JPWO2008026527A1 - Method for producing 3-cyanopyrrolidine derivatives and salts thereof - Google Patents
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Abstract
本願は、医薬品として有用な３−シアノピロリジン誘導体およびその塩を簡便かつ工業的に安全に実施できる製造法を提供することを課題とする。この課題は、３−位に脱離基を有するピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンをもちいてシアノ化することにより解決することができる。また本発明は、３−シアノピロリジン誘導体を塩としさらに結晶化する方法を提供する。本発明により、３−シアノピロリジン誘導体を工業的に容易に取り扱うことが可能となる。This application makes it a subject to provide the manufacturing method which can implement 3-cyano pyrrolidine derivative and its salt useful as a pharmaceutical simply and industrially safely. This problem can be solved by cyanating a pyrrolidine derivative having a leaving group at the 3-position with acetone cyanohydrin in the presence of an inorganic base. The present invention also provides a method of further crystallizing a 3-cyanopyrrolidine derivative as a salt. According to the present invention, a 3-cyanopyrrolidine derivative can be easily handled industrially.
Description
本発明は、医薬分野をはじめ多方面において有用な化合物である３−シアノピロリジン誘導体およびその塩の新規製造法に関する。 The present invention relates to a novel process for producing 3-cyanopyrrolidine derivatives and salts thereof which are useful compounds in various fields including the pharmaceutical field.
一般式（２）； General formula (2);
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体は、抗菌剤や抗感染症薬中間体として有望な化合物である（非特許文献１、２、特許文献１）。(Wherein R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted group having 7 to 20 carbon atoms) The 3-cyanopyrrolidine derivative represented by aralkyl group is a promising compound as an antibacterial agent or an anti-infective intermediate (Non-patent Documents 1 and 2 and Patent Document 1).
前記式（２）で表される化合物は、例えば、一般式（１）； The compound represented by the formula (2) is, for example, the general formula (1);
（式中、Ｘは脱離基を表す。Ｒ1は前記に同じ）で表されるピロリジン誘導体から製造することができる。このような方法としては、従来、
１）メタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を３位に有するピロリジン誘導体とシアノ化合物を反応させる方法。具体的にはシアノ化合物としてシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム、シアン化テトラブチルアンモニウムを用いる方法（特許文献２，３、４、５、６、非特許文献３）、
２）上記シアノ化合物以外のシアノ源として、アセトンシアンヒドリンを用いて、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン）塩基共存下で行う方法（特許文献７）、
などが知られている。
1) A method of reacting a cyano compound with a pyrrolidine derivative having a leaving group such as methanesulfonyloxy group or toluenesulfonyloxy group at the 3-position. Specifically, a method using sodium cyanide, potassium cyanide, lithium cyanide, tetrabutylammonium cyanide as a cyano compound (Patent Documents 2, 3, 4, 5, 6, Non-Patent Document 3),
2) A method in which acetone cyanohydrin is used as a cyano source other than the above cyano compound and coexisting in the presence of a DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) base (Patent Document 7). ,
Etc. are known.
しかし、１）の方法で用いられるシアノ化合物は、いずれも毒物指定化合物であり、工業的規模で大量に使用するには、安全性の面で問題がある。 However, any of the cyano compounds used in the method 1) is a toxic compound and has a problem in terms of safety when used in large quantities on an industrial scale.
２）の方法は、用いられるＤＢＵ塩基が非常に高価であり、工業的規模で実施するにはコスト面で問題がある。しかも、ＤＢＵは脱離反応を促進する強塩基であり、３−位でのシアノ化と脱離によるオレフィンの副生が競争して起こる場合がある。例示されている反応は、Ｎ−Ｂｏｃ−３−トルエンスルホニルオキシピロリジンのシアノ化であるが、本反応系を、例えば、実際に、光学活性なＮ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンのシアノ化に適用した場合、メタンスルホニルオキシ基の脱離生成物が大量に副生するため、目的とするシアノ化生成物の収率は低い上に、光学純度も大きく低下し（参考例１）、必ずしも有効な方法とはいえない。 In the method 2), the DBU base used is very expensive, and there is a problem in terms of cost when it is carried out on an industrial scale. Moreover, DBU is a strong base that promotes the elimination reaction, and there may be a case in which cyanation at the 3-position and olefin by-production due to elimination occur in competition. The illustrated reaction is cyanation of N-Boc-3-toluenesulfonyloxypyrrolidine, but this reaction system can be used, for example, for cyanation of optically active N-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine. When this is applied, since the elimination product of the methanesulfonyloxy group is by-produced in large quantities, the yield of the intended cyanation product is low, and the optical purity is greatly reduced (Reference Example 1), which is not necessarily limited. It is not an effective method.
