JPWO2004013107A1 - Medicament for prevention and / or treatment of injury due to spinal cord injury - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することである。本発明によれば、下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同してアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルメルカプト基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。An object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing and / or treating a disorder caused by spinal cord injury. According to the present invention, the following formula (I): (wherein R 1 represents a hydrogen atom, an aryl group, an alkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group; R 2 represents a hydrogen atom, an aryloxy group, an aryl mercapto group, an alkyl group; R1 and R2 together represent an alkylene group; R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a benzyl group, a naphthyl group, a phenyl group, or Alkyl group, alkoxy group, hydroxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkyl mercapto group, alkylamino group, dialkylamino group, halogen atom, trifluoromethyl group, carboxyl group, cyano group, hydroxyl group, nitro group, amino group and acetamide group Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient for the prevention and / or treatment of a disorder caused by spinal cord injury. Is provided.
Description
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療のための医薬、並びに脊髄神経保護剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical for preventing and / or treating a disorder caused by spinal cord injury comprising a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, and spinal neuroprotection. It relates to the agent.
脊髄は細長い円柱状の神経索で、その上部は大孔のところで延髄に連続し、下部は上位腰椎で終わる。脊髄は中心から外側へ向かって中心管、Ｈ字形の灰白質、及び白質の３つの層から構成される。灰白質には前柱、側柱、後柱があり、前柱には運動性の神経細胞が集まり、前根を経て神経線維を骨格筋に送り、後柱には後根を経て知覚神経線維が入る。従って、脊髄は運動、感覚、反射、自律などを支配する重要な役割を担っている。
交通事故、転落事故による外傷（骨折、脱臼、捻挫等）、脊椎変形などの脊椎疾患、腫瘍、炎症、血管障害などの種々の原因で脊髄が損傷されると、損傷部を通過する刺激伝導に障害が起き、四肢の運動麻痺や失行などの運動障害や知覚麻痺をはじめ、尿路、性器、気道、自立神経、代謝にも障害をきたす。
脊髄損傷の発生・進行機序としては、まず脊椎やその周辺神経への直接的な物理的圧迫や傷害によって脊髄に損傷部位が生じ、その部位において白血球などの蓄積による炎症、血管のれん縮や閉塞などによる血流障害が起こって虚血状態となり、虚血性病変（壊死）が進行拡大していく。
脊髄損傷の治療方法としては、まず骨傷の整復固定によって脊髄保護をはかり、その後二次障害の改善のための内科的治療が施されるのが一般的である。内科的治療としては受傷急性期、具体的には脊髄損傷後８時間以内にステロイド剤を大量投与することによって運動・感覚機能の維持を図る療法が知られているが、ステロイド剤の大量投与は副作用も多く患者への負担も大きい。従って、脊髄損傷において安全にかつ効果的に利用できる薬剤が切望されている。
一方、下記式（Ｉ）：
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告される（Ｋａｗａｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８１（２），９２１，１９９７；Ｗｕ，ＴＷ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，６７（１９），２３８７，２０００）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。これまでネコ脊髄損傷モデルでメチルプレドニゾロンの有効性を示す知見はあるが（Ｅ．Ｄ．Ｍｅａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，５５，２００，１９８１）、エダラボンが脊髄損傷に対して有効であるか否かの検討については従来全く報告がない。The spinal cord is an elongated columnar nerve cord whose upper part continues to the medulla oblongata at the large hole and whose lower part ends with the upper lumbar vertebrae. The spinal cord is composed of three layers: the central canal, H-shaped gray matter, and white matter from the center outward. The gray matter has anterior column, side column, and posterior column.Motorous nerve cells gather in the anterior column, send nerve fibers to the skeletal muscle via the anterior root, and sensory nerve fibers to the posterior column via the dorsal root. Enters. Thus, the spinal cord plays an important role in controlling movement, sensation, reflexes, and autonomy.
When the spinal cord is damaged due to various causes such as trauma (fracture, dislocation, sprain, etc.) due to traffic accidents, fall accidents, spinal deformities, tumors, inflammation, vascular disorders, etc. Disability occurs, causing movement disorders such as motor paralysis and apraxia of the extremities and sensory paralysis, as well as disorders of the urinary tract, genitals, airways, independent nerves, and metabolism.
As for the occurrence and progression mechanism of spinal cord injury, first, the physical injury or damage to the spinal cord is caused by direct physical compression or injury to the spine and surrounding nerves, and inflammation, vasospasm and occlusion due to accumulation of white blood cells, etc. As a result, the blood flow disorder is caused to become ischemic, and the ischemic lesion (necrosis) progresses and expands.
