JPWO2006049211A1

JPWO2006049211A1 - 2-Aryl-2-fluoroalkanoic acids and esters thereof and methods for producing them

Info

Publication number: JPWO2006049211A1
Application number: JP2006542425A
Authority: JP
Inventors: 義雄竹内; 英仁藤澤
Original assignee: Toyama University
Current assignee: Toyama University
Priority date: 2004-11-02
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2008-05-29
Also published as: WO2006049211A1

Abstract

本発明は、以下のスキームで示される２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルを短工程、高収率で製造する方法及び該方法等で製造される新規な２−アリール−２−フルオロアルカン酸類に係るものである。本発明で製造されるキラル中心にフッ素原子が導入された化合物は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減や、新規な光学分割剤、液晶原料などとして有用である。【化１】（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基等を；Ｒaはカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）The present invention provides a method for producing 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester represented by the following scheme in a short process and high yield, and novel 2-aryl-2-fluoroalkanoic acids produced by the method and the like It is related to. The compound having a fluorine atom introduced at the chiral center produced by the present invention is useful as an antipyretic / analgesic / anti-inflammatory drug with enhanced pharmacological action, reduced side effects, a novel optical resolution agent, a liquid crystal raw material and the like. (In the formula, Ar represents an optionally substituted aryl group, etc .; Ra represents a carboxyl protecting group; R 1 represents an optionally substituted alkyl group.)

Description

本発明は、新規な２−アリール−２−フルオロアルカン酸、その光学活性体及びそれらのエステル並びに２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステル、その光学活性体の製造方法に関する。 The present invention relates to a novel 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid, its optically active substance and ester thereof, and a method for producing 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester and its optically active substance.

非ステロイド系抗炎症薬として利用されている２−アリールプロピオン酸類（イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェンなど）には、二種の光学異性体が存在する。しかし、これらは生体内で異性化することがあるため［非特許文献１］、光学活性体としての薬理活性及び体内動態を厳密に調べることはできない。これに対し、２−アリールプロピオン酸類の２位水素をフッ素原子に置換した化合物により生体内での異性化を防ぎ、光学活性体としての薬理活性及び体内動態を検討する試みがなされている［非特許文献２、非特許文献３］。 There are two types of optical isomers in 2-arylpropionic acids (ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, etc.) used as non-steroidal anti-inflammatory drugs. However, since these may be isomerized in vivo [Non-Patent Document 1], pharmacological activity and pharmacokinetics as an optically active substance cannot be examined strictly. On the other hand, attempts have been made to prevent isomerization in vivo by using a compound in which 2-position hydrogen of 2-arylpropionic acids is substituted with a fluorine atom, and to study pharmacological activity and pharmacokinetics as an optically active substance [non- Patent Document 2, Non-Patent Document 3].

一方、フッ化過クロリルは、化合物にフッ素原子を導入する際に使用され、例えば、フルオロサリドマイドの製造がある［特許文献１］。フルオロアルカン酸類を製造するためにフッ化過クロリルを使用した例として、α−フルオロ−α−ニトロ−β−フェニル置換アルカン酸エステル、具体的には、α−フルオロ−α−ニトロ−β−フェニルプロピオン酸エチルの合成がある［特許文献２］。この使用例は、カルボン酸のα位の炭素にニトロ基といった特定の置換基が結合した化合物のみ適応できる。 On the other hand, perchloryl fluoride is used when a fluorine atom is introduced into a compound. For example, there is production of fluorothalidomide [Patent Document 1]. Examples of using perchloryl fluoride to produce fluoroalkanoic acids include α-fluoro-α-nitro-β-phenyl substituted alkanoic acid esters, specifically α-fluoro-α-nitro-β-phenylpropylene. There is a synthesis of ethyl onate [Patent Document 2]. This use example can be applied only to a compound in which a specific substituent such as a nitro group is bonded to the carbon at the α-position of the carboxylic acid.

さらに、本発明者らはフェニル酢酸エチルを対応するエノールシリルエーテル体に誘導した後、このエノールシリルエーテル体に、塩基としてt-ブチルアミンの存在下、フッ化過クロリルガスを作用させ80％以上の収率でα−フルオロフェニル酢酸エチルが得られることを報告している［非特許文献４］。 Furthermore, the present inventors derived ethyl phenylacetate into the corresponding enol silyl ether body, and then reacted with this enol silyl ether body with perchloryl fluoride gas in the presence of t-butylamine as a base to yield 80% or more. It has been reported that ethyl α-fluorophenylacetate can be obtained at a high rate [Non-patent Document 4].

特開2000-159761JP2000-159761 特開昭63-79854JP 63-79854 J. Pharm. Pharmacol., 693, 35, 1983J. Pharm. Pharmacol., 693, 35, 1983 Tetrahedron, 52(24), 8257-8262, 1996Tetrahedron, 52 (24), 8257-8262, 1996 Tetrahedron, 52(39), 12761-12774, 1996Tetrahedron, 52 (39), 12761-12774, 1996 第25回フッ素化討論会要旨集、258-260,2001Abstracts of 25th Fluorination Discussion Meeting, 258-260,2001

２−アリールプロピオン酸などの２−アリールアルカン酸類の２位フッ素置換体の光学活性体は、ラセミ化が起こらない。従って、立体異性体間の生物活性の差異及びフッ素原子導入による効果を調べるために有用な化合物であるが、それには、まず必要な２−アリール−２−フルオロアルカン酸類を選択的に合成する方法を確立する必要があった。 Racemicization does not occur in the optically active product of the 2-position fluorine-substituted product of 2-arylalkanoic acids such as 2-arylpropionic acid. Therefore, it is a compound useful for examining the difference in biological activity between stereoisomers and the effect of introduction of fluorine atoms. First, a method for selectively synthesizing necessary 2-aryl-2-fluoroalkanoic acids is used. Needed to be established.

本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、フッ化過クロリルを用いるフッ素化が、２−アリールアルカン酸類の２位炭素の直接フッ素化に有用な方法であることを見出し、さらに得られたフッ素化体の光学分割にも成功し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent research, the present inventors have found that fluorination using perchloryl fluoride is a useful method for direct fluorination of the 2-position carbon of 2-arylalkanoic acids, and further obtained. The optical resolution of the fluorinated product was also successful and the present invention was completed.

すなわち、本発明は一般式

（式中、Ａｒは置換されていてもよい式

（Ｚ環は存在しないか、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表される基を；Ｒ^ａはカルボキシル保護基を；Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）
で表わされる２−アリールアルカン酸エステルに、塩基の存在下、フッ化過クロリルを反応させることを特徴とする、一般式

（式中、Ａｒ、Ｒ^ａ及びＲ¹は上記定義と同じである。）
で表わされる２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルの製造方法を提供する。ここで、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよい式

で表される基又は置換されていてもよい式

で表される基であることが好ましい。That is, the present invention is a general formula

Wherein Ar is an optionally substituted formula

A group represented by (Z ring does not exist or means a benzene ring or a bicyclic heterocyclic ring); R ^a represents ^a carboxyl protecting group; R ¹ represents an optionally substituted alkyl group; means. )
Wherein the 2-arylalkanoic acid ester is reacted with perchloryl fluoride in the presence of a base.

(In the formula, Ar, R ^a and R ¹ are the same as defined above.)
A process for producing a 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester represented by the formula: Here, Ar is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted formula

Or a group that may be substituted

It is preferable that it is group represented by these.

