JPWO2004000376A1

JPWO2004000376A1 - Biodegradable bioabsorbable material for medical use and manufacturing method thereof

Info

Publication number: JPWO2004000376A1
Application number: JP2004515461A
Authority: JP
Inventors: 博幸白浜; 正充宮崎; 幹男福知
Original assignee: GOODMAN INC.
Current assignee: GOODMAN INC.
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2005-10-20
Also published as: KR20050013186A; CA2428640A1; WO2004000376A1

Abstract

脈管ステントや縫合糸等の医療用材として用いられている生体吸収性ポリマーは、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性をあげると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度をあげると力学的特性が減少してしまうために使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。そこで、生体吸収性ポリマーに環状デプシペプチドを共重合してデプシペプチドが開環共重合した共重合体とすることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにした。Bioabsorbable polymers used as medical materials such as vascular stents and sutures have their mechanical properties such as tensile strength and degradation rate for absorption almost fixed. If it raises, it will become brittle and the decomposition rate will also become slow. In addition, when the decomposition rate is increased, the mechanical properties are reduced, so that the purpose of use and the place of use are limited. Therefore, by copolymerizing a cyclic depsipeptide with a bioabsorbable polymer to obtain a copolymer obtained by ring-opening copolymerization of the depsipeptide, its mechanical properties and degradation rate can be adjusted by the content of the depsipeptide. .

Description

本発明は、縫合糸、脈管ステント、生体細胞の担持体、薬剤等の担持体等の医療用生分解性生体吸収材製用具として用いることができる生体吸収性ポリマーによる医療用生分解性生体吸収材料およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a biodegradable biomedical body using a bioabsorbable polymer that can be used as a device for making a biodegradable bioabsorbable material for medical use, such as a suture thread, a vascular stent, a carrier for biological cells, a carrier for drugs, etc. The present invention relates to an absorbent material and a method for manufacturing the same.

脈管ステントや縫合糸等の医療用材として用いられている生体吸収性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、この両者の共重合体であるポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリグリコネート（トリメチレンカーボネートとグリコリドの共重合体）等がある。
このような、生体吸収性ポリマーは、生体内で分解し、しかも吸収されるためにひろく用いられているが、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性を上げると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度を上げると力学的特性が減少してしまう。したがって使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。Bioabsorbable polymers used as medical materials such as vascular stents and sutures include polylactic acid, polyglycolic acid, and polyglactin, polydioxanone, polyglyconate (trimethylene carbonate and glycolide), which are copolymers of both. Copolymer).
Such bioabsorbable polymers are widely used to decompose and be absorbed in vivo, but their mechanical properties such as tensile strength and the degradation rate for absorption are almost fixed. However, increasing its mechanical properties makes it brittle and slows its degradation rate. Further, when the decomposition rate is increased, the mechanical characteristics are decreased. Therefore, there exists a problem that a use purpose and a use location will be limited.

本発明は、生体吸収性ポリマーと環状デプシペプチドを共重合させてデプシペプチドが開環共重合した共重合体であることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにし、しかも炎症等の問題も生じさせない生体吸収性ポリマーによる医療用生分解性生体吸収材料とした。
なお、デプシペプチドの添加量は、概ねモル比で２％〜６０％程度であり、２％未満では添加した効果が得られず、６０％以上では力学的特性が減少し過ぎてしまうことになるからである。しかし、利用できる生体吸収性ポリマーの種類は多く、その種類や共重合体生体吸収性ポリマーの場合はその配合量によってデプシペプチドの添加限界量は上記以外の添加量でも効果を示すことがあり、上記の添加割合は確定値ではない。The present invention is a copolymer in which a bioabsorbable polymer and a cyclic depsipeptide are copolymerized and the depsipeptide is ring-opening copolymerized, so that its mechanical properties and degradation rate can be adjusted by the content of the depsipeptide. In addition, a biodegradable bioabsorbable material for medical use using a bioabsorbable polymer that does not cause problems such as inflammation.
The addition amount of depsipeptide is approximately 2% to 60% in molar ratio, and if it is less than 2%, the added effect cannot be obtained, and if it is 60% or more, the mechanical properties are excessively reduced. It is. However, there are many types of bioabsorbable polymers that can be used, and in the case of the type or copolymer bioabsorbable polymer, the addition limit amount of depsipeptide may show an effect even if the addition amount is other than the above depending on the blending amount. The addition ratio is not a definite value.