As a method for treating spinal cord injury, first, spinal cord protection is first achieved by reducing and fixing bone wounds, and then medical treatment for improving secondary disorders is generally performed. As a medical treatment, there is known a therapy for maintaining motor / sensory function by administering a large amount of a steroid within the acute phase of injury, specifically within 8 hours after spinal cord injury. There are many side effects and the burden on patients is large. Therefore, a drug that can be safely and effectively used in spinal cord injury is eagerly desired.
On the other hand, the following formula (I):
In addition, among the compounds of the above formula (I), a preparation containing 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one as an active ingredient has been a brain protective agent (generic name “edaravone” since June 2001). The product name “Radicut” is manufactured and sold by Mitsubishi Pharma Corporation. This “edaravone” is reported to be highly reactive to active oxygen (Kawai, H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281 (2), 921, 1997; Wu , TW. Et al., Life Sci, 67 (19), 2387, 2000). Thus, edaravone is a free radical scavenger that works to prevent cell damage and the like by eliminating various free radicals including active oxygen. Although there is a finding that methylprednisolone is effective in a cat spinal cord injury model (ED Meams, et al., J. Neurosurg., 55, 200, 1981), edaravone is effective against spinal cord injury. There has been no report on whether or not there is any.
本発明の課題は、脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療に有用な医薬、並びに脊髄神経保護剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、物理的圧迫により脊髄損傷をもたらしたモデル動物において下肢の運動障害を有意に改善することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である上記医薬が提供される。
好ましくは、脊髄損傷は圧迫性脊髄損傷である。
好ましくは、脊髄損傷による障害は、運動障害、運動麻痺、感覚障害、半身不随、反射喪失、及び自律神経障害から成る群から選ばれる障害である。
本発明の別の局面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む脊髄損傷に対する脊髄神経細胞保護剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、脊髄損傷に対して脊髄神経細胞を保護する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記の医薬または脊髄神経細胞保護剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。The subject of this invention is providing the pharmaceutical useful for the prevention and / or treatment of the disorder | damage | failure by spinal cord injury, and a spinal cord neuroprotective agent.
As a result of various studies to solve the above problems, the present inventors have found that a pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is obtained. The present inventors have found that the movement disorder of the lower limbs is significantly improved in a model animal that caused spinal cord injury by physical compression. The present invention has been completed based on the above findings.
That is, according to the present invention, prevention of injury due to spinal cord injury comprising a pyrazolone derivative represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient and A medicament for treatment is provided.
According to a preferred embodiment of the present invention, the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. Or the said pharmaceutical which is a solvate is provided.
Preferably, the spinal cord injury is a compressive spinal cord injury.
Preferably, the disorder due to spinal cord injury is a disorder selected from the group consisting of movement disorders, movement paralysis, sensory disorders, half body insufficiency, loss of reflexes, and autonomic nerve disorders.
According to another aspect of the present invention, a spinal nerve cell for spinal cord injury comprising a pyrazolone derivative represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient A protective agent is provided.
According to still another aspect of the present invention, a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a pyrazolone derivative represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a human. A method for preventing and / or treating a disorder caused by spinal cord injury is provided.
According to still another aspect of the present invention, a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a pyrazolone derivative represented by formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a human. There is provided a method of protecting spinal cord neurons against spinal cord injury comprising the step of administering to a mammal comprising:
According to still another aspect of the present invention, a pyrazolone derivative represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof for the manufacture of the above pharmaceutical or spinal nerve cell protective agent Alternatively, the use of a solvate is provided.
図１は、脊髄損傷による神経症状を経時的に判定した結果（平均）を示す。
図２は、脊髄損傷による神経症状を経時的に判定した結果（個別）を示す。FIG. 1 shows the results (average) of determining neurological symptoms due to spinal cord injury over time.
FIG. 2 shows the results (individual) of determining neurological symptoms due to spinal cord injury over time.