また、３−シアノピロリジン誘導体を光学活性体として得る場合、原料の３−位に脱離基を有するピロリジン誘導体を光学活性体とし、従来法にて製造することができるが、シアノ化の際に光学純度の低下が少なからず起こるため、医薬品等の原料として必要なレベルの高光学純度品を得るための手段が必要とされる。 Moreover, when obtaining a 3-cyanopyrrolidine derivative as an optically active substance, a pyrrolidine derivative having a leaving group at the 3-position of the raw material can be used as an optically active substance and can be produced by a conventional method. Since the optical purity is reduced considerably, a means for obtaining a high optical purity product at a level necessary as a raw material for pharmaceuticals and the like is required.
また、上記製造法などにおいて得られる前記式（２）で表される化合物は、一般に液状である場合が多い。しかしながら、液状の化合物（２）は、精製方法が限定され、純度を向上させるのが困難であったり、取扱いが困難であった。 In general, the compound represented by the formula (2) obtained in the above production method is generally in a liquid state. However, the purification method of the liquid compound (2) is limited, and it is difficult to improve purity or handling.
上記現状を鑑み、３−シアノピロリジン誘導体の製造方法に関して鋭意検討した結果、以下による製造方法を見出すに至った。 In view of the above-mentioned present situation, as a result of intensive studies on a method for producing a 3-cyanopyrrolidine derivative, the following production method has been found.
即ち、本発明は、一般式（２）； That is, the present invention relates to the general formula (2);
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体を、一般式（４）；(Wherein R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted group having 7 to 20 carbon atoms) A 3-cyanopyrrolidine derivative represented by general formula (4);
（Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される塩とする工程、および、この塩を有機溶媒を用いて晶析し、結晶として取得する工程を含むことを特徴とする３−シアノピロリジン誘導体の製造方法に関する。(R 2 represents a counter anion of a proton) and a step of crystallizing the salt using an organic solvent and obtaining the salt as 3-cyano. The present invention relates to a method for producing a pyrrolidine derivative.
また、本発明は、一般式（１）； The present invention also provides a compound represented by the general formula (1);
で表されるピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンと反応させることを特徴とする前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the above formula (2), wherein the pyrrolidine derivative represented by the formula (2) is reacted with acetone cyanohydrin in the presence of an inorganic base.
また、本発明は、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体と、一般式（３）；
Ｒ2Ｈ （３）
（式中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される酸とを反応させることを特徴とする、前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体塩の製造方法に関する。Further, the present invention provides a 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the above formula (2), a general formula (3);
R 2 H (3)
(Wherein R 2 represents a counter anion of a proton). The present invention relates to a method for producing a 3-cyanopyrrolidine derivative salt represented by the formula (4), wherein the acid is reacted.
また、本発明は、前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体塩に関する。 The present invention also relates to a 3-cyanopyrrolidine derivative salt represented by the formula (4).
本発明により、高い安全性で、容易に、医薬品中間体として有用な３−シアノピロリジン誘導体及びその塩を高い光学純度で製造することが可能となった。また、３−シアノピロリジン誘導体を塩の形とりわけ結晶形態で取得することでより工業的に取り扱い容易になった。 According to the present invention, it has become possible to easily produce a 3-cyanopyrrolidine derivative useful as a pharmaceutical intermediate and a salt thereof with high optical purity with high safety. Moreover, it became easier to handle industrially by obtaining the 3-cyanopyrrolidine derivative in the form of a salt, particularly in a crystalline form.
まず、一般式（１）； First, general formula (1);
で表されるピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンと反応させ、一般式（２）； A pyrrolidine derivative represented by the formula (2) is reacted with acetone cyanohydrin in the presence of an inorganic base;
で表される３−シアノピロリジン誘導体を製造する工程について述べる。 A process for producing a 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula:
原料となるピロリジン誘導体（１）は、既知の方法により合成できる（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10, 2417-2419, 2000、Tetrahedron Letters, 36(3), 381-382, 1995）。 The pyrrolidine derivative (1) as a raw material can be synthesized by a known method (for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10, 2417-2419, 2000, Tetrahedron Letters, 36 (3), 381-382, 1995).
