JP2003501462A - Receptor agonists and antagonists - Google Patents

Receptor agonists and antagonists

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JP2003501462A
JP2003501462A JP2001502833A JP2001502833A JP2003501462A JP 2003501462 A JP2003501462 A JP 2003501462A JP 2001502833 A JP2001502833 A JP 2001502833A JP 2001502833 A JP2001502833 A JP 2001502833A JP 2003501462 A JP2003501462 A JP 2003501462A
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brl
compound
compounds
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スコグファル、シュタッファン
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レスピラトリウス アクチボラゲット
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬として使用するための5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物、ヒトおよび動物の気管支収縮を包含する障害の治療的および予防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用、ならびに上記化合物を投与することからなる処置方法に関する。本発明はまた医薬として使用するための5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物、ヒトおよび動物の気管支収縮を包含する障害の治療的および予防的処置用医薬の製造における上記化合物の使用、ならびに上記化合物を投与することからなる処置方法に関する。 (57) Abstract: The present invention relates to compounds having agonist activity on 5-HT 4 receptor for use as a medicament, the production of therapeutic and prophylactic medicament for the treatment of disorders, including bronchoconstriction in humans and animals And a method of treatment comprising administering the compound. Use of the present invention is also a compound having antagonistic activity against 5-HT 3 receptors, for use as a medicament, the compounds in the manufacture of a therapeutic and prophylactic medicament for the treatment of disorders, including bronchoconstriction in humans and animals, And a method of treatment comprising administering the compound.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ヒトまたは動物における気管支収縮を包含する障害の治療的または
予防的処置用医薬としての使用のための5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を
有する化合物、ならびに上記化合物を投与する処置方法に関する。本発明はまた
医薬としての使用のための5-HT2a受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化
合物、ヒトまたは動物の気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用
医薬の製造における上記化合物の使用ならびに上記化合物を投与する処置方法に
関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to compounds having agonistic activity at the 5-HT 4 receptor for use as a medicament for therapeutic or prophylactic treatment of disorders involving bronchoconstriction in humans or animals, and It relates to methods of treatment in which the above compounds are administered. The present invention also relates to a compound having antagonistic activity against the 5-HT 2a receptor for use as a medicament, use of the above compound in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of disorders involving bronchoconstriction in humans or animals. And a method of treatment in which the compound is administered.

【０００２】 （背景技術） 5-HT（セロトニン；3-(β-アミノエチル)-5-ヒドロキシインドール）型の受容
体は周知であり、生体内を通じてたとえば気道内に存在し、それらの意義は主と
してCNS、筋肉および胃腸障害の処置との関連でたとえばWO 98/18458およびUS 5
246 935に報告されてきた。このような処置では、5-HT1型受容体に対してアゴ
ニスト活性を有する化合物がしばしば使用される。他の5-HT受容体の例としては
、5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6および5-HT7型の受容体を挙げることができる。5
-HT受容体の最近の総説には、Gerhardt, C.C, van Heerikhuizen, H, Eur. J. P
harm. 334: 1-23, 1997 がある。この記載は引用により本明細書に導入される。BACKGROUND ART Receptors of the 5-HT (serotonin; 3- (β-aminoethyl) -5-hydroxyindole) type are well known and exist throughout the body, for example, in the respiratory tract, and their significance is Mainly in the context of the treatment of CNS, muscle and gastrointestinal disorders eg WO 98/18458 and US 5
246 935. Compounds having agonistic activity at the 5-HT 1 type receptor are often used in such treatments. Examples of other 5-HT receptors include 5-HT 2 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 type receptors. Five
-Recent reviews of HT receptors include Gerhardt, CC, van Heerikhuizen, H, Eur. J. P.
harm. 334: 1-23, 1997. This description is incorporated herein by reference.

【０００３】 各種5-HT受容体の典型的なアゴニストおよびアンタゴニストはR.A. Glennon,
Neuroscience and Biobehavioral Reviews 14: 35-47, 1990に開示されている。
この全内容を引用により本明細書に導入する。Typical agonists and antagonists of various 5-HT receptors are RA Glennon,
Neuroscience and Biobehavioral Reviews 14: 35-47, 1990.
The entire contents of which are incorporated herein by reference.

【０００４】 SU 1 701 320 A1には急性の喘息発作に対するセロトニンの使用が開示されて
いる。この文献には、本明細書において以下にさらに論じるような気道に対して
収縮および弛緩作用の両者を有する化合物、セロトニンの受容体機構については
何ら示唆されていない。SU 1 701 320 A1 discloses the use of serotonin for acute asthma attacks. There is no suggestion in this document of the receptor mechanism of serotonin, a compound that has both contractile and relaxant effects on the respiratory tract, as discussed further herein below.

【０００５】 RBI Handbook or Receptor Classification and Signal Transduction, 3版,
1998, RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-2447, USA, Keith J. Wat
ling 編には開示された様々な受容体に対してアゴニストおよびアンタゴニスト
活性を有する化合物が記載されている。RBI Handbook or Receptor Classification and Signal Transduction, 3rd Edition,
1998, RBI, One Strathmore Road, Natick, MA 01760-2447, USA, Keith J. Wat
The lings chapter describes compounds with agonist and antagonist activity at various disclosed receptors.

【０００６】 （発明の開示） 本発明はある種の5-HT受容体が気管支の収縮の調節にとくに重要であることの
新規な発見に基づくものである。要約すると、5-HT4受容体に対してアゴニスト
活性を有する化合物はその投与により気管支弛緩作用をもたらし、したがって気
管支収縮障害の処置のための薬剤として適当であることが本明細書に開示される
。また、5-HT3受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は気管支収縮
障害の処置に適当な薬剤であることも開示される。気管支収縮障害の処置方法も
開示される。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is based on the novel discovery that certain 5-HT receptors are particularly important in the regulation of bronchoconstriction. In summary, it is disclosed herein that compounds having agonist activity at the 5-HT 4 receptor exert a bronchodilatory effect upon their administration and are therefore suitable as agents for the treatment of bronchoconstrictive disorders. . It is also disclosed that compounds having antagonistic activity at the 5-HT 3 receptor are suitable agents for the treatment of bronchoconstriction disorders. Also disclosed are methods of treating bronchoconstriction disorders.

【０００７】 本明細書で用いられる気管支収縮障害の表現は、平滑筋の収縮力発生の異常な
上昇により、その結果、肺の気道および／または肺外気道の一部またはすべての
径の低下を生じることを意味する。この表現はまた、たとえば喘息またはそれに
関連する他の障害による腫脹、浮腫、血漿の溢出または粘液分泌によって生じる
気流の低下も意味する。[0007] The expression bronchoconstriction disorder as used herein refers to an abnormal increase in contractile force development of smooth muscles, resulting in a decrease in the diameter of some or all of the lung airways and / or extrapulmonary airways. Means to occur. This phrase also means a decrease in airflow caused by, for example, swelling, edema, plasma spillage or mucus secretion due to asthma or other disorders related thereto.

【０００８】 したがって、本発明はその一態様において、医薬として使用するための5-HT4
受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物に関する。他の態様においては、
本発明はヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための医薬の製造における
上記化合物の使用に関し、この場合の医薬は気管支収縮を包含する障害たとえば
喘息の処置を意図するものである。Accordingly, the invention in one aspect thereof comprises 5-HT 4 for use as a medicament.
It relates to compounds having agonistic activity on the receptor. In another aspect,
The present invention relates to the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of humans or animals, wherein the medicament is intended for the treatment of disorders involving bronchoconstriction, such as asthma.

【０００９】 好ましい実施態様においては、本発明は気管支収縮を包含する障害の治療的ま
たは予防的処置用医薬の製造における5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有
する化合物の使用に関する。この場合、上記アゴニストは、病的な気管支収縮を
少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低
下させる能力を有する。In a preferred embodiment, the invention relates to the use of compounds having agonist activity at the 5-HT 4 receptor in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of disorders involving bronchoconstriction. In this case, the agonist has the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least 30%, preferably at least 60%, most preferably at least 90%.

【００１０】 本発明はまた他の態様において、医薬として使用するための5-HT3受容体に対
してアンタゴニスト活性を有する化合物に関する。他の態様においては、本発明
はヒトまたは動物の治療的または予防的処置のための医薬の製造における上記化
合物の使用に関し、この場合の医薬は気管支収縮を包含する障害たとえば喘息の
処置を意図するものである。The invention also relates, in another aspect, to a compound having antagonist activity at the 5-HT 3 receptor for use as a medicament. In another aspect, the invention relates to the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of humans or animals, wherein the medicament is intended for the treatment of disorders involving bronchoconstriction, such as asthma. It is a thing.

【００１１】 好ましい実施態様においては、本発明は気管支収縮を包含する障害の治療的ま
たは予防的処置用医薬の製造における5-HT2a受容体に対するアンタゴニスト活性
を有する化合物の使用に関する。この場合、上記アンタゴニストは、病的な気管
支収縮を少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくと
も90％低下させる能力を有する。In a preferred embodiment, the present invention relates to the use of compounds having antagonist activity at the 5-HT 2a receptor in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of disorders involving bronchoconstriction. In this case the antagonist has the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least 30%, preferably by at least 60% and most preferably by at least 90%.

【００１２】 上記気管支収縮はたとえば縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ
病、食欲不振症もしくは過食症、不安症または精神分裂病を含む各種精神症状の
ような障害に関連しても起こる。The bronchoconstriction is associated with disorders such as mediastinal emphysema, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, depression, anorexia nervosa or bulimia nervosa, anxiety or psychiatric symptoms including schizophrenia. It also happens.