図１は、デプシペプチドの構造図であり、図２はデプシペプチドユニットを有する３元共重合体の構造図であり、図３は、デプシペプチドの合成を説明する構造図であり、図４は、デプシペプチドが開環共重合した３元共重合体の構造図であり、図５は、３元共重合体の^１ＨＮＭＲスペクトルを示すグラフであり、図６は、緩衝液のみを含む分解液による加水分解試験の結果を示すグラフであり、図７は、３元共重合体および各ホモポリマーのプロテイナーゼＫによる酵素分解特性の結果を示すグラフであり、図８は、デプシペプチドを有する共重合体の分解特性を示すグラフであり、図９は、デプシペプチド量と分解速度の関係を示すグラフであり、図１０は、各コポリマーおよびホモポリマーの合成条件と、ポリマーの収率と分子量を示す図表であり、図１１は、３元共重合体ならびに各ホモポリマーの熱的特性を示す図表であり、図１２は、３元共重合体の機械的特性（引張特性）と熱的特性を示す図表であり、図１３は、３元共重合体のプロテイナーゼＫによる分解前後のポリマー諸物性変化を示す図表であり、図１４は、デプシペプチド量と熱的特性の関係を示す図表である。FIG. 1 is a structural diagram of a depsipeptide, FIG. 2 is a structural diagram of a terpolymer having a depsipeptide unit, FIG. 3 is a structural diagram illustrating the synthesis of depsipeptide, and FIG. FIG. 5 is a structural diagram of a terpolymer obtained by ring-opening copolymerization, FIG. 5 is a graph showing a ¹ H NMR spectrum of the terpolymer, and FIG. 6 shows hydrolysis by a decomposition solution containing only a buffer solution. FIG. 7 is a graph showing the results of the test, FIG. 7 is a graph showing the results of the enzymatic degradation characteristics of the terpolymers and homopolymers by proteinase K, and FIG. 8 is the degradation characteristics of the copolymer having a depsipeptide. FIG. 9 is a graph showing the relationship between the amount of depsipeptide and the degradation rate, and FIG. 10 shows the synthesis conditions of each copolymer and homopolymer, and the yield and molecular weight of the polymer. FIG. 11 is a chart showing thermal characteristics of the terpolymer and each homopolymer, and FIG. 12 shows mechanical characteristics (tensile characteristics) and thermal characteristics of the terpolymer. FIG. 13 is a chart showing changes in various physical properties of the polymer before and after decomposition by proteinase K of the ternary copolymer, and FIG. 14 is a chart showing the relationship between the amount of depsipeptide and thermal characteristics.

本発明をより詳細に説述するために、添付の図面に従ってこれを説明する。
デプシペプチドの構造を図１に示す。
図中に示す如く、側鎖Ｒ基がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基等のアルキル基であり、側鎖Ｒ’基がメチル基、エチル基等のアルキル基である。
デプシペプチドの例としては、アミノ酸とヒドロキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、ヒドロキシ酸誘導体としてはクロロアセチルクロリド、２−ブロモプロピオニルブロミドおよび２−ブロモ−ｎ−ブチリルブロミドを用い、得られたデプシペプチドをこれをヒドロキシ酸誘導体の順に従いそれぞれ、Ｌ−ＭＭＯ、Ｌ−ＤＭＯ、Ｌ−ＭＥＭＯとし、それらすべてが本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーと生体吸収性ポリマーとしてのε−カプロラクトン（ＣＬ）とによる共重合体の酵素分解性はプロテイナーゼＫによる分解では、Ｌ−ＭＭＯ／ＣＬ＞Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ＞Ｌ−ＭＥＭＯ／ＣＬの順である。
さらに、アミノ酸とオキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、アミノ酸としてＬ−アラニン、Ｌ−（ＤＬ−またはＤ−）バリンおよびＬ−ロイシンを用い、得られたデプシペプチドをこれをアミノ酸の順に従いそれぞれ、ＤＭＯ、ＰＭＯ、ＢＭＯとし、それらすべてが本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーとε−カプロラクトン（ＣＬ）とによる共重合体の酵素分解性はプロテイナーゼＫによる分解では、ＤＭＯ／ＣＬ＞ＰＭＯ／ＣＬ≧ＢＭＯ／ＣＬの順で、コレステロールエストラーゼではＰＭＯ／ＣＬ＞ＢＭＯ／ＣＬ≧ＤＭＯ／ＣＬの順である。
第１実施の形態例
ポリ乳酸の原料であるＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）とポリε−カプロラクトンの原料であるε−カプロラクトン（ＣＬ）との共重合体に環状デプシペプチド（ＤＭＯ）を加えた３元共重合体とした。