前記式（１）及び（２）中、Ｒ1は、水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、または、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。In the formulas (1) and (2), R 1 is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or a carbon number of 6 To 20 substituted or unsubstituted aryl groups.
炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。置換基としては、水酸基；メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；シアノ基；エステル基等があげられる。 Examples of the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n -Pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, etc. can be mentioned. Examples of the substituent include a hydroxyl group; an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group; a nitro group; a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine; a cyano group; and an ester group.
炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。置換基としては、アルキル基の場合と同様の基があげられる。 Examples of the substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms include benzyl group, 4-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 2-methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, and 3-methoxybenzyl group. 2-methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1- (4-methylphenyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropoxy And the like. Examples of the substituent include the same groups as in the case of the alkyl group.
炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。置換基としては、アルキル基の場合と同様の基があげられる。 Examples of the substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms include phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 4-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 2-methylphenyl group, 4 -Ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-phenylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl Examples include groups. Examples of the substituent include the same groups as in the case of the alkyl group.
Ｒ1として好ましくはメチル基、エチル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはベンジル基である。R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a benzyl group, and more preferably a benzyl group.
Ｘは脱離基を表す。脱離基の定義としては、例えばアドバンスドオーガニックケミストリー パートＡ サードエディション ２９０−２９３ページ（Ｐｌｅｎｕｍ社）を参照できる。具体的には、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、フルオロスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基を表す。好ましくは、スルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。 X represents a leaving group. For the definition of the leaving group, for example, Advanced Organic Chemistry Part A Third Edition, pages 290-293 (Plenum) can be referred to. Specifically, halogen atoms such as iodine, bromine and chlorine; sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, toluenesulfonyloxy group, nitrobenzenesulfonyloxy group, chlorobenzenesulfonyloxy group and fluorosulfonyloxy group To express. Preferred is a sulfonyloxy group, and more preferred is a methanesulfonyloxy group.
用いられるアセトンシアンヒドリンの量は、通常、ピロリジン誘導体（１）に対して１モル当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０モル当量であり、さらに好ましくは１〜５モル当量である。 The amount of acetone cyanohydrin used is usually 1 molar equivalent or more, preferably 1 to 10 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the pyrrolidine derivative (1).
使用される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどのアルカリ炭酸塩等が挙げられる。好ましくはアルカリ水酸化物であり、なかでも好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムである。 Examples of the inorganic base used include alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide; sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate And alkali carbonates such as magnesium carbonate. Alkali hydroxide is preferable, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide are particularly preferable.
用いられる塩基の量は、３−シアノピロリジン誘導体（１）を基準にすれば１モル当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０モル当量であり、さらに好ましくは１〜５モル当量であるが、通常、アセトンシアンヒドリンに対して等モル量使用すると良い。 The amount of the base used may be 1 molar equivalent or more based on the 3-cyanopyrrolidine derivative (1), preferably 1 to 10 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar equivalents. Usually, it is good to use equimolar amount with respect to acetone cyanohydrin.
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲内であり、好ましくは３０〜１００℃である。 The reaction temperature is usually in the range of 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
本工程において、用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。なかでも非プロトン性極性溶媒が好ましく、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがさらに好ましい。 In this step, the solvent used is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, and hexamethylphosphoric triamide; Hydrocarbon solvents such as methylbenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,1, Halogen solvents such as 1-trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol such as ethanol, isopropanol, butanol and octanol Call solvents; water and the like, which may be used singly or in combination of two or more. Of these, aprotic polar solvents are preferable, and dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide are more preferable.
本反応における基質、アセトンシアンヒドリン、塩基及び溶媒の添加順序に特に制限はない。 There are no particular restrictions on the order of addition of the substrate, acetone cyanohydrin, base and solvent in this reaction.
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。このようにして得られる目的物は、かなり純度の高いものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。 In order to obtain a product from the reaction solution after completion of the reaction, a general post-treatment may be performed. For example, water is added to the reaction solution after completion of the reaction, and an extraction operation is performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like. The target compound is obtained by distilling off the reaction solvent and the extraction solvent from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure. Further, after completion of the reaction, the same operation may be performed after the reaction solvent is distilled off by an operation such as heating under reduced pressure. The target product obtained in this way has a considerably high purity, but the purity may be further increased by adding purification by a general method such as crystallization purification, fractional distillation, column chromatography or the like.
