JPWO2006068162A1 - Treatment for chronic obstructive pulmonary disease - Google Patents
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Abstract
慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤を提供する。式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；Ｘは水素またはアルキル；およびα鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。A prophylactic and / or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease is provided. Formula (I): wherein R is hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, acyloxy or optionally substituted arylsulfonyloxy; X is hydrogen or alkyl; and the α chain double bond is in the E configuration or Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
Description
本発明は、ＤＰ１受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease comprising a compound having a DP1 receptor antagonistic action as an active ingredient.
慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤ）は、気管支の炎症や肺の弾性低下による慢性の気流制限により呼吸困難を起こす慢性呼吸器疾患で、労作時の息切れ（呼吸困難）、咳、喘鳴、痰の増加を特徴とする。ＣＯＰＤの発症リスクの８０％〜９０％を占める主要ファクターは喫煙であり、それ以外には大気汚染への暴露などが考えられている。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与していることが知られている（非特許文献１）。さらに、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生される主要なアラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起することから、気管支喘息などのアレルギー性疾患の病態形成に深く関与していると考えられている。
ＰＧＤ２の受容体としては、ＤＰ１受容体とＣＲＴＨ２受容体が知られているが、アミノ酸一次構造からみても両者はまったく別の受容体である。内因性リガンドがＰＧＤ２であることは共通であるが、ＣＲＴＨ２受容体の場合はＰＧＤ２代謝物の方がより強いリガンド活性をもっている。さらに、非特許文献２および非特許文献３には、ＣＲＴＨ２受容体は細胞遊走に関与し、ＤＰ１受容体はそれを抑制的にフィードバックすることが記載されており、機能的にも異なる受容体であると考えられる。
ＤＰ１受容体拮抗剤としては、特許文献１および特許文献２に本発明の有効成分であるノルピナン誘導体が開示されているが、それらの用途としてＣＯＰＤは記載されていない。
特許文献３〜特許文献８には、ＤＰ１受容体拮抗作用を有する化合物が開示され、それらがＣＯＰＤの治療剤として利用できるとの記載が存在するが、ＣＯＰＤに対する治療効果を確認したとの記載はない。ＤＰ１受容体はＰＧＤ２がリガンドであり、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生されることが知られている。しかしながら、ＣＯＰＤにおける肥満細胞への寄与についてはこれまでに報告がなく、当業者がＤＰ１受容体とＣＯＰＤの関係を結びつけることは困難と考えられる。
特許文献９および特許文献１０には、ＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する化合物が開示され、それらがＣＯＰＤの治療剤として利用できるとの記載が存在するが、ＣＯＰＤに対する治療効果を確認したとの記載はない。また、先にも述べたようにＣＲＴＨ２受容体はＤＰ１受容体とは異なる受容体であるため、当業者がＤＰ１受容体とＣＯＰＤの関係を結びつけることは困難と考えられる。
Prostaglandin D 2 (PGD 2 ) is a metabolite produced from arachidonic acid via PGG 2 and PGH 2 , and is known to have various powerful physiological actions. For example, it is known that it is involved in sleep, hormone secretion, etc. in the central nervous system, and is involved in platelet aggregation inhibitory action, bronchial smooth muscle contraction, vascular dilation or contraction in the periphery (non-patented) Reference 1). In addition, PGD 2 is a major arachidonic acid metabolite produced from mast cells and induces strong bronchoconstrictive action, increased vascular permeability and migration of inflammatory cells such as eosinophils, so bronchial asthma etc. It is thought to be deeply involved in the pathogenesis of allergic diseases.
DP1 receptor and CRTH2 receptor are known as PGD 2 receptors, but they are completely different receptors from the viewpoint of the primary amino acid structure. Although it is common that the endogenous ligand is PGD 2 , in the case of the CRTH2 receptor, the PGD 2 metabolite has a stronger ligand activity. Furthermore, Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 describe that CRTH2 receptor is involved in cell migration, and that DP1 receptor feeds back in an inhibitory manner. It is believed that there is.
As DP1 receptor antagonists, Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose norpinane derivatives which are active ingredients of the present invention, but COPD is not described as their use.
Patent Documents 3 to 8 disclose compounds having DP1 receptor antagonistic activity, and there is a description that they can be used as therapeutic agents for COPD, but a description that the therapeutic effect on COPD has been confirmed Absent. In the DP1 receptor, PGD 2 is a ligand, and PGD 2 is known to be produced from mast cells. However, the contribution of mast cells in COPD has not been reported so far, and it is considered difficult for those skilled in the art to link the relationship between DP1 receptor and COPD.