【００１３】 本発明はまた気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬の製
造における5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物と5-HT4に対
するアゴニスト活性を有する化合物の組み合わせの使用に関する。好ましい実施
態様においては、アゴニスト活性を有する上記化合物はセロトニンまたは5-HT4
受容体に対してアゴニスト活性を有するそれらの誘導体である。5-HT3受容体ア
ンタゴニストとアゴニストのこの組み合わせは、とくにセロトニン取り込み阻害
剤（SRI）の存在下においてセロトニンの有益な効果を増加させる。さらに、本
発明によって用いられる5-HT4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物は
また本発明の組み合わせの実施態様に有用である。とくに上記医薬には、喘息お
よびそれに関連する障害の処置が意図される。The present invention also relates to a combination of a compound having an antagonist activity with respect to 5-HT 3 receptor and a compound having an agonist activity with respect to 5-HT 4 in the manufacture of a medicament for therapeutic or prophylactic treatment of disorders including bronchoconstriction. Regarding the use of. In a preferred embodiment, the compound having agonistic activity is serotonin or 5-HT 4
Those derivatives which have agonistic activity on the receptor. This combination of 5-HT 3 receptor antagonists and agonists increases the beneficial effects of serotonin, especially in the presence of serotonin uptake inhibitors (SRI). Furthermore, the compounds having agonistic activity at the 5-HT 4 receptor used according to the invention are also useful in the combination embodiments of the invention. In particular, the medicament is intended for the treatment of asthma and related disorders.

【００１４】 本発明によれば、数種の既知物質が驚くべきことに気管支を収縮させる5-HT3
受容体を活性化することなく5-HT4受容体を刺激できること、したがって気管支
収縮に対して弛緩作用を発生させる。このようなアゴニスト化合物は以下に記載
するような物質SC 53116, ML 10302, RS 67506およびBIMU 8ならびにより非特異
的な5-カルボキシアミドトリプタミンおよび同一のまたは本質的に同一の弛緩作
用を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩からなる群より選択され
る。According to the invention, several known substances surprisingly cause 5-HT 3 to contract the bronchi.
The ability to stimulate the 5-HT 4 receptor without activating it, thus producing a relaxing effect on bronchoconstriction. Such agonist compounds include the substances SC 53116, ML 10302, RS 67506 and BIMU 8 as described below and the more nonspecific 5-carboxamidotryptamines and those with the same or essentially the same relaxant action. It is selected from the group consisting of derivatives and pharmaceutically acceptable salts.

【００１５】 本発明はまた、上述のアゴニスト化合物の１種または２種以上：SC 53116、す
なわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-N-{[1S, 7aS]-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル
メチル}-2-メトキシベンズアミド、 ML10302、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸-2-(1-ピペリジニル)エチルエ
ステル、 RS67506、すなわち構造式： を有するN-[2-[4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピ
ル]-1-ピペリジニル]エチル]-メタンスルホンアミド一塩酸塩、 BIMU8, すなわち構造式： を有する2,3-ジヒドロ-N-[(3-エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-
3-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシア
ミド一塩酸塩、 構造式： を有する5-カルボキシアミドトリプタミン（５−ＣＴ）、 ADR932、BIMU 1、BRL 24682、BRL 24924、シニタプリド、シサプリド、DAU 6215
、DAU 6236、５−ＨＴ、5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミン、3-Me-8-OH-D
PAT、ML- 1035、5-メトキシトリプタミン、メトクロプラミド、モサプリド、8-O
H-DPAT（8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド、R 0
76186、R 093877（プルカロプリド）、レンザプリド、RS 17017、RS 23597-190
、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253、SB 204070、SB 205149
、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR 59768、TKS 159、VB20B7、Y-
34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、ザコプリド、ゼルマック（SDZ HTF919
；テガセロド）ならびに本質的に同一の弛緩作用を有するそれらの誘導体および
医薬的に許容される塩の、気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置
用医薬の製造における使用に関する。この場合、上記アゴニストは気管支収縮を
少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低
下させる能力を有する。The invention also provides one or more of the above agonist compounds: SC 53116, ie the structural formula: 4-amino-5-chloro-N-{[1S, 7aS] -hexahydro-1H-pyrrolidin-1-ylmethyl} -2-methoxybenzamide, ML10302, ie the structural formula: 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid-2- (1-piperidinyl) ethyl ester having RS67506, a structural formula: N- [2- [4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3-oxopropyl] -1-piperidinyl] ethyl] -methanesulfonamide monohydrochloride, BIMU8, Ie structural formula: 2,3-dihydro-N-[(3-endo) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct- having
3-yl] -3- (1-methylethyl) -2-oxo-1H-benzimidazole-1-carboxamide monohydrochloride, structural formula: 5-carboxamidotryptamine (5-CT) having ADR932, BIMU 1, BRL 24682, BRL 24924, sinitapride, cisapride, DAU 6215
, DAU 6236, 5-HT, 5-hydroxy-N, N-dimethyltryptamine, 3-Me-8-OH-D
PAT, ML-1035, 5-methoxytryptamine, metoclopramide, mosapride, 8-O
H-DPAT (8-Hydroxy-2-dipropylaminotetralin), Purcaropride, R 0
76186, R 093877 (Pulcaropride), Renzapride, RS 17017, RS 23597-190
, RS 56532, RS 57639, RS 67333, RS 67532, RU 28253, SB 204070, SB 205149
, SC-52491, SC-49518, SK-951, SDZ 216-454, SR 59768, TKS 159, VB20B7, Y-
34959, YM-47813, YM-53389, YM-09151, Zakopride, Zelmac (SDZ HTF919
Tegaserod) and their derivatives and pharmaceutically acceptable salts having essentially the same relaxing action in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of disorders involving bronchoconstriction. In this case, the agonist has the ability to reduce bronchoconstriction by at least 30%, preferably at least 60%, most preferably at least 90%.

【００１６】 種々の5-HT4アゴニストのほとんどは、各群が一般的構造的要素を含む、ある
種の群に分類され得る。最も大きい群は、そしてまた他の幾つかの群のもとでも
あるが、ベンザミド類である。それらは全て、構造的要素4-アミノ-5-クロロ-2-
メトキシ-ベンザミドを含み、最初の5-HT4アゴニスト、メトクロプラミドの更な
る発展である。 これらの化合物はまた強力な5-HT3アンタゴニストである。 ・3-(4-アリルピペラジン-l-イル)-2-キノキサリンカルボニトリル ・5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1,2,4-オ
キサジゾール ・3-(1-ピペラジニル)-2-キノキサリンカルボニトリル ・グラニセトロン ・RS-25259-197 ・SEC-579、ミリセトロン ・SC-52491 ・KB-6933 ・BRL 46470、リカセトロン（Ricasetron） ・レリセトロン ・KAE-393/YM-114 ・AS-5370 ・DAT-582 ・N-3256 ・SDZ 214-322 ・KF-20170 ・ルロセトロン ・ガルダンセトロン（Galdansetron） ・ONO-3051 ・CP-93318 ・バタノプリド ・GR 67330 ・SDZ 206-830 ・QICS 205-930 ・BRL 24682 ・LY 258-458 ・ザコプリド、S (-) ザコプリド、R (+) ザコプリド ・RP 62203 ・SDZ 206-792 ・BRL 47204 ・SDZ 210-204 ・LY-211-000 ・MCPP ・MK212 ・ミアンセリン（Mianserin） ・SDZ 210-205 ・ブフォテニン（Bufotenine） ・ピトジフェン ・インダルピン ・シザプリド ・シプロヘプタジン（Cyproheptadine） ・2-メチル-5HT ・アミトリプチリン（Amitriptyline） ・LY 278-989 ・イミプラミン ・フェニルビグアニジド（Phenylbiguanide） ・TFMPP ・5,7-DHT ・RU 24969 ・リタンセリン ・NAN-190 ・メピラミン ・メテルゴリン（Metergoline） ・メチセルジド（Methysergide） これらの化合物はまた強力な5-HT4-アゴニストでもある。 ・ブフォテニン ・5-MeO-N,N,DMT ・GR 113,808 ・α-メチル-5HTMost of the various 5-HT 4 agonists can be divided into certain groups, each group containing general structural elements. The largest group, and also the source of some other groups, are the benzamides. They are all structural elements 4-amino-5-chloro-2-
A further development of metoclopramide, the first 5-HT 4 agonist that contains methoxy-benzamide. These compounds are also potent 5-HT 3 antagonists. 3- (4-allylpiperazin-l-yl) -2-quinoxalinecarbonitrile-5-[(dimethylamino) methyl] -3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -1,2, 4-Oxadizole, 3- (1-piperazinyl) -2-quinoxalinecarbonitrile, Granisetron, RS-25259-197, SEC-579, Myricetron, SC-52491, KB-6933, BRL 46470, Ricasetron, Relysetron, KAE-393 / YM-114 ・ AS-5370 ・ DAT-582 ・ N-3256 ・ SDZ 214-322 ・ KF-20170 ・ Lulosetron ・ Galdansetron ・ ONO-3051 ・ CP-93318 ・ Batanoprid ・ GR 67330 ・SDZ 206-830 ・ QICS 205-930 ・ BRL 24682 ・ LY 258-458 ・ Zakopride, S (-) Zakopride, R (+) Zakopride ・ RP 62203 ・ SDZ 206-792 ・ BRL 47204 ・ SDZ 210-204 ・ LY- 211-000 ・ MCPP ・ MK212 ・ Mianserin ・ SDZ 210-205 ・ Bufotenine ・ Pitodifen ・ Indalpin ・ Cizapride ・ Ship Roheptadine (Cyproheptadine) -2-methyl-5HT-Amitriptyline-LY 278-989-Imipramine-Phenylbiguanide-TFMPP-5,7-DHT-RU 24969-Litanserine-NAN-190-Mepyramine- Metergoline Methysergide These compounds are also potent 5-HT 4 -agonists.・ Bufotenin ・ 5-MeO-N, N, DMT ・ GR 113,808 ・ α-methyl-5HT

【００１７】 別の一般的特徴は、アミド窒素からの側鎖中の塩基性（basic）窒素である。
この塩基性窒素はしばしば、立体的に固定された系の一部である。この群からの
物質の例は、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、シサプリド、メトクロプラミ
ド、ML-1035、メサプリド、R076186、レンザプリド、RS 67506、シニタプリド、
SB 205149、SC-49518、SC-52491、SC53116、TKS 159、Y-34959、YM-09151、YM-4
7813、ザコプリドである。Another general feature is a basic nitrogen in the side chain from the amide nitrogen.
This basic nitrogen is often part of a sterically fixed system. Examples of substances from this group are BRL 20627, BRL 24682, BRL 24924, cisapride, metoclopramide, ML-1035, mesapride, R076186, renzapride, RS 67506, sinitapride,
SB 205149, SC-49518, SC-52491, SC53116, TKS 159, Y-34959, YM-09151, YM-4
It is 7813, Zakopride.