前記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と称する場合もある）は、ラセミ体であってもよいし、ピロリジン環の３位に不斉中心を有する光学活性体であってもよい。光学活性体を用いた場合は、通常、生成物である前記式（２）（以下、化合物（２）と称する場合もある）もピロリジン環の３位に不斉中心を有する光学活性体として得られる。この場合、反応は立体反転で進行するため、（Ｒ）体の化合物（１）からは（Ｓ）体の化合物（２）が、（Ｓ）体の化合物（１）からは（Ｒ）体の化合物（２）が得られる。 The compound represented by the formula (1) (hereinafter sometimes referred to as the compound (1)) may be a racemate or an optically active substance having an asymmetric center at the 3-position of the pyrrolidine ring. May be. When an optically active substance is used, the product of formula (2) (hereinafter sometimes referred to as compound (2)) is also obtained as an optically active substance having an asymmetric center at the 3-position of the pyrrolidine ring. It is done. In this case, since the reaction proceeds by steric inversion, the (R) compound (1) is converted into the (S) compound (2), and the (S) compound (1) is converted into the (R) compound. Compound (2) is obtained.
次に、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体を、一般式（４）； Next, the 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (2) is converted to the general formula (4);
（Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体の塩とする方法について述べる。A method for preparing a salt of a 3-cyanopyrrolidine derivative represented by (R 2 represents a counter anion of a proton) will be described.
前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体の塩は、例えば、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体と一般式（３）；
Ｒ2Ｈ （３）
で表される酸を反応させることにより得られる。Examples of the salt of the 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (4) include a 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (2) and a general formula (3);
R 2 H (3)
It is obtained by reacting an acid represented by
本工程で用いられる前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体は、上記方法によって得られたものであってもよいし、その他の方法で得られたものであってもよい。 The 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (2) used in this step may be obtained by the above method or may be obtained by other methods.
前記式（４）において、Ｒ1は前記に同じである。In the formula (4), R 1 is the same as described above.
前記式（３）及び（４）中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。Ｒ2Ｈとして、具体的には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸；酢酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などである。マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸など、光学活性体が存在する酸の場合は、ラセミ体であっても、光学活性体であってもよい。また、Ｒ2Ｈは、前述するような一価の酸に限定されず、ニ価でも三価でもよい。言うまでもなく、Ｒ2Ｈが一価の酸である場合、Ｒ2は一価のアニオンであり、Ｒ2Ｈが二価の酸、三価の酸である場合、Ｒ2はそれぞれ二価のアニオン、三価のアニオンである。In the formulas (3) and (4), R 2 represents a counter anion of a proton. Specific examples of R 2 H include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; carboxylic acids such as acetic acid, mandelic acid, malic acid, and tartaric acid; sulfones such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid. Such as acids. In the case of an acid having an optically active substance such as mandelic acid, malic acid, tartaric acid, it may be a racemate or an optically active substance. R 2 H is not limited to the monovalent acid as described above, and may be divalent or trivalent. Needless to say, when R 2 H is a monovalent acid, R 2 is a monovalent anion, and when R 2 H is a divalent acid or a trivalent acid, R 2 is a divalent anion. , A trivalent anion.
前記式（３）で表される化合物の使用量としては、化合物（２）に対し、０．５モル当量〜３．０モル当量、好ましくは、０．８〜３．０モル当量、さらに好ましくは０．９〜２．０モル当量である。 The amount of the compound represented by the formula (3) to be used is 0.5 molar equivalent to 3.0 molar equivalent, preferably 0.8 to 3.0 molar equivalent, more preferably relative to the compound (2). Is 0.9 to 2.0 molar equivalents.
反応温度は、通常−５０〜８０℃の範囲内であり、好ましくは−３０〜５０℃である。 The reaction temperature is usually in the range of −50 to 80 ° C., preferably −30 to 50 ° C.
本工程において、用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。２種以上併用する場合、その混合比は特に制限されない。 In this step, the solvent used is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphate triamide; Hydrocarbon solvents such as methylbenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,1, Halogen solvents such as 1-trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol such as ethanol, isopropanol, butanol and octanol Call solvents; water and the like, which may be used singly or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited.
化合物（２）、前記式（３）で表される化合物、溶媒の添加順序に特に制限はない。 There is no restriction | limiting in particular in the addition order of a compound (2), the compound represented by said Formula (3), and a solvent.