Patent Document 9 and Patent Document 10 disclose compounds having CRTH2 receptor antagonistic activity, and there is a description that they can be used as therapeutic agents for COPD, but the description that the therapeutic effect on COPD has been confirmed Absent. In addition, since the CRTH2 receptor is a receptor different from the DP1 receptor as described above, it is considered difficult for those skilled in the art to link the relationship between the DP1 receptor and COPD.
ＣＯＰＤを有効に予防および／または治療するための、安全性の高い医薬品が求められていた。 There has been a demand for highly safe pharmaceuticals for effectively preventing and / or treating COPD.
そこで、本発明者らは鋭意研究の結果、ＤＰ１受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体がＣＯＰＤの予防および／または治療作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
That is, the present invention
(1) Formula (I):
さらに詳しくは以下の（２）〜（７）に関する。
（２）式（ＩＡ）：
（３）α鎖の二重結合がＺ配置である（１）または（２）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（４）Ｒが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、Ｘが水素である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（５）Ｒが水素またはヒドロキシであり、Ｘが水素である（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（６）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療方法。
（７）慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療剤を製造するための（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。More specifically, it relates to the following (2) to (7).
(2) Formula (IA):
(3) Chronic occlusiveness comprising the compound according to (1) or (2), wherein the α-chain double bond is in the Z configuration, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient A preventive and / or therapeutic agent for lung diseases.
(4) The compound according to any one of (1) to (3), wherein R is hydrogen, methyl, methoxy, bromine, fluorine, hydroxy, acetoxy or phenylsulfonyloxy, or X is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof A preventive and / or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease, comprising a salt or a solvate thereof as an active ingredient.
(5) The compound according to any one of (1) to (4), wherein R is hydrogen or hydroxy, and X is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient A preventive and / or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease.
(6) Prevention and / or prevention of chronic obstructive pulmonary disease, comprising administering the compound according to any one of (1) to (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Or treatment method.
(7) The compound according to any one of (1) to (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for producing an agent for preventing and / or treating chronic obstructive pulmonary disease Use of.
ＤＰ１受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体は、ＣＯＰＤの予防および／または治療作用を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。 A norpinane derivative known as a DP1 receptor antagonist has a prophylactic and / or therapeutic action for COPD and is highly safe, and thus is useful as a pharmaceutical product.
式（Ｉ）で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物のＣＯＰＤに対する効果は、煙草煙曝露によるモルモットの呼吸機能悪化に及ぼす影響によって確認することができ、Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8に記載の方法に従って行うことができる。As a compound represented by Formula (I), the compound shown below is preferable.
The effect of the compound represented by the formula (I) on COPD can be confirmed by the effect of tobacco smoke exposure on respiratory function deterioration of guinea pigs, and is described in Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142: 1422-8. It can be performed according to the method.
本明細書において、式（Ｉ）および式（ＩＡ）中、基：
（式中、Ｘは前記と同意義である）
をα鎖といい、基：
（式中、Ｒは前記と同意義である）
をω鎖という。
また、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。In the present specification, in the formula (I) and the formula (IA), a group:
(Wherein X is as defined above)
Is called α chain, the group:
(Wherein R is as defined above)
Is called ω chain.
The double bond of the α chain represents the E configuration or the Z configuration.
本明細書中、「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルコキシを包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
本明細書中、「アシルオキシ」における「アシル」とは、脂肪族カルボン酸由来のＣ１〜Ｃ９のアシルを包含する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のアシルが挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」とは、前記の「アシル」から誘導されるアシルオキシを意味する。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、Ｃ６〜Ｃ１４の芳香族単環または芳香族縮合環を意味する。例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル（例えば、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）等が挙げられる。
本明細書中、「アリールスルホニルオキシ」とは、前記の「アリール」から誘導されるアリールスルホニルオキシを意味する。例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシ、１−アントリルスルホニルオキシ等が挙げられる。アリールの置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、t−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルメチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アントラミン、２−アントラミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。これらの塩は通常行われる方法で形成させることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位していてもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物が好ましい。水和物は、一般式（Ｉ）で示される化合物１分子に対し、任意の数の水分子が配位していてもよい。In the present specification, “alkyl” includes C1 to C6 linear or branched alkyl. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, n-hexyl and the like can be mentioned. Preferably C1-C3 alkyl is mentioned.
In the present specification, “alkoxy” includes C1-C6 linear or branched alkoxy. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and the like can be mentioned. Preferably C1-C3 alkoxy is mentioned.
In the present specification, “halogen” means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
In the present specification, “acyl” in “acyloxy” includes C1-C9 acyl derived from aliphatic carboxylic acid. Examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like. Preferably, C1-C3 acyl is mentioned.
