JP5302589B2 - Solid formulation containing ibuprofen and tranexamic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高温保存条件下における膨張が抑制された、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, in which swelling under high temperature storage conditions is suppressed.
イブプロフェン(ibuprofen)は、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛及び神経炎、脊腰痛等の疾患、症状の消炎、鎮痛に有効なほか、風邪症侯群、急性気管支炎、慢性気管支炎の急性増悪期の消炎、解熱などにも有効な非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)として広く使用されている薬物である。しかしながら、イブプロフェンには胃腸障害などの副作用があることや、鎮痛効果が比較的弱いことから、種々の薬物との配合製剤が検討されてきている。 Ibuprofen is effective for diseases such as rheumatoid arthritis, arthralgia and arthritis, neuralgia and neuritis, spinal and lumbago, symptomatic inflammation, and analgesia. It is a drug that is widely used as a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that is also effective for exacerbation and antipyretic in exacerbations. However, since ibuprofen has side effects such as gastrointestinal disorders and its analgesic effect is relatively weak, preparations with various drugs have been studied.
例えば、イブプロフェンとブセチンなどのアニリン誘導体系解熱鎮痛剤とを配合した解熱鎮痛剤(特許文献1参照)、イブプロフェンとカフェインとを配合した製剤(特許文献2参照)、イブプロフェンとコデインとを配合した鎮痛組成物(特許文献3及び4参照)、イブプロフェンとアセトアミノフェンとを配合した解熱鎮痛剤(特許文献5及び6参照)、イブプロフェンとアセトアミノフェンとアリルイソプロピルアセチル尿素またはブロムワレリル尿素を配合する解熱鎮痛剤(特許文献7参照)、イブプロフェンと塩化リゾチームとを配合した感冒薬(特許文献8参照)、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む解熱鎮痛剤(特許文献9参照)などが報告されている。とりわけトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用などを有する薬物として広く使用されているものであり、イブプロフェンとトラネキサム酸とを組み合わせた配合が多数開発されてきている。例えば、イブプロフェンとトラネキサム酸にさらにカフェインを配合した解熱鎮痛剤(特許文献10参照)、アスコルビン酸を配合した解熱鎮痛組成物(特許文献11参照)、アセトアミノフェンなどの非ピリン系解熱鎮痛薬と組み合わせた医薬製剤(特許文献12参照)、プソイドエフェドリン及び/又はフェニレフリンを配合した鼻炎用医薬組成物(特許文献13参照)、フェニルプロパノールアミンやプソイドエフェドリンなどのα受容体刺激剤及びフラボノイドとをさらに配合してなる感冒用医薬組成物(特許文献14参照)、クレマスチン及び/又はブロムヘキシンを配合した医薬組成物(特許文献15参照)などが報告されている。
本発明者らは、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤の研究開発を鋭意行ってきた。そしてこれらの保存性と安定性について検討してきたところ、これらの固形製剤は1〜25℃で保存すれば長期間に亘り安定に保存することが十分可能であるが、高温保存条件下では膨張が生起して、製剤にひび割れなどが発生することを独自に見出した。 The inventors of the present invention have been intensively researching and developing a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid. And when these preservatives and stability were examined, these solid preparations can be stored stably for a long period of time if stored at 1 to 25 ° C., but they expand under high temperature storage conditions. Occurring, it was found uniquely that the drug product cracks.
そして、本発明者らは、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤における高温保存条件下での膨張の問題を解決するために、この原因(膨張メカニズム)を探求してきた。イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤は、高温保存条件下で膨張するが、このような膨張は、成分の分解などによるものではなく、吸湿によるものでもなく、従来の知識から想定されるいかなる膨張メカニズムにも当てはめて理解することができず、その原因(膨張メカニズム)を充分に解明することは非常に困難であり、今なお解明されていない。 And the present inventors have searched for this cause (swelling mechanism) in order to solve the problem of swelling under high-temperature storage conditions in a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid. Solid formulations containing ibuprofen and tranexamic acid swell under high-temperature storage conditions, but such swelling is not due to decomposition of components, not due to moisture absorption, and any swelling mechanism assumed from conventional knowledge It is difficult to fully understand the cause (expansion mechanism), and it has not been elucidated yet.
本発明者らは、膨張現象の再現条件として、高温保存条件下での膨張は、イブプロフェンとトラネキサム酸を同時に配合したときだけに起こり、それぞれを単一成分としたときには起こらないことを既に見いだしている。そのため、例えば、両方の成分を別々にした多層錠や有核錠にしてイブプロフェンとトラネキサム酸の接触を少なくするという解決手段も一応は考えられる。しかし、多層錠や有核錠は製造が煩雑になり、それによるコスト増加、生産効率の低下が生じるだけでなく、各層の界面における膨張の問題が残るために必ずしも好ましい解決手段ということはできなかった。 The present inventors have already found that expansion under high temperature storage conditions occurs only when ibuprofen and tranexamic acid are blended simultaneously, and does not occur when each is a single component, as a condition for reproducing the expansion phenomenon. Yes. Therefore, for example, a solution means of reducing the contact between ibuprofen and tranexamic acid by using a multi-layered tablet or a dry-coated tablet in which both components are separated is also conceivable. However, multilayer tablets and dry-coated tablets are complicated to manufacture, which not only increases costs and decreases production efficiency, but also remains a problem of expansion at the interface of each layer, and is not necessarily a preferable solution. It was.
一方、本発明者らは、メカニズムの解明から離れた直接的な解決手段として、糖衣やフィルムコーティング等の被覆により製剤の膨張を押え込むことを試みた。しかし、固形製剤の膨張の程度が大きく、糖衣やフィルムコーティング等の被覆だけで防止することは困難であった。 On the other hand, the present inventors tried to suppress the expansion of the preparation by coating such as sugar coating or film coating as a direct solution away from the elucidation of the mechanism. However, the degree of expansion of the solid preparation is large, and it has been difficult to prevent it only by coating such as sugar coating or film coating.
また、従来から行われているように、イブプロフェンとトラネキサム酸を含む固形製剤を1〜25℃で保存することにより膨張を十分抑制するという手段もあり得るが、流通上や保管上や、さらに使用上の不便は大きい。 In addition, as has been done conventionally, there may be a means of sufficiently suppressing swelling by storing a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid at 1 to 25 ° C. The inconvenience above is great.
したがって、本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を、1〜25℃で保存することなく、高温条件下で保存した場合であっても、膨張が抑制された固形製剤の提供を課題とする。 Therefore, the present invention is to provide a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, in which swelling is suppressed even when stored at a high temperature without storing at 1 to 25 ° C. And
本発明者らは、イブプロフェン及びトラネキサム酸に有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を添加して固形製剤とすると、高温保存条件下においても膨張する問題が生じない安定な固形製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。 When the present inventors add an organic acid or an ester thereof or a salt thereof to ibuprofen and tranexamic acid to obtain a solid preparation, a stable solid preparation that does not swell even under high-temperature storage conditions can be obtained. As a result, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は次の[1]〜[2]に関する。
[1] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する固形製剤。
[2] 有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有してなる、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤のための膨張抑制剤。
That is, the present invention relates to the following [1] to [2].
[1] A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, which contains an organic acid, an ester thereof, or a salt thereof.
[2] A swelling inhibitor for solid preparations containing ibuprofen and tranexamic acid, comprising an organic acid or an ester thereof or a salt thereof.
また、本発明は、次の[3]〜[9]にも関する。
[3] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、膨張抑制成分として、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する固形製剤。
[4] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造する方法であって、
有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を添加する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
[5] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造する方法であって、
膨張抑制成分として、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を添加する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
[6] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造するための、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用(use)。
[7] 膨張抑制された、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤を製造するための、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用(use)。
[8] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤の膨張を抑制するための、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩の使用(use)。
[9] 有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を添加することによって、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤の膨張を抑制する方法(method)。
The present invention also relates to the following [3] to [9].
[3] A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, which contains an organic acid, an ester thereof, or a salt thereof as an expansion inhibiting component.