前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体の塩の製造方法は、上記方法に限定するものでなく、その他の方法によって得られたものであってもよい。その他の方法としては、例えば、前記式（１）で表される化合物とＨＣＮを反応させる方法を挙げることができる。 The method for producing the salt of the 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (4) is not limited to the above method, and may be obtained by other methods. Examples of other methods include a method of reacting the compound represented by the formula (1) with HCN.
こうして製造された前記式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）と称する場合もある）は、有機溶媒を用いる晶析工程に付すことにより結晶として取得することができる。 The compound represented by the formula (4) thus produced (hereinafter sometimes referred to as compound (4)) can be obtained as a crystal by subjecting it to a crystallization step using an organic solvent.
晶析に用いる有機溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒またはアルコール系溶媒などの極性溶媒；炭化水素系溶媒などの非極性溶媒があげられる。溶媒の具体例としては前述のものがあげられる。好ましくは極性溶媒である。 Examples of the organic solvent used for crystallization include polar solvents such as aprotic polar solvents, ether solvents, halogen solvents, ester solvents, nitrile solvents, and alcohol solvents; nonpolar solvents such as hydrocarbon solvents. It is done. Specific examples of the solvent include those described above. A polar solvent is preferred.
晶析方法としては、特に制限されないが、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶媒を混合することによる晶析法、及び／又は、種晶を添加することによる晶析法などの一般に用いられる晶析法を組み合わせて実施することができる。 The crystallization method is not particularly limited, but is a reaction crystallization method, a cooling crystallization method, a concentrated crystallization method, a crystallization method using solvent substitution, a crystallization method by mixing a poor solvent, and / or a seed. A commonly used crystallization method such as a crystallization method by adding crystals can be used in combination.
反応晶析法としては、特に制限されないが、前述の方法で化合物（２）から化合物（４）を製造し、反応溶媒中に析出させる方法があげられる。この場合、析出した結晶をろ過することにより化合物（４）の結晶を取得することができる。 The reaction crystallization method is not particularly limited, and examples thereof include a method in which compound (4) is produced from compound (2) by the above-described method and precipitated in a reaction solvent. In this case, the crystal of the compound (4) can be obtained by filtering the precipitated crystal.
冷却晶析法としては、化合物（４）を含有する溶液を冷却させることにより結晶を析出させる方法があげられる。化合物（４）を含有する溶液は前述の有機溶媒をから選択させる少なくとも１つの溶媒に化合物（４）を溶解させて製造することができる。冷却させる温度としては特に制限されず１０℃以下、好ましくは０℃以下である。下限としては、特に制限されないが、−７０℃以上が好ましく、より好ましくは−４０℃以上である。とりわけ好ましくは−２０℃以上である。 Examples of the cooling crystallization method include a method of precipitating crystals by cooling a solution containing the compound (4). The solution containing the compound (4) can be produced by dissolving the compound (4) in at least one solvent selected from the aforementioned organic solvents. It does not restrict | limit especially as temperature to cool, It is 10 degrees C or less, Preferably it is 0 degrees C or less. Although it does not restrict | limit especially as a minimum, -70 degreeC or more is preferable, More preferably, it is -40 degreeC or more. Especially preferably, it is -20 degreeC or more.
濃縮晶析法としては、化合物（４）を含有する溶液を濃縮することにより晶析する方法があげられる。 Examples of the concentrated crystallization method include a method of crystallization by concentrating a solution containing the compound (4).
貧溶媒を混合することによる晶析法としては、化合物（４）を含有する溶液中の有機溶媒よりも化合物（４）の溶解度が低い溶媒（貧溶媒と称する）を添加することにより溶解度差を利用して晶析させる方法があげられる。化合物（４）のＲ1の種類により貧溶媒を適宜設定し、晶析してやればよい。貧溶媒の添加量、添加方法については特に制限されない。例えば、Ｒ1がベンジル基であり、Ｒ2Ｈがメタンスルホン酸である場合、化合物（４）をニトリル系溶媒、アルコール系溶媒などに溶解し、貧溶媒として上述の有機溶媒のうち、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒などを用いてやればよい。As a crystallization method by mixing a poor solvent, a solubility difference is obtained by adding a solvent (referred to as a poor solvent) in which the solubility of the compound (4) is lower than the organic solvent in the solution containing the compound (4). A method of crystallization by using it is mentioned. Compound appropriately set a poor solvent depending on the type of R 1 in (4), may be Shiteyare crystallization. There are no particular restrictions on the amount and method of addition of the poor solvent. For example, when R 1 is a benzyl group and R 2 H is methanesulfonic acid, the compound (4) is dissolved in a nitrile solvent, an alcohol solvent, etc. A system solvent, an ester solvent or the like may be used.