本発明の脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療のための医薬、並びに脊髄神経細胞保護剤（以下、これらを総称して本発明の医薬という）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
本発明の医薬は、脊髄損傷による障害に有効である。すなわち、本発明の医薬は、脊髄損傷による障害を防止する予防剤としての作用、及び／又は脊髄損傷による障害を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
本明細書において「脊髄損傷」とは、脊髄実質に出血、浮腫などの挫滅や圧迫病変が認められ、その結果損傷部を通過する刺激伝導に障害が起き、運動障害や感覚障害をもたらす病態をいう。
脊髄損傷には多くの原因が存在するが、脊髄の外部からの圧迫の有無により圧迫性脊髄損傷と非圧迫性脊髄損傷に大きく分けることができる。本明細書における「脊髄損傷」とは圧迫性脊髄損傷と非圧迫性損傷の両方を含み、損傷を起こす原因により限定はされない。
また、「脊髄損傷」の原因となる疾患は、虚血性疾患であっても虚血性疾患でなくてもよいが、虚血性疾患でないことがより好ましい。
本明細書において「脊髄損傷による障害」とは、運動障害、運動麻痺、感覚障害、半身不随、反射喪失、及び自律神経障害などが挙げられる。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、上記各障害の治療に先立って予防的に本発明の医薬を経口投与しておくことができ、注射若しくは点滴などの非経口的投与によって手術中又はその前後に予防的に投与することもできる。特に脊髄損傷を被った直後や外科的手術直後から投与するのが最も効果的である。また、上記各障害の患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、静脈内、動脈内に注射により投与することもできる。The medicament for preventing and / or treating a disorder caused by spinal cord injury according to the present invention and a spinal nerve cell protecting agent (hereinafter collectively referred to as the medicament of the present invention) are represented by the formula (I) as defined herein. Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
The compound represented by the formula (I) used in the present invention can also have a structure represented by the following formula (I ′) or (I ″) due to tautomerism. In the formula (I) in the present specification, For convenience, one of the tautomers is shown, but the existence of the following tautomers is obvious to those skilled in the art: As an active ingredient of the medicament of the present invention, the following formula (I ′) Alternatively, a compound represented by (I ″) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be used.
The alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the definition of R 1 , R 2 and R 3 may be either linear or branched. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group. The same applies to the alkyl moiety in other substituents (alkoxycarbonylalkyl group) having an alkyl moiety.
Examples of the alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in total in the definition of R 1 include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, a methoxycarbonylethyl group, and a methoxycarbonylpropyl group.
Examples of the aryloxy group in the definition of R 2 include a p-methylphenoxy group, a p-methoxyphenoxy group, a p-chlorophenoxy group, a p-hydroxyphenoxy group, and the like, and examples of the aryl mercapto group include a phenyl mercapto group, p -Methylphenyl mercapto group, p-methoxyphenyl mercapto group, p-chlorophenyl mercapto group, p-hydroxyphenyl mercapto group and the like.
Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the definition of R 2 and R 3 include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group. Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R 3 include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
In the definition of R 3 , examples of the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent of the phenyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and the like. Examples of the 2-5 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like. Examples of the alkyl mercapto group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl mercapto group, an ethyl mercapto group, Propyl mercapto group and the like, and examples of the alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, and the like, and a dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms in total. As, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, A dibutylamino group etc. are mentioned.
Examples of the compound (I) suitably used as the active ingredient of the medicament of the present invention include the compounds shown below.
3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (2-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (3-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (3,4-dimethylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-propylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-propoxyphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dichlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-bromophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-chloro-4-methylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methylmercaptophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
4- (3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl) benzoic acid;
1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-nitrophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
3-ethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1-phenyl-3-propyl-2-pyrazolin-5-one;
1,3-diphenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-phenyl-1- (p-tolyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3,4-dimethyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4-isobutyl-3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-4-phenoxy-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-4-phenylmercapto-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3,3 ′, 4,5,6,7-hexahydro-2-phenyl-2H-indazol-3-one;
3- (ethoxycarbonylmethyl) -1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1,3-dimethyl-2-pyrazolin-5-one;
1-ethyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-butyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-cyclohexyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-benzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (α-naphthyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1-methyl-3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-methyl-1- (4-methylphenyl) -2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butoxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-dihydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (2-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (3,4-hydroxyphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-hydroxymethylphenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-aminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-methylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-ethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-butylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (4-dimethylaminophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one;
1- (acetamidophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one; and 1- (4-cyanophenyl) -3-methyl-2-pyrazolin-5-one As an active ingredient of the medicament of the present invention, In addition to the free form of the compound represented by formula (I), physiologically acceptable salts may be used. Physiologically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide, phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, glycolic acid, glucuronic acid , Maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, ascorbic acid, citric acid, salicylic acid, nicotinic acid, salts with organic acids such as tartaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium Salts such as ammonia, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglutamine, L-glutamine, etc. Examples include salts with amines. A salt with an amino acid such as glycine may also be used.