[4] A method for producing a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid,
Adding an organic acid or an ester thereof or a salt thereof;
The manufacturing method characterized by including.
[5] A method for producing a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid,
A step of adding an organic acid or an ester thereof or a salt thereof as an expansion inhibiting component;
The manufacturing method characterized by including.
[6] Use of an organic acid or an ester thereof or a salt thereof for producing a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid.
[7] Use of an organic acid or an ester thereof or a salt thereof for the production of a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid which is inhibited from swelling.
[8] Use of an organic acid or an ester thereof or a salt thereof for suppressing swelling of a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid.
[9] A method for suppressing swelling of a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid by adding an organic acid or an ester thereof or a salt thereof.
本発明の好適な実施の一態様において、有機酸としては、例えばカルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸として、1〜5個のカルボキシル基、好ましくは1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、3個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。好ましいカルボン酸として、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜7の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、6個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、水酸基(ヒドロキシル基)を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸としては、1〜4個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、1個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜7個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び1〜4個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。本発明の好適な態様において、6個の炭素原子、3個のカルボキシル基、及び1個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。 In one embodiment of a preferred embodiment of the present invention, examples of the organic acid include carboxylic acid. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 5 carboxyl groups, preferably 1 to 4 carboxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 3 carboxyl groups can be used. Preferred carboxylic acids are 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to Mention may be made of carboxylic acids having 7 carbon atoms. In a preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 6 carbon atoms can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) which has a hydroxyl group (hydroxyl group) is mentioned. Examples of the hydroxycarboxylic acid include hydroxycarboxylic acids having 1 to 4 hydroxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having one hydroxyl group can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 7 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 1 to 4 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acids). In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 6 carbon atoms, 3 carboxyl groups, and 1 hydroxyl group (hydroxycarboxylic acid) can be used.
本発明の好適な実施の一態様において、有機酸としては、好適にはクエン酸を挙げることができる。本発明の好適な態様において、クエン酸若しくはそのエステル又はそれらの塩として、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウムからなる群より選ばれる1種又は2種以上を挙げることができる。 In one embodiment of a preferred embodiment of the present invention, the organic acid can preferably include citric acid. In a preferred embodiment of the present invention, citric acid or an ester thereof or a salt thereof, citric acid, calcium citrate, triethyl citrate, sodium citrate, disodium citrate, anhydrous citric acid, anhydrous sodium citrate 1 type or 2 types or more chosen from more can be mentioned.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、例えばカルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸として、1〜5個のカルボキシル基、好ましくは1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、2個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。好ましいカルボン酸として、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜7の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、4個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、水酸基(ヒドロキシル基)を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸としては、1〜4個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、1個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜7個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び1〜4個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。本発明の好適な態様において、4個の炭素原子、2個のカルボキシル基、及び1個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。 In another embodiment of the preferred implementation of the present invention, examples of the organic acid include carboxylic acid. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 5 carboxyl groups, preferably 1 to 4 carboxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having two carboxyl groups can be used. Preferred carboxylic acids are 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to Mention may be made of carboxylic acids having 7 carbon atoms. In a preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 4 carbon atoms can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) which has a hydroxyl group (hydroxyl group) is mentioned. Examples of the hydroxycarboxylic acid include hydroxycarboxylic acids having 1 to 4 hydroxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having one hydroxyl group can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 7 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 1 to 4 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acids). In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 4 carbon atoms, 2 carboxyl groups, and 1 hydroxyl group (hydroxycarboxylic acid) can be used.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、好適にはリンゴ酸を挙げることができる。本発明の好適な態様において、リンゴ酸若しくはそのエステル又はそれらの塩として、リンゴ酸及び/又はリンゴ酸ナトリウムを挙げることができる。 In another preferred embodiment of the present invention, the organic acid can preferably include malic acid. In a preferred embodiment of the present invention, malic acid and / or an ester thereof or a salt thereof may include malic acid and / or sodium malate.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、例えばカルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸として、1〜5個のカルボキシル基、好ましくは1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、2個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。好ましいカルボン酸として、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜7の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、7個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、水酸基(ヒドロキシル基)を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸としては、1〜4個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、3個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜7個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び1〜4個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。本発明の好適な態様において、7個の炭素原子、1個のカルボキシル基、及び3個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)、好ましくは7個の炭素原子、1個のカルボキシル基、及び3個の水酸基を有する芳香族カルボン酸(芳香族ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。 In another embodiment of the preferred implementation of the present invention, examples of the organic acid include carboxylic acid. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 5 carboxyl groups, preferably 1 to 4 carboxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having two carboxyl groups can be used. Preferred carboxylic acids are 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to Mention may be made of carboxylic acids having 7 carbon atoms. In a preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 7 carbon atoms can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) which has a hydroxyl group (hydroxyl group) is mentioned. Examples of the hydroxycarboxylic acid include hydroxycarboxylic acids having 1 to 4 hydroxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having 3 hydroxyl groups can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 7 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 1 to 4 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acids). In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 7 carbon atoms, 1 carboxyl group, and 3 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acid), preferably 7 carbon atoms, 1 carboxyl group, and An aromatic carboxylic acid having 3 hydroxyl groups (aromatic hydroxycarboxylic acid) can be used.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、好適には没食子酸(3,4,5−トリヒドロキシ安息香酸)を挙げることができる。本発明の好適な態様において、没食子酸若しくはそのエステル又はそれらの塩として、没食子酸、没食子酸ナトリウム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミル、エピカテキンガレート(没食子酸エピカテキン)及び/又はエピガロカテキンガレート(没食子酸エピガロカテキン)、好ましくは、没食子酸、没食子酸エチル、没食子酸プロピル及び/又は没食子酸イソアミルを挙げることができる。 In another embodiment of the preferred practice of the present invention, the organic acid can preferably include gallic acid (3,4,5-trihydroxybenzoic acid). In a preferred embodiment of the present invention, as gallic acid or an ester thereof or a salt thereof, gallic acid, sodium gallate, ethyl gallate, propyl gallate, isoamyl gallate, epicatechin gallate (epicatechin gallate) and / or Epigallocatechin gallate (epigallocatechin gallate), preferably gallic acid, ethyl gallate, propyl gallate and / or isoamyl gallate.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、例えばカルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸として、1〜5個のカルボキシル基、好ましくは1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、2個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。好ましいカルボン酸として、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜7の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、4個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、水酸基(ヒドロキシル基)を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸としては、1〜4個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、2個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜7個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び1〜4個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。本発明の好適な態様において、4個の炭素原子、2個のカルボキシル基、及び2個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。 In another embodiment of the preferred implementation of the present invention, examples of the organic acid include carboxylic acid. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 5 carboxyl groups, preferably 1 to 4 carboxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having two carboxyl groups can be used. Preferred carboxylic acids are 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to Mention may be made of carboxylic acids having 7 carbon atoms. In a preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 4 carbon atoms can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) which has a hydroxyl group (hydroxyl group) is mentioned. Examples of the hydroxycarboxylic acid include hydroxycarboxylic acids having 1 to 4 hydroxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having two hydroxyl groups can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 7 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 1 to 4 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acids). In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) having 4 carbon atoms, 2 carboxyl groups, and 2 hydroxyl groups can be used.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、好適には酒石酸(2,3−ジヒドロキシブタン二酸)を挙げることができる。本発明の好適な態様において、酒石酸若しくはそのエステル又はそれらの塩として、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸モノメチルエステル、酒石酸ジエチルエステル等を挙げることができ、好ましくは、L−酒石酸、D−酒石酸、酒石酸水素カリウム、DL−酒石酸ナトリウム、L−酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム等を挙げることができる。 In another embodiment of the preferred implementation of the present invention, the organic acid can preferably include tartaric acid (2,3-dihydroxybutanedioic acid). In a preferred embodiment of the present invention, tartaric acid or an ester thereof or a salt thereof can include tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, monomethyl tartrate, diethyl tartrate, and preferably L- Examples thereof include tartaric acid, D-tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, DL-sodium tartrate, L-sodium tartrate, sodium potassium tartrate and the like.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、例えばカルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸として、1〜5個のカルボキシル基、好ましくは1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、4個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。好ましいカルボン酸として、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜10個の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、10個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、第三アミン構造を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、2個の第三アミン構造を有するカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び2個の第三アミン構造を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、10個の炭素原子、4個のカルボキシル基、及び2個の第三アミン構造を有するカルボン酸を使用することができる。 In another embodiment of the preferred implementation of the present invention, examples of the organic acid include carboxylic acid. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 5 carboxyl groups, preferably 1 to 4 carboxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 4 carboxyl groups can be used. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, and more preferably 4 to 10 carbon atoms. It is done. In a preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 10 carbon atoms can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid which has a tertiary amine structure is mentioned. In a preferred embodiment of the present invention, carboxylic acids having two tertiary amine structures can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 2 tertiary amine structures. In a preferred embodiment of the present invention, carboxylic acids having 10 carbon atoms, 4 carboxyl groups, and 2 tertiary amine structures can be used.