本発明は、また、一般式

（式中、Ａｒ^ａは、フェニルオキシで、フェニルカルボニルで、ハロゲン及びフェニルで、オキソシクロペンチルメチルで、アルケニルアミノで又は2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イルで置換されたフェニル基を若しくは式

で表される基又は式

で表される基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Ａｒ^ａはフェニル基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ¹は分岐しているアルキル基又はアラルキル基を、それぞれ意味する。）
で表わされる２−アリール−２−フルオロアルカン酸又はそのエステルを提供する。The present invention also provides a general formula

Wherein Ar ^a is a phenyl group substituted with phenyloxy, phenylcarbonyl, halogen and phenyl, oxocyclopentylmethyl, alkenylamino or 2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl; Or expression

Group or formula represented by

R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ¹ represents an optionally substituted alkyl group, or
Ar ^a represents a phenyl group; R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; and R ¹ represents a branched alkyl group or aralkyl group. )
The 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid represented by these, or its ester is provided.

本発明の製造方法により、２−アリールアルカン酸類の構造的に重要な不斉中心部位にフッ素原子が導入されたキラル化合物を短工程で合成することができる。さらに、本発明の方法等で製造される新規な２−アリール−２−フルオロアルカン酸類は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減が期待できる。 By the production method of the present invention, a chiral compound in which a fluorine atom is introduced into a structurally important asymmetric center of 2-arylalkanoic acids can be synthesized in a short process. Furthermore, the novel 2-aryl-2-fluoroalkanoic acids produced by the method of the present invention can be expected to enhance the pharmacological action of antipyretic / analgesic / anti-inflammatory drugs and reduce side effects.

本明細書において、アリール基とは、フェニル及びナフチルを；アリールオキシ基とは、フェノキシ及びナフトキシを；アリールカルボニル基とは、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルを；ヘテロアリール基とは、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどのヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を；ヘテロアリールオキシ基とは、ヘテロアリール基が結合したオキシ基を；ヘテロアリールカルボニル基とは、ヘテロアリール基が結合したカルボニル基を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、iso-ブチル、tert-ブチルなどのＣ_1〜6アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、tert-ブトキシなどのＣ_1〜6アルキルオキシ基を；アルケニル基とは、ビニル（エテニル）、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、１−メチルビニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどのＣ_2〜6アルケニル基を；アルキニル基とは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニルなどのＣ_2〜6アルキニル基を；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−又はジ−Ｃ_1〜6アルキルアミノ基を；アルケニルアミノ基とは、アリルアミノ、イソプロペニルアミノなどのモノＣ_2〜6アルケニルアミノ基を；ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を；分岐しているアルキル基とは、iso-プロピル、iso-ブチル、tert-ブチルなどの分岐状Ｃ_3〜6アルキル基を；アラルキルとは、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどのアリール−Ｃ_1〜6アルキル基をそれぞれ意味する。In the present specification, an aryl group means phenyl and naphthyl; an aryloxy group means phenoxy and naphthoxy; an arylcarbonyl group means phenylcarbonyl and naphthylcarbonyl; and a heteroaryl group means pyridyl, furanyl, thienyl. An aromatic cyclic group containing a heteroatom such as pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl; a heteroaryloxy group refers to an oxy group to which a heteroaryl group is bonded; a heteroarylcarbonyl group; Is a carbonyl group to which a heteroaryl group is bonded; an alkyl group is a C _1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tert-butyl; , Methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, Butoxy, iso- butoxy, C _{1 to 6} alkyl group, such as tert- butoxy; the alkenyl groups include vinyl (ethenyl), allyl (2-propenyl), 1-propenyl, 1-methylvinyl, 1-butenyl, A C _2-6 alkenyl group such as 2-butenyl and 3-butenyl; an alkynyl group is a C _2-6 alkynyl group such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and butynyl; an alkylamino group is methyl A mono- or di-C _1-6 alkylamino group such as amino, ethylamino, methylethylamino; an alkenylamino group refers to a mono C _2-6 alkenylamino group such as allylamino, isopropenylamino; Is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom; and a branched alkyl group is iso-propyl, iso-butyl, tert-butyl, etc. Branched C _{3 to 6} alkyl radical; and aralkyl means benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, aryl -C _{1 to 6} alkyl groups, such as trityl, respectively.

本発明の製造方法のスキームは以下のとおりである。

（式中、Ａｒは置換されていてもよい式

（Ｚ環は存在しないか、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表される基を；Ｒ^ａはカルボキシル保護基を；Ｒ¹は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）The scheme of the production method of the present invention is as follows.

Wherein Ar is an optionally substituted formula

A group represented by (Z ring does not exist or means a benzene ring or a bicyclic heterocyclic ring); R ^a represents ^a carboxyl protecting group; R ¹ represents an optionally substituted alkyl group; means. )

一般式［２］及び［３］におけるＡｒの置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基及びハロゲン原子から選ばれるひとつ以上の基が挙げられ、アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アルケニルアミノ基及びハロゲン原子から選ばれるひとつ以上の基であることが好ましい。Ｒ^ａのカルボキシル保護基としては、メチル基、エチル基、t-ブチル基などのＣ_1〜6アルキル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基などのアラルキル基が挙げられる。また、一般式［２］及び［３］並びに一般式［１］（後述）においてＲ^１で示される置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれるひとつ以上の基が挙げられ、アリール基（特にフェニル基）であることが好ましい。As the substituent for Ar in the general formulas [2] and [3], an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxyl group, an aryl group, an aryloxy group, an arylcarbonyl group, a heteroaryl group, a heteroaryloxy group, a hetero group One or more groups selected from an arylcarbonyl group, a nitro group, an alkylamino group, an alkenylamino group and a halogen atom are exemplified, and selected from an alkyl group, an aryl group, an aryloxy group, an arylcarbonyl group, an alkenylamino group and a halogen atom One or more groups are preferred. ^Examples of the carboxyl protecting group for R ^a include C _1-6 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, and a t-butyl group; and aralkyl groups such as a benzyl group, a diphenylmethyl group, and a trityl group. In the general formulas [2] and [3] and the general formula [1] (described later), examples of the substituent represented by R ¹ include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxyl group, an aryl group, an aryloxy group, One or more groups selected from an arylcarbonyl group, a heteroaryl group, a heteroaryloxy group, a heteroarylcarbonyl group, a nitro group and a halogen atom are exemplified, and an aryl group (particularly a phenyl group) is preferable.

一般式［２］の２−アリールアルカン酸エステルに、溶媒としてエーテル類、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、低温、例えば、−20℃以下、好ましくは−40℃〜−78℃で、塩基として、例えば、リチウムジアルキルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド（金属アミドは反応液中で生成させてもよい。）を加えた後、フッ化過クロリル（ＦＣｌＯ_３）、好ましくは、フッ化過クロリルガスを反応させ、一般式［３］の２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルを製造することができる。In the 2-arylalkanoic acid ester of the general formula [2], an ether as a solvent, for example, tetrahydrofuran (THF), at a low temperature, for example, −20 ° C. or lower, preferably −40 ° C. to −78 ° C. For example, after adding a metal amide such as lithium dialkylamide (LDA), sodium hexamethyldisilazide, or potassium hexamethyldisilazide (the metal amide may be produced in the reaction solution), perchloryl fluoride is added. (FClO ₃ ), preferably a perchloryl fluoride gas can be reacted to produce a 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester of the general formula [3].

また、本製造方法において、原料である２−アリールアルカン酸エステルがケトン部分を有する場合、例えば、ケトン部分をケタール保護した後にフッ素化する方法がより好ましい方法として挙げられる。 Moreover, in this manufacturing method, when 2-aryl alkanoic acid ester which is a raw material has a ketone part, the method of fluorinating after carrying out ketal protection of the ketone part is mentioned as a more preferable method, for example.

スキーム１で製造される２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルとして表１及び表２に例示のものが挙げられる。 Examples of the 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester produced in Scheme 1 include those exemplified in Tables 1 and 2.