図２はこのデプシペプチドを重合して得られるペプチドユニットを有する共重合体の構造図である。Ｕはデプシペプチドユニットを示している。
そこで、環状デプシペプチドとして、３，６−ジメチル−２，５−モルフォリンジオン（ＤＭＯ）を合成した。環状デプシペプチドは、α−アミノ酸とα−ヒドロキシ酸誘導体からなる環状エステルアミドである。ここでは、α−アミノ酸にＤＬ−アラニンを、α−ヒドロキシ酸誘導体のＤＬ−２−ブロモプロピオニルブロミドを用いた。
合成の第１段階として、まず、アラニンと２−ブロモプロピオニルブロミドとのＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応をアルカリ水溶液中で行い、ペプチド結合させ、２−ブロモプロピオニルアラニンを得た（図３）。
すなわち、ＤＬ−アラニン（５３．４ｇ、０．６ｍｏｌ）の４ＮＮａＯＨ（０．６ｍｏｌ）水溶液１５０ｍｌを約５°Ｃに冷却した後、これに４ＮＮａＯＨ（０．７２ｍｏｌ）１８０ｍｌとＤＬ−２−ブロモプロピオニルブロミド（０．６６ｍｏｌ）６９．９ｍｌを氷浴中で冷却攪拌しながら交互に約３０分間かけて添加した。反応混合物は常に微アルカリ性を保っておいた。反応終了後白色の生成物を濾過して分離した。
生成物を水に溶解し、ｐＨが約３となるように５ＮＨＣｌを滴下しながら加えた後、水分は蒸発させることによって除去した。残存している水溶液を冷却しながら５ＮＨＣｌで徐々に酸性にすると、白色の生成物がさらに得られた。得られたこれら白色生成物をジエチルエーテルを用いてソックスレー抽出して精製した。
収率３０〜４０％；^１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ_３）１．５４（ｄ，３Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ_３）、１．９１（ｄ，３Ｈ，ＢｒＣＨＣＨ_３）、４．４５（ｑ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ_３）、４．５９（ｑ，１Ｈ，ＢｒＣＨＣＨ_３）、６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
つづいて、精製した２−ブロモプロピオニルアラニン（１９．７ｇ，０．０８８１ｍｏｌ）とこれと等モルのＮａＨＣＯ_３（７．４０ｇ，０．０８８１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍｌに加えた後、６０°Ｃで２４時間還流して分子内環化脱塩させることにより環状デプシペプチドであるＤＭＯを白色粉末として得た（図３）。
ＤＭＯはクロロホルムから２回再結晶して精製した。
収率４０〜６０％；ｍｐ１５８〜１５９°Ｃ；^１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ_３）１．５４（ｄ，３Ｈ，ＮＨＣＨＣＨ_３）、１．６２（ｄ，３Ｈ，ＯＣＨＣＨ_３）、４．２４（ｑ，１Ｈ，ＮＨＣＨ）、４．９１（ｑ，１Ｈ，ＯＣＨ）、７．０７ｐｐｍ（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
つぎに、３元共重合体の合成について述べる。
共重合モノマーのうち環状デプシペプチド（Ｌ−ＤＭＯ）は、α−アミノ酸（Ｌ−アラニン）とα−ヒドロキシ酸誘導体（ＤＬ−２−ブロモプロピオニルブロミド）とから合成後、精製して用いた。
また、ラクトン（ＣＬ）はトルエンに溶解後ＣａＨ_２により４８時間乾燥した後、減圧蒸留（２回）することにより、Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）はＴＨＦから再結晶後、昇華（２回）することにより精製した。
重合操作はすべてアルゴン雰囲気下で行った。
Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ３元共重合体の合成スキームを図４に示す。
共重合体の調製は以下のように行った。
ＴＨＦ中に溶解させた所定量のＬ−ＤＭＯとＬ−ＬＡの両モノマーならびに触媒のオクチル酸スズ（ＩＩ）｛Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２；０．２ｍｏｌ％／ｍｏｎｏｍｅｒ｝のトルエン溶液をシュレンク管（重合容器）に導入後、減圧下で溶媒のＴＨＦとトルエンをトラップ除去する。
つぎに、所定量のＣＬモノマーを同じ重合容器に入れ、容器を封管する。封管した容器を１２０°Ｃの油浴中に浸漬して重合を開始した。
所定の時間（１２時間）後、重合容器を油浴から取り出して冷却した。生じた粗ポリマーをクロロホルムに溶解し、メタノール中で再沈殿（２回）させることにより精製した。図１０に各コポリマーおよびホモポリマーの合成条件、そして得られたポリマーの収率と分子量を示す。
また、Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（＝８：１３：７９）３元共重合体の^１ＨＮＭＲデータ（δ、ＣＤＣｌ_３）は以下のようである。
１．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、１．５０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_３×２（Ｌ−ＤＭＯ））、１．５７（ｄ，６Ｈ，ＣＨ_３×２（Ｌ−ＬＡ））、１．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、２．２５〜２．４５（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇｉｎｔｗｏｐｅａｋｓ，２Ｈ，ＣＣＨ_２）、４．６０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ（Ｌ−ＤＭＯ））、５．１７（ｑ，３Ｈ，ＯＣＨ×２（Ｌ−ＬＡ），ＮＨＣＨ（Ｌ−ＤＭＯ））、６．６０ｐｐｍ（ｂｒ．ｍ，１Ｈ，ＮＨ）。
つぎに、上記ポリマーの諸物性について説明する。
コポリマーの組成は４００ＭＨＺの核磁気共鳴装置（ＪＥＯＬＪＭＮ−ＬＡ４００）を用いて測定した^１ＨＮＭＲスペクトルのピーク積分値比から決定した。また、これらスペクトルからコポリマーの連鎖配列（ランダム性）についても推定を行った。
ポリマーの数平均分子量（Ｍ_ｎ）と分子量分布（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ）は東ソー株式会社製のＧＰＣ８０１０システム｛カラム：ＴＳＫｇｅｌ（Ｇ２０００Ｈ_ＨＲ＋Ｇ３０００Ｈ_ＨＲ＋Ｇ４０００Ｈ_ＨＲ＋Ｇ５０００Ｈ_ＨＲ）、カラム温度４０°Ｃ、示差屈折率（ＲＩ）検出器｝を用い、標準ポリスチレンにより作製した検量線から決定した。溶離液としてクロロホルムを用い、流速は１ｍＬｍｉｎ^１とした。