本発明の好適な実施の別な一態様において、有機酸としては、好適にはエチレンジアミン四酢酸(エデト酸ともいう)を挙げることができる。本発明の好適な態様において、エチレンジアミン四酢酸(エデト酸)若しくはそのエステル又はそれらの塩として、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム(エデト酸カルシウム二ナトリウムともいう)、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(エデト酸ナトリウムともいう)、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム二水塩(エデト酸四ナトリウムともいう)、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水塩(エデト酸四ナトリウム四水塩ともいう)、エチレンジアミン四酢酸一ナトリウム鉄(III)三水和物、エチレンジアミン四酢酸二カリウム、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム亜鉛n−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムカルシウムn−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムコバルトn−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム銅(II)四水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム鉛n−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムニッケルn−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムマグネシウム四水和物及び/又はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムマンガン三水和物、好ましくは、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム及び/又はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを挙げることができる。 In another embodiment of the preferred embodiment of the present invention, the organic acid preferably includes ethylenediaminetetraacetic acid (also referred to as edetic acid). In a preferred embodiment of the present invention, ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid) or an ester thereof or a salt thereof includes ethylenediaminetetraacetic acid, calcium ethylenediaminetetraacetate (also referred to as calcium disodium edetate), ethylenediaminetetraacetic acid disodium ( (Also called sodium edetate), ethylenediaminetetraacetic acid tetrasodium dihydrate (also called edetate tetrasodium), ethylenediaminetetraacetic acid tetrasodium tetrahydrate (also called edetate tetrasodium tetrahydrate), ethylenediaminetetraacetic acid monosodium iron (III) Trihydrate, ethylenediaminetetraacetic acid dipotassium, ethylenediaminetetraacetic acid trisodium dihydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium zinc n-hydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium calcium n-hydrate , Ethylenediaminetetraacetic acid disodium cobalt n-hydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium copper (II) tetrahydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium lead n-hydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium nickel n-hydrate And ethylenediaminetetraacetic acid disodium magnesium tetrahydrate and / or ethylenediaminetetraacetic acid disodium manganese trihydrate, preferably disodium ethylenediaminetetraacetate and / or disodium ethylenediaminetetraacetate.
従って、本発明は次の[10]〜[25]にも関する。
[10] イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、
有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する固形製剤。
[11] 有機酸が、
酢酸、酪酸、ソルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸、及びアミノ酸からなる群から選択された1種以上である、[10]記載の固形製剤。
[12] 有機酸が、
クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、酒石酸、及びエチレンジアミン四酢酸からなる群から選択された1種以上である、[10]記載の固形製剤。
[13] 有機酸がクエン酸である、[10]に記載の固形製剤。
[14] 有機酸がリンゴ酸である、[10]に記載の固形製剤。
[15] 有機酸が没食子酸である、[10]に記載の固形製剤。
[16] 有機酸がエチレンジアミン四酢酸である、[10]に記載の固形製剤。
[17] 有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩として、
クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、没食子酸、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミル、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムからなる群から選択された1種以上を含有する、[10]記載の固形製剤。
[18] 有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有してなる、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤のための膨張抑制剤。
[19] 有機酸が、
酢酸、酪酸、ソルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸、及びアミノ酸からなる群から選択された1種以上である、[18]に記載の膨張抑制剤。
[20] 有機酸が、
クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、酒石酸、及びエチレンジアミン四酢酸からなる群から選択された1種以上である、[18]に記載の膨張抑制剤。
[21] 有機酸がクエン酸である、[18]に記載の膨張抑制剤。
[22] 有機酸がリンゴ酸である、[18]に記載の膨張抑制剤。
[23] 有機酸が没食子酸である、[18]に記載の膨張抑制剤。
[24] 有機酸がエチレンジアミン四酢酸である、[18]に記載の膨張抑制剤。
[25] 有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩として、
クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、没食子酸、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミル、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムからなる群から選択された1種以上を含有する、[18]記載の膨張抑制剤。
Therefore, the present invention also relates to the following [10] to [25].
[10] A solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid,
A solid preparation containing an organic acid or an ester thereof or a salt thereof.
[11] The organic acid is
Acetic acid, butyric acid, sorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, erythorbic acid, [10] The solid preparation according to [10], which is at least one selected from the group consisting of gallic acid and amino acids.
[12] The organic acid is
The solid preparation according to [10], which is at least one selected from the group consisting of citric acid, malic acid, gallic acid, tartaric acid, and ethylenediaminetetraacetic acid.
[13] The solid preparation according to [10], wherein the organic acid is citric acid.
[14] The solid preparation according to [10], wherein the organic acid is malic acid.
[15] The solid preparation according to [10], wherein the organic acid is gallic acid.
[16] The solid preparation according to [10], wherein the organic acid is ethylenediaminetetraacetic acid.
[17] As an organic acid or an ester thereof or a salt thereof,
Citric acid, calcium citrate, triethyl citrate, sodium citrate, disodium citrate, anhydrous citric acid, anhydrous sodium citrate, malic acid, sodium malate, tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, gallic The solid preparation according to [10], comprising at least one selected from the group consisting of an acid, ethyl gallate, propyl gallate, isoamyl gallate, disodium ethylenediaminetetraacetate, and disodium ethylenediaminetetraacetate.
[18] An expansion inhibitor for a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, comprising an organic acid or an ester thereof or a salt thereof.
[19] The organic acid is
Acetic acid, butyric acid, sorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, erythorbic acid, The expansion inhibitor according to [18], which is at least one selected from the group consisting of gallic acid and amino acids.
[20] The organic acid is
The expansion inhibitor according to [18], which is at least one selected from the group consisting of citric acid, malic acid, gallic acid, tartaric acid, and ethylenediaminetetraacetic acid.
[21] The expansion inhibitor according to [18], wherein the organic acid is citric acid.
[22] The expansion inhibitor according to [18], wherein the organic acid is malic acid.
[23] The expansion inhibitor according to [18], wherein the organic acid is gallic acid.
[24] The expansion inhibitor according to [18], wherein the organic acid is ethylenediaminetetraacetic acid.
[25] As an organic acid or an ester thereof or a salt thereof,
Citric acid, calcium citrate, triethyl citrate, sodium citrate, disodium citrate, anhydrous citric acid, anhydrous sodium citrate, malic acid, sodium malate, tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, gallic The expansion inhibitor according to [18], comprising at least one selected from the group consisting of an acid, ethyl gallate, propyl gallate, isoamyl gallate, disodium calcium ethylenediaminetetraacetate, and disodium ethylenediaminetetraacetate.