The active ingredient of the medicament of the present invention includes a compound represented by the above formula (I) or a hydrate of a physiologically acceptable salt thereof, a compound represented by the above formula (I) or a physiologically Acceptable salt solvates may be used. Although the kind of organic solvent which forms a solvate is not specifically limited, For example, methanol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran etc. can be illustrated. In addition, the compound represented by the above formula (I) may have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, and may have a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer. . As the active ingredient of the medicament of the present invention, a stereoisomer in a pure form, an arbitrary mixture of stereoisomers, a racemate and the like may be used.
All of the compounds represented by the formula (I) are known compounds and can be easily synthesized by those skilled in the art by the method described in JP-B-5-31523.
The dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, but usually 0.1 to 1000 mg / kg body weight per day in the case of oral administration generally as the weight of the compound represented by formula (I) as an active ingredient, The daily dose is preferably 0.5 to 50 mg / kg body weight, and in the case of parenteral administration, the daily dose is 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight. The above dose is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day, and may be appropriately increased or decreased depending on age, disease state, and symptoms.
As the medicament of the present invention, the compound represented by the above formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be administered as it is. It is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive.
Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or Solubilizers, tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, adhesives, and the like can be used.
For pharmaceutical compositions suitable for oral administration, as additives, for example, excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch or crystalline cellulose; disintegrants or disintegrations such as carboxymethylcellulose, starch or carboxymethylcellulose calcium Adjuvants; binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; petrolatum, Bases such as liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat can be used.
Pharmaceutical compositions suitable for injection or infusion include aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, or solubilizers or solubilizers that can constitute soluble injections for use; glucose, sodium chloride, D -Additives such as isotonic agents such as mannitol and glycerin; pH adjusters such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases can be used.
The form of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can take various forms that can be used by those skilled in the art. As pharmaceuticals suitable for oral administration, for example, tablets, powders, granule hard gelatin capsules, suppositories, or lozenges can be prepared using solid pharmaceutical additives. Syrups, emulsions, soft gelatin capsules and the like can be prepared by using them. In addition, injections, infusions, inhalants, suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, and the like can be prepared as medicaments suitable for parenteral administration. In addition, since a brain protective agent (instillation) containing the compound of the above formula (I) as an active ingredient has already been used in clinical practice (generic name “Edaravone”, trade name “Radicut”: manufactured by Mitsubishi Pharma Corporation) -Sales) The above-mentioned commercial preparation can be used as it is in the medicament of the present invention.
The medicament of the present invention is effective for a disorder caused by spinal cord injury. That is, the medicament of the present invention has an action as a preventive agent for preventing damage due to spinal cord injury and / or a therapeutic agent for restoring the damage caused by spinal cord injury to a normal state.
In this specification, “spinal cord injury” refers to a pathological condition that causes crushing and compression lesions such as bleeding and edema in the spinal cord parenchyma, resulting in impaired conduction of stimulation through the damaged area, resulting in movement disorders and sensory disorders. Say.
There are many causes of spinal cord injury, but it can be broadly divided into compressive spinal cord injury and non-compressive spinal cord injury depending on the presence or absence of external compression. As used herein, “spinal cord injury” includes both compressive spinal cord injury and non-compressive injury, and is not limited by the cause of the injury.
Further, the disease causing “spinal cord injury” may or may not be an ischemic disease, but is preferably not an ischemic disease.
In the present specification, the “disorder due to spinal cord injury” includes motor disorder, motor paralysis, sensory disorder, inability to half body, loss of reflex, and autonomic disorder.
The administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. For example, the medicament of the present invention can be prophylactically administered prior to the treatment of each of the above disorders, and can be prophylactically administered during or before surgery by parenteral administration such as injection or infusion. it can. In particular, administration is most effective immediately after suffering spinal cord injury or immediately after surgical operation. Moreover, it can also administer to a patient with each said disorder | damage | failure by the injection | pouring in a vein or an artery for the purpose of prevention of the deterioration of a symptom, or reduction of a symptom.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
実施例１：
（１）実験方法
▲１▼圧迫性脊髄損傷モデルの作成
ネコ（オス、体重３．０〜３．５ｋｇ）にペントバルビタールナトリウム３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔した。背部を切開して脊髄をＴ１３−Ｌ１−Ｌ２間で露出し、Ｌ１の骨組織を切除後、髄質周辺の脂肪、靭帯片を吸引除去した。スクシニルコリン１ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して不動化し、髄質と腹側骨の間にプレートを挿入し、圧迫損傷施行に備えた。１８０ｇの錘を脊髄上に５分間のせて圧迫し、脊髄損傷を与えた。錘を解除しプレートを外したあと直ちに薬物投与群にはエダラボン（３ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し術創を縫合した。また、コントロール群は錘を解除後、薬物を投与することなくそのまま術創を縫合した。
▲２▼術後のケア
術後２日間実験動物をインキュベータ内にいれて管理した。アンピシリン１ｍｇを１日２回５日間皮下投与した。膀胱炎の疑いがある（血尿が認められる）ものについてはセファレキシン１００ｍｇを１日２回５日間術後投与した。また、全例に対して２週間にわたり排便を介助し、排便障害にはミネラルオイル３ｍｌを１日１回術後投与した。
▲３▼神経症状の判定
下記表１に示すＡｎｄｅｒｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，５５，ｐ．２００−２０８，１９８１）に従い採点した。観察は術後１週目より週１回６週にわたって行った。
コントロール群では脊髄損傷１週目の得点が０となり、その後緩やかに神経機能が回復した。一方、薬物（エダラボン）投与群ではコントロール群に比べてその回復を有意に促進した（図１及び図２）。EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, this invention is not limited by the following Example.