ポリマーの熱的特性、すなわちガラス転移温度（Ｔ_ｇ）、融点（Ｔ_ｍ）および融解熱（ΔＨ_ｍ）はセイコー電子工業株式会社製の示差走査熱量計ＳＳＣ５１００ＤＳＣ２２Ｃを用いて測定した。測定は窒素雰囲気下、昇温速度１０°Ｃ／ｍｉｎで行った。そして、これら熱的特性の値からもコポリマーのランダム性について推定した。
ポリマーの機械的特性（破壊時の引張強度と伸び）は株式会社オリエンテック製の引張試験機ＲＴＣ−１２１０Ａを用い、クロスヘッドスピード５０ｍｍ／ｍｉｎにて測定した。測定は少なくとも３回行いその平均値を採用した。なお、ポリマーサンプルのダンベル試験片（平行長×幅×厚さ＝１２×２．６５×１．４６ｍｍ）は、ポリマー材料を１８０〜２００°Ｃで約５分間加熱プレスして作製した。
つぎに、ポリマーの酵素分解試験について述べる。
酵素分解試験は従来と同様に行ったが、以下に概略を示す。
ポリエチレン製のシートメッシュ（網目約１×１ｍｍ）に封入したポリマーフィルム（膜厚約１００μｍ、数１０ｍｇ）を、酵素ならびに緩衝液（５０ｍｌ）の入ったサンプル管瓶内でインキュベート（３７°Ｃ）することにより分解を行った。酵素濃度はポリマーサンプル１ｍｇ当たり１国際単位（ＩＵ）とした。
なお、酵素を含む緩衝液（分解液）は、酸素活性の低下や空気中の微生物の混入・増殖を考慮して、約４０時間ごとに新しい分解液と交換した。
分解性は分解前後のポリマーの重量および物性（分子量，組成，熱的特性）の変化により評価した。酵素としてプロテアーゼの１種であるプロテイナーゼＫ（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍａｌｂｕｍ由来、和光純薬工業株式会社製、活性２０ＩＵ／ｍｇ）を、Ｇｏｏｄの緩衝液としてＴｒｉｃｉｎｅ（ｐＨ８．０）を用いた。
以上の試験によるＬ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ３元共重合体ならびに各ホモポリマーの重合結果を図１０に示す。
ＣＬおよびＬ−ＬＡホモポリマー｛それぞれｐｏｌｙ（ＣＬ），ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）｝の場合、高分子量かつ高収率でポリマーが得られたが、Ｌ−ＤＭＯホモポリマー｛ｐｏｌｙ（Ｌ−ＤＭＯ）｝は収率、分子量共に低いものしか得られなかった。これは生じたデプシペプチドポリマーが、そのモノマー（ここでは、Ｌ−ＤＭＯ）やオリゴマーとのエステル交換反応あるいは分子鎖切断の原因となるバックバイティング反応を起こしやすい結果と考えられる。
一方、３元共重合体の場合、コポリマー組成比から本共重合条件下ではＬ−ＬＡの反応性が高いことがわかる。
また、Ｌ−ＤＭＯはＣＬよりもコポリマー中に多く取り込まれていることから、ＣＬに比べ反応性は低くはない。それゆえに、上記したＬ−ＤＭＯホモポリマーの分子量や収率が低い原因はやはりそのエステル交換の起こりやすさにある。コポリマーの分子量や収率は比較的良好であるが、それらの値はＬ−ＤＭＯ含有量の増大と共に徐々に低下する。このことも上記の考察を裏付けている。
得られた３元共重合体ならびに各ホモポリマーの熱的特性を図１１に示す。
従来から報告されているように、ｐｏｌｙ（ＣＬ）はＴ_ｇ、Ｔ_ｍがそれぞれ約−６０および６０°Ｃの柔軟性ではあるが、低融点の結晶性ポリマー、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）はＴ_ｇ、Ｔ_ｍがそれぞれ約６０および１８０°Ｃの高融点であるが硬くてもろい結晶性ポリマーであり、また、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＤＭＯ）は非晶性ガラス様のポリマーである。
３元共重合体の場合、Ｔ_ｇおよびＴ_ｍがそれぞれ一つしか観察されておらず、それらの値も組成と共に変化していることから、ランダム性が強いことが示唆され、また、機械的特性における引張強度と伸び（柔軟性）とのバランスからいえば、Ｔ_ｇ値は３５°Ｃ前後が適切であると考えられる。
図５には、Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（８：１３：７９）３元共重合体の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。この図からも３元共重合体がランダム性であることが確認できる。すなわち、ＣＬユニット中のα−およびε−メチレンのプロトンピーク（ｆ，ｉ）は隣接するコモノマーユニットに敏感であり、これらのピークがそれぞれ二つに分裂している（ｆ，ｉの高磁場側のピークがＣＬ−ＣＬのホモシーケンスに、低高磁場側のピークがＬ−ＬＡ−ＣＬおよびＬ−ＤＭＯ−ＣＬのヘテロシーケンスに基づくピークに相当する。）ことから、この３元共重合体がランダムコポリマーであることが判明した。
なお、Ｌ−ＤＭＯのＴ_ｍ（約１７０°Ｃ）より低い１２０°Ｃでの共重合において、このユニットが的確にコポリマー中に導入されるのは、反応性の高いＬ−ＬＡ（Ｔ_ｍは約９５°Ｃ）の重合がまず起こり、この活性な成長末端によりＬ−ＤＭＯ（およびまたはＣＬ）が開環し、コポリマー中にランダムに取り込まれるからである。
図１２には３元共重合体の機械的特性（引張特性）と熱的特性を示す。
図中の３元共重合体はこれらの物性を測定するために、新たにラージスケールで合成したものである。（主としてポリマーの柔軟性を改善するためにＣＬ量を変化させ合成した。）分子量（Ｍ_ｎ）的にはすべて１０万以上（１０．２〜１５．８万）のものが得られたので物性におよぼす分子量の影響はあまり考慮する必要はない。
まず、引張特性は、ＣＬ含有量の増大すなわちＬ−ＬＡ量の減少に伴いその強度は低下する反面、伸びはＣＬ量２０ｍｏｌ％以上において急激に上昇し、コポリマーの柔軟性が改善されていることがわかる。
これら３元共重合体の引張強度は汎用プラスチックであるポリエチレン（ＰＥ）より大きく、ポリプロピレン（ＰＰ）以上の値を示している。さらに、生分解性プラスチックであるビオノーレ〔ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳＵ），昭和高分子株式会社製〕やバイオポール〔Ｐ（３ＨＢ−ｃｏ−３ＨＶ），日本モンサント株式会社製〕よりも引張強度は大きい。
破断伸度はＣＬ含有量２０ｍｏｌ％以上のサンプルではバイオポールよりもはるかに大きく、ＰＥ、ＰＰおよびビオノーレと同等以上であった。
一方、３元共重合体の熱的特性は、図１１の場合と同様、Ｔ_ｍ、ΔＨ_ｍの両方ともＣＬ量の増加に伴い低下したが、いずれもＴ_ｍ１００°Ｃ以上の結晶性ポリマーであることがわかる。