本発明によれば、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を添加することにより、高温保存条件下においてもイブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤の膨張が抑制され、もし輸送及び保管時に高温保存条件下を経てしまったとしても、膨張が生起することがなく、製剤にひび割れなどが生じることもない。従って、固形製剤の製品としての価値は、様々な流通や保管の条件下でも維持され、さらに使用上も便利なものとなっている。 According to the present invention, by adding an organic acid or an ester thereof or a salt thereof, expansion of a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid is suppressed even under high-temperature storage conditions. Even if it passes through, expansion | swelling does not occur and a crack etc. do not arise in a formulation. Therefore, the value of the solid preparation as a product is maintained even under various distribution and storage conditions, and is also convenient for use.
本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する固形製剤、並びに有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有してなる、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤のための膨張抑制剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, which contains an organic acid or an ester thereof or a salt thereof, and ibuprofen and tranexam comprising an organic acid or an ester thereof or a salt thereof. The present invention relates to an expansion inhibitor for a solid preparation containing an acid.
本発明の固形製剤に含まれるイブプロフェンは、イブプロフェンのみならず、イブプロフェンの製薬上許容される塩をも使用することができ、これらは市販のものを使用することができる。本発明の固形製剤中に含まれるイブプロフェンの割合は、固形製剤全体に対してイブプロフェンとして1〜70質量%が好ましく、5〜60質量%が更に好ましく、7〜50質量%が特に好ましい。 As the ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention, not only ibuprofen but also a pharmaceutically acceptable salt of ibuprofen can be used, and these can be used commercially. The proportion of ibuprofen contained in the solid preparation of the present invention is preferably 1 to 70% by weight, more preferably 5 to 60% by weight, and particularly preferably 7 to 50% by weight as ibuprofen with respect to the whole solid preparation.
本発明の固形製剤に含まれるトラネキサム酸は、トラネキサム酸のみならず、トラネキサム酸の製薬上許容される塩をも使用することができ、これらは市販のものを使用することができる。本発明の固形製剤中に含まれるトラネキサム酸の割合は、固形製剤全体に対してトラネキサム酸として1〜70質量%が好ましく、5〜60質量%が更に好ましく、7〜50質量%が特に好ましい。 As the tranexamic acid contained in the solid preparation of the present invention, not only tranexamic acid but also pharmaceutically acceptable salts of tranexamic acid can be used, and commercially available ones can be used. The proportion of tranexamic acid contained in the solid preparation of the present invention is preferably 1 to 70% by mass, more preferably 5 to 60% by mass, and particularly preferably 7 to 50% by mass as tranexamic acid with respect to the entire solid formulation.
本発明の固形製剤に含まれる有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩は、公知の方法により製造することもでき、また市販のものも使用することができる。 The organic acid or an ester thereof or a salt thereof contained in the solid preparation of the present invention can be produced by a known method, or a commercially available product can be used.
本発明で使用される有機酸としては、例えばカルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸として、1〜5個のカルボキシル基、好ましくは1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、3個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、2個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、1個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、4個のカルボキシル基を有するカルボン酸を使用することができる。好ましいカルボン酸として、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜10個の炭素原子、さらに好ましくは4〜7個の炭素原子を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、6個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、4個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、7個の炭素原子を有するカルボン酸、好ましくは7個の炭素原子を有する芳香族カルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、10個の炭素原子を有するカルボン酸を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、水酸基(ヒドロキシル基)を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸としては、1〜4個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、1個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、3個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、2個の水酸基を有するヒドロキシカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜7個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び1〜4個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)が挙げられる。本発明の好適な態様において、6個の炭素原子、3個のカルボキシル基、及び1個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、4個の炭素原子、2個のカルボキシル基、及び1個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、7個の炭素原子、1個のカルボキシル基、及び3個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)、好ましくは7個の炭素原子、1個のカルボキシル基、及び3個の水酸基を有する芳香族カルボン酸(芳香族ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。本発明の別な好適な態様において、4個の炭素原子、2個のカルボキシル基、及び2個の水酸基を有するカルボン酸(ヒドロキシカルボン酸)を使用することができる。また、好ましいカルボン酸としては、第三アミン構造を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、2個の第三アミン構造を有するカルボン酸を使用することができる。本発明においては、好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子及び1〜4個のカルボキシル基を有するカルボン酸が挙げられる。特に好ましいカルボン酸として、4〜10個の炭素原子、1〜4個のカルボキシル基及び2個の第三アミン構造を有するカルボン酸が挙げられる。本発明の好適な態様において、10個の炭素原子、4個のカルボキシル基、及び2個の第三アミン構造を有するカルボン酸を使用することができる。 Examples of the organic acid used in the present invention include carboxylic acid. Preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 1 to 5 carboxyl groups, preferably 1 to 4 carboxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 3 carboxyl groups can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having two carboxyl groups can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having one carboxyl group can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 4 carboxyl groups can be used. Preferred carboxylic acids are 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to 10 carbon atoms, still more preferably 4 to Mention may be made of carboxylic acids having 7 carbon atoms. In a preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 6 carbon atoms can be used. In another preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 4 carbon atoms can be used. In another preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 7 carbon atoms, preferably aromatic carboxylic acids having 7 carbon atoms can be used. In another preferred embodiment of the invention, carboxylic acids having 10 carbon atoms can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) which has a hydroxyl group (hydroxyl group) is mentioned. Examples of the hydroxycarboxylic acid include hydroxycarboxylic acids having 1 to 4 hydroxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having one hydroxyl group can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having 3 hydroxyl groups can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a hydroxycarboxylic acid having two hydroxyl groups can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 7 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 1 to 4 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acids). In a preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 6 carbon atoms, 3 carboxyl groups, and 1 hydroxyl group (hydroxycarboxylic acid) can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 4 carbon atoms, 2 carboxyl groups, and 1 hydroxyl group (hydroxycarboxylic acid) can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid having 7 carbon atoms, 1 carboxyl group, and 3 hydroxyl groups (hydroxycarboxylic acid), preferably 7 carbon atoms, 1 carboxyl group And an aromatic carboxylic acid having 3 hydroxyl groups (aromatic hydroxycarboxylic acid) can be used. In another preferred embodiment of the present invention, a carboxylic acid (hydroxycarboxylic acid) having 4 carbon atoms, 2 carboxyl groups, and 2 hydroxyl groups can be used. Moreover, as preferable carboxylic acid, the carboxylic acid which has a tertiary amine structure is mentioned. In a preferred embodiment of the present invention, carboxylic acids having two tertiary amine structures can be used. In the present invention, preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms and 1 to 4 carboxyl groups. Particularly preferred carboxylic acids include carboxylic acids having 4 to 10 carbon atoms, 1 to 4 carboxyl groups, and 2 tertiary amine structures. In a preferred embodiment of the present invention, carboxylic acids having 10 carbon atoms, 4 carboxyl groups, and 2 tertiary amine structures can be used.
このような有機酸としては、例えば、ギ酸;酢酸;プロピオン酸;酪酸;ソルビン酸;安息香酸;フタル酸;サリチル酸;シュウ酸;マロン酸;コハク酸;グルタル酸;アジピン酸;マレイン酸;フマル酸;クエン酸;エデト酸(エチレンジアミン四酢酸);乳酸;リンゴ酸;酒石酸;アスコルビン酸;エリソルビン酸;没食子酸;グリシン、アラニン、アルギニン、シスタチオン、システイン、ランチオニン、ヒスチジン、ホモセリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、リシン、メチオニン、バリン、ノルバリン、オルニチン、プロリン、サルコシン、セリン、スレオニン、チロニン、チロシン等のアミノ酸等が挙げられる。なお、本発明で使用される有機酸には、分子内脱水縮合により酸無水物となり得る有機酸についてはその有機酸の酸無水物(例えば、無水フタル酸等)も含まれる。 Examples of such organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, sorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, and fumaric acid. Citric acid; edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid); lactic acid; malic acid; tartaric acid; ascorbic acid; erythorbic acid; gallic acid; glycine, alanine, arginine, cystathione, cysteine, lanthionine, histidine, homoserine, leucine, isoleucine, norleucine, Examples include amino acids such as lysine, methionine, valine, norvaline, ornithine, proline, sarcosine, serine, threonine, thyronine, and tyrosine. The organic acid used in the present invention includes an acid anhydride (for example, phthalic anhydride) of the organic acid that can be converted into an acid anhydride by intramolecular dehydration condensation.