一般式［３］の２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルを加水分解して、対応する２−アリール−２−フルオロアルカン酸とすることができる。ついで、２−アリール−２−フルオロアルカン酸をカレンジオール（化合物［５］）と縮合することにより、それぞれ対応する２種のジアステレオマーとし、これらをシリカゲルクロマトグラフィーなどにより分離後、加水分解すれば、光学活性体を得ることができる。これらの工程をスキーム２に示す。 The 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester of general formula [3] can be hydrolyzed to the corresponding 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid. Then, 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid is condensed with calendiol (compound [5]) to form two corresponding diastereomers, which are separated by silica gel chromatography and then hydrolyzed. In this case, an optically active substance can be obtained. These steps are shown in Scheme 2.

本発明の化合物は、以下の一般式［１］

で表される基又は式

で表される基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Ａｒ^ａはフェニル基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ¹は分岐しているアルキル基又はアラルキル基を、それぞれ意味する。）
で表される２−アリール−２−フルオロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの光学活性体である。これらは、上記した本発明の製造方法により得ることができる。また、Ｒ¹がアラルキル基である化合物は、フッ化過クロリルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いることによっても製造することができる。具体的な化合物として表３及び表４に例示ものが挙げられる。The compound of the present invention has the following general formula [1]

Group or formula represented by

R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ¹ represents an alkyl group which may have a substituent, or
Ar ^a represents a phenyl group; R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; and R ¹ represents a branched alkyl group or aralkyl group. )
2-aryl-2-fluoroalkanoic acid and its ester, and optically active forms thereof. These can be obtained by the production method of the present invention described above. A compound in which R ¹ is an aralkyl group can also be produced by using N-fluorobenzenesulfonimide instead of perchloryl fluoride. Specific compounds include those exemplified in Tables 3 and 4.

以下、本発明を実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention, this invention is not limited to these.

実施例１：フルオロフルルビプロフェン（2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸 [1f]）の合成

Example 1: Synthesis of fluoroflurbiprofen (2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f])

（１）2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[2ff] 1.000gをメタノール(30mL)に溶解し、撹拌下、塩化チオニル1mLを0℃で滴下した。17時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、メタノールを留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1, W/W）で精製し、無色油状の2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[2f] 1.045g(99%)を得た。
IR(ニート)cm^-1: 1738
¹H NMR(CDCl₃) δ: 1.54(3H, d, J=7Hz), 3.70(3H, s), 3.76(1H, q, J=7Hz), 7.09-7.16(2H, m), 7.33-7.46(4H, m), 7.51-7.55(2H, m)(1) 1.000 g of 2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [2ff] was dissolved in methanol (30 mL), and 1 mL of thionyl chloride was added dropwise at 0 ° C. with stirring. After 17 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for neutralization, and methanol was distilled off. The residue was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solution was concentrated. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, W / W) gave 1.045 g (99%) of colorless oily methyl 2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoate [2f] Obtained.
IR (neat) cm ^-1 : 1738
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.54 (3H, d, J = 7Hz), 3.70 (3H, s), 3.76 (1H, q, J = 7Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.33-7.46 (4H, m), 7.51-7.55 (2H, m)

同様にして以下の化合物を得た。
・2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル
無色油状
IR(ニート)cm^-1:1740
¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.90(6H, d, J=7Hz), 1.49(3H, d, J=7Hz), 1.82(1H, sep, J=7Hz), 2.44(2H, d, J=7Hz), 3.67(3H, s), 3.70(1H, q, J=7Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.20(2H, d, J=8Hz)Similarly, the following compounds were obtained.
・ Methyl 2- (4-isobutylphenyl) propanoate colorless oil
IR (neat) cm ^-1 : 1740
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.90 (6H, d, J = 7Hz), 1.49 (3H, d, J = 7Hz), 1.82 (1H, sep, J = 7Hz), 2.44 (2H, d, J = 7Hz), 3.67 (3H, s), 3.70 (1H, q, J = 7Hz), 7.09 (2H, d, J = 8Hz), 7.20 (2H, d, J = 8Hz)

・2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸メチル
無色結晶
融点：85-87℃
IR(KBr)cm^-1: 1740
¹H NMR(CDCl₃) δ: 1.57(3H, d, J=7Hz), 3.66(3H, s), 3.85(1H, q, J=7Hz), 3.89(3H, s), 7.10-7.15(2H, m), 7.39(1H, dd, J=2,8Hz), 7.65(1H, d, J=2Hz), 7.68(1H, s),7.71(1H, s)・ Methyl 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoate colorless crystal melting point: 85-87 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1740
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.57 (3H, d, J = 7Hz), 3.66 (3H, s), 3.85 (1H, q, J = 7Hz), 3.89 (3H, s), 7.10-7.15 (2H , m), 7.39 (1H, dd, J = 2,8Hz), 7.65 (1H, d, J = 2Hz), 7.68 (1H, s), 7.71 (1H, s)

・2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸メチル
無色油状
IR(ニート)cm^-1: 1739
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (3H, d, J=7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.70 (1H, q, J=7 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.97-7.13 (5H, m), 7.24-7.37 (3H, m)・ Methyl 2- (3-phenoxyphenyl) propanoate colorless oil
IR (neat) cm ^-1 : 1739
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.48 (3H, d, J = 7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.70 (1H, q, J = 7 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.97 -7.13 (5H, m), 7.24-7.37 (3H, m)

・2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル
無色油状
IR (ニート) cm^-1: 1660, 1738
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (3H, d, J=7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.81 (1H, q, J=7 Hz), 7.41-7.83 (9H, m)・ Methyl 2- (3-benzoylphenyl) propanoate colorless oil
IR (Neat) cm ^-1 : 1660, 1738
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.54 (3H, d, J = 7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.81 (1H, q, J = 7 Hz), 7.41-7.83 (9H, m)

（２）−40℃，リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)1.5eq.のテトラヒドロフラン溶液15mLに、2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[2f] 1gのテトラヒドロフラン溶液5mLを加えた。10分ほど撹拌し、フッ化過クロリル(FClO₃)を1時間導入した。水を加え、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。不溶物をセライト濾過で除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1, W/W）で不純物を除き、2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[3f] 841mgを得た。
無色針状
融点：67-70℃
IR (KBr) cm^-1: 1748
¹H NMR (CD₃OD) δ: 1.96 (3H, dd, J=2, 22 Hz), 3.81 (3H, s), 7.30-7.56 (8H, m)(2) To 15 mL of a tetrahydrofuran solution of −40 ° C., lithium diisopropylamide (LDA) 1.5 eq., 5 mL of a tetrahydrofuran solution of 1 g of methyl 2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoate [2f] was added. The mixture was stirred for about 10 minutes, and perchloryl fluoride (FClO ₃ ) was introduced for 1 hour. Water was added and the solvent was distilled off. Extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated the solution. Insoluble material was removed by Celite filtration. Impurities were removed by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1, W / W) to obtain 841 mg of methyl 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoate [3f].
Colorless acicular melting point: 67-70 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1748
¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 1.96 (3H, dd, J = 2, 22 Hz), 3.81 (3H, s), 7.30-7.56 (8H, m)

同様にして以下の化合物を得た（後述の実施例３及び４を参照）。
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル [3a]
無色油状
IR (ニート) cm^-1: 1743
¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (6H, d, J=7 Hz), 1.81-1.91 (1H, m), 1.93 (3H, d, J=22 Hz), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 3.77 (3H, s), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz)The following compounds were obtained in the same manner (see Examples 3 and 4 below).
・ Methyl 2-fluoro-2- (4-isobutylphenyl) propanoate [3a]
Colorless oil
IR (Neat) cm ^-1 : 1743
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.81-1.91 (1H, m), 1.93 (3H, d, J = 22 Hz), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 3.77 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz)