種晶を添加することによる晶析法は、具体的には予め取得した種晶を晶析溶液に添加する方法である。 Specifically, the crystallization method by adding a seed crystal is a method of adding a seed crystal obtained in advance to a crystallization solution.
もちろん、一度単離した化合物（４）を再度溶媒に溶解して上記晶析を実施して結晶として取得し、純度を向上させてもよい。 Of course, the compound (4) once isolated may be dissolved again in a solvent and the above crystallization may be performed to obtain crystals to improve the purity.
このようにして取得される化合物（４）の結晶は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過などの一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取することができる。得られた結晶は、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。 The crystals of the compound (4) thus obtained can be collected using a general solid-liquid separation method such as centrifugation, pressure separation, or vacuum filtration. The obtained crystal can be obtained as a dry crystal, for example, by drying under reduced pressure (vacuum drying) as necessary.
化合物（４）は、ラセミ体であっても、ピロリジン環の３位に不斉炭素原子を有する光学活性体であってもよい。光学活性な化合物（２）を用いれば光学活性な化合物（４）が得られる。化合物（２）が光学活性体である場合、化合物（４）において光学純度の向上が見られる場合がある。また、化合物（２）がラセミ体であっても、使用する酸Ｒ2Ｈが、例えば、Ｌ−またはＤ−マンデル酸、Ｌ−またはＤ−酒石酸などの光学活性な酸である場合、化合物（４）のジアステレオマー分割が起こり、光学活性体が得られる場合もある。Compound (4) may be a racemate or an optically active substance having an asymmetric carbon atom at the 3-position of the pyrrolidine ring. If the optically active compound (2) is used, the optically active compound (4) can be obtained. When the compound (2) is an optically active substance, the optical purity may be improved in the compound (4). In addition, even when the compound (2) is a racemate, the compound (2) is used when the acid R 2 H used is an optically active acid such as L- or D-mandelic acid, L- or D-tartaric acid. In some cases, diastereomeric resolution of 4) occurs and an optically active substance is obtained.
このようにして得られる化合物（４）は、発明者らによって見出された新規化合物であり、種々の医薬品の原料となる有用な化合物である。また、結晶形態の化合物（４）は、精製操作が簡便、かつ、工業的に取り扱い容易であり、非常に有用な化合物である。言うまでもなく、結晶形態の化合物（４）も本発明者らによりはじめて単離された新規な結晶である。 The compound (4) thus obtained is a novel compound found by the inventors and is a useful compound that is used as a raw material for various pharmaceuticals. Further, the crystalline form of the compound (4) is a very useful compound that is easy to purify and easy to handle industrially. Needless to say, the crystalline form of the compound (4) is also a novel crystal isolated by the present inventors for the first time.
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
（実施例１）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（２０．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（２０．０ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム１水和物（１０．６ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１３３ｍｌ溶液を６０℃で２７時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１４０ｍｌ、トルエン１４０ｍｌを加えて、生成物をトルエン抽出した。水相にヘキサン１４０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を２０．９７ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収量は１１．８ｇ（化学純度５６．３ｗｔ％）（収率８１％；９６．６％ｅｅ）と求まった。Example 1 (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (S) -N-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (20.0 g, 78.4 mmol), acetone cyanohydrin (20.0 g, 235.2 mmol), lithium hydroxide monohydrate (10.6 g, 235.2 mmol) in DMSO (133 ml) was reacted at 60 ° C. for 27 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 140 ml of water and 140 ml of toluene were added, and the product was extracted with toluene. The aqueous phase was extracted again with 140 ml of hexane. The organic phases were combined and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 20.97 g of a colorless liquid. Quantitative analysis was performed by HPLC, and the yield of the title compound was determined to be 11.8 g (chemical purity 56.3 wt%) (yield 81%; 96.6% ee).
光学純度分析ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：１５分（Ｓ）、１６分（Ｒ）。Optical purity analytical HPLC conditions Column: CHIRALPAK AD-H
Mobile phase: hexane / 2-propanol = 95/5
Flow rate: 0.5 mL / min
Column temperature: 25 ° C
Detector: UV210nm
Retention time: 15 minutes (S), 16 minutes (R).