有機酸のエステルとしては、例えば、有機酸と1価又は多価のアルコールによるエステルを挙げることができる。1価のアルコールとしては、一般に1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜5個の炭素原子、さらに好ましくは1〜4個の炭素原子、さらに好ましくは1〜3個の炭素原子を有する1価のアルコールを挙げることができる。本発明の好適な実施の態様において、3個の炭素原子を有する1価のアルコールの有機酸エステルが使用される。本発明において、有機酸のエステルを形成するために好適に使用される1価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール(プロパン−1−オール)、イソプロパノール(プロパン−2−オール)、ブチルアルコール(ブタン−1−オール)、s−ブチルアルコール(ブタン−2−オール)、イソブチルアルコール(2−メチルプロパン−1−オール)、t−ブチルアルコール(2−メチルプロパン−2−オール)、アミルアルコール(ペンタン−1−オール、ペンチルアルコール)、3−メチルブタン−1−オール(イソペンチルアルコール、イソアミルアルコール)、2−メチルブタン−1−オール、ペンタン−3−オール、ペンタン−2−オール、3−メチルブタン−2−オール、2-メチルブタン−2−オール(t−ペンチルアルコール)、2,2−ジメチルプロパン−1−オール(ネオペンチルアルコール)等を挙げることができ、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール(プロパン−1−オール)、イソプロパノール(プロパン−2−オール)、ブチルアルコール(ブタン−1−オール)、s−ブチルアルコール(ブタン−2−オール)、イソブチルアルコール(2−メチルプロパン−1−オール)、t−ブチルアルコール(2−メチルプロパン−2−オール)、3−メチルブタン−1−オール(イソペンチルアルコール、イソアミルアルコール)等を挙げることができ、特に好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール(プロパン−1−オール)、イソプロパノール(プロパン−2−オール)、3−メチルブタン−1−オール(イソペンチルアルコール、イソアミルアルコール)等を挙げることができる。多価のアルコールとしては、例えば、5価又は6価のアルコールを挙げることができる。本発明において、有機酸のエステルを形成するために好適に使用される多価のアルコールとしては、例えば、カテキン及びその誘導体を挙げることができ、好ましくはエピカテキン、エピガロカテキン等を挙げることができる。有機酸とアルコールによるエステルは、有機酸のモノエステルであってもよく、有機酸の有するカルボキシル基の数を上限として、2個以上のエステル結合を有する有機酸エステルとすることもでき、例えば、有機酸のジエステル、有機酸のトリエステル等とすることができる。好ましい有機酸のモノエステルとして、上記アルコールとの有機酸のモノエステルをあげることができる。特に好ましい有機酸のモノエステルとして、例えば、有機酸のモノメチルエステル、有機酸のモノエチルエステル等を挙げることができる。好ましい有機酸のジエステルとして、上記アルコールとの有機酸のジエステルを挙げることができる。特に好ましい有機酸のジエステルとして、例えば、有機酸のジメチルエステル、有機酸のジエチルエステル、有機酸のエチルメチルエステル等を挙げることができる。2個以上のエステル結合を有する有機酸エステルにおいて、各エステル結合を形成するアルコールは、同一のアルコールであってもよく、異なったアルコールであってもよい。好ましい実施の一態様において、2個以上のエステル結合を有する有機酸エステルは、各エステル結合が、同一のアルコールによって形成されてなるものである。 Examples of the organic acid ester include esters of an organic acid and a monovalent or polyhydric alcohol. The monovalent alcohol generally has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. Can be mentioned. In a preferred embodiment of the invention, organic acid esters of monohydric alcohols having 3 carbon atoms are used. In the present invention, monohydric alcohols preferably used for forming an ester of an organic acid include, for example, methanol, ethanol, propanol (propan-1-ol), isopropanol (propan-2-ol), butyl Alcohol (butan-1-ol), s-butyl alcohol (butan-2-ol), isobutyl alcohol (2-methylpropan-1-ol), t-butyl alcohol (2-methylpropan-2-ol), amyl Alcohol (pentan-1-ol, pentyl alcohol), 3-methylbutan-1-ol (isopentyl alcohol, isoamyl alcohol), 2-methylbutan-1-ol, pentane-3-ol, pentan-2-ol, 3- Methylbutan-2-ol, 2-methylbutane-2-o (T-pentyl alcohol), 2,2-dimethylpropan-1-ol (neopentyl alcohol), etc., preferably methanol, ethanol, propanol (propan-1-ol), isopropanol (propane-2) -Ol), butyl alcohol (butan-1-ol), s-butyl alcohol (butan-2-ol), isobutyl alcohol (2-methylpropan-1-ol), t-butyl alcohol (2-methylpropane-2) -Ol), 3-methylbutan-1-ol (isopentyl alcohol, isoamyl alcohol) and the like, particularly preferably methanol, ethanol, propanol (propan-1-ol), isopropanol (propan-2-ol). , 3-Methylbutane-1-o It can be mentioned (isopentyl alcohol, isoamyl alcohol), and the like. Examples of the polyhydric alcohol include pentavalent or hexavalent alcohol. In the present invention, examples of the polyhydric alcohol suitably used for forming an ester of an organic acid include catechin and derivatives thereof, preferably epicatechin, epigallocatechin and the like. it can. The ester of an organic acid and an alcohol may be a monoester of an organic acid, and may be an organic acid ester having two or more ester bonds, up to the number of carboxyl groups of the organic acid. Organic acid diesters, organic acid triesters, and the like can be used. As preferable monoesters of organic acids, monoesters of organic acids with the above alcohols can be mentioned. As particularly preferred monoesters of organic acids, there can be mentioned, for example, monomethyl esters of organic acids and monoethyl esters of organic acids. Preferred diesters of organic acids include diesters of organic acids with the above alcohols. Examples of particularly preferable diesters of organic acids include dimethyl esters of organic acids, diethyl esters of organic acids, and ethyl methyl esters of organic acids. In the organic acid ester having two or more ester bonds, the alcohol forming each ester bond may be the same alcohol or different alcohols. In a preferred embodiment, the organic acid ester having two or more ester bonds is such that each ester bond is formed by the same alcohol.
有機酸の塩、具体的には製薬上許容される塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅等の遷移金属塩等が挙げられる。エステルとしては、アルコールから誘導されるものやフェノールから誘導されるものが挙げられる。本発明においては、好ましい有機酸として、例えば、酢酸、酪酸、ソルビン酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、エデト酸(エチレンジアミン四酢酸)、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸、アミノ酸を挙げることができ、特に、クエン酸、エデト酸、リンゴ酸、酒石酸、没食子酸が好ましい。 Organic acid salts, specifically pharmaceutically acceptable salts, alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, transitions such as manganese, iron, cobalt, nickel and copper A metal salt etc. are mentioned. Esters include those derived from alcohols and those derived from phenols. In the present invention, preferred organic acids include, for example, acetic acid, butyric acid, sorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, malonic acid, succinic acid, adipic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, edetic acid (ethylenediamine tetra Acetic acid), lactic acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, erythorbic acid, gallic acid, and amino acids. Citric acid, edetic acid, malic acid, tartaric acid, and gallic acid are particularly preferable.