・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸メチル [3d]
無色固体
融点：94-96 ℃
IR (KBr) cm^-1: 1743
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, d, J=22 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=1 Hz), 7.89 (1H, d, J=1 Hz)・ Methyl 2-fluoro-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoate [3d]
Colorless solid melting point: 94-96 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1743
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.03 (3H, d, J = 22 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 2 Hz), 7.17 (1H , dd, J = 2, 9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1 Hz)

・2-フルオロ-2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸メチル [3b]
黄色油状
IR (ニート) cm^-1: 1744
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.91 (3H, d, J=22 Hz), 3.77 (3H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.09-7.26 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m)・ Methyl 2-fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoate [3b]
Yellow oil
IR (Neat) cm ^-1 : 1744
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.91 (3H, d, J = 22 Hz), 3.77 (3H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.09-7.26 (3H, m), 7.30-7.38 ( 3H, m)

（３）2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[3f] 389mgをメタノール 20mLに溶解し、撹拌下、室温で4%水酸化カリウム水溶液5mLを滴下した。3時間半後、溶媒を留去し、10%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗い、乾燥させ、無色固体の2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] 349mgを得た。
融点：97-100 ℃
IR (KBr) cm^-1: 1618, 3406
¹H NMR (CD₃OD) δ: 1.86 (3H, d, J=22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)(3) Methyl 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoate [3f] (389 mg) was dissolved in 20 mL of methanol, and 5 mL of 4% potassium hydroxide aqueous solution was added dropwise at room temperature with stirring. After 3.5 hours, the solvent was distilled off, 10% hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated. The obtained solid was washed with chloroform and dried to obtain 349 mg of colorless solid 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f].
Melting point: 97-100 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1618, 3406
¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 1.86 (3H, d, J = 22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)

同様にして以下の化合物を得た。
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸 [1a]
無色固体
融点：68-70 ℃
IR (KBr) cm^-1: 1715, 3438
¹H NMR(CDCl₃) δ: 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 1.87 (3H, d, J=22Hz), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.38 (2H, d, J=8Hz)Similarly, the following compounds were obtained.
・ 2-Fluoro-2- (4-isobutylphenyl) propanoic acid [1a]
Colorless solid melting point: 68-70 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1715, 3438
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89 (6H, d, J = 7Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 1.87 (3H, d, J = 22Hz), 2.47 (2H, d, J = 7Hz) , 7.14 (2H, d, J = 8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8Hz)

・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸 [1d]
無色結晶
融点：119-122℃
IR (KBr) cm^-1: 1739, 3445
¹H NMR(CDCl₃) δ: 2.04 (3H, d, J=22Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2,9Hz), 7.73 (1H,s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1Hz)2-Fluoro-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid [1d]
Colorless crystals
Melting point: 119-122 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1739, 3445
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.04 (3H, d, J = 22Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2,9Hz), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 1Hz)

・2-フルオロ-2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸 [1b]
無色固体
融点；62-66℃
IR (KBr) cm^-1: 1725, 3074
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.92 (3H, d, J=23Hz), 6.70-7.37 (9H, m)2-Fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoic acid [1b]
Colorless solid melting point; 62-66 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1725, 3074
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.92 (3H, d, J = 23Hz), 6.70-7.37 (9H, m)

・2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸 [1c]
黄色油状
IR (ニート) cm^-1: 1660, 1738, 3066
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (3H, d, J=22Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.76-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, t, J=2Hz)・ 2-Fluoro-2- (3-benzoylphenyl) propanoic acid [1c]
Yellow oil
IR (neat) cm ^-1 : 1660, 1738, 3066
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.00 (3H, d, J = 22Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.76-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, t, J = 2Hz)

実施例２：フルオロフルルビプロフェンの光学分割

Example 2: Optical resolution of fluoroflurbiprofen

（１）2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] 337mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、ジメチルホルムアミド10μLを加え、室温で塩化オキサリル((COCl)₂)0.22mLを滴下した。4時間撹拌後、溶媒などを留去し、泥状の化合物[4f]を得た。(1) 337 mg of 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f] is dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, 10 μL of dimethylformamide is added, and 0.22 mL of oxalyl chloride ((COCl) ₂ ) at room temperature Was dripped. After stirring for 4 hours, the solvent and the like were distilled off to obtain a mud compound [4f].

（２）カレンジオール[5]をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、化合物[4f] 221mg、トリエチルアミン(Et₃N)0.4mL、ジメチルアミノピリジン(DMAP)10mgを順次加えた。15時間後、セライト濾過により不溶物を除き、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝95：5,W/W)で精製し、化合物[6]を得た(177mg、191mgの2種のジアステレオマーと、46mgのそれらの混合物)。極性が低い方を化合物[6L]、高い方を化合物[6M]とした。(2) Calenediol [5] was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, and 221 mg of compound [4f], 0.4 mL of triethylamine (Et ₃ N), and 10 mg of dimethylaminopyridine (DMAP) were sequentially added. After 15 hours, insoluble materials were removed by Celite filtration, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 95: 5, W / W) gave compound [6] (177 mg, 191 mg of two diastereomers and 46 mg of a mixture thereof). The lower polarity was referred to as Compound [6L] and the higher polarity as Compound [6M].

（３）化合物[6L] 177mgをメタノール 5mLに溶解し、撹拌下、室温で4%水酸化カリウム水溶液5mLを滴下した。50分後、溶媒を留去し、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通すと、カレンジオールが溶出した。続いて、メタノール：アセトン＝1：1(W/W)を流すと、2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(−)体が溶出した。エタノール：酢酸エチル＝1：1(W/W)で綿栓濾過後、溶液を濃縮し、無色固体の2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(−)体65mgを得た。
[α] _D ²⁵ -33.8(c = 1.0 in MeOH)
融点111-113 ℃
IR (KBr) cm^-1: 1619, 3423
¹H NMR (CD₃OD) δ: 1.86 (3H, d, J=22 Hz) 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)(3) 177 mg of the compound [6L] was dissolved in 5 mL of methanol, and 5 mL of 4% aqueous potassium hydroxide solution was added dropwise at room temperature with stirring. After 50 minutes, the solvent was distilled off, 10% hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. When it was passed through silica gel column chromatography using acetone as a solvent, calendole was eluted. Subsequently, when methanol: acetone = 1: 1 (W / W) was allowed to flow, the (−) isomer of 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f] eluted. After filtration with a cotton plug with ethanol: ethyl acetate = 1: 1 (W / W), the solution was concentrated, and colorless solid 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f] ( -) 65 mg of body was obtained.
[α] _D ²⁵ -33.8 (c = 1.0 in MeOH)
Melting point 111-113 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1619, 3423
¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 1.86 (3H, d, J = 22 Hz) 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)

同様に化合物[6M]191mgをメタノール 5mLに溶解し、撹拌下、室温で4%水酸化カリウム水溶液5mLを滴下した。50分後、溶媒を留去し、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通すと、カレンジオールが溶出した。続いて、メタノール:アセトン＝1:1(W/W)を流すと、2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(＋)体が溶出した。エタノール:酢酸エチル＝1:1（W/W)で綿栓濾過後、溶液を濃縮し、無色固体の2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(＋)体87mgを得た。
[α] _D ²⁶ +33.9 (c = 1.0 in MeOH)
融点： 112-115 ℃
IR (KBr) cm^-1: 1619, 3410
¹H NMR (CD₃OD) δ: 1.86 (3H, d, J=22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)Similarly, 191 mg of the compound [6M] was dissolved in 5 mL of methanol, and 5 mL of 4% potassium hydroxide aqueous solution was added dropwise at room temperature with stirring. After 50 minutes, the solvent was distilled off, 10% hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. When it was passed through silica gel column chromatography using acetone as a solvent, calendole was eluted. Subsequently, when methanol: acetone = 1: 1 (W / W) was passed, the (+) form of 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f] was eluted. After filtration with a cotton plug with ethanol: ethyl acetate = 1: 1 (W / W), the solution was concentrated, and colorless solid 2-fluoro-2- (4-phenyl-3-fluorophenyl) propanoic acid [1f] ( +) 87 mg of body was obtained.
[α] _D ²⁶ +33.9 (c = 1.0 in MeOH)
Melting point: 112-115 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1619, 3410
¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 1.86 (3H, d, J = 22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)