【００１８】 すなわち、成された構造−活性相関研究によって、ベンゼン環およびその環と
同じ平面でベンゼン環の中心から８±１オングストロームの距離にある塩基性窒
素を必要とすることが示された。前記窒素は、他の5-HT受容体に対する選択性を
得る目的でその位置に固定されるべきである。塩基性窒素上の親油性基はまた、
アゴニスト作用にとっても重要となるようである。さらに、トリプタミン中のイ
ンドール窒素に近接する自由電子対を有するヘテロ原子は正の効果を与えるよう
である。Thus, the structure-activity relationship studies carried out have shown that they require a benzene ring and a basic nitrogen at the same plane as the ring and at a distance of 8 ± 1 angstrom from the center of the benzene ring. The nitrogen should be fixed in that position in order to obtain selectivity for other 5-HT receptors. The lipophilic group on the basic nitrogen also
It also seems to be important for agonist action. Furthermore, heteroatoms with free electron pairs close to the indole nitrogen in tryptamine appear to give a positive effect.

【００１９】 安息香酸エステルはベンザミド主幹（theme）の修飾物である。 唯一の違いは、アミド基がエステル基と置換されていることである。例として
はML 10302、RS 57639、およびSR 59768である。Benzoates are modifications of the benzamide theme. The only difference is that the amide group is replaced with an ester group. Examples are ML 10302, RS 57639, and SR 59768.

【００２０】 塩基性（basic）主幹の別の変異体はメトキシ基を環に導入することであって
、それによって2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボキサミド基に到達する。例
としてはADR 932、プルカロプリド（=R 093877）、およびSK-951である。 ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類もまた考えられる。 同様にベンゾジオキサン もである。Another variant of the basic backbone is to introduce a methoxy group into the ring, thereby reaching the 2,3-dihydro-benzofuran-7-carboxamide group. Examples are ADR 932, pulcaropride (= R 093877), and SK-951. Benzofurans and benzothiophenes are also contemplated. Similarly benzodioxane It is also.

【００２１】 更に、別の変異体は、安息香酸アンタゴニストRS 23597（エステル）がケトン
例えば、RS 67333およびRS 17017に変換されると、アゴニストに転換したという
発見に基づくものである。Yet another variant is that the benzoic acid antagonist RS 23597 (ester) is a ketone
For example, based on the finding that when converted to RS 67333 and RS 17017 it was converted to an agonist.

【００２２】 この塩基性概念によってまた、ナフタルイミド（naphtalimide）類、例えばRS
56532が提供される。 ベンズインドロン（benzindolone）類もまた考えられる。This basic concept also allows for naphtalimides such as RS
56532 will be provided. Benzindolones are also contemplated.

【００２３】 アミド基はまた、オキサジアゾール環に置換してもよい。 例えばYM-53389、 ベンズイミダゾロン-1-カルボキサミド類 例えば、BIMU 1、BIMU 8、DAU 6215、およびDAU 6236もまた考えられる。 カルボアミド類 も考えられる。The amide group may also be substituted on the oxadiazole ring. For example YM-53389, benzimidazolone-1-carboxamides For example, BIMU 1, BIMU 8, DAU 6215, and DAU 6236 are also contemplated. Carboxamides Can also be considered.

【００２４】 幾つかのインドール、例えば、5-メトキシトリプタミン、2-メチルセロトニン
、および5-ヒドロキシ-N,N-ジ-メチルトリプタミンもまた5-HT4アゴニストとし
て有用である。Some indoles, such as 5-methoxytryptamine, 2-methylserotonin, and 5-hydroxy-N, N-di-methyltryptamine are also useful as 5-HT 4 agonists.

【００２５】 本願発明による、5-HT4アゴニストとして有用な他の試験された物質は、 である。 これらの物質の多くが、側鎖の窒素を４級アミン化してもその活性を失わない
ことに注目すべきである。 現在最も活性のアゴニストはゼルマックと考えられる。Other tested substances useful as 5-HT 4 agonists according to the present invention are: Is. It should be noted that many of these materials do not lose their activity upon quaternary amination of the side chain nitrogen. Currently the most active agonist is considered to be Zermac.

【００２６】 ベンゾキノリノン（benzokinolinone）類 最も好ましい5-HT4受容体アゴニストはRS 67333である。Benzoquinolinones The most preferred 5-HT 4 receptor agonist is RS 67333.

【００２７】 本発明によれば、数種の既知のアンタゴニスト化合物が驚くべきことに5-HT3
受容体に影響して気管支収縮低下作用、すなわち気管支弛緩作用を発生させるこ
とが可能であり、4-Ph-N-Me-キパジン、ADR-851、ADR-882、アロセトロン（Alos
etron）、アンピルトリン（Anpirtoline）、アザセトロン（Azasetron）（=Y 25
130）、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BRL 46470 A、CF 109203（
=BIM）、クロルプロマジン、シランセトロン（Cilansetron）（=KC 9946）、シ
サプリド、クロザピン（Clozapine）、シアメアザジン（Cyameazine）、DAT-582
（= (R) AS-5370）、ジルチアゼム、ドラセトロン（Dolasetron）（=MDL 74156
）、ドラセトロンメシラット（Dolasetron mesilat）（=MDL 73147 EF）、ドロ
ペリドール（Droperidol）、FK 1052、フルフェナゾンFluphenazone、ガラノラ
クトン（Galanolactone）、GK 128、GR 38032 F、GR 65630、グラミセトロン（G
ramisetron）（=キトリル（Kytril）=BRL 43694）、GR-H、GYK1-48903、ICI 169
369、ICS 205-930、イフェンプロジル（Ifenprodil）、ヨードフェンプロピット
（Iodophenpropit）、イタセトロン（Itasetron）（=DAU 6215）、KB-6922、KB-
R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、リトキセチン（Litoxetine）、LY 278
584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、メトクロプラミド（Metoclopramid
）、ミルタザピン（Mirtazapine）、モサプリド（Mosapride）、N-3389、N-メチ
ルキパジン、オンダンセトロン（Ondansetron）（=GR 38032 F）、パロノセトロ
ン（Palonosetron）、パンコプリド（Pancopride）、ペルフェナジン（Perphena
zine）、プロクロルペラジン（Prochlorperazine）（=ステメチル（Stemetil）
）、キパジン、QX 222、(R)-ザコプリド、ラモセトロン（Ramosetron）（=YM 06
0）、レンザプリド（Renzapride）、RG 12915、RS-25259、RS 42358-197、RS 56
532、RS-056812-198、RS-25259-197、RS-56812、S-アポモルフィン、SC-53116、
SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、タリペキソール（Talipexole）、チオペラミド
、TMB 8、トリフルオペルジン（Trifluoperzine）、トリメブチン、トロピセト
ロン（Tropisetron）（=ICS 205-930=リフェンセリン）、VA 21 B 7、Way 10028
9、WAY-100579、WAY-SEC-579、Y 2513、YM 114（=KAE-393）、ザトセトロン（Za
tosetron）（=LY 277359）ならびに同一または本質的に同一な収縮低下作用を有
するそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される。According to the invention, several known antagonist compounds surprisingly lead to 5-HT 3
It is possible to affect the receptors to produce a bronchoconstrictor-lowering effect, that is, a bronchorelaxative effect, and 4-Ph-N-Me-quipazine, ADR-851, ADR-882, alosetron (Alos
etron), Anpirtoline, Azasetron (= Y 25
130), BIMU 1, BMY 33462, BRL 24924, BRL 43694, BRL 46470 A, CF 109203 (
= BIM), chlorpromazine, cilansetron (= KC 9946), cisapride, clozapine, cyameazine, DAT-582
(= (R) AS-5370), Diltiazem, Dolasetron (= MDL 74156
), Dolasetron mesilat (= MDL 73147 EF), Droperidol, FK 1052, Fluphenazone Fluphenazone, Galanolactone, GK 128, GR 38032 F, GR 65630, Gramisetron (G)
ramisetron) (= Kytril = BRL 43694), GR-H, GYK1-48903, ICI 169
369, ICS 205-930, Ifenprodil, Iodophenpropit, Itasetron (= DAU 6215), KB-6922, KB-
R 6933, KF 17643, KF 18259, L-683877, Litoxetine, LY 278
584, McNeil-A-343, MDL 72222, MDL 72699, Metoclopramid
), Mirtazapine, Mosapride, N-3389, N-methylquipazine, Ondansetron (= GR 38032 F), Palonosetron, Pancopride, Perphena.
zine), Prochlorperazine (= Stemethyl (Stemetil)
), Quipazine, QX 222, (R) -Zacopride, Ramosetron (= YM 06
0), Renzapride, RG 12915, RS-25259, RS 42358-197, RS 56
532, RS-056812-198, RS-25259-197, RS-56812, S-Apomorphine, SC-53116,
SDZ 216-525, SDZ 322, SN-307, Talipexole, Thioperamide, TMB 8, Trifluoperzine, Trimebutine, Tropisetron (= ICS 205-930 = Lifenserine), VA 21 B 7 , Way 10028
9, WAY-100579, WAY-SEC-579, Y 2513, YM 114 (= KAE-393), Zatosetron (Za
tosetron) (= LY 277359) and pharmaceutically acceptable salts thereof having the same or essentially the same contractile-lowering effect.

【００２８】 本願発明はまた、１種または２種以上の上記5-HT3アンタゴニスト化合物なら
びに本質的に同一の弛緩作用を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される
塩の、気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬の製造におけ
る使用に関する。この場合、上記アンタゴニストは気管支収縮を少なくとも30％
、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下させる能力を
有する。The present invention also encompasses bronchoconstriction of one or more of the above 5-HT 3 antagonist compounds and their derivatives and pharmaceutically acceptable salts having essentially the same relaxing action. It relates to the use in the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment of disorders. In this case, the antagonist causes bronchoconstriction by at least 30%
, Preferably at least 60%, most preferably at least 90%.