これら機械的特性と熱的特性から判断して、ＣＬ含有量２０ｍｏｌ％以上のＬ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（４：２０：７６）３元共重合体（Ｔ_ｇ＝３４．３°Ｃ）が物性のバランスがとれている。
つぎに、酵素分解性を調べる前に、緩衝液のみを含む分解液による加水分解試験を行った（図６）。なお、Ｌ−ＤＭＯホモポリマーは水溶性を示すので分解試験には用いなかった。図からわるように、加水分解性はＣＬユニット量の増加に伴い低下し、逆にＬ−ＤＭＯユニット量の増加と共に上昇している。従って、Ｌ−ＤＭＯ＜Ｌ−ＬＡ＜ＣＬユニットの順に疎水性が大きくなる。しかし、最大を示す３元共重合体でも２００時間後の重量減少は１０％程度である。
図７には３元共重合体と各ホモポリマーのプロテイナーゼＫによる酸素分解性を示す。
ホモポリマーの場合、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）はある程度分解されるのに対し、熱的特性の面から考えるとより分解されやすいｐｏｌｙ（ＣＬ）は２００時間以内でほとんど重量減少を示さなかった。これは、本酵素がエステル結合間のアルキル鎖長が短くかつ側鎖を有するポリマー｛ここではラクトイル基〔−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＯ−〕を有するｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）｝に対しては基質特異性が高いが、エステル結合間のエチレン鎖が直鎖で比較的長いｐｏｌｙ（ＣＬ）には特異性がなからと思われる。一方、３元共重合体の場合、Ｌ−ＤＭＯユニット含有量の増加と共に分解性がｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）に比べて大きく増加する。これは本酵素が、同様にラクトイル基を有するＬ−ＤＭＯユニットにも基質特異性を示すことが大きな要因であろう。
他の原因としては、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）に比べ３元共重合体の分子量（Ｍ_ｎ）や熱的特性（Ｔ_ｍ、ΔＨ_ｍ）が低下していることも考えられる（図１１）。
いずれにせよ、Ｌ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ３元共重合体は、ｐｏｌｙ（Ｌ−ＬＡ）の熱的および機械的特性を比較的維持しながらプロテイナーゼＫによる酵素分解性が向上した。
つづいて、酵素による分解メカニズムを推定するためにＬ−ＤＭＯ／ＣＬ／Ｌ−ＬＡ（８：８：８４）３元共重合体のプロテイナーゼＫによる分解前後のポリマー諸物性変化について調べた（図１３）。
図１３からわかるように、分解の進行に伴い、残存ポリマー中のＬ−ＤＭＯユニット含量が大きく低下する結果となった。本酵素は、上述のようにＬ−ＬＡおよびＬ−ＤＭＯの両ユニットに対して基質特異性を有しているが、Ｌ−ＬＡユニットを含むポリマードメインは結晶性であることからＬ−ＤＭＯユニットが多く含まれる非晶性親水部の分解性が大きくなり、その組成比が減少したものと考えられる。
また、ほとんど分解されないＣＬユニット量も減少していることから、Ｌ−ＤＭＯユニットの隣にはＣＬユニットが存在し、両者間のエステル結合が酵素により切断されたことが示唆される。ポリマーの分子量（Ｍ_ｎ）は分解の進行とともに低下し、その分布（Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ）は広がる傾向を示した。したがって、本酵素による分解はポリマーフィルム内部からもランダムに進行していることがわる。
さらに、ポリマーの熱的特性（Ｔ_ｍ、ΔＨ_ｍ）は分解の進行に伴い上昇していることから、上記のようにＬ−ＤＭＯユニットを多く含む非晶性親水部の分解が優先して起こることがわかる。
得られた共重合体は、ＮＭＲ（核磁気共鳴測定装置）や熱的特性の測定結果からランダム共重合体であることがわかった。
これにより、デプシペプチドを加えることにより、機械的強度と柔軟性を失うことなく飛躍的に分解速度が上昇したことがわかる。
また、図７にこのデプシペプチドユニットを有する共重合体の酵素分解特性を示す。
なお、上記説明ではラクチドをＬ−ラクチドで説明を行ったが、Ｌ−ラクチドとその鏡像異性体であるＤ−ラクチドとを組み合わせて重合し、ステレオコンプレックスを形成することにより、融点等の熱的特性を向上させたものとすることができる。
また、ガラス転移温度を変えることにより自由形成能を付与することができる。
そこで、上記のような３元共重合体でなく、デプシペプチドとＬ−ラクチドとを共重合してデプシペプチドが開環重合した２元共重合体でもよく、さらには、デブシペプチドと上記したＬ−ラクチドとその鏡像異性体であるＤ−ラクチドとを組み合わせて共重合してステレオコンプレックスを形成したラクチドとを共重合してデプシペプチドが開環重合した共重合体のステレオコンプレックスとしてもよい。
第２実施の形態例
ポリε−カプロラクトンの原料であるε−カプロラクトンと共重合してデプシペプチドが開環重合した共重合体を得た場合のペプチドユニットを有する共重合体の構造を図２に示す。Ｕはデプシペプチドユニットを示している。
これによっても上記第１実施の形態例と同様に機械的強度が付与され、分解速度が上昇した。
ここで、ペプチドユニットを有する共重合体中のデプシペプチドユニットの影響を知るために、デプシペプチド中の側鎖Ｒ基をメチル基、イソプロピル基、イソブチル基と変化させ、その影響を検討した。
図８にデプシペプチドを有する共重合体の分解特性を示す。
これによると、分解特性は、メチル基＞＞イソプロピル基＞イソブチル基の順となり、側鎖のかさ高さの増大に伴い分解性は減少したことがわかる。
第３実施の形態例
デプシペプチドとして３−イソプロピル−６−メチル−２．５−モルホリンジオン（ＰＭＯ）を用い、ポリε−カプロラクトンと共重合してデプシペプチドが開環重合した共重合体とした。
そこで、デプシペプチド量を変化させた場合の熱的特性と分解速度の変化を検討した。
熱的特性の関係を図１４に、分解速度の関係を図９に示す。
これによると、デプシペプチド量の増加に伴いガラス転移温度（Ｔ_ｇ）は上昇し、ε−カプロラクトン量が２０ｍｏｌ％以下では融点（Ｔ_ｍ）および融解熱（ΔＨ_ｍ）が観察され、結晶性を有することがわかった。
また、分解速度はデプシペプチド量の増大とともに上昇した。