上記（１）〜（３）と同様にして以下の化合物を得た。
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸 [1a]の（−）体
無色固体
融点：164-165 ℃
[α]_D ²⁷ -27.1 (c=1.1, EtOH)
IR (KBr) cm^-1: 1716, 3421
¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (6H, d, J=7 Hz), 1.87 (3H, d, J=22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸 [1a]の（＋）体
無色固体
融点：159-163 ℃
[α]_D ²⁵ +30.6 (c=1.0, EtOH)
IR (KBr) cm^-1: 1716, 3419
¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (6H, d, J=7 Hz), 1.87 (3H, d, J=22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)The following compounds were obtained in the same manner as in the above (1) to (3).
-(-) Isomer colorless solid of 2-fluoro-2- (4-isobutylphenyl) propanoic acid [1a] Melting point: 164-165 ° C
[α] _D ²⁷ -27.1 (c = 1.1, EtOH)
IR (KBr) cm ^-1 : 1716, 3421
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.87 (3H, d, J = 22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz)
-(+) Colorless solid of 2-fluoro-2- (4-isobutylphenyl) propanoic acid [1a] Melting point: 159-163 ° C
[α] _D ²⁵ +30.6 (c = 1.0, EtOH)
IR (KBr) cm ^-1 : 1716, 3419
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.87 (3H, d, J = 22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz)

・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸 [1d]の（−）体
無色結晶
融点：113-115 ℃
[α]_D ²⁶ -46.9 (c=1.0, MeOH)
IR (KBr) cm^-1: 1739, 3442
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, d, J=22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1 Hz)
・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸 [1d]の（＋）体
無色結晶
融点；112-115 ℃
[α]_D ²⁶ +46.5 (c=1.0, MeOH)
IR (KBr) cm^-1: 1737, 3447
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, d, J=22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1 Hz)-2-Fluoro-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid [1d] (-) colorless crystal melting point: 113-115 ° C
[α] _D ²⁶ -46.9 (c = 1.0, MeOH)
IR (KBr) cm ^-1 : 1739, 3442
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.04 (3H, d, J = 22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2, 9 Hz) , 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 1 Hz)
・ (+) Isomer colorless crystalline melting point of 2-fluoro-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid [1d]; 112-115 ° C.
[α] _D ²⁶ +46.5 (c = 1.0, MeOH)
IR (KBr) cm ^-1 : 1737, 3447
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.04 (3H, d, J = 22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2, 9 Hz) , 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 1 Hz)

・2-フルオロ-2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸 [1b]の（−）体
黄色油状
[α]_D ²⁵ -3.1 (c=1.2, CHCl₃)
IR (ニート) cm^-1: 1729, 2990
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.92 (3H, d, J=23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)
・2-フルオロ- 2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸 [1b]の（＋）体
黄色油状
[α]_D ²⁶ +3.2 (c=1.4, CHCl₃)
IR (ニート) cm^-1: 1731, 2989
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.92 (3H, d, J=23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)・ (-) Yellow oil of 2-fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoic acid [1b]
[α] _D ²⁵ -3.1 (c = 1.2, CHCl ₃ )
IR (Neat) cm ^-1 : 1729, 2990
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.92 (3H, d, J = 23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)
-(+) Form of 2-fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoic acid [1b], yellow oil
[α] _D ²⁶ +3.2 (c = 1.4, CHCl ₃ )
IR (neat) cm ^-1 : 1731, 2989
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.92 (3H, d, J = 23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)

・2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸 [1c]の（−）体
黄色油状
[α]_D ²⁵ -4.9 (c=0.9, CHCl₃)
IR (ニート) cm^-1: 1660, 1740, 2990
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.00(3H, d, J=22 Hz), 7.45-7.64(4H, m), 7.76-7.81(4H, m), 7.99(1H, t, J=2 Hz)
・2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸 [1c]の（＋）体
黄色油状
[α]_D ²⁸ +4.9 (c=0.7, CHCl₃)
IR (ニート) cm^-1: 1660, 1734, 3066
¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.00(3H, d, J=22 Hz), 7.45-7.64(4H, m), 7.76-7.81(4H, m), 7.99(1H, t, J=2 Hz)-(-) Yellow oil of 2-fluoro-2- (3-benzoylphenyl) propanoic acid [1c]
[α] _D ²⁵ -4.9 (c = 0.9, CHCl ₃ )
IR (neat) cm ^-1 : 1660, 1740, 2990
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.00 (3H, d, J = 22 Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.76-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, t, J = 2 Hz)
・ (+) Yellow oil of 2-fluoro-2- (3-benzoylphenyl) propanoic acid [1c]
[α] _D ²⁸ +4.9 (c = 0.7, CHCl ₃ )
IR (neat) cm ^-1 : 1660, 1734, 3066
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.00 (3H, d, J = 22 Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.76-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, t, J = 2 Hz)

実施例３：フルオロイブプロフェンのメチルエステル [2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル] の合成
−40℃でテトラヒドロフラン 5mLにジイソプロピルアミン0.05mL及び1.6 M n-ブチルリチウム0.24 mLを加え、撹拌する。10分後、2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル55 mgを加え、撹拌を続ける。10分後、希釈フッ化過クロリル(FClO₃) ガスを1時間導入した。ヘキサンを加え、ショートカラムで極性物質を除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）で精製すると、無色油状の2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル[3a] 52 mg(93%）が得られた。Example 3: Synthesis of methyl ester of fluoroibuprofen [methyl 2-fluoro-2- (4-isobutylphenyl) propanoate] At −40 ° C, 0.05 mL of diisopropylamine and 0.24 mL of 1.6 M n-butyllithium were added to 5 mL of tetrahydrofuran. , Stir. After 10 minutes, 55 mg methyl 2- (4-isobutylphenyl) propanoate is added and stirring is continued. After 10 minutes, diluted perchloryl fluoride (FClO ₃ ) gas was introduced for 1 hour. Hexane was added and polar substances were removed with a short column. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, W / W) gave 52 mg (93%) of colorless oily methyl 2-fluoro-2- (4-isobutylphenyl) propanoate [3a] Obtained.

実施例４：フルオロナプロキセンのメチルエステル [2‐フルオロ-2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチル] 及びフルオロフェノプロフェンのメチルエステル [2‐フルオロ-2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチル] の合成
実施例３と同様にして、2‐(6‐メトキシ‐2‐ナフチル)プロパン酸メチルから2‐フルオロ-2‐(6‐メトキシ‐2‐ナフチル)プロパン酸メチル[3d](96%)、2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチルから2‐フルオロ-2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチル[3b](97%)を得た。Example 4: methyl ester of fluoronaproxen [methyl 2-fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoate] and methyl ester of fluorophenoprofen [methyl 2-fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoate In the same manner as in Example 3, methyl 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoate to methyl 2-fluoro-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoate [3d] (96% ), Methyl 2-fluoro-2- (3-phenoxyphenyl) propanoate [3b] (97%) was obtained from methyl 2- (3-phenoxyphenyl) propanoate.

実施例５：フルオロケトプロフェンのメチルエステル [2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル] の合成
フルオロケトプロフェンのメチルエステル(3c)の合成をスキーム５に示したように行った。

Example 5: Synthesis of methyl ester of fluoroketoprofen [methyl 2-fluoro-2- (3-benzoylphenyl) propanoate] The methyl ester of fluoroketoprofen (3c) was synthesized as shown in Scheme 5.