【００２９】 5-HT3受容体は、リガンド調節されたイオンチャンネルである。既知の不安抑
圧ベンソジアゼピン（bensodiazepine）類は、5-HT3ばかりではなく、種々の神
経伝達物質についての幾つかの他の受容体にも影響する。幾つかの強力な特定の
5-HT3アンタゴニストが今日存在し、そのうちのオンダンセトロン、トロピセト
ロン、グラニセトロンおよびドラセトロンは市販の薬剤であるが、気管支収縮を
包含する障害に対しては存在していない。The 5-HT 3 receptor is a ligand-regulated ion channel. Known anxiopressive bensodiazepines affect not only 5-HT 3 but also several other receptors for various neurotransmitters. Some powerful specific
5-HT 3 antagonists exist today, of which ondansetron, tropisetron, granisetron and dolasetron are over-the-counter drugs, but not for disorders involving bronchoconstriction.

【００３０】 幾つかの5-HT3受容体アンタゴニストは同時に5-HT4受容体アゴニストである。
しかしながら、5-HT3受容体アンタゴニストとして活性である物質について、芳
香環の中心から塩基性窒素までの距離は約7.5オングストロームであって、その
塩基性窒素における大きな置換基は許容されない。対照的に、5-HT4受容体アゴ
ニストについて、該当する距離は約８オングストロームであり、大きな親油性基
を塩基性窒素に結合することができ、それによって5-HT4へのより良好な結合が
得られる。Some 5-HT 3 receptor antagonists are simultaneously 5-HT 4 receptor agonists.
However, for substances that are active as 5-HT 3 receptor antagonists, the distance from the center of the aromatic ring to the basic nitrogen is about 7.5 Å, and large substituents on the basic nitrogen are not acceptable. In contrast, for 5-HT 4 receptor agonists, the relevant distance is about 8 Å, allowing large lipophilic groups to be attached to the basic nitrogen, thereby providing better binding to 5-HT 4 . Is obtained.

【００３１】 5-HT3受容体アンタゴニストは、化学構造に基づく特定の部類に分けることが
できる。幾つかは特異的ではなく、例えば ベンザゼピン（benzazepine）類、例えばミルタザピン（mirtazapine） ベンズチアゼフィン（benztiazephine）類、例えばジルチアゼム およびフェンチアジン（fentiazine）類 例えばペルフェナジン（perphenazine）、クロルプロマジン、ステメチル（stem
etil）である。5-HT 3 receptor antagonists can be divided into specific classes based on chemical structure. Some are not specific, for example Benzazepines such as mirtazapine Benztiazephines, eg diltiazem And fenthiazines For example, perphenazine, chlorpromazine, stemethyl (stem)
etil).

【００３２】 幾つかは5-HT4アゴニスト、例えばベンザミド類 （シサプリド、ザコプリド、モサプリド、メトクロプラニド、パンクロプリド、
BRL 24924、BMY 33462）および 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-カルボキサミド類 （例えば、ザトセトロン=LY 277359、ADR 851） 1,4-ベンソキサジン-8-カルボキサミド類 例えば、アザセトロン（=Y25130） ベンズイミダゾロン類 例えば、イタセトロン（=DAU 6215） インダゾール-3-カルボキサミド類 例えば、N 3389、LY 278584、DAT 582である。 後者の基は、特異的な5-HT3アンタゴニストの大部分を想起させ、様々な形で基
を含有すると などとなる。Some are 5-HT 4 agonists such as benzamides (Cisapride, zakopride, mosapride, metocloplanide, pancloprid,
BRL 24924, BMY 33462) and 2,3-dihydro-benzofuran-7-carboxamides (For example, Zatosetron = LY 277359, ADR 851) 1,4-Benzoxazine-8-carboxamides For example, azasetron (= Y25130) benzimidazolones For example, itasetron (= DAU 6215) indazole-3-carboxamides For example, N 3389, LY 278584, DAT 582. The latter group is reminiscent of most of the specific 5-HT 3 antagonists and is in various forms.
Containing And so on.

【００３３】 物質の１群において、構造は変換され、カルボニル基はインドリン窒素上に位
置付けされる。 この物質は、5-HT3および5-HT4の両方に対するアンタゴニストであることによっ
て新規である。 BRL 46470Aは受容体の２つの異なった位置に結合する。 更なる展開は、いわゆるビスインドール（bisindole）類である。 別の基は、イソキノリン-1-オン類 およびキノリン-3-カルボキサミド類である。 キノリン-4-カルボキシレート類もまた、活性アンタゴニストである。 、例えばKF 17643 例えばKF 18259である。 他の化合物はベンズイミダゾロン類 例えば、ドロペリドール（ニューロリドール等）、イタセトロン（DAU6215）、
およびナフチミド類 例えば、RS 56532である。 新規単一構造は、MDL 72222であり、これはまた特異的5-HT3受容体アンタゴニス
トである。 他の特異的な構造は である。 最も好ましい5-HT3受容体アンタゴニストは、トロパニル-3,5-ジメチルベンゾ
エートである。In one group of materials, the structure is transformed and the carbonyl group is located on the indoline nitrogen. This substance is novel by being an antagonist to both 5-HT 3 and 5-HT 4 . BRL 46470A binds to two different positions on the receptor. A further development is the so-called bisindole class. Another group is isoquinolin-1-ones And quinoline-3-carboxamides. Quinoline-4-carboxylates are also active antagonists. , For example KF 17643 For example, KF 18259. Other compounds are benzimidazolones For example, droperidol (neurolidol etc.), itasetron (DAU6215),
And naphthimides For example, RS 56532. New unitary structure is MDL 72222, which is also a specific 5-HT 3 receptor antagonist. The other specific structure is Is. The most preferred 5-HT 3 receptor antagonist is tropanyl-3,5-dimethylbenzoate.

【００３４】 本発明はまた、気管支収縮を包含する障害の処置方法において、ヒトまたは動
物の患者に、5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する本発明の化合物の治
療有効量を投与することからなる方法に関する。好ましくは上記方法は喘息およ
びそれに関連する障害の処置に関する。The invention also relates to a method of treating disorders involving bronchoconstriction, comprising administering to a human or animal patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention having agonist activity at the 5-HT 4 receptor. On how to become. Preferably the method relates to the treatment of asthma and related disorders.

【００３５】 本発明はまた、気管支収縮を包含する障害の処置方法において、ヒトまたは動
物の患者に、5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物
の治療有効量を投与することからなる方法に関する。好ましくは上記方法は喘息
およびそれに関連する障害の処置に関する。The present invention also relates to a method of treating disorders involving bronchoconstriction by administering to a human or animal patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention having antagonist activity at the 5-HT 3 receptor. On how to become. Preferably the method relates to the treatment of asthma and related disorders.

【００３６】 さらに本発明は気管支収縮を包含する障害の処置方法において、上述のアゴニ
スト（単数または複数）およびアンタゴニスト（単数および複数）の組合せを投
与することからなる方法に関する。The present invention further relates to a method of treating disorders involving bronchoconstriction, which method comprises administering a combination of the agonist (s) and antagonist (s) described above.

【００３７】 本特許出願を通じて使用される「病的な気管支収縮を少なくとも…％低下させ
る能力を有する」の表現は、問題の化合物が（1）基底にある疾患（喘息等）ま
たは（2）5-HTまたは5-HT3活性化作用を有する他物質の投与のいずれかにより引
き起こされる気道における収縮を低下させることを意味する。気道における収縮
レベルは、たとえば努力肺活量（FEV1）のスピロメーターによる測定値を健康人
の正常値と比較することによって決定することができる。別法として患者の呼吸
能力を閉鎖性の問題が比較的少ない時期における彼自身のEFV1と比較することも
できる。As used throughout this patent application, the phrase “having the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least…%” refers to (1) the underlying disease (such as asthma) or (2) 5 It means reducing the contraction in the respiratory tract caused by either administration of -HT or other substances having a 5-HT 3 activating effect. The level of contraction in the respiratory tract can be determined, for example, by comparing the Spirometer measurement of forced vital capacity (FEV1) with normal values in healthy individuals. Alternatively, the patient's respiratory capacity can be compared to his own EFV1 during periods of relatively less obstructive problems.

【００３８】 図１から明らかなように、収縮成分はそれ自体、対照（暴露前）のレベルから
の収縮力の増加よりもむしろ5-HT誘発弛緩の低下または消失として発現する。5-
HT4受容体に対する「特異的」アゴニストの場合、この持続的な弛緩作用は、収
縮性5-HT3受容体は影響されないので、弛緩性5-HT4受容体の活性化によってのみ
達成される。5-HT3受容体に対するアンタゴニストの場合は、この作用は5-HT3受
容体の直接遮断によって達成され、この場合5-HT4受容体に対する非特異的なア
ゴニストたとえば5-HTはまた、5-HT3受容体による収縮を引き起こすことなく作
用することができる。As is apparent from FIG. 1, the contractile component manifests itself as a reduction or elimination of 5-HT-induced relaxation rather than an increase in contractile force from control (pre-exposure) levels. Five-
For "specific" agonist for HT 4 receptors, the sustained relaxation effect, since the contractile 5-HT 3 receptor is not affected, only be achieved by activation of flaccid 5-HT 4 receptor . In the case of antagonists for the 5-HT 3 receptor, this effect is achieved by direct blockade of the 5-HT 3 receptor, in which case a non-specific agonist for the 5-HT 4 receptor, such as 5-HT it can act without causing shrinkage by -HT 3 receptor.

【００３９】 各実施態様において本発明により製造される医薬には、上に概述した化合物の
２種またはそれ以上を任意に包含させることができることを銘記すべきである。It should be noted that in each embodiment the medicament produced according to the present invention may optionally include two or more of the compounds outlined above.