なお、上記各実施の形態例の説明においては、生体吸収性ポリマーとしてポリε−カプロラクトンとポリ乳酸を例にして説明を行ったが、これらに限るものではなく、どのような生体吸収性ポリマーでもよく、例えばポリジオキサノン、トリメチレンカーボネートおよびそれらの２つ以上の共重合体等がある。In order to describe the present invention in more detail, it will be described with reference to the accompanying drawings.
The structure of depsipeptide is shown in FIG.
As shown in the figure, the side chain R group is an alkyl group such as a methyl group, an isopropyl group, and an isobutyl group, and the side chain R ′ group is an alkyl group such as a methyl group and an ethyl group.
As an example of a depsipeptide, a depsipeptide synthesized from an amino acid and a hydroxy acid derivative uses chloroacetyl chloride, 2-bromopropionyl bromide and 2-bromo-n-butyryl bromide as the hydroxy acid derivative. According to the order of the hydroxy acid derivatives, L-MMO, L-DMO, and L-MEMO are all applicable to the present invention. These depsipeptide monomers and ε-caprolactone (CL) as a bioabsorbable polymer are used. In the degradation by the proteinase K, the enzymatic degradability of the copolymer by L is in the order of L-MMO / CL> L-DMO / CL> L-MEMO / CL.
Furthermore, the depsipeptide synthesized from an amino acid and an oxyacid derivative uses L-alanine, L- (DL- or D-) valine and L-leucine as amino acids, and the obtained depsipeptides according to the order of amino acids, DMO, PMO, and BMO, all of which can be applied to the present invention. The enzymatic degradation of the copolymer of these depsipeptide monomers and ε-caprolactone (CL) indicates that DMO / CL> PMO in proteinase K degradation. In the order of / CL ≧ BMO / CL, in the case of cholesterol estrase, the order of PMO / CL> BMO / CL ≧ DMO / CL.
First Embodiment 3 A cyclic depsipeptide (DMO) is added to a copolymer of L-lactide (L-LA), which is a raw material of polylactic acid, and ε-caprolactone (CL), which is a raw material of polyε-caprolactone. An original copolymer was obtained.
FIG. 2 is a structural diagram of a copolymer having a peptide unit obtained by polymerizing this depsipeptide. U represents a depsipeptide unit.
Therefore, 3,6-dimethyl-2,5-morpholinedione (DMO) was synthesized as a cyclic depsipeptide. The cyclic depsipeptide is a cyclic ester amide composed of an α-amino acid and an α-hydroxy acid derivative. Here, DL-alanine was used as the α-amino acid, and DL-2-bromopropionyl bromide as an α-hydroxy acid derivative was used.
As the first step of the synthesis, first, a Schotten-Baumann reaction between alanine and 2-bromopropionyl bromide was performed in an alkaline aqueous solution and peptide-bonded to obtain 2-bromopropionylalanine (FIG. 3).
That is, 150 ml of 4N NaOH (0.6 mol) aqueous solution of DL-alanine (53.4 g, 0.6 mol) was cooled to about 5 ° C., and then 180 ml of 4N NaOH (0.72 mol) and DL-2-bromo were added thereto. 69.9 ml of propionyl bromide (0.66 mol) was alternately added over about 30 minutes with cooling and stirring in an ice bath. The reaction mixture always remained slightly alkaline. After completion of the reaction, the white product was separated by filtration.