（１）2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル[2c]1.0g、エチレングリコール0.85mL、p-トルエンスルホン酸・１水和物70mg及びトルエン20mLの混合物を18時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）にて精製し、無色油状の2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン酸メチル[2k]を得た(収率62%)。
IR (ニート) cm^-1: 1737
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (3H, d, J=7 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (1H, q, J=7 Hz), 4.05 (4H, s), 7.21-7.39 (6H, m), 7.45-7.52 (3H, m)(1) A mixture of methyl 2- (3-benzoylphenyl) propanoate [2c] 1.0 g, ethylene glycol 0.85 mL, p-toluenesulfonic acid monohydrate 70 mg, and toluene 20 mL was heated to reflux for 18 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solution was concentrated. Purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, W / W), colorless oily 2- [3- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] propanoic acid Methyl [2k] was obtained (62% yield).
IR (Neat) cm ^-1 : 1737
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.48 (3H, d, J = 7 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (1H, q, J = 7 Hz), 4.05 (4H, s), 7.21-7.39 (6H, m), 7.45-7.52 (3H, m)

（２）実施例１（２）と同様にして、2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル] プロパン酸メチル[2k]に、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下、テトラヒドロフラン(THF)中で、フッ化過クロリルを反応させ、2-フルオロ-2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン酸メチル[3k]を得た(収率79%)。
無色油状
IR (ニート) cm^-1: 1742
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.91 (3H, d, J=22 Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (4H, s), 7.24-7.37 (4H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, t, J=2Hz)(2) In the same manner as in Example 1 (2), methyl 2- [3- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] propanoate [2k] was mixed with lithium diisopropylamide (LDA). Reaction with perchloryl fluoride in tetrahydrofuran (THF) in the presence of 2-methyl-2-fluoro-2- [3- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] propanoate [3k (Yield 79%).
Colorless oil
IR (Neat) cm ^-1 : 1742
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.91 (3H, d, J = 22 Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (4H, s), 7.24-7.37 (4H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, t, J = 2Hz)

（３）2-フルオロ2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン酸メチル[3k]562mgのメタノール溶液5mLに、10%塩酸5mLを加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを留去した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1,W/W）にて精製することにより、無色油状の2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル[3c]を得た(収率93%)。
IR (ニート) cm^-1: 1661, 1744
¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.97 (3H, d, J=22 Hz), 3.78 (3H, s), 7.46-7.66 (4H, m), 7.73-7.81 (4H, m), 7.96 (1H, d, J=2 Hz)(3) To 5 mL of a methanol solution of methyl 2-fluoro-2- [3- (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) phenyl] propanoate [3k] 562 mg, add 5 mL of 10% hydrochloric acid at room temperature. Stir for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and methanol was distilled off. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1, W / W) to give colorless oily methyl 2-fluoro-2- (3-benzoylphenyl) propanoate [3c]. Obtained (yield 93%).
IR (Neat) cm ^-1 : 1661, 1744
¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.97 (3H, d, J = 22 Hz), 3.78 (3H, s), 7.46-7.66 (4H, m), 7.73-7.81 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2 Hz)

実施例６：ロキソプロフェン誘導体のフッ素化

Example 6: Fluorination of loxoprofen derivative

（１）2-[4-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロパン酸・ナトリウム塩の二水和物[2gg] 1gを10%塩酸10mLに溶解し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。メタノール20mLを加え撹拌しておく。塩化チオニル1mLを滴下し、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、メタノールを留去した。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1,W/W）にて精製することにより、黄色油状の2-[4-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロパン酸メチル[2g]812 mg(95%)を得た。 (1) 1 g of 2- [4- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propanoic acid sodium salt dihydrate [2gg] is dissolved in 10 mL of 10% hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. Dry over magnesium sulfate and concentrate the solution. Add 20 mL of methanol and stir. 1 mL of thionyl chloride was added dropwise and stirred at room temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for neutralization, and methanol was distilled off. Extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. By purifying with silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1, W / W), methyl 2- [4- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propanoate [2g] 812 mg (95%) was obtained.

（２）室温で、2-[4-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロパン酸メチル[2g]にエチレングリコール704μLを加え撹拌しておく。オルトギ酸エチル570μL、Bu₄NBr₃ 15 mgを順次加えた。80分後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）にて不純物を除き、黄色油状の化合物[2l] 948mgを得た。(2) At room temperature, 704 μL of ethylene glycol is added to methyl 2- [4- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propanoate [2 g] and stirred. 570 μL of ethyl orthoformate and 15 mg of Bu ₄ NBr ₃ were sequentially added. After 80 minutes, the reaction solution was poured into 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solution was concentrated. Impurities were removed by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, W / W) to obtain 948 mg of yellow oily compound [2l].

（３）−40℃、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)のテトラヒドロフラン(THF)15mL溶液に化合物[2l] 948 mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加えた。10分間撹拌し、フッ化過クロリル(FClO₃)を1時間導入した。塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。不溶物をセライト濾過で除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝95：5,W/W）にて不純物を除き、黄色油状の化合物[3l](ジアステレオマー混合物) 550mgを得た。(3) To a solution of lithium diisopropylamide (LDA) in 15 mL of tetrahydrofuran (THF) at −40 ° C., a solution of 948 mg of compound [2l] in 5 mL of tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred for 10 minutes, and perchloryl fluoride (FClO ₃ ) was introduced for 1 hour. Aqueous ammonium chloride solution was added and the solvent was distilled off. Extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated the solution. Insoluble material was removed by Celite filtration. Impurities were removed by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 95: 5, W / W) to obtain 550 mg of yellow oily compound [3l] (diastereomer mixture).

実施例７
（１）2-フェニルブタン酸5gをメタノール100mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル3.4mLを滴下した。5分後、室温まで昇温した。3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の2-フェニルブタン酸メチル4.543gを得た。
IR (ニート) cm^-1: 1736
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (t, J=14.7 Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 7.24-7.32 (m, 5H)Example 7
(1) 5 g of 2-phenylbutanoic acid was dissolved in 100 mL of methanol, and 3.4 mL of thionyl chloride was added dropwise under ice cooling. After 5 minutes, the temperature was raised to room temperature. After stirring for 3 hours, the mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the solvent was distilled off. Extraction with ethyl acetate, washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, drying over sodium sulfate and concentration yielded 4.543 g of colorless oily methyl 2-phenylbutanoate.
IR (Neat) cm ^-1 : 1736
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.89 (t, J = 14.7 Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H ), 3.65 (s, 3H), 7.24-7.32 (m, 5H)

同様にして次の化合物を得た。
・3-メチル-2-フェニルブタン酸メチル
無色油状
IR (ニート) cm^-1 : 1738
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.34 (qqd, J=6.5, 6.7, 10.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.25-7.34 (m, 5H)In the same manner, the following compound was obtained.
・ Methyl 3-methyl-2-phenylbutanoate colorless oil
IR (Neat) cm ^-1 : 1738
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.34 (qqd, J = 6.5, 6.7, 10.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.25-7.34 (m, 5H)

（２）2-フェニルブタン酸メチル1.13 gをテトラヒドロフラン20 mLに溶解し、−40 ℃でリチウムジイソプロピルアミド2モルを加え、10分後にフッ化過クロリルを50分ほど導入した。不溶物をセライトでろ過し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）で不純物を除き、黄色油状の2-フルオロ-2-フェニルブタン酸メチル1.02 gを得た。
IR (ニート) cm^-1 : 1741
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.06-2.51 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.16-7.53 (m, 5H)(2) 1.13 g of methyl 2-phenylbutanoate was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, 2 mol of lithium diisopropylamide was added at −40 ° C., and 10 minutes later, perchloryl fluoride was introduced for about 50 minutes. The insoluble material was filtered through celite, and the solvent was distilled off. Impurities were removed by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, W / W) to obtain 1.02 g of yellow oily methyl 2-fluoro-2-phenylbutanoate.
IR (Neat) cm ^-1 : 1741
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.06-2.51 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.16-7.53 (m, 5H)