【００４０】 さらに、5-HT3アンタゴニスト活性を有する化合物が投与される実施態様にお
いては、相補性のセロトニンまたはその誘導体の弛緩効果を増幅させる意味で、
任意に添加することができる。Further, in the embodiment in which the compound having 5-HT 3 antagonist activity is administered, in the sense of amplifying the relaxing effect of complementary serotonin or a derivative thereof,
It can be added arbitrarily.

【００４１】 本発明によって製造される医薬の通常の１日用量は広範囲に変動し、様々な因
子たとえば各患者の個人的な要求および投与経路に依存することになる。The usual daily dose of the medicament manufactured according to the present invention will vary widely and will depend on various factors such as the individual requirements of each patient and the route of administration.

【００４２】 上記医薬は、本技術分野で周知の1種または2種以上の医薬的に許容される担体
、希釈剤またはアジュバントと配合して、気道を介した投与または経口、局所、
腹腔内もしくは皮下投与のいずれかに適合した組成物として製造される。The above-mentioned medicament is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or adjuvants well known in the art, and administered through the respiratory tract or orally, topically,
It is manufactured as a composition adapted for either intraperitoneal or subcutaneous administration.

【００４３】 さらに上記医薬は、たとえばエアゾルまたは空気懸濁微粉末の形態で気道を介
して投与されるのが好ましい。しかしながら場合により、気道介した投与の有用
な代替経路は経口、局所、非経口、経皮または経直腸投与であり、この場合、例
えば錠剤、カプセル、散剤、微粒子、顆粒、シロップ、懸濁液、溶液、経皮用パ
ッチまたは坐剤が利用される。Furthermore, the medicament is preferably administered via the respiratory tract, eg in the form of an aerosol or air-suspended fine powder. However, in some cases, a useful alternative route of administration via the respiratory tract is oral, topical, parenteral, transdermal or rectal administration, where, for example, tablets, capsules, powders, microparticles, granules, syrups, suspensions, Solutions, transdermal patches or suppositories are utilized.

【００４４】 （詳細な説明） 本発明の主題は、「自発性トーン」と呼ばれる気道平滑筋の特異的な挙動を調
べた動物実験からとくに帰納された。気道平滑筋における自発性の連続的収縮を
包含する自発性トーンは、自発性トーンの欠陥調節が喘息患者に観察される気管
支収縮の重要な原因であるとの疑いにより検討された。DETAILED DESCRIPTION The subject matter of the present invention was particularly inducing from animal studies investigating the specific behavior of airway smooth muscle called the "spontaneous tone". Spontaneous tones, including spontaneous continuous contractions in airway smooth muscle, were investigated on the suspicion that defective regulation of spontaneous tones is an important cause of bronchoconstriction observed in asthmatics.

【００４５】 自発性トーンの検査は、Lund University, Department of Physiological Sci
encesのS. Skogvallの学位論文 “Regulation of spontaneous tone in guinea
pig trachea” 1999 に開示された方法に従って実施された。この記載は引用に
より本明細書に導入される。これらの実験によって明らかにされたように、気道
は生理学的条件に暴露された場合、正常時には、きわめて規則正しいタイプの振
動トーンを示し、この振動トーンは様々な物質の投与により可逆的に影響される
。上皮を除去するとプレパレーションは、代わって強力な平滑筋型のトーンを示
す。Spontaneous tone testing is conducted by Lund University, Department of Physiological Sci.
ences S. Skogvall's dissertation “Regulation of spontaneous tone in guinea
pig trachea ”1999. This description is incorporated herein by reference. As evidenced by these experiments, the respiratory tract is normal when exposed to physiological conditions. Occasionally, there is a highly regular type of vibrating tone that is reversibly affected by the administration of various substances, and upon removal of the epithelium, the preparation, in turn, exhibits a strong smooth muscle tone.

【００４６】 簡潔に云えば、上記学位論文の動物実験は、自発性トーンが神経上皮内分泌（
NEE）細胞から放出される強力な調整津因子によって大きく制御されることを示
した。Briefly, the animal studies in the above dissertation show that spontaneous tones are associated with neuroepithelial endocrine (
It was shown to be largely controlled by the potent regulatory factor released from NEE cells.

【００４７】 この学位論文には含まれていないその後の実験により、調節因子の一つは5-HT
とも呼ばれるセロトニンであることが明らかにされた。これは5-HT1, 5-HT4, 5-
HT5, 5-HT6および5-HT7の受容体ならびに5-HT2a受容体に対してアゴニスト作用
を発揮する。Subsequent experiments not included in this thesis indicate that one of the regulators is 5-HT
It was clarified that it is serotonin, also called. This is 5-HT 1 , 5-HT 4 , 5-
It exerts an agonistic action on HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 receptors and 5-HT 2a receptors.

【００４８】 付加的な実験により、1μMのセロトニンを強力な平滑筋自発性トーンを示すモ
ルモットからの表皮剥落気道平滑筋プレパレーションに加えると平均の力レベル
が有意に上昇し、すなわち収縮が観察されることが明らかにされた。気道平滑筋
に対するセロトニンの収縮作用はたとえばSkogvall, S, Korsgren, M, Grampp,
W, J. Appl. Phys. 86: 789-798, 1999に記載されている。しかしながら、10μM
のセロトニンを加えた場合には、自発性トーンは対照（薬物を含まない）条件で
観察される力の半分のレベルまで有意に抑制された。プレパレーションを再び対
照条件に暴露した場合、自発性トーンはその正常レベルに復した。すなわち驚く
べきことに、セロトニンは低濃度では気道の収縮を、高濃度では弛緩をもたらし
、したがって気道に対して二重作用を有することが明らかにされた。In additional experiments, 1 μM serotonin was added to epidermal exfoliated airway smooth muscle preparations from guinea pigs exhibiting a strong smooth muscle spontaneous tone, significantly increasing the mean force level, ie contraction was observed. Was revealed. The contractile action of serotonin on airway smooth muscle is described in, for example, Skogvall, S, Korsgren, M, Grampp,
W, J. Appl. Phys. 86: 789-798, 1999. However, 10 μM
Serotonin was significantly suppressed to half the level of force observed in control (no drug) conditions. When the preparation was re-exposed to the control condition, the spontaneous tone returned to its normal level. Thus, surprisingly, serotonin was shown to cause airway contraction at low concentrations and relaxation at high concentrations, thus having a dual effect on the airways.

【００４９】 さらに、収縮性の5-HT2a受容体をケタンセリンで遮断すると、5-HTすなわちセ
ロトニンはほとんど収縮を誘発せず、代わりに有意な弛緩のみを誘発することが
示された。同様の実験が、肺癌により肺葉切除または肺摘除を受けた患者からの
インビトロプレパレーションについて行われた。この組織では、5-HTがモルモッ
トにおけるよりも気道平滑筋の弛緩に、より強力であることが見出された。ヒト
組織においては、5-HTはすでに1μMで自発性トーンの有意な弛緩が誘発される。Furthermore, blocking the contractile 5-HT 2a receptor with ketanserin showed that 5-HT or serotonin induced little contraction, instead only significant relaxation. Similar experiments were performed on in vitro preparations from patients who underwent lobectomy or pneumonectomy for lung cancer. In this tissue, 5-HT was found to be more potent in relaxing airway smooth muscle than in guinea pigs. In human tissues, 5-HT already elicits significant relaxation of spontaneous tones at 1 μM.

【００５０】 ヒト気道は一般に、5-HTに暴露された場合には弱い収縮を示すのみである。そ
れにもかかわらず、インビトロプレパレーションにおけるヒトの自発性トーンに
おける試験では、5-HTは実際にこの組織でも収縮性成分を有することを示してい
る。しかしながらこの収縮はモルモットにおけるよりも発生に長時間を要し、収
縮作用は基底からのトーンの上昇というよりも、弛緩の終結として見られる。モ
ルモットの気管においては、収縮は約10分後に最大に達し、これにトーンのかな
りの低下が続く。しかしながら、ヒトプレパレーションでは、それに代えて5〜1
0分後に最大の弛緩作用が誘発され、これは以後の30〜45分の間に徐々に消失す
る（図１参照）。5-HT弛緩の一過性の性質は速い弛緩性5-HT4受容体と、ヒトの
気道においては驚くべきことに5-HT3受容体であることが見出された遅い収縮性
受容体との同時活性化によって起こるものとするのが最も考えやすい。これは、
5-HT3受容体活性化作用を欠く物質（RS 67333など）による弛緩5-HT4受容体の活
性化が、持続性の一過性ではない弛緩を生じることから明瞭である（図１参照）
。Human airways generally show only weak contractions when exposed to 5-HT. Nevertheless, studies on human spontaneous tones in in vitro preparations show that 5-HT actually has a contractile component in this tissue as well. However, this contraction takes longer to occur than in guinea pigs, and the contractile effect is seen as an end to relaxation rather than an increase in tone from the basal. In the guinea pig trachea, contractions reach a maximum after about 10 minutes, followed by a significant decrease in tone. However, in human preparations, instead of 5-1
The maximal relaxation effect is induced after 0 minutes, which gradually disappears during the subsequent 30-45 minutes (see Figure 1). The transient nature of 5-HT relaxation is a fast relaxing 5-HT 4 receptor and a slow contractile receptor surprisingly found to be the 5-HT 3 receptor in the human respiratory tract. It is most likely to be caused by simultaneous activation with. this is,
Relaxation by substances lacking 5-HT 3 receptor activating activity (such as RS 67333) is clear because activation of 5-HT 4 receptors results in sustained, non-transient relaxation (see Figure 1). )
.

【００５１】 5-HTまたは5-HT類縁体が気管支閉塞性障害の処置に有用であることは以前に示
唆されている。SU 1 701 320には、5-HTすなわちセロトニンが標準的なβ2受容
体刺激に対する付加として有用であることが示唆されている。しかしながら、本
発明者らの実験からは、5-HTの一過性弛緩作用のために5-HTがたとえば喘息性障
害の唯一の処置として無効でないかまたは有用であるかは明瞭であるように思わ
れる（図１参照）。それに代えて、本発明者らがここに提案するように、5-HT2a 活性化作用を欠く5-HT類縁体を投与すれば、弛緩作用は持続的であり、一過性で
はない。It has previously been suggested that 5-HT or 5-HT analogs are useful in the treatment of bronchial obstructive disorders. SU 1 701 320 suggests that 5-HT or serotonin is useful as an addition to standard β2 receptor stimulation. However, it is clear from our experiments whether 5-HT is not ineffective or useful as the only treatment, for example for asthmatic disorders, because of the transient relaxing action of 5-HT. It seems (see Figure 1). Alternatively, if we administer a 5-HT analog that lacks the 5-HT 2a activating effect, as we propose here, the relaxing effect is persistent and not transient.