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.10-2.25 (m, 2H), 2.59-2.71 (m, 3H), 2.90-2.92 (m, 1H), 2 .95-3.06 (m, 1H), 3.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H).
（実施例２）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．７６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．７６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を６０℃で２０時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１０ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加えて、生成物をヘキサン抽出した。水相にヘキサン１０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を０．６２０ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収率が６１％（９７．７％ｅｅ）と求まった。Example 2 (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (S) -N-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (0.765 g, 3.0 mmol), acetone cyanohydrin (0.766 g, 9.0 mmol) and sodium hydroxide (0.36 g, 9.0 mmol) in DMSO (10 ml) were reacted at 60 ° C. for 20 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 10 ml of water and 10 ml of hexane were added, and the product was extracted with hexane. To the aqueous phase was added 10 ml of hexane and extracted again. The organic phases were combined and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.620 g of a colorless liquid. Quantitative analysis was performed by HPLC, and the yield of the title compound was found to be 61% (97.7% ee).
（実施例３）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．７６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．７６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を６０℃で２２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１０ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌを加えて、生成物を酢酸エチル抽出した。水相に酢酸エチル１０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて、さらに水１０ｍｌで２度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を０．８５８１ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収率が４１％（９６．６％ｅｅ）と求まった。Example 3 (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (S) -N-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (0.765 g, 3.0 mmol), acetone cyanohydrin (0.766 g, 9.0 mmol) and potassium carbonate (1.24 g, 9.0 mmol) in DMSO (10 ml) were reacted at 60 ° C. for 22 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 10 ml of water and 10 ml of ethyl acetate were added, and the product was extracted with ethyl acetate. 10 ml of ethyl acetate was added to the aqueous phase and extracted again. The organic phases were combined, further washed twice with 10 ml of water, and then dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.8581 g of a colorless liquid. Quantitative analysis was performed by HPLC, and the yield of the title compound was found to be 41% (96.6% ee).
（実施例４）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．７６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．７６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム１水和物（０．３９６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液を６０℃で２５時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌを加えて、生成物をトルエン抽出した。水相にトルエン１０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を０．６５６５ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収率が７０％（９６．８％ｅｅ）と求まった。Example 4 (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (S) -N-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (0.765 g, 3.0 mmol), acetone cyanohydrin (0.766 g, 9.0 mmol), lithium hydroxide monohydrate (0.396 g, 9.0 mmol) in DMF (10 ml) was reacted at 60 ° C. for 25 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 10 ml of water and 10 ml of toluene were added, and the product was extracted with toluene. To the aqueous phase was added 10 ml of toluene and extracted again. The organic phases were combined and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.6565 g of a colorless liquid. Quantitative analysis was performed by HPLC, and the yield of the title compound was determined to be 70% (96.8% ee).
（実施例５）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・メタンスルホン酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）をエタノール５ｍｌに溶解後、０℃に冷却し、トルエン１０ｍｌ、メタンスルホン酸（０．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で２０時間攪拌を続けた。析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を０．７４９ｇ得た（収率４９％、９９．８％ｅｅ）。融点１２５−１２７℃。(Example 5) (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine methanesulfonate Crude (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine obtained in Example 1 (chemical purity 56.3 wt%) ) 1.78 g (corresponding to 1.0 g (5.40 mmol) as (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine) was dissolved in 5 ml of ethanol, cooled to 0 ° C., 10 ml of toluene, methanesulfonic acid (0 .52 g, 5.40 mmol) was added. Further, stirring was continued at 0 ° C. for 20 hours. The precipitated white crystals were filtered under reduced pressure to obtain 0.749 g of the title compound (yield 49%, 99.8% ee). Melting point 125-127 [deg.] C.
（実施例６）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・メタンスルホン酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）をエタノール５ｍｌに溶解後、酢酸エチル１０ｍｌ、メタンスルホン酸（０．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。−５℃で１８時間攪拌を続けた。析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を１．００５ｇ得た（収率６６％、９９．９％ｅｅ）。(Example 6) (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine methanesulfonate Crude (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine obtained in Example 1 (chemical purity 56.3 wt%) ) 1.78 g (corresponding to 1.0 g (5.40 mmol) as (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine) in 5 ml of ethanol, 10 ml of ethyl acetate, methanesulfonic acid (0.52 g, 5. 40 mmol) was added. Stirring was continued at -5 ° C for 18 hours. The precipitated white crystals were filtered under reduced pressure to obtain 1.005 g of the title compound (yield 66%, 99.9% ee).