有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩としては、例えば、酢酸、酢酸カルシウム、酢酸セルロース、酢酸トコフェロール、酪酸エチル、酪酸リボフラビン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、無水フタル酸、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、マロン酸、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム六水和物、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム(エデト酸カルシウム二ナトリウムともいう)、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(エデト酸ナトリウムともいう)、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム二水塩(エデト酸四ナトリウムともいう)、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム四水塩(エデト酸四ナトリウム四水塩ともいう)、エチレンジアミン四酢酸一ナトリウム鉄(III)三水和物、エチレンジアミン四酢酸二カリウム、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム二水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム亜鉛n−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムカルシウムn−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムコバルトn−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム銅(II)四水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム鉛n−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムニッケルn−水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムマグネシウム四水和物、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムマンガン三水和物、乳酸、乳酸カルシウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、リンゴ酸マグネシウム、リンゴ酸カルシウム、リンゴ酸バリウム、リンゴ酸ジメチルエステル、リンゴ酸ジエチルエステル、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、酒石酸モノメチルエステル、酒石酸ジエチルエステル、アスコルビン酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸、没食子酸ナトリウム、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミル、エピカテキンガレート(没食子酸エピカテキン)、エピガロカテキンガレート(没食子酸エピガロカテキン)、アミノ酸およびアミノ酸の塩等が挙げられる。特に、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸トリエチル、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、没食子酸、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソアミルが好ましいものとして挙げられる。中でも特に、クエン酸、無水クエン酸、エデト酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、没食子酸プロピルが好ましいものとして挙げられる。 Examples of organic acids or esters thereof or salts thereof include acetic acid, calcium acetate, cellulose acetate, tocopherol acetate, ethyl butyrate, riboflavin butyrate, sorbic acid, potassium sorbate, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, phthalate Diethyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate, phthalic anhydride, salicylic acid, sodium salicylate, phenyl salicylate, malonic acid, succinic acid, monosodium succinate, disodium succinate hexahydrate, adipic acid, maleic Acid, fumaric acid, monosodium fumarate, sodium stearyl fumarate, citric acid, calcium citrate, triethyl citrate, sodium citrate, disodium citrate, anhydrous citric acid, anhydrous sodium citrate, ethylenediamine Tetraacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid calcium disodium salt (also called calcium edetate sodium), ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt (also called sodium edetate), ethylenediaminetetraacetic acid tetrasodium dihydrate (also called tetrasodium edetate), ethylenediamine Tetraacetic acid tetrasodium tetrahydrate (also called edetate tetrasodium tetrahydrate), ethylenediaminetetraacetic acid monosodium iron (III) trihydrate, ethylenediaminetetraacetic acid dipotassium, ethylenediaminetetraacetic acid trisodium dihydrate, ethylenediamine Sodium disodium tetraacetate n-hydrate, disodium calcium ethylenediaminetetraacetate n-hydrate, disodium ethylenediaminetetraacetate cobalt n-hydrate, disodium ethylenediaminetetraacetate copper (II) tetrahydrate, ethyl Diaminetetraacetic acid disodium lead n-hydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium nickel n-hydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium magnesium tetrahydrate, ethylenediaminetetraacetic acid disodium manganese trihydrate, lactic acid, calcium lactate , Malic acid, sodium malate, potassium malate, magnesium malate, calcium malate, barium malate, malic acid dimethyl ester, malic acid diethyl ester, tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, monomethyl tartrate , Diethyl tartrate, ascorbic acid, erythorbic acid, sodium erythorbate, gallic acid, sodium gallate, ethyl gallate, propyl gallate, isoamyl gallate, epicatechin galle Doo (epicatechin gallate), epigallocatechin gallate (epigallocatechin gallate), amino acids and salts of amino acids, and the like. In particular, citric acid, calcium citrate, triethyl citrate, sodium citrate, disodium citrate, anhydrous citric acid, anhydrous sodium citrate, calcium disodium edetate, sodium edetate, malic acid, sodium malate, tartaric acid, Preferable examples include potassium hydrogen tartrate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, gallic acid, ethyl gallate, propyl gallate, and isoamyl gallate. Of these, citric acid, anhydrous citric acid, sodium edetate, malic acid, tartaric acid, and propyl gallate are particularly preferable.
本発明の固形製剤中に含まれる有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩の割合は、固形製剤全体に対して有機酸として0.01〜30質量%が好ましく、0.1〜20質量%が更に好ましい。また、有機酸がクエン酸の場合、その割合は、固形製剤全体に対してクエン酸として0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜5質量%が更に好ましく、1〜3質量%が特に好ましい。有機酸がエデト酸の場合、その割合は、固形製剤全体に対してエデト酸として0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜5質量%が更に好ましく、1〜3質量%が特に好ましい。有機酸がリンゴ酸の場合、その割合は、固形製剤全体に対してリンゴ酸として0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜5質量%が更に好ましく、1〜3質量%が特に好ましい。有機酸が酒石酸の場合、その割合は、固形製剤全体に対して酒石酸として0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜5質量%が更に好ましく、1〜3質量%が特に好ましい。有機酸が没食子酸の場合、その割合は、固形製剤全体に対して没食子酸として0.1〜10質量%が好ましく、0.5〜5質量%が更に好ましく、1〜3質量%が特に好ましい。 The proportion of the organic acid or ester thereof or salt thereof contained in the solid preparation of the present invention is preferably 0.01 to 30% by weight, more preferably 0.1 to 20% by weight as the organic acid with respect to the whole solid preparation. preferable. Moreover, when an organic acid is a citric acid, the ratio is 0.1-10 mass% as a citric acid with respect to the whole solid formulation, 0.5-5 mass% is still more preferable, 1-3 mass% is Particularly preferred. When the organic acid is edetic acid, the proportion thereof is preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, particularly preferably 1 to 3% by weight as edetic acid with respect to the whole solid preparation. . When the organic acid is malic acid, the ratio is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, and particularly preferably 1 to 3% by mass as malic acid with respect to the whole solid preparation. . When the organic acid is tartaric acid, the proportion thereof is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, and particularly preferably 1 to 3% by mass as tartaric acid with respect to the whole solid preparation. When the organic acid is gallic acid, the ratio is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, and particularly preferably 1 to 3% by mass as gallic acid with respect to the entire solid preparation. .
本発明の固形製剤におけるイブプロフェンとトラネキサム酸の配合比は、イブプロフェン1質量部に対してトラネキサム酸0.1〜10質量部が好ましく、0.2〜2.5質量部が更に好ましい。なお、本発明の固形製剤の投与量は、経口投与の場合、1日投与量として、イブプロフェンとして300〜600mgが好ましく、トラネキサム酸として1日あたり400〜750mgが好ましい。 The blending ratio of ibuprofen and tranexamic acid in the solid preparation of the present invention is preferably 0.1 to 10 parts by mass of tranexamic acid, more preferably 0.2 to 2.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of ibuprofen. In the case of oral administration, the dose of the solid preparation of the present invention is preferably 300 to 600 mg as ibuprofen and 400 to 750 mg per day as tranexamic acid.
本発明の固形製剤には、医薬成分として、イブプロフェンとトラネキサム酸以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいても良い。 In the solid preparation of the present invention, drugs other than ibuprofen and tranexamic acid such as antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, noscapines, bronchodilators, expectorants, hypnotic sedatives, vitamins, anti-inflammatory agents , One or more selected from the group consisting of gastric mucosal protective agents, herbal medicines, Chinese herbal formulas, caffeine and the like may be included.
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, lactylphenetidine, sodium salicylate, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, isothipentyl hydrochloride, clemastine fumarate, ketotifen fumarate, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, difeterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondiamine hydrochloride, Phenetazine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, diphenylpyraline theocrate, mebhydroline napadisylate, promethazine methylene disalicylate , Carbinoxamine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, mequitazine, difeterol phosphate Etc.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, carbetapentane citrate, tipepidine citrate, dibutate sodium, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan / phenolphthaline salt, tipepidine hibenz Acid salt, cloperastine phendizoate, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate and the like.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。 Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
気管支拡張剤としては、例えば、dl−メチルエフェドリン塩酸塩や、 dl−メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。 Examples of bronchodilators include dl-methylephedrine hydrochloride and dl-methylephedrine saccharin salt.
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
Examples of expectorants include potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, bromohexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, carbocysteine and the like.
Examples of the hypnotic sedative include bromvalerylurea and allylisopropylacetylurea.
ビタミン類としては、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。 Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof.