同様にして次の化合物を得た。
・2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸メチル
淡黄色油状物
IR (ニート) cm^-1: 1739
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.68 (sepd, J=6.8, 31.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 7.31-7.54 (m, 5H)In the same manner, the following compound was obtained.
・ Methyl 2-fluoro-3-methyl-2-phenylbutanoate pale yellow oil
IR (Neat) cm ^-1 : 1739
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.68 (sepd, J = 6.8, 31.1 Hz, 1H), 3.76 ( s, 3H), 7.31-7.54 (m, 5H)

（３）2-フルオロ-2-フェニルブタン酸メチル300mgをメタノール20mLに溶解し、撹拌下、1N水酸化カリウム水溶液3mLを滴下した。22時間後溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、水層を塩酸でpH1にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の2-フルオロ-2-フェニルブタン酸260mgを得た。
融点：38-43℃
IR (KBr) cm^-1: 1696, 2978
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.13-2.51 (m, 2H), 7.32-7.55 (m, 5H)(3) 300 mg of methyl 2-fluoro-2-phenylbutanoate was dissolved in 20 mL of methanol, and 3 mL of 1N aqueous potassium hydroxide solution was added dropwise with stirring. After 22 hours, the solvent was distilled off, washed with methylene chloride, and the aqueous layer was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid. Extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate, and concentration yielded 260 mg of 2-fluoro-2-phenylbutanoic acid as a pale yellow solid.
Melting point: 38-43 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1696, 2978
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.13-2.51 (m, 2H), 7.32-7.55 (m, 5H)

同様にして次の化合物を得た。
・2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸
淡黄色固体
融点：67-74℃
IR (KBr) cm^-1: 1701, 2977
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.67 (sepd, J=6.9, 31.6 Hz, 1H), 7.31-7.55 (m, 5H)In the same manner, the following compound was obtained.
2-fluoro-3-methyl-2-phenylbutanoic acid pale yellow solid melting point: 67-74 ° C
IR (KBr) cm ^-1 : 1701, 2977
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.67 (sepd, J = 6.9, 31.6 Hz, 1H), 7.31- 7.55 (m, 5H)

（４）2-フルオロ-2-フェニルブタン酸1gを無水塩化メチレン20mLに溶解し、ジメチルホルムアミド1滴を加えた。氷冷下、塩化オキサリル1mLを滴下し、19時間撹拌した。溶媒を留去し、カレンジオール935 mg、ジメチルアミノピリジン10 mg、無水塩化メチレン20mL、トリエチルアミン2mLを順次加えた。23時間撹拌後、セライト濾過により不溶物を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）により精製し、無色油状の2-フルオロ-2-フェニルブタン酸のカレンジオールエステル（化合物[6h])542mgを得た。また、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝95：5,W/W）により、ジアステレオマーを分割した（化合物[6hL]：235mg、化合物[6hM]: 252mg）。 (4) 1 g of 2-fluoro-2-phenylbutanoic acid was dissolved in 20 mL of anhydrous methylene chloride, and 1 drop of dimethylformamide was added. Under ice cooling, 1 mL of oxalyl chloride was added dropwise and stirred for 19 hours. The solvent was distilled off, and 935 mg of calendol, 10 mg of dimethylaminopyridine, 20 mL of anhydrous methylene chloride, and 2 mL of triethylamine were sequentially added. After stirring for 23 hours, the insoluble material was removed by Celite filtration, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, W / W) to obtain colorless oily 2-fluoro-2-phenylbutanoic acid calendole. 542 mg of ester (compound [6h]) was obtained. The diastereomers were separated by silica gel chromatography (chloroform: ethyl acetate = 95: 5, W / W) (compound [6hL]: 235 mg, compound [6hM]: 252 mg).

・化合物[6h]
IR (ニート) cm^-1: 1739
・化合物[6hL]（低極性）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.66-0.77 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.00 (t, J=8.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.97 (dd, J=9.3, 14.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=7.4, 14.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.51 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 2H)
・化合物[6hM]（高極性）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.66-0.77 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19-1.33 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.99 (dd, J=9.9, 14.7 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=7.5, 14.4 Hz, 1H), 2.07-2.48 (m, 2H), 4.59 (dd, J=7.6, 9.9 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.50 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 2H)・ Compound [6h]
IR (Neat) cm ^-1 : 1739
・ Compound [6hL] (low polarity)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.66-0.77 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.00 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H ), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.3, 14.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 7.4, 14.4 Hz, 1H), 4.56 ( dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 2H)
・ Compound [6hM] (High polarity)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.66-0.77 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H ), 1.19-1.33 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 9.9, 14.7 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 2.07- 2.48 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 7.6, 9.9 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 2H)

同様にして次の化合物を得た。
・2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸のカレンジオールエステル（化合物[6i])
IR (ニート) cm^-1: 1732
・化合物[6iL]（低極性）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.65-0.74 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.05-1.16 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.9, 14.4 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 5H)
・化合物[6iM]（高極性）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.67-0.77 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.30-7.53 (m, 5H)In the same manner, the following compound was obtained.
・ Calendiol ester of 2-fluoro-3-methyl-2-phenylbutanoic acid (compound [6i])
IR (Neat) cm ^-1 : 1732
・ Compound [6iL] (low polarity)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.65-0.74 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.05-1.16 (m , 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.9, 14.4 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 5H)
・ Compound [6iM] (high polarity)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.67-0.77 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.30-7.53 (m, 5H)

（５）化合物[6hL](235mg)をメタノール／水／テトラヒドロフラン(5mL/5mL/1mL)に溶解し、水酸化カリウム0.3gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状の(＋)-2-フルオロ-2-フェニルブタン酸127 mgを得た。
[α]_D ²² ＋3.5,c=1.0,CHCl₃ (5) Compound [6hL] (235 mg) was dissolved in methanol / water / tetrahydrofuran (5 mL / 5 mL / 1 mL), 0.3 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, washed with methylene chloride and acidified with hydrochloric acid. Extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate and concentration gave 127 mg of (+)-2-fluoro-2-phenylbutanoic acid as a yellow oil.
[α] _D ²² + 3.5, c = 1.0, CHCl ₃

同様して次の化合物を得た。
・(+)-2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸
黄色油状
[α]_D ²³ ＋6.2,c=0.12,CHCl₃ Similarly, the following compound was obtained.
・ (+)-2-Fluoro-3-methyl-2-phenylbutanoic acid yellow oil
[α] _D ²³ + 6.2, c = 0.12, CHCl ₃

（６）化合物[6hM](252mg)をメタノール／水／テトラヒドロフラン(5mL/5mL/1mL)に溶解し、水酸化カリウム0.3gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状(−)-2-フルオロ-2-フェニルブタン酸137 mgを得た。
[α]_D ²² ＋4.5,c=1.0,CHCl₃ (6) Compound [6hM] (252 mg) was dissolved in methanol / water / tetrahydrofuran (5 mL / 5 mL / 1 mL), 0.3 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, washed with methylene chloride and acidified with hydrochloric acid. Extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate and concentration gave 137 mg of yellow oily (-)-2-fluoro-2-phenylbutanoic acid.
[α] _D ²² + 4.5, c = 1.0, CHCl ₃

同様して次の化合物を得た。
・(-)-2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸
黄色油状
[α]_D ²³ −6.2,c=0.10,CHCl₃ Similarly, the following compound was obtained.
・ (-)-2-Fluoro-3-methyl-2-phenylbutanoic acid yellow oil
[α] _D ²³ −6.2, c = 0.10, CHCl ₃