【００５２】 要約すれば、5-HT4受容体に対するアゴニスト作用は弛緩作用を生じるが、5-H
T3受容体に対するアゴニスト作用は収縮作用を生じることが発見された。結論と
して、セロトニンの二重作用が、弛緩性5-HT4受容体ならびに収縮性5-HT3受容体
に対するそのアゴニスト作用の結果と考えられる。In summary, agonistic effects on the 5-HT 4 receptor produce a relaxing effect, while 5-H
It has been discovered that agonistic effects on T 3 receptors produce contractile effects. In conclusion, the dual action of serotonin is believed to be the result of its agonistic action on relaxing 5-HT 4 receptors as well as contractile 5-HT 3 receptors.

【００５３】 これらの実験からまた、5-HT4受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物
は5-HT3受容体に対しては低い活性しか示さないかまたは5-HT3受容体に対しては
全く作用を示さないことが帰納可能であり、したがって、気管支収縮障害の処置
用薬剤として有用である。[0053] Also from these experiments, against 5-HT 4 receptor exhibits only low activity on a compound having agonist activity is 5-HT 3 receptor or 5-HT 3 receptor relative to body It is inductive that it has no effect and is therefore useful as a drug for the treatment of bronchoconstriction disorders.

【００５４】 すなわち、本発明は気管支収縮障害の処置を意図する医薬の製造において、セ
ロトニンの強い気管支弛緩作用を有するが実質的に収縮作用を示さない、5-HT4
受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物の使用に関する。上述のように、
本発明により使用される化合物は5-HT3受容体に対しては低い活性しか示さない
かまたは5-HT3受容体に対しては全く作用を示さない。That is, the present invention, in the manufacture of a medicament intended for the treatment of bronchoconstriction disorders, 5-HT 4 which has a strong bronchodilatory action of serotonin but does not show a substantial contractile action.
It relates to the use of compounds having agonist activity at the receptor. As mentioned above,
The compounds used according to the present invention do not show an effect at all against either exhibits only low activity against 5-HT 3 receptor or 5-HT 3 receptor.

【００５５】 上述の実験ではまた、5-HT3受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合
物は、5-HT3受容体にアゴニスト活性を有する化合物の収縮作用を遮断すること
ができるので気管支収縮障害の処置用薬剤として有用であることを示した。5-HT 3 受容体に対してアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物は増幅された収縮
作用を得る観点から生体内に既に存在するセロトニン含量を相補する形でセロト
ニンとともに投与することもできるし、また5-HT3受容体にアゴニスト活性を有
する他の任意の物質もしくはセロトニン取り込み阻害剤とともに投与することが
できる。[0055]   In the above experiment, 5-HT3Compounds that have antagonist activity on receptors
The thing is 5-HT3Blocking the contractile action of compounds having agonist activity at receptors
Therefore, it was shown to be useful as a drug for treating bronchoconstriction disorders. 5-HT 3 Compounds of the Invention Having Antagonist Activity on Receptors Amplify Contraction
From the viewpoint of obtaining action, serotonin is supplemented with serotonin content already existing in the body.
Can be given with nin or 5-HT3Has agonist activity at the receptor
Can be administered with any other substance or serotonin uptake inhibitor
it can.

【００５６】 上記投与は同時に行ってもまた順次行ってもよく、この方法で気管支に対する
強力な弛緩作用が達成される。すなわち、本発明はまた、気管支収縮を包含する
障害の治療的または予防的処置用医薬の製造における5-HT3受容体に対してアン
タゴニスト活性を有する化合物と5-HT4受容体に対してアゴニスト活性を有する
化合物の併用に関する。The administration may be simultaneous or sequential and in this way a strong relaxing effect on the bronchi is achieved. That is, the present invention also provides an agonist for the treatment or compound having antagonistic activity against 5-HT 3 receptors in the manufacture of a prophylactic medicament for the treatment and 5-HT 4 receptor disorders, including bronchoconstriction It relates to the combination of active compounds.

【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]

【図１】 図１はインビトロプレパレーションにおけるヒトでの自発性トーンに対する5-
HTおよび選択的5-HT4アゴニストRS 67333の作用を示す。5-HTのみでは一過性の
弛緩を与えるが、選択的5-HT4アゴニストでは強力な持続性の弛緩作用が与えら
れる。BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1: 5-to human spontaneous tone in in vitro preparation
8 shows the effects of HT and the selective 5-HT 4 agonist RS 67333. 5-HT alone provides transient relaxation, whereas selective 5-HT 4 agonists provide a strong and sustained relaxation effect.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedure for Amendment] Submission for translation of Article 34 Amendment of Patent Cooperation Treaty

【提出日】平成１３年９月１９日（２００１．９．１９）[Submission date] September 19, 2001 (2001.19)

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Name of item to be amended] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項１３】 喘息およびそれに関連する障害、縦隔気腫、慢性気管支炎
、および慢性閉塞性肺疾患から選択される気管支収縮を包含する障害の処置方法
であって、ヒトまたは動物の患者に請求項１または２に記載の５−ＨＴ4受容体
アゴニストおよび請求項５または６に記載の５−ＨＴ3受容体アンタゴニストの
治療有効量を、同時または連続的に投与することからなる上記方法。13. A method of treating a disorder involving bronchoconstriction selected from asthma and related disorders, mediastinal emphysema, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease, which comprises a human or animal patient. A method as described above, which comprises administering a therapeutically effective amount of the 5-HT 4 receptor agonist according to claim 1 or 2 and the 5-HT 3 receptor antagonist according to claim 5 or 6 simultaneously or sequentially.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedure for Amendment] Submission for translation of Article 34 Amendment of Patent Cooperation Treaty

【提出日】平成１３年１０月２３日（２００１．１０．２３）[Submission date] October 23, 2001 (2001.10.23)

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】請求項１[Name of item to be corrected] Claim 1

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】請求項１０[Name of item to be corrected] Claim 10

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 11/06 11/06 11/08 11/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １１４ 43/00 １１４ (31)優先権主張番号 ６０／１３９，６３３ (32)優先日 平成11年６月17日(1999．6．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１３９，６３２ (32)優先日 平成11年６月17日(1999．6．17) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ＳＥ００００８１９ (32)優先日 平成12年４月28日(2000．4．28) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA052 ZA122 ZA182 ZA592 ZA612 ZA662 ZA702 ZC142 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC13 BC21 CB27 CB29 MA01 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA59 ZA61 ZA66 ZA70 ZC14 ZC41 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) A61P 3/04 A61P 3/04 11/06 11/06 11/08 11/08 25/18 25/18 25 / 22 25/22 25/24 25/24 43/00 114 43/00 114 (31) Priority claim number 60 / 139,633 (32) Priority date June 17, 1999 (June 17, 1999) (33) Priority claiming United States (US) (31) Priority claiming number 60 / 139,632 (32) Priority date June 17, 1999 (1999.6.17) (33) Priority claiming United States (US) (31) Priority claim number SE0000819 (32) Priority date April 28, 2000 (April 28, 2000) (33) Priority claiming country Sweden (SE) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M , NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM , HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, S , SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW F terms (reference) 4C084 AA17 NA14 ZA052 ZA122 ZA182 ZA592 ZA612 ZA662 ZA702 ZC142 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC02 CB27 CB29 MA01 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZA59 ZA61 ZA66 ZA70 ZC14 ZC41