In the present specification, “acyloxy” means acyloxy derived from the above “acyl”. Examples include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy and the like.
In the present specification, “aryl” means a C6-C14 aromatic monocyclic ring or aromatic condensed ring. For example, phenyl, naphthyl (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl), anthryl (for example, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl) and the like can be mentioned.
In the present specification, “arylsulfonyloxy” means arylsulfonyloxy derived from the above “aryl”. For example, phenylsulfonyloxy, 1-naphthylsulfonyloxy, 1-anthrylsulfonyloxy and the like can be mentioned. Aryl substituents include alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, and the like.
Examples of the salt of the compound represented by the general formula (I) include alkali metal salts (for example, lithium salt, sodium salt or potassium salt), alkaline earth metal salts (for example, calcium salt), organic bases (for example, Tromethamine, trimethylamine, triethylamine, 2-aminobutane, t-butylamine, diisopropylethylamine, n-butylmethylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N-isopropylcyclohexylamine, furfurylamine, benzylamine, methylbenzylamine, dibenzylamine, N , N-dimethylbenzylamine, 2-chlorobenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 1-naphthylmethylamine, diphenylbenzylamine, triphenylamine, 1-naphthylamine, 1-anthrami , 2 Antoramin, bisdehydroabietylamine, salts with N- methyl Mori holin or pyridine) or an amino acid salt (e.g., lysine salts or arginine salts) can be mentioned. These salts can be formed by a usual method.
In the present specification, the “solvate” includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates and the like. When forming a solvate with an organic solvent, it may be coordinated with any number of organic solvent molecules. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Hydrates are preferred. In the hydrate, any number of water molecules may be coordinated to one molecule of the compound represented by the general formula (I).
一般式（Ｉ）で示される化合物は、可能な立体配置を表わし、α鎖中の二重結合はＥ配置またはＺ配置であることを表わし、ビシクロ環に結合する結合手はＲ配置またはＳ配置であることを表わし、その全ての立体異性体(ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマーなど)、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９７／００８５３、ＷＯ９８／２５９１９、およびＷＯ９９／６２５５５に記載の方法に従って合成することができる。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤などの非経口製剤とすることもできる。好ましくは、経口剤または経皮投与用製剤、経皮吸収剤として治療に用いる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤の場合は、水性基剤（水、低級アルコール、ポリオール）または油性基剤（高級脂肪酸エステル類（イソプロピルミリステート）、親油性アルコール）を用いて製剤化する。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.０１〜１mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.００１〜０．１m gを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。The compound represented by the general formula (I) represents a possible configuration, the double bond in the α chain represents the E configuration or the Z configuration, and the bond bonded to the bicyclo ring is the R configuration or the S configuration. And includes all stereoisomers (diastereomers, epimers, enantiomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
The compound represented by the general formula (I) can be synthesized according to the methods described in WO97 / 00853, WO98 / 25919, and WO99 / 62555.
In order to use the PGD 2 antagonist according to the present invention for treatment, it is formulated as a usual preparation for oral or parenteral administration. The pharmaceutical composition containing the PGD 2 antagonist according to the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or a preparation for transdermal administration such as an ointment, a patch, a poultice, or a parenteral preparation such as a transdermal absorbent. Preferably, it is used for treatment as an oral preparation, a preparation for transdermal administration, or a transdermal absorption agent.
These preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art. For example, in the case of a tablet, the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together. Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose), disintegrants (eg, sodium starch glycolate) or lubricants. A lubricant (eg, magnesium stearate) or the like is used. The tablet may be appropriately coated. In the case of liquid preparations such as syrups, solutions and suspensions, for example, suspending agents (eg, methylcellulose), emulsifiers (eg, lecithin), preservatives, and the like are used. In the case of an injectable preparation, it may be in the form of a solution, a suspension or an oily or aqueous emulsion, and these may contain a suspension stabilizer or a dispersing agent. In the case of preparations for transdermal administration such as ointments, patches, poultices, and transdermal absorption agents, aqueous bases (water, lower alcohols, polyols) or oily bases (higher fatty acid esters (isopropyl myristate)) , Lipophilic alcohol).
The PGD 2 antagonist according to the present invention varies depending on the administration form, patient's symptoms, age, body weight, sex, or a drug to be used together (if any), and is ultimately left to the judgment of a doctor. In the case of oral administration, 0.01-100 mg / kg body weight per day, preferably 0.01-10 mg, more preferably 0.01-1 mg / day, in the case of parenteral administration, 0.001 day / kg body weight. -100 mg, preferably 0.001 to 1 mg, more preferably 0.001 to 0.1 mg is administered. This may be divided into 1 to 4 times.