実施例８
（１）2,3-ジフェニルプロパン酸3gをメタノール30 mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル2mLを滴下した。5分後、室温まで昇温した。3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の2,3-ジフェニルプロパン酸メチル3.2gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J=14.4, 17.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)Example 8
(1) 3 g of 2,3-diphenylpropanoic acid was dissolved in 30 mL of methanol, and 2 mL of thionyl chloride was added dropwise under ice cooling. After 5 minutes, the temperature was raised to room temperature. After stirring for 3 hours, the mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the solvent was distilled off. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give 3.2 g of colorless oily methyl 2,3-diphenylpropanoate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.55 -1.60 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 14.4, 17.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)

（２）2,3-ジフェニルプロパン酸メチル1gをテトラヒドロフラン20mLに溶解した。次に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液(2M)3.2mLを加えた。10分後、テトラヒドロフラン10 mLに溶解したＮ-フルオロベンゼンスルホンイミド1.4gを加えた。23時間撹拌後（自然昇温により，室温にした）、ヘキサンを加え、セライト濾過をした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1,W/W）で不純物を除き、淡黄色油状の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸メチル0.9gを得た。
IR (ニート) cm-1:1739
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.39 (dd, J = 14.5, 19.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.5, 30.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 7.18-7.58 (m, 10H)(2) 1 g of methyl 2,3-diphenylpropanoate was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran. Next, 3.2 mL of lithium diisopropylamide solution (2M) was added at −78 ° C. Ten minutes later, 1.4 g of N-fluorobenzenesulfonimide dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran was added. After stirring for 23 hours (natural temperature was raised to room temperature), hexane was added and the mixture was filtered through Celite. Impurities were removed by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1, W / W) to obtain 0.9 g of light yellow oily methyl 2-fluoro-2,3-diphenylpropanoate.
IR (Neat) cm-1: 1739
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.39 (dd, J = 14.5, 19.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.5, 30.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 7.18-7.58 (m , 10H)

（３）2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸メチル2.29gを水／メタノール／テトラヒドロフラン（10mL/10mL/10mL）に溶解し、撹拌下、水酸化カリウム2.3gを加えた。22時間撹拌後溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、水層を塩酸でpH1にした。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸1.7gを得た。
融点；98-103 ℃
IR (KBr) cm^-1: 1707, 3031
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.41 (dd, J = 14.5, 19.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 14.5, 30.8 Hz, 1H), 7.20-7.59 (m, 10H)(3) 2.29 g of methyl 2-fluoro-2,3-diphenylpropanoate was dissolved in water / methanol / tetrahydrofuran (10 mL / 10 mL / 10 mL), and 2.3 g of potassium hydroxide was added with stirring. After stirring for 22 hours, the solvent was distilled off, washed with methylene chloride, and the aqueous layer was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid. Extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate, and concentration yielded 1.7 g of 2-fluoro-2,3-diphenylpropanoic acid as a pale yellow solid.
Melting point: 98-103 ℃
IR (KBr) cm ^-1 : 1707, 3031
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.41 (dd, J = 14.5, 19.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 14.5, 30.8 Hz, 1H), 7.20-7.59 (m, 10H)

（４）2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸1.7gを無水塩化メチレン40 mLに溶解し、ジメチルホルムアミド1滴を加えた。氷冷下、塩化オキサリル1.2mLを滴下した。4時間撹拌後、溶媒を留去し、カレンジオール1.19mg、ジメチルアミノピリジン10mg、無水塩化メチレン40mL、トリエチルアミン2mLを順次加えた。24時間撹拌後、セライト濾過により不溶物を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）で精製し、無色油状の化合物[6j]（914mg）を得た。また、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝95／5）により、ジアステレオマーを分割した（化合物6jL及び化合物6jM）。 (4) 1.7 g of 2-fluoro-2,3-diphenylpropanoic acid was dissolved in 40 mL of anhydrous methylene chloride, and 1 drop of dimethylformamide was added. Under ice cooling, 1.2 mL of oxalyl chloride was added dropwise. After stirring for 4 hours, the solvent was distilled off, and 1.19 mg of calendol, 10 mg of dimethylaminopyridine, 40 mL of anhydrous methylene chloride, and 2 mL of triethylamine were sequentially added. After stirring for 24 hours, insoluble materials were removed by Celite filtration, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1, W / W) to obtain a colorless oily compound [6j] (914 mg). The diastereomers were separated by silica gel chromatography (chloroform / ethyl acetate = 95/5) (Compound 6jL and Compound 6jM).

・化合物[6j]
IR (ニート) cm^-1: 1746
・化合物[6jL]（低極性）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.86- 2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 14.4, 17.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)
・化合物[6jM]（高極性）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8- 2.1 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 14.8, 20.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.8, 31.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 7.7, 9.9 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)・ Compound [6j]
IR (Neat) cm ^-1 : 1746
・ Compound [6jL] (low polarity)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.55 -1.60 (m, 1H), 1.86- 2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 14.4, 17.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)
・ Compound [6jM] (high polarity)
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.3 -1.5 (m, 1H), 1.8- 2.1 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 14.8, 20.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.8, 31.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 7.7, 9.9 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)

（５）化合物[6jL] 63 mgをメタノール／水／テトラヒドロフラン（3mL/3mL/1mL）に溶解し、水酸化カリウム0.2gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色状の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸の(＋)体34mgを得た。
[α]_D ²² ＋14, c = 0.5, CHCl₃ (5) 63 mg of the compound [6jL] was dissolved in methanol / water / tetrahydrofuran (3 mL / 3 mL / 1 mL), 0.2 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, washed with methylene chloride and acidified with hydrochloric acid. Extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate, and concentration yielded 34 mg of (+) form of pale yellow 2-fluoro-2,3-diphenylpropanoic acid.
[α] _D ²² +14, c = 0.5, CHCl ₃

（６）化合物[6jM] 60 mgをメタノール／水／テトラヒドロフラン（3mL/3mL/1mL）に溶解し、水酸化カリウム0.2gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸の(−)体33mgを得た。
[α] _D ²² −14, c = 0.5, CHCl₃ (6) Compound [6jM] 60 mg was dissolved in methanol / water / tetrahydrofuran (3 mL / 3 mL / 1 mL), 0.2 g of potassium hydroxide was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The solvent was distilled off, washed with methylene chloride and acidified with hydrochloric acid. Extraction with methylene chloride, drying over sodium sulfate, and concentration were performed to obtain 33 mg of a (−) isomer of 2-fluoro-2,3-diphenylpropanoic acid as a pale yellow solid.
[α] _D ²² −14, c = 0.5, CHCl ₃

本発明の製造方法は、２−アリールアルカン酸類の不斉中心部位のフッ素化を短工程で行うことができる。また、キラル中心にフッ素原子が導入された化合物は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減や、新規な光学分割剤、液晶原料などの用途がある。
In the production method of the present invention, fluorination of the asymmetric central site of 2-arylalkanoic acids can be performed in a short process. In addition, compounds in which a fluorine atom is introduced into the chiral center have uses such as enhancement of the pharmacological action of antipyretic / analgesic / anti-inflammatory drugs, reduction of side effects, novel optical resolution agents, and liquid crystal raw materials.

Claims

General formula

Wherein Ar is an optionally substituted formula

(In the formula, Ar, R ^a and R ¹ are the same as defined above.)
The manufacturing method of 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester represented by these.

Ar is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted formula

Or a group that may be substituted

The method for producing a 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid ester according to claim 1, which is a group represented by the formula:

General formula

Group or formula represented by

R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ¹ represents an optionally substituted alkyl group, or
Ar ^a represents a phenyl group; R represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; and R ¹ represents a branched alkyl group or aralkyl group. )
Or 2-aryl-2-fluoroalkanoic acid or an ester thereof.