抗炎症剤としては、塩化リゾチーム、セラプターゼ、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include lysozyme chloride, serrapase, glycyrrhizic acid and related substances.
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる. As gastric mucosa protective agents, aminoacetic acid, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate (aluminum glycinate), aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate Mixed dried gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate coprecipitation product, magnesium carbonate, metasilicic acid Examples include magnesium aluminate.
生薬類としては、ニンニク(大蒜)、マオウ(麻黄)、ナンテンジツ(南天実)、オウヒ(桜皮)、オンジ(遠志)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、セキサン(石蒜)、セネガ、バイモ(貝母)、ウイキョウ(茴香)、オウバク(黄柏)、オウレン(黄連)、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ(桂皮)、ゲンチアナ、ゴオウ(牛黄)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、シャジン(沙参)、ショウキョウ(生姜)、ソウジュツ(蒼朮)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、ビャクジュツ(白朮)、ジリュウ(地竜)、チクセツニンジン(竹節人参)、ニンジン(人参)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。 Herbal medicines include garlic (maoyu), mao (mao), nantenjitsu (nantenji), sabah (cherry bark), onji (dianthus), licorice (licorice), kyoto (kikyo), shazenshi (carrot), and shazensou (Car forerunner), sexan (stone carp), senega, baimo (shellfish mother), fennel (mushroom), green grass (yellow cocoon), lauren (yellow), gadget, chamomile, keihi (cinnamon), gentian, goo (cow yellow), Beast gall (including Yutan (bear gall)), Shajin (Ginseng), Syougyo (Ginger), Sojutsu (Coffee), Chow (Chen), Chinpi (Chen), Byakujutsu (Bird), Giryu (Golden dragon), Examples include herbal medicines such as chixetsu carrots (bamboo carrots) and carrots (carrots), and extracts thereof (extracts, tinctures, dried extracts, etc.).
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。 The Kampo prescriptions include Kakkon-yu, Katsue-yu, Kosou-san, Saiko-Kei-do, Sho-saiko-to, Shosei-ryu, Mumon-tou-yu, Hanka-kopaku-to, Mao-to and the like.
カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。 Examples of caffeine include anhydrous caffeine, caffeine, and sodium benzoate caffeine.
本発明の固形製剤は、添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等をさらに含んでいても良い。 The solid preparation of the present invention may further contain excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like as additives.
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、糖アルコール等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, starches, crystalline cellulose, sucrose, sugar alcohol and the like.
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。 Examples of the binder include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan and the like.
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, and croscarmellose sodium.
滑沢剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。 Examples of the lubricant include glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
本発明の固形製剤の剤形としては例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、散剤等が挙げられ、特に錠剤が好ましい。なお、固形製剤は糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。 Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include capsules, pills, granules, tablets, powders and the like, and tablets are particularly preferable. The solid preparation may be coated with sugar coating, film coating, or the like.
本発明の固形製剤は常法に従って製造することができる。例えば剤形が錠剤である場合、イブプロフェン、トラネキサム酸、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩及び各種薬物や通常用いられる各種添加物を用いて日本薬局方製剤総則等の常法に基づき、混合または造粒し、得られた混合物または造粒物と、所望により滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明の固形製剤を製造することができる。また、イブプロフェン、トラネキサム酸、有機酸、そのエステル又はそれらの塩及び各種薬物や通常用いられる各種添加物を用いて日本薬局方製剤総則等の常法に基づき、イブプロフェンとトラネキサム酸を分けて造粒し、これら造粒物と、所望により滑沢剤を混合した後に打錠することで、本発明にかかる固形製剤を製造することができる。有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩は、イブプロフェンとトラネキサム酸を分けて造粒した場合、いずれか一方の造粒物中に含まれていてもよいし、また打錠に際して、混合することも可能である。 The solid preparation of the present invention can be produced according to a conventional method. For example, when the dosage form is a tablet, mixing or The solid preparation of the present invention can be produced by granulating and then tableting after mixing the resulting mixture or granulated product and, if desired, a lubricant. In addition, ibuprofen and tranexamic acid are granulated separately from ibuprofen and tranexamic acid based on conventional methods such as the Japanese Pharmacopoeia General Formulation, using various drugs and various commonly used additives, including ibuprofen, tranexamic acid, organic acid, esters thereof and salts thereof. In addition, the solid preparation according to the present invention can be produced by tableting after mixing the granulated product and, if desired, a lubricant. The organic acid or its ester or their salts may be contained in either granulated product when ibuprofen and tranexamic acid are granulated separately, and can also be mixed during tableting It is.
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[実施例1]
イブプロフェン900g(米沢浜理製:商品名 日本薬局方イブプロフェン)、トラネキサム酸1499.4g(第一三共プロファーマ製:商品名 日本薬局方トラネキサム酸)、無水クエン酸106.2g(小松屋化学製:商品名 日本薬局方無水クエン酸)、カルメロースカルシウム360g(五徳薬品製:商品名 ECG505)、乳糖水和物1897.2g(DMV INTERNATIONAL製:商品名 乳糖200M)を高速攪拌造粒機(深江工業製:FS−10型)に投入して混合後、精製水466gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4762.8g及びステアリン酸マグネシウム97.2gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Example 1]
900 g of ibuprofen (manufactured by Riyone Yonezawa, trade name: Japanese Pharmacopoeia ibuprofen), 1499.4 g of tranexamic acid (manufactured by Daiichi Sankyo Propharma: trade name, Japanese Pharmacopoeia, tranexamic acid), 106.2 g of anhydrous citric acid (manufactured by Komatsuya Chemical) : Product name: Japanese Pharmacopoeia Anhydrous Citric Acid), Carmellose Calcium 360g (product name: ECG505: product name ECG505), lactose hydrate 1897.2g (product name: DMV INTERNATIONAL: product name: lactose 200M) (Industry: FS-10 type) was added and mixed, and then 466 g of purified water was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). The sized powder 4762.8 g and magnesium stearate 97.2 g were put into a mixer (Kotobuki: PM50 type) and mixed, and then a tableting machine (made by Hata Iron Works: 8.5 mm diameter) was attached. HT-AP18SS type) was used to obtain 18000 tablets each having a mass of 270 mg.
[比較例1]
イブプロフェン900g(米沢浜理製:商品名 日本薬局方イブプロフェン)、トラネキサム酸1499.4g(第一三共プロファーマ製:商品名 日本薬局方トラネキサム酸)、ヒドロキシプロピルセルロース106.2g(日本曹達製:商品名 HPC−L)、クロスカルメロースナトリウム360g(ニチリン化学工業製:商品名 キッコレートND−2HS)、結晶セルロース1897.2g(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)を高速攪拌造粒機(深江工業製:FS−10型)に投入して混合後、精製水466gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4762.8g及びステアリン酸マグネシウム97.2gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤18000錠を得た。
[Comparative Example 1]
900 g of ibuprofen (manufactured by Ritsu Yonezawa, trade name: Japanese Pharmacopoeia ibuprofen), 1499.4 g of tranexamic acid (manufactured by Daiichi Sankyo Propharma: trade name, Japanese Pharmacopoeia, tranexamic acid), 106.2 g of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: (Trade name HPC-L), croscarmellose sodium 360 g (manufactured by Nichirin Chemical Industry: trade name Kikkolate ND-2HS), and crystalline cellulose 1897.2 g (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) Fukae Kogyo Co., Ltd .: FS-10 type) was added and mixed, and then 466 g of purified water was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). The sized powder 4762.8 g and magnesium stearate 97.2 g were put into a mixer (Kotobuki: PM50 type) and mixed, and then a tableting machine (made by Hata Iron Works: 8.5 mm diameter) was attached. HT-AP18SS type) was used to obtain 18000 tablets each having a mass of 270 mg.