参考例１ 化合物（１）および化合物（２）の合成
試験例１ 煙草煙曝露によるモルモットの呼吸機能悪化に及ぼす影響（ＣＯＰＤモデル）
Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（日本エスエルシー社から入手）に市販のフィルター付き煙草（ハイライト、ニコチン１．４ｍｇ含有、タール１７ｍｇ含有、日本たばこ産業株式会社）の主流煙を、動物用喫煙曝露装置（株式会社ティンカ-・エヌ製）を用いて３０日間にわたり週５日間、１日３０本にて鼻と口に曝露した（Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8.）。
化合物（１）は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇにて１日３回経口投与した。媒体群は５ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロースを１日３回経口投与した。
最終の煙草煙曝露から１６−２４時間後にウレタン（１００ ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下にて、モルモットの気管切開を施し、カニューレを挿管して、小動物用呼吸機能測定装置システムマニューバ（バクスコ社製）に装着した。モルモットの呼吸機能測定はマニューバのプロトコールに従い測定した。
媒体投与のコントロール群と薬物投与群において、煙草煙曝露による機能的残気量と全肺気量の増加及び動肺コンプライアンスの低下を比較して有意差検定を行った。データは平均±標準偏差で示す。統計的検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法の両側検定により行い、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定した。
化合物（１）は、機能的残気量の増加に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物（１）は、全肺気量の増加に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物（１）は、動肺コンプライアンスの低下に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
結果を表１に示した。Test Example 1 Effects of exposure to cigarette smoke on respiratory function deterioration in guinea pigs (COPD model)
Hartley guinea pigs (obtained from Japan SLC Co., Ltd.) commercially available cigarettes with filters (highlight, containing nicotine 1.4 mg, tar 17 mg, Japan Tobacco Inc.) -・ Nu) was exposed to the nose and mouth for 30 days for 5 days a week for 30 days (Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev Respir. Dis. 1990 142: 1422-8.).
Compound (1) was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at 10 mg / kg three times a day. The vehicle group was orally administered 5 ml / kg of 0.5% methylcellulose three times a day.
16-24 hours after the final cigarette smoke exposure under urethane (100 mg / kg, ip) anesthesia, a guinea pig tracheotomy is performed, a cannula is intubated, and a small animal respiratory function measuring device system maneuver ( (Baxco). The guinea pig respiratory function was measured according to the Maneuver protocol.
In the vehicle administration control group and the drug administration group, a significant difference test was performed comparing the increase in functional residual capacity and the increase in total lung capacity and the decrease in dynamic lung compliance due to cigarette smoke exposure. Data are shown as mean ± standard deviation. Statistical test was performed by two-sided test of Student's t test, and it was judged that there was a significant difference when P <0.05.
Compound (1) showed a significant difference of P <0.05 at 30 mg / kg daily for an increase in functional residual capacity.
Compound (1) showed a significant difference of P <0.05 at the daily dose of 30 mg / kg with respect to the increase in total lung volume.
Compound (1) showed a significant difference of P <0.05 at a daily dose of 30 mg / kg with respect to decreased dynamic lung compliance.
The results are shown in Table 1.
＊；Ｐ＜０．０５ 対 煙草煙曝露＋媒体投与群
この結果、化合物（１）はＣＯＰＤに対して治療効果を示すことがわかる。
製剤例１ 顆粒剤
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２ カプセル剤
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
100 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３ 錠剤
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。Formulation Example 1 Granule A granule containing the following ingredients is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 700 mg
Corn starch 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. An HPC-L (low-viscosity hydroxypropylcellulose) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded and granulated (extruded granulation, pore diameter 0.5 to 1 mm), and then dried. The obtained dried granules are combed with a vibration sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
Formulation Example 2 Capsule A powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 79 mg
Corn starch 10 mg
Magnesium stearate 1 mg
100 mg
The compound of formula (I), lactose, is passed through a 60 mesh sieve. Corn starch is passed through a 120 mesh screen. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. 100 mg of 10 times powder is filled into No. 5 hard gelatin capsule.
Formulation Example 3 Tablet A tablet containing the following ingredients is produced.
Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg
Lactose 90 mg
Microcrystalline cellulose 30 mg
CMC-Na 15 mg
Magnesium stearate 5 mg
150 mg
A compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. The mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
ＤＰ１受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体は、ＣＯＰＤの予防および／または治療作用を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。 A norpinane derivative known as a DP1 receptor antagonist has a prophylactic and / or therapeutic action for COPD and is highly safe, and thus is useful as a pharmaceutical product.
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