The product was dissolved in water and 5N HCl was added dropwise so that the pH was about 3, and then the water was removed by evaporation. The remaining aqueous solution was gradually acidified with 5N HCl while cooling to obtain more white product. These white products obtained were purified by Soxhlet extraction using diethyl ether.
Yield 30-40%; ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ) 1.54 (d, 3H, NHCHCH ₃ ), 1.91 (d, 3H, BrCHCH ₃ ), 4.45 (q, 1H, NHCHCH ₃₎ ), 4.59 (q, 1H, BrCHCH ₃ ), 6.88 (brs, 1H, NH).
Subsequently, purified 2-bromopropionylalanine (19.7 g, 0.0881 mol) and an equimolar amount of NaHCO ₃ (7.40 g, 0.0881 mol) were added to 150 ml of dimethylformamide (DMF), followed by 60 °. By refluxing with C for 24 hours and intramolecular cyclization and desalting, DMO, a cyclic depsipeptide, was obtained as a white powder (FIG. 3).
DMO was purified by recrystallization from chloroform twice.
Yield 40-60%; mp 158-159 ° C; ¹ H NMR (δ, CDCl ₃ ) 1.54 (d, 3H, NHCHCH ₃ ), 1.62 (d, 3H, OCHCH ₃ ), 4.24 (Q, 1H, NHCH), 4.91 (q, 1H, OCH), 7.07 ppm (brs, 1H, NH).
Next, the synthesis of the ternary copolymer will be described.
Among the copolymerized monomers, cyclic depsipeptide (L-DMO) was synthesized from an α-amino acid (L-alanine) and an α-hydroxy acid derivative (DL-2-bromopropionyl bromide) and then used after purification.
The lactone (CL) is dissolved in toluene, dried with CaH _{2 for} 48 hours, and then distilled under reduced pressure (twice), so that L-lactide (L-LA) is recrystallized from THF and then sublimated (twice). To be purified.
All the polymerization operations were performed under an argon atmosphere.
A synthesis scheme of the L-DMO / CL / L-LA terpolymer is shown in FIG.
The copolymer was prepared as follows.
A toluene solution of a predetermined amount of both L-DMO and L-LA monomers dissolved in THF and a catalyst of tin (II) octylate {Sn (Oct) ₂ ; 0.2 mol% / monomer} as a catalyst is a Schlenk tube (polymerization). After introduction into the container), the solvent THF and toluene are trapped and removed under reduced pressure.
Next, a predetermined amount of CL monomer is put in the same polymerization vessel, and the vessel is sealed. The sealed vessel was immersed in a 120 ° C. oil bath to initiate polymerization.
After a predetermined time (12 hours), the polymerization vessel was removed from the oil bath and cooled. The resulting crude polymer was dissolved in chloroform and purified by reprecipitation (twice) in methanol. FIG. 10 shows the synthesis conditions of each copolymer and homopolymer, and the yield and molecular weight of the obtained polymer.
The ¹ H NMR data (δ, CDCl ₃ ) of the L-DMO / CL / L-LA (= 8: 13: 79) terpolymer is as follows.
_{_{_{_{1.38 (m, 2H, CH 2}}}} CH 2 CH 2 CH 2 CH 2), 1.50 (m, 6H, CH 3 × 2 (L-DMO)), 1.57 (d, 6H, CH 3 × _{_{_{_{2 (L-LA)),}}}} 1.68 (m, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2), 2.25~2.45 (splitting in two peaks, 2H, CCH 2), 4.60 (M, 1H, OCH (L-DMO)), 5.17 (q, 3H, OCH × 2 (L-LA), NHCH (L-DMO)), 6.60 ppm (br.m, 1H, NH) .
Next, various physical properties of the polymer will be described.
The composition of the copolymer was determined from the peak integral ratio of ¹ H NMR spectra measured using a 400 MHZ nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL JMN-LA400). In addition, the chain sequence (randomness) of the copolymer was also estimated from these spectra.
The number average molecular weight (M _n ) and molecular weight distribution (M _w / M _n ) of the polymer are GPC8010 system (column: TSKgel (G2000H _HR + G3000H _HR + G4000H _HR + G5000H _HR ) manufactured by Tosoh Corporation, column temperature 40 ° C., differential refraction Rate (RI) detector} and determined from a calibration curve prepared with standard polystyrene. Chloroform was used as the eluent, and the flow rate was ¹ mL min ¹ .
The thermal characteristics of the polymer, that is, the glass transition temperature (T _g ), the melting point (T _m ), and the heat of fusion (ΔH _m ) were measured using a differential scanning calorimeter SSC5100DSC22C manufactured by Seiko Instruments Inc. The measurement was performed in a nitrogen atmosphere at a heating rate of 10 ° C./min. The randomness of the copolymer was estimated from the values of these thermal characteristics.
The mechanical properties (tensile strength and elongation at break) of the polymer were measured using a tensile tester RTC-1210A manufactured by Orientec Co., Ltd. at a crosshead speed of 50 mm / min. The measurement was performed at least three times and the average value was adopted. In addition, the dumbbell test piece (parallel length × width × thickness = 12 × 2.65 × 1.46 mm) of the polymer sample was produced by heating and pressing the polymer material at 180 to 200 ° C. for about 5 minutes.
Next, the enzymatic degradation test of the polymer will be described.
The enzymatic degradation test was performed in the same manner as before, but the outline is shown below.
A polymer film (film thickness of about 100 μm, several tens of mg) enclosed in a polyethylene sheet mesh (mesh about 1 × 1 mm) is incubated (37 ° C.) in a sample tube bottle containing an enzyme and a buffer solution (50 ml). Decomposition. The enzyme concentration was 1 international unit (IU) per mg of polymer sample.