（実施例７）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・メタンスルホン酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）をアセトニトリル５ｍｌに溶解後、酢酸エチル１０ｍｌ、メタンスルホン酸（０．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。−５℃で１８時間攪拌を続けた。析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を１．１７９ｇ得た（収率７８％、９９．５％ｅｅ）。(Example 7) (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine methanesulfonate Crude (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine obtained in Example 1 (chemical purity 56.3 wt%) ) 1.78 g (corresponding to 1.0 g (5.40 mmol) as (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine) in 5 ml of acetonitrile, 10 ml of ethyl acetate, methanesulfonic acid (0.52 g, 5. 40 mmol) was added. Stirring was continued at -5 ° C for 18 hours. The precipitated white crystals were filtered under reduced pressure to obtain 1.179 g of the title compound (yield 78%, 99.5% ee).
（実施例８）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・（Ｒ）−マンデル酸塩
（Ｒ）−マンデル酸（０．８２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、ここに実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）／酢酸エチル１０ｍｌ溶液を加えた。次に、２５℃まで自然昇温し、この温度で１５時間攪拌を続け、析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を０．４１１ｇ得た（収率２２％、９９．１％ｅｅ）。(Example 8) A solution of (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine. (R) -mandelate (R) -mandelic acid (0.822 g, 5.4 mmol) in 10 ml of ethyl acetate was brought to -10 ° C. 1.78 g of crude (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (chemical purity 56.3 wt%) obtained in Example 1 on cooling ((R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine) As an equivalent to 1.0 g (5.40 mmol)) / ethyl acetate 10 ml solution was added. Next, the temperature was naturally raised to 25 ° C., and stirring was continued at this temperature for 15 hours. The precipitated white crystals were filtered under reduced pressure to obtain 0.411 g of the title compound (yield 22%, 99.1% ee).
（実施例９）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・塩酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）に、ヘキサン１０ｍｌ、イソプロパノール塩酸溶液（２０ｗｔ％）１０ｍｌを加えた。−１０℃で２０時間攪拌を続け、析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を０．６７８ｇ得た（収率５６％、９４．４％ｅｅ）。Example 9 (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine hydrochloride hydrochloride Crude (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (chemical purity 56.3 wt%) 1 obtained in Example 1 10 ml of hexane and 10 ml of isopropanol hydrochloric acid solution (20 wt%) were added to 0.78 g (corresponding to 1.0 g (5.40 mmol) as (R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine). Stirring was continued at −10 ° C. for 20 hours, and the precipitated white crystals were filtered under reduced pressure to obtain 0.678 g of the title compound (yield 56%, 94.4% ee).
（参考例１）
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．２７２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．１８９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン）（０．２２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍｌ溶液を１６時間、加熱還流した。反応溶液をＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物の収率は４６％と求まった（９２．７％ｅｅ）。表題化合物の他に、脱離生成物（Ｎ−ベンジル−２−デヒドロピロリジンおよびＮ−ベンジル−３−デヒドロピロリジン）が２３％生成した。(Reference Example 1)
(R) -N-benzyl-3-cyanopyrrolidine (S) -N-benzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (0.272 g, 1.0 mmol), acetone cyanohydrin (0.189 g, 2.0 mmol), A solution of DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) (0.229 g, 1.5 mmol) in 5 ml of acetonitrile was heated to reflux for 16 hours. The reaction solution was quantitatively analyzed by HPLC, and the yield of the title compound was found to be 46% (92.7% ee). In addition to the title compound, 23% of elimination products (N-benzyl-2-dehydropyrrolidine and N-benzyl-3-dehydropyrrolidine) were produced.
Claims (8)
Ｒ2Ｈ （３）
（式中、Ｒ2は前記に同じ。）で表される酸とを反応させて得られたものである請求項１または２記載の製造方法。The compound represented by the formula (4) is a 3-cyanopyrrolidine derivative represented by the formula (2); and a general formula (3);
R 2 H (3)
(Wherein, R 2 is the same.) A method of manufacturing is obtained by the acid reacted represented by claims 1 or 2 wherein.
Ｒ2Ｈ （３）
（式中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される酸とを反応させることを特徴とする、下記一般式（４）；
R 2 H (3)
(Wherein R 2 represents a counter anion of a proton) and an acid represented by the following general formula (4):
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