Claims (17)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬として使用するため
の5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物ならびに5-HT4受容体に対
するアゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩。1. A compound having an agonistic activity to the 5-HT 4 receptor for use as a medicament for treating a disorder including bronchoconstriction, a derivative thereof having an agonistic activity to the 5-HT 4 receptor, and a pharmaceutical agent. Acceptable salt. 【請求項２】 上記化合物は、病的な気管支収縮を少なくとも30％、好まし
くは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下させる能力を有し、ま
た上記化合物は、SC 53116、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-N-{[1S, 7aS]-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル
メチル}-2-メトキシベンザミド、 ML10302、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸-2-(1-ピペリジニル)エチルエ
ステル、 RS67506、すなわち構造式： を有するN-[2-[4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピ
ル]-1-ピペリジニル]エチル]-メタンスルホンアミド一塩酸塩、 BIMU8, すなわち構造式： を有する2,3-ジヒドロ-N-[(3-エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-
3-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミ
ド一塩酸塩、 構造式： を有する5-カルボキシアミドトリプタミン、 ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、シニタプリド（Cinitapri
d）、シサプリド（Cisapride）、DAU 6215, DAU 6236,5-HT, 5-ヒドロキシ-N,N-
ジメチルトリプタミン、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-メトキシトリプタミン、
メトクロプラミド（Metoclopramide）、モサプリド（Mosapride）、8-OH-DPAT（
8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド（Prucaloprid
e）、R 076186、R 093877（プルカロプリド）、レンザプリド（Renzapride）、R
S 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253
、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768
、TKS159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、ザコプリド（Zac
opride）、ゼルマック（Zelmac）（SDZ HTF919; テガセロド（tegaserod））か
らなる群より選択される請求項１記載の化合物。2. The compound has the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least 30%, preferably by at least 60%, most preferably by at least 90%, and the compound is SC 53116, ie of structural formula: 4-amino-5-chloro-N-{[1S, 7aS] -hexahydro-1H-pyrrolidin-1-ylmethyl} -2-methoxybenzamide, ML10302, ie the structural formula: 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid-2- (1-piperidinyl) ethyl ester having RS67506, a structural formula: N- [2- [4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3-oxopropyl] -1-piperidinyl] ethyl] -methanesulfonamide monohydrochloride, BIMU8, Ie structural formula: 2,3-dihydro-N-[(3-endo) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct- having
3-yl] -3- (1-methylethyl) -2-oxo-1H-benzimidazole-1-carboxamide monohydrochloride, structural formula: 5-carboxamidotryptamine with ADR932, BIMU 1, BRL 20627, BRL 24682, BRL 24924, Cinitaprid (Cinitaprid)
d), cisapride, DAU 6215, DAU 6236,5-HT, 5-hydroxy-N, N-
Dimethyltryptamine, 3-Me-8-OH-DPAT, ML-1035, 5-methoxytryptamine,
Metoclopramide, Mosapride, 8-OH-DPAT (
8-Hydroxy-2-dipropylaminotetralin), Pulcaloprid (Prucaloprid)
e), R 076186, R 093877 (pulcaropride), Renzapride, R
S 17017, RS 23597-190, RS 56532, RS 57639, RS 67333, RS 67532, RU 28253
, SB 204070, SB 205149, SC-52491, SC-49518, SK-951, SDZ 216-454, SR59768
, TKS159, VB20B7, Y-34959, YM-47813, YM-53389, YM-09151, Zacopride (Zac
opride), Zelmac (SDZ HTF919; tegaserod). 【請求項３】 上記気管支収縮は喘息およびそれに関連する障害、縦隔気腫
、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症もしくは過食症、不安
症または精神分裂病を含む各種精神症状に現れる請求項２記載の化合物。3. The various bronchoconstrictions include asthma and related disorders, mediastinal emphysema, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, depression, anorexia or bulimia nervosa, anxiety or schizophrenia. The compound according to claim 2, which is present in psychotic symptoms. 【請求項４】 気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医薬
の製造において、任意によりセロトニン取り込み阻害剤とともに5-HT4受容体に
対するアゴニスト活性を有する化合物ならびに5-HT4受容体に対するアゴニスト
活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される塩1種または2種以上の使
用。4. The manufacture of a therapeutic or prophylactic medicament for the treatment of disorders, including bronchoconstriction, compounds having agonist activity on 5-HT 4 receptor with a serotonin uptake inhibitor by any well 5-HT 4 receptor Use of one or more of their derivatives and pharmaceutically acceptable salts having agonistic activity against. 【請求項５】 上記１種または２種以上の化合物は、病的な気管支収縮を少
なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下
させる能力を有し、また上記化合物はSC 53116、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-N-{[1S, 7aS]-ヘキサヒドロ-1H-ピロリジン-1-イル
メチル}-2-メトキシベンズアミド、 ML10302、すなわち構造式： を有する4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸-2-(1-ピペリジニル)エチルエ
ステル、 RS67506、すなわち構造式： を有するN-[2-[4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピ
ル]-1-ピペリジニル]エチル]-メタンスルホンアミド一塩酸塩、 BIMU8, すなわち構造式： を有する2,3-ジヒドロ-N-[(3-エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-
3-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキシア
ミド一塩酸塩、 構造式： を有する5-カルボキシアミドトリプタミン（５-ＣＴ）、 ADR932、BIMU 1、BRL 20627、BRL 24682、BRL 24924、シニタプリド（Cinitapri
d）、シサプリド（Cisapride）、DAU 6215, DAU 6236,5-HT, 5-ヒドロキシ-N,N-
ジメチルトリプタミン、3-Me-8-OH-DPAT、ML-1035、5-メトキシトリプタミン、
メトクロプラミド（Metoclopramide）、モサプリド（Mosapride）、8-OH-DPAT（
8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン）、プルカロプリド（Prucaloprid
e）、R 076186、R 093877（プルカロプリド）、レンザプリド（Renzapride）、R
S 17017、RS 23597-190、RS 56532、RS 57639、RS 67333、RS 67532、RU 28253
、SB 204070、SB 205149、SC-52491、SC-49518、SK-951、SDZ 216-454、SR59768
、TKS159、VB20B7、Y-34959、YM-47813、YM-53389、YM-09151、ザコプリド（Zac
opride）、ゼルマック（Zelmac）（SDZ HTF919; テガセロド（tegaserod））か
らなる群より選択される請求項４記載の使用。5. The one or more compounds have the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least 30%, preferably at least 60%, most preferably at least 90%, and the compounds are SC 53116, the structural formula: 4-amino-5-chloro-N-{[1S, 7aS] -hexahydro-1H-pyrrolidin-1-ylmethyl} -2-methoxybenzamide, ML10302, ie the structural formula: 4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid-2- (1-piperidinyl) ethyl ester having RS67506, a structural formula: N- [2- [4- [3- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3-oxopropyl] -1-piperidinyl] ethyl] -methanesulfonamide monohydrochloride, BIMU8, Ie structural formula: 2,3-dihydro-N-[(3-endo) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct- having
3-yl] -3- (1-methylethyl) -2-oxo-1H-benzimidazole-1-carboxamide monohydrochloride, structural formula: 5-carboxamidotryptamine (5-CT) having ADR932, BIMU 1, BRL 20627, BRL 24682, BRL 24924, Cinitaprid (Cinitapri)
d), cisapride, DAU 6215, DAU 6236,5-HT, 5-hydroxy-N, N-
Dimethyltryptamine, 3-Me-8-OH-DPAT, ML-1035, 5-methoxytryptamine,
Metoclopramide, Mosapride, 8-OH-DPAT (
8-Hydroxy-2-dipropylaminotetralin), Pulcaloprid (Prucaloprid)
e), R 076186, R 093877 (pulcaropride), Renzapride, R
S 17017, RS 23597-190, RS 56532, RS 57639, RS 67333, RS 67532, RU 28253
, SB 204070, SB 205149, SC-52491, SC-49518, SK-951, SDZ 216-454, SR59768
, TKS159, VB20B7, Y-34959, YM-47813, YM-53389, YM-09151, Zacopride (Zac
opride), Zelmac (SDZ HTF919; tegaserod). 【請求項６】 病的気管支収縮を有する上記疾患は喘息およびそれに関連す
る障害、縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症また
は過食症、不安症または精神分裂病を含む各種精神症状である請求項４または５
記載の使用。6. The above-mentioned diseases having pathological bronchoconstriction are asthma and related disorders, mediastinal emphysema, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, depression, anorexia nervosa or bulimia nervosa or anxiety. 6. Various mental symptoms including schizophrenia.
Use as stated. 【請求項７】 気管支収縮を包含する疾患の処置方法においてヒトまたは動
物の患者に請求項１記載の化合物の治療有効量を投与することからなる方法。7. A method of treating a disease involving bronchoconstriction, which method comprises administering to a human or animal patient a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 【請求項８】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬としての使用のため
の5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有する化合物ならびに5-HT3受容体
に対するアンタゴニスト活性を有するそれらの誘導体および医薬的に許容される
塩。8. A compound having antagonist activity to the 5-HT 3 receptor for use as a medicament for treating disorders involving bronchoconstriction, and derivatives and medicaments thereof having antagonist activity to the 5-HT 3 receptor. Acceptable salt. 【請求項９】 上記化合物は、病的な気管支収縮を少なくとも30％、好まし
くは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低下させる能力を有し、ま
た上記化合物は4-Ph-N-Me-キパジン、ADR-851、ADR-882、アロセトロン（Aloset
ron）、アンピルトリン（Anpirtoline）、アキサセトロン（Axasetron）（=Y 25
130）、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BRL 46470 A、CF 109203（
=BIM）、クロルプロマジン、シランセトロン（Cilansetron）（=KC 9946）、シ
サプリド、クロザピン（Clozapine）、シアメアザジン（Cyameazine）、DAT582
（= (R) AS-5370）、ジララゼム（Dilalazem）、ドラセトロン（Dolasetron）（
=MDL 74156）、ドラセトロンメシラット（Dolasetron mesilat）（=MDL 73147 E
F）、ドロペリドール（Droperidol）、FK 1052、フルフェナゾンFluphenazone、
ガラノラクトン（Galanolactone）、GK 128、GR 38032 F、GR 65630、グラミセ