Synthesis Example: Synthesis of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one (hereinafter referred to as edaravone) 13.0 g of ethyl acetoacetate and 10.8 g of phenylhydrazine were added to 50 ml of ethanol and stirred at reflux for 3 hours. did. After allowing the reaction solution to cool, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 11.3 g of the title compound as colorless crystals.
Yield 67%
Melting point 127.5-128.5 ° C
Example 1:
(1) Experimental method {circle around (1)} Creation of a compression spinal cord injury model A cat (male, body weight: 3.0 to 3.5 kg) was anesthetized by intraperitoneal administration of 30 mg / kg of sodium pentobarbital. The back was incised to expose the spinal cord between T13-L1-L2, and after excising the bone tissue of L1, fat and ligament fragments around the medulla were removed by suction. Immobilization was performed by intraperitoneal administration of succinylcholine 1 mg / kg, and a plate was inserted between the medulla and ventral bone to prepare for compression injury. A 180 g weight was placed on the spinal cord for 5 minutes and compressed to cause spinal cord injury. Immediately after releasing the weight and removing the plate, edaravone (3 mg / kg) was intravenously administered to the drug administration group, and the surgical wound was sutured. In the control group, the surgical wound was sutured without administration of the drug after releasing the weight.
(2) Post-operative care The experimental animals were placed in an incubator for 2 days after the operation. Ampicillin 1 mg was subcutaneously administered twice a day for 5 days. For cystitis suspected (hematuria observed), cephalexin 100 mg was administered twice a day for 5 days postoperatively. In all cases, defecation was assisted for 2 weeks, and 3 ml of mineral oil was administered once a day after surgery for defecation disorder.
(3) Judgment of neurological symptom Scoring was performed according to the method of Anderson et al. (J. Neurosurg., 55, p. 200-208, 1981) shown in Table 1 below. Observation was performed once a week for 6 weeks from the first week after the operation.
本発明の医薬は脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療に有用である。特に、本発明の医薬は外傷や脊椎変形などによってもたらされる圧迫性脊髄損傷に対して用いると、運動障害などの障害を有意に改善することができる。
本出願が主張する優先権の基礎となる出願である米国出願６０／４０１，１４６の明細書に記載の内容は全て、本明細書の開示の一部として本明細書中に引用により取り込むものとする。The medicament of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of disorders caused by spinal cord injury. In particular, when the medicament of the present invention is used for compression spinal cord injury caused by trauma or spinal deformity, it can significantly improve disorders such as movement disorders.
The entire contents of the specification of US application 60 / 401,146, the application on which the priority of the present application is based, are incorporated herein by reference as part of the disclosure of the present specification. To do.
Claims (18)
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療のための医薬。The following formula (I):
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, for preventing and / or treating a disorder caused by spinal cord injury.
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む脊髄損傷に対する脊髄神経細胞保護剤。The following formula (I):
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、脊髄損傷による障害の予防及び／又は治療方法。The following formula (I):
A disorder caused by spinal cord injury, comprising the step of administering to mammals including humans a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a pyrazolone derivative represented by the above or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof: Prevention and / or treatment method.
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、脊髄損傷に対して脊髄神経細胞を保護する方法。The following formula (I):
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, which comprises administering a prophylactic and / or therapeutically effective amount thereof to a mammal, including a human, against spinal cord injury How to protect spinal nerve cells.
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。Formula (I) for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of disorders due to spinal cord injury:
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。The following formula (I) for the production of a spinal nerve cell protective agent against spinal cord injury:
Or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
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