[試験例1]膨張の評価
実施例1および比較例1で得た錠剤1錠を各々ガラス瓶(2K規格)に入れ、密栓した後、40℃の恒温容器に、1ヶ月間、2ヶ月間および3ヶ月間保存した。デジタルマイクロメーターで測定した製造直後の錠剤の厚みと保存後の錠剤の厚みから、以下の式(1)で定義される膨張率(%)を算出した。
[Test Example 1] Evaluation of expansion One tablet obtained in Example 1 and Comparative Example 1 was placed in a glass bottle (2K standard), sealed, and then placed in a thermostatic container at 40 ° C for 1 month, 2 months, and Stored for 3 months. The expansion rate (%) defined by the following formula (1) was calculated from the thickness of the tablet immediately after production measured with a digital micrometer and the thickness of the tablet after storage.
膨張率(%) = (D−D0)/D0 × 100 (1)
式中、Dは保存後の錠剤の厚みであり、D0は製造直後の錠剤の厚みである。
Expansion rate (%) = (D−D0) / D0 × 100 (1)
In the formula, D is the thickness of the tablet after storage, and D0 is the thickness of the tablet immediately after production.
実施例1及び比較例1で得られた錠剤の試験結果を次の表1に示す。 The test results of the tablets obtained in Example 1 and Comparative Example 1 are shown in Table 1 below.
表1から明らかなように、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を配合しない錠剤(比較例1)では、40℃1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間保存後の膨張率はそれぞれ7.5%、9.7%、10.7%と高い膨張率を認めた。その一方で、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩としてクエン酸を配合した本発明の錠剤(実施例1)では、40℃1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間保存後の膨張率はそれぞれ0%、0.4%、0.8%であり、顕著な膨張抑制効果を認めた。また、比較例1の錠剤は膨張率が高いため、脆くなり、錠剤の割れや欠けが生じやすかったが、本発明の錠剤(実施例1)は、上記のような苛酷な高温条件での保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。 As is apparent from Table 1, in the tablet not containing the organic acid or its ester or salt thereof (Comparative Example 1), the expansion rate after storage at 40 ° C. for 1 month, 2 months, 3 months is 7. High expansion rates of 5%, 9.7%, and 10.7% were recognized. On the other hand, in the tablet of the present invention in which citric acid is blended as an organic acid or an ester thereof or a salt thereof (Example 1), the swelling rate after storage at 40 ° C. for 1 month, 2 months, 3 months is respectively It was 0%, 0.4%, and 0.8%, and the remarkable expansion | swelling suppression effect was recognized. Further, since the tablet of Comparative Example 1 had a high expansion rate, it became brittle and the tablet was easily cracked or chipped. However, the tablet of the present invention (Example 1) was stored under the severe temperature conditions as described above. Even after that, no cracking or chipping of the tablet was observed, and it was found that the tablet was stable.
[実施例2]
無水クエン酸をリンゴ酸(川崎化成工業製:商品名 リンゴ酸 食添用40M)に変更した以外は、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
[Example 2]
A tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that the anhydrous citric acid was changed to malic acid (product name: Kawasaki Kasei Kogyo Co., Ltd .: trade name: malic acid, 40M for food additive).
[試験例2]
保存期間を1ヵ月とし、試験例1と同様にして、実施例2で得られた錠剤について試験を実施した。その結果、40℃1ヶ月間保存後の膨張率は0.1%であり、顕著な膨張抑制効果を認めた。また、本発明の錠剤(実施例2)は、保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。
[Test Example 2]
The storage period was set to 1 month, and the test was conducted on the tablet obtained in Example 2 in the same manner as in Test Example 1. As a result, the expansion rate after storage at 40 ° C. for 1 month was 0.1%, and a remarkable expansion suppression effect was recognized. In addition, the tablet of the present invention (Example 2) was found to be a stable tablet without cracking or chipping of the tablet even after storage.
[実施例3]
無水クエン酸を没食子酸プロピル(和光純薬工業製:商品名 没食子酸プロピル)に変更した以外は、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
[Example 3]
Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that anhydrous citric acid was changed to propyl gallate (trade name: propyl gallate manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
[試験例3]
保存期間を1ヵ月とし、試験例1と同様にして、実施例3で得られた錠剤について試験を実施した。その結果、40℃1ヶ月間保存後の膨張率は0.1%であり、顕著な膨張抑制効果を認めた。また、本発明の錠剤(実施例3)は、保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。
[Test Example 3]
The storage period was 1 month, and the test was conducted on the tablets obtained in Example 3 in the same manner as in Test Example 1. As a result, the expansion rate after storage at 40 ° C. for 1 month was 0.1%, and a remarkable expansion suppression effect was recognized. In addition, the tablet of the present invention (Example 3) was found to be a stable tablet without cracking or chipping of the tablet even after storage.
[実施例4]
無水クエン酸を酒石酸(関東化学製:商品名 L(+)−酒石酸)に変更した以外は、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
[Example 4]
Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that the anhydrous citric acid was changed to tartaric acid (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd .: trade name L (+)-tartaric acid).
[試験例4]
保存期間を1ヵ月とした以外は、試験例1と同様にして、実施例4で得られた錠剤について試験を実施した。その結果、40℃1ヶ月間保存後の膨張率は0.5%であり、顕著な膨張抑制効果を認めた。また、本発明の錠剤(実施例4)は、保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。
[Test Example 4]
The test was conducted on the tablet obtained in Example 4 in the same manner as in Test Example 1 except that the storage period was 1 month. As a result, the expansion rate after storage at 40 ° C. for 1 month was 0.5%, and a remarkable expansion suppression effect was recognized. In addition, the tablet of the present invention (Example 4) was found to be a stable tablet without cracking or chipping of the tablet even after storage.
[実施例5]
無水クエン酸をエデト酸ナトリウム(関東化学製:商品名 EDTA2Na)にかえる以外は、実施例1と同様にして、錠剤を得た。
[Example 5]
Tablets were obtained in the same manner as in Example 1 except that anhydrous citrate was changed to sodium edetate (trade name: EDTA2Na manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.).
[試験例5]
保存期間を1ヵ月とした以外は、試験例1と同様にして、実施例5で得られた錠剤について試験を実施した。その結果、40℃1ヶ月間保存後の膨張率は0.6%であり、顕著な膨張抑制効果を認めた。また、本発明の錠剤(実施例5)は、保存後でも錠剤の割れや欠けが認められず、安定な錠剤であることがわかった。
[Test Example 5]
The test was performed on the tablet obtained in Example 5 in the same manner as in Test Example 1 except that the storage period was 1 month. As a result, the expansion rate after storage at 40 ° C. for 1 month was 0.6%, and a remarkable expansion suppression effect was recognized. In addition, the tablet of the present invention (Example 5) was found to be a stable tablet without cracking or chipping of the tablet even after storage.
本発明は、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有し、これによって高温保存条件下でも膨張が生じない安定な固形製剤を提供するものである。イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する医薬製剤は、これらの成分が有する薬効のみではなく、薬効増強や副作用低減といった付加的な効果を得られることも知られており、本発明はこのような有用な医薬製剤を安定に提供することを可能とする。本発明で得られた固形製剤を使用すれば、長期間の保存や高温条件下での使用が可能となり、製薬産業において極めて有用である。 The present invention provides a solid preparation containing ibuprofen and tranexamic acid, which contains an organic acid or an ester thereof or a salt thereof, and thereby does not cause swelling even under high temperature storage conditions. is there. It is known that pharmaceutical preparations containing ibuprofen and tranexamic acid can obtain not only the medicinal effects of these components but also additional effects such as enhanced efficacy and reduced side effects. It makes it possible to provide the preparation stably. If the solid preparation obtained in the present invention is used, it can be stored for a long period of time or used under high temperature conditions, and is extremely useful in the pharmaceutical industry.
Claims (5)
クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、酒石酸、及びエチレンジアミン四酢酸からなる群から選択された1種以上の有機酸又はそれらの塩を含有する固形製剤。 A solid formulation containing ibuprofen and tranexamic acid,
A solid preparation containing one or more organic acids selected from the group consisting of citric acid, malic acid, gallic acid, tartaric acid, and ethylenediaminetetraacetic acid, or salts thereof.
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