トロン（Gramisetron）（=キトリル（Kytril）=BRL 43694）、GR-H、GYK1-48903
、ICI 169369、ICS 205-930、イフォンプロジル（Ifonprodil）、ヨードフェン
プロピット（Iodophenpropit）、イタセトロン（Itasetron）（=DAU 6215）、KB
-6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、リトキセチン（Litoxetine
）、LY 278584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、メトクロプラミド（Met
oclopramid）、ミルタザピン（Mirtazapine）、モサプリド（Mosapride）、N-33
89、N-メチルキパジン、オンダンセトロン（Ondansetron）（=GR 38032 F）、パ
ロノセトロン（Palonosetron）、パンコプリド（Pancopride）、ペルフェナジン
（Perphenazine）、プロチオルペラジン（Prochiorperazine）（=ステメチル（S
temetil））、キパジン、QX 222、(R)ザコプリド、ラモセトロン（Ramosetron）
（=YM 060）、レンザプリド（Renzapride）、RG 12915、RS-25259、RS 42358-19
7、RS 56532、RS-056812-198、RS25259-197、RS-56812、S-アポモルフィン、SC-
53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、タリペキソール（Talipexole）、チオ
ペラミド、TMB 8、トリチウオペルジン（Tritiuoperzine）、トリメブチン、ト
ロピセトロン（Tropisetron）（=ICS 205-930=リフェンセリン）、VA 21 B 7、W
ay 100289、WAY-100579、WAY SEC-579、Y 2513、YM 114（=KAE-393）、ザトセト
ロン（Zatosetron）（=LY 277359）、好ましくはトロパニル-3,5-ジメチルベン
ゾエートからなる群より選択される請求項８記載の化合物。9. The compound has the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least 30%, preferably at least 60%, most preferably at least 90%, and the compound is 4-Ph-N-Me-. Quipazine, ADR-851, ADR-882, Alosetron (Aloset
ron), Anpirtoline, Axasetron (= Y 25
130), BIMU 1, BMY 33462, BRL 24924, BRL 43694, BRL 46470 A, CF 109203 (
= BIM), chlorpromazine, cilansetron (= KC 9946), cisapride, clozapine, cyameazine, DAT582
(= (R) AS-5370), Dilalazem, Dolasetron (
= MDL 74156), Dolasetron mesilat (= MDL 73147 E
F), Droperidol, FK 1052, Fluphenazone, Fluphenazone,
Galanolactone, GK 128, GR 38032 F, GR 65630, Gramisetron (= Kytril = BRL 43694), GR-H, GYK1-48903
, ICI 169369, ICS 205-930, Ifonprodil, Iodophenpropit, Itasetron (= DAU 6215), KB
-6922, KB-R 6933, KF 17643, KF 18259, L-683877, Litoxetine
), LY 278584, McNeil-A-343, MDL 72222, MDL 72699, metoclopramide (Met
oclopramid), Mirtazapine, Mosapride, N-33
89, N-methylquipazine, Ondansetron (= GR 38032 F), Palonosetron, Pancopride, Perphenazine, Prothiolperazine (= Stemethylperazine)
temetil)), quipazine, QX 222, (R) zacoprid, ramosetron
(= YM 060), Renzapride, RG 12915, RS-25259, RS 42358-19
7, RS 56532, RS-056812-198, RS25259-197, RS-56812, S-Apomorphine, SC-
53116, SDZ 216-525, SDZ 322, SN-307, Talipexole, Thioperamide, TMB 8, Tritiiuoperzine, Trimebutine, Tropisetron (= ICS 205-930 = Refenserine), VA 21 B 7, W
ay 100289, WAY-100579, WAY SEC-579, Y 2513, YM 114 (= KAE-393), Zatosetron (= LY 277359), preferably selected from the group consisting of tropanyl-3,5-dimethylbenzoate The compound according to claim 8, wherein 【請求項１０】 上記気管支収縮は喘息およびそれに関連する障害、縦隔気
腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症または過食症、不安
症または精神分裂病を含む各種精神症状に現れる請求項９記載の化合物。10. The various bronchoconstrictions include asthma and related disorders, mediastinal emphysema, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, depression, anorexia or bulimia nervosa, anxiety or schizophrenia. The compound according to claim 9, which is associated with psychotic symptoms. 【請求項１１】 気管支収縮を包含する障害の治療または予防処置用医薬の
製造において、任意によりセロトニン取り込み阻害剤とともに5-HT3受容体に対
するアンタゴニスト活性を有するケタンセリンを含む請求項８または９記載の化
合物ならびに5-HT3受容体に対するアンタゴニスト活性を有するそれらの誘導体
および医薬的に許容される塩の１種または２種以上の使用。11. The method according to claim 8 or 9, which comprises ketanserin having antagonistic activity against 5-HT 3 receptor, optionally together with a serotonin uptake inhibitor, in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disorder including bronchoconstriction. Use of one or more of the compounds and their derivatives and pharmaceutically acceptable salts having antagonist activity at the 5-HT 3 receptor. 【請求項１２】 上記１種または２種以上の化合物は、病的な気管支収縮を
少なくとも30％、好ましくは少なくとも60％、最も好ましくは少なくとも90％低
下させる能力を有し、また上記化合物は4-Ph-N-Me-キパジン、ADR-851、ADR-882
、アロセトロン（Alosetron）、アンピルトリン（Anpirtoline）、アキサセトロ
ン（Axasetron）（=Y 25130）、BIMU 1、BMY 33462、BRL 24924、BRL 43694、BR
L 46470 A、CF 109203（=BIM）、クロルプロマジン、シランセトロン（Cilanset
ron）（=KC 9946）、シサプリド、クロザピン（Clozapine）、シアメアザジン（
Cyameazine）、DAT582 （= (R) AS-5370）、ジララゼム（Dilalazem）、ドラセ
トロン（Dolasetron）（=MDL 74156）、ドラセトロンメシラット（Dolasetron m
esilat）（=MDL 73147 EF）、ドロペリドール（Droperidol）、FK 1052、フルフ
ェナゾンFluphenazone、ガラノラクトン（Galanolactone）、GK 128、GR 38032
F、GR 65630、グラミセトロン（Gramisetron）（=キトリル（Kytril）=BRL 4369
4）、GR-H、GYK1-48903、ICI 169369、ICS 205-930、イフォンプロジル（Ifonpr
odil）、ヨードフェンプロピット（Iodophenpropit）、イタセトロン（Itasetro
n）（=DAU 6215）、KB-6922、KB-R 6933、KF 17643、KF 18259、L-683877、リト
キセチン（Litoxetine）、LY 278584、McNeil-A-343、MDL 72222、MDL 72699、
メトクロプラミド（Metoclopramid）、ミルタザピン（Mirtazapine）、モサプリ
ド（Mosapride）、N-3389、N-メチルキパジン、オンダンセトロン（Ondansetron
）（=GR 38032 F）、パロノセトロン（Palonosetron）、パンコプリド（Pancopr
ide）、ペルフェナジン（Perphenazine）、プロチオルペラジン（Prochiorperaz
ine）（=ステメチル（Stemetil））、キパジン、QX 222、(R)ザコプリド、ラモ
セトロン（Ramosetron）（=YM 060）、レンザプリド（Renzapride）、RG 12915
、RS-25259、RS 42358-197、RS 56532、RS-056812-198、RS25259-197、RS-56812
、S-アポモルフィン、SC-53116、SDZ 216-525、SDZ 322、SN-307、タリペキソー
ル（Talipexole）、チオペラミド、TMB 8、トリチウオペルジン（Tritiuoperzin
e）、トリメブチン、トロピセトロン（Tropisetron）（=ICS 205-930=リフェン
セリン）、VA 21 B 7、Way 100289、WAY-100579、WAY SEC-579、Y 2513、YM 114
（=KAE-393）、ザトセトロン（Zatosetron）（=LY 277359）、好ましくはトロパ
ニル-3,5-ジメチルベンゾエートからなる群より選択される請求項11記載の使用
。12. The one or more compounds have the ability to reduce pathological bronchoconstriction by at least 30%, preferably at least 60%, most preferably at least 90%, and the compound is 4 -Ph-N-Me-Quipazine, ADR-851, ADR-882
, Alosetron, Anpirtoline, Axasetron (= Y 25130), BIMU 1, BMY 33462, BRL 24924, BRL 43694, BR
L 46470 A, CF 109203 (= BIM), Chlorpromazine, Silansetron (Cilanset
ron) (= KC 9946), cisapride, clozapine, siamezazine (
Cyameazine), DAT582 (= (R) AS-5370), Dilalazem, Dolasetron (= MDL 74156), Dolasetron mesilat (Dolasetron m)
(esilat) (= MDL 73147 EF), Droperidol, FK 1052, Fluphenazone Fluphenazone, Galanolactone, GK 128, GR 38032
F, GR 65630, Gramisetron (= Kytril = BRL 4369
4), GR-H, GYK1-48903, ICI 169369, ICS 205-930, Iphoneprozil (Ifonpr
odil), Iodophenpropit, Itasetro
n) (= DAU 6215), KB-6922, KB-R 6933, KF 17643, KF 18259, L-683877, Litoxetine, LY 278584, McNeil-A-343, MDL 72222, MDL 72699,
Metoclopramide, Mirtazapine, Mosapride, N-3389, N-methylquipazine, Ondansetron
) (= GR 38032 F), Palonosetron, Pancopride
ide), perphenazine (Perphenazine), prothiolperazine (Prochiorperaz)
ine) (= Stemetil), quipazine, QX 222, (R) zacoprid, Ramosetron (= YM 060), renzapride (Renzapride), RG 12915
, RS-25259, RS 42358-197, RS 56532, RS-056812-198, RS25259-197, RS-56812
, S-Apomorphine, SC-53116, SDZ 216-525, SDZ 322, SN-307, Talipexole, Thioperamide, TMB 8, Trithiuoperzin
e), trimebutine, tropisetron (= ICS 205-930 = refenserine), VA 21 B 7, Way 100289, WAY-100579, WAY SEC-579, Y 2513, YM 114
Use according to claim 11, selected from the group consisting of (= KAE-393), Zatosetron (= LY 277359), preferably tropanyl-3,5-dimethylbenzoate. 【請求項１３】 気管支収縮を包含する障害の治療的または予防的処置用医
薬の製造において、5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物を任意
によりセロトニン取り込み阻害剤と、同時にまたは順次組み合わせて用いる請求
項11または12記載の化合物１種または２種以上の使用。13. In the manufacture of a medicament for therapeutic or prophylactic treatment of disorders including bronchoconstriction, a compound having agonistic activity against 5-HT 4 receptor is optionally combined with a serotonin uptake inhibitor, simultaneously or sequentially. Use of one or more compounds according to claim 11 or 12 to be used. 【請求項１４】 5-HT4受容体に対するアゴニスト活性を有する上記化合物
はセロトニンおよびその誘導体または請求項１および２に記載の化合物である請
求項13記載の使用。14. The use according to claim 13, wherein the compound having agonistic activity at the 5-HT 4 receptor is serotonin and its derivatives or the compounds according to claims 1 and 2. 【請求項１５】 上記病的気管支収縮を有する障害は喘息およびそれに関連
する障害、縦隔気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、うつ病、食欲不振症ま
たは過食症、不安症または精神分裂病を含む各種精神症状である請求項11〜14の
いずれか一項に記載の使用。15. The disorder having pathological bronchoconstriction is asthma and related disorders, mediastinal emphysema, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, depression, anorexia or bulimia nervosa, anxiety or mentality. The use according to any one of claims 11 to 14 for various mental symptoms including schizophrenia. 【請求項１６】 気管支収縮を含む疾患の処置方法においてヒトまたは動物
の患者に請求項11〜14記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方
法。16. A method of treating a disease involving bronchoconstriction, comprising administering to a human or animal patient a therapeutically effective amount of a compound of claims 11-14. 【請求項１７】 気管支収縮を包含する障害の処置用医薬としての使用のた
めの請求項13および14に記載の化合物の組合せを含む組成物。17. A composition comprising a combination of compounds according to claims 13 and 14 for use as a medicament for the treatment of disorders involving bronchoconstriction.
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