In addition, the buffer solution (decomposition solution) containing the enzyme was replaced with a new decomposition solution about every 40 hours in consideration of the decrease in oxygen activity and the mixing and growth of microorganisms in the air.
Degradability was evaluated by changes in polymer weight and physical properties (molecular weight, composition, thermal properties) before and after degradation. Proteinase K (derived from Tritirachi album, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., activity 20 IU / mg) was used as an enzyme, and Tricine (pH 8.0) was used as Good's buffer.
FIG. 10 shows the polymerization results of the L-DMO / CL / L-LA terpolymer and each homopolymer obtained by the above test.
In the case of CL and L-LA homopolymer {respectively (poly (CL), poly (L-LA)}), a polymer was obtained with high molecular weight and high yield, but L-DMO homopolymer {poly (L-DMO) } Was obtained only in low yield and molecular weight. This is considered to be the result that the resulting depsipeptide polymer is likely to cause a transvitation reaction with the monomer (here, L-DMO) or oligomer or a back-biting reaction that causes molecular chain scission.
On the other hand, in the case of a ternary copolymer, it can be seen from the copolymer composition ratio that the reactivity of L-LA is high under the present copolymerization conditions.
Further, since L-DMO is incorporated more in the copolymer than CL, the reactivity is not lower than that of CL. Therefore, the cause of the low molecular weight and yield of the above-mentioned L-DMO homopolymer is the ease of transesterification. The molecular weight and yield of the copolymer are relatively good, but their values gradually decrease with increasing L-DMO content. This also supports the above consideration.
The thermal characteristics of the resulting terpolymer and each homopolymer are shown in FIG.
As reported previously, poly (CL) is flexible with T _g and T _m of about −60 and 60 ° C., respectively, but low melting crystalline polymer, poly (L-LA) is T _g and T _m are high melting points of about 60 ° C. and 180 ° C., respectively, but they are hard and brittle crystalline polymers, and poly (L-DMO) is an amorphous glass-like polymer.
For terpolymer, T _g and T _m is not being only one each observation, since it has also changed with the composition those values, it randomness strong suggested, also, mechanical Judging from the balance between tensile strength and elongation (flexibility) in the characteristics, it is considered that a _Tg value of around 35 ° C. is appropriate.
FIG. 5 shows the ¹ H NMR spectrum of L-DMO / CL / L-LA (8:13:79) terpolymer. Also from this figure, it can be confirmed that the ternary copolymer is random. That is, the proton peaks (f, i) of α- and ε-methylene in the CL unit are sensitive to adjacent comonomer units, and these peaks are split in two respectively (high magnetic field side of f, i). Corresponds to a homosequence of CL-CL and a peak on the low and high magnetic field side corresponds to a peak based on a heterosequence of L-LA-CL and L-DMO-CL.) It was found to be a random copolymer.
In the copolymerization at 120 ° C., which is lower than the T _m (about 170 ° C.) of L-DMO, this unit is accurately introduced into the copolymer because the highly reactive L-LA (T _m is This is because about 95 ° C.) of polymerization occurs first, and L-DMO (and / or CL) is ring-opened by this active growth end and is randomly incorporated into the copolymer.
FIG. 12 shows the mechanical properties (tensile properties) and thermal properties of the terpolymer.
The terpolymer in the figure is newly synthesized on a large scale in order to measure these physical properties. (Synthesized mainly by changing the CL amount in order to improve the flexibility of the polymer.) Since the molecular weight (M _n ) of all were 100,000 or more (10.2-158,000), physical properties were obtained. It is not necessary to consider the influence of molecular weight on
First, the tensile properties of the copolymer are improved as the CL content increases, that is, the strength decreases as the L-LA amount decreases. However, the elongation increases rapidly when the CL amount is 20 mol% or more, and the flexibility of the copolymer is improved. I understand.
The tensile strength of these ternary copolymers is larger than that of polyethylene (PE), which is a general-purpose plastic, and is higher than that of polypropylene (PP). Furthermore, the tensile strength is larger than Bionore (polybutylene succinate (PBSU), manufactured by Showa Polymer Co., Ltd.) and Biopol [P (3HB-co-3HV), manufactured by Monsanto Japan, Ltd.), which are biodegradable plastics. .
The breaking elongation was much larger than that of Biopol in the sample having a CL content of 20 mol% or more, and was equal to or higher than that of PE, PP and Bionore.
On the other hand, the thermal properties of the terpolymer decreased with the increase of the CL amount in both T _m and ΔH _m as in the case of FIG. 11, but both were crystalline polymers with T _{m of} 100 ° C. or higher. It can be seen that it is.
Judging from these mechanical properties and thermal properties, L-DMO / CL / L-LA (4:20:76) terpolymer (T _g = 34.3 ° C) having a CL content of 20 mol% or more. ) Has a good balance of physical properties.
Next, before examining the enzymatic degradability, a hydrolysis test was conducted using a decomposition solution containing only a buffer solution (FIG. 6). The L-DMO homopolymer was not used in the degradation test because it showed water solubility. As shown in the figure, the hydrolyzability decreases as the CL unit amount increases, and conversely increases as the L-DMO unit amount increases. Accordingly, the hydrophobicity increases in the order of L-DMO <L-LA <CL units. However, even the terpolymer showing the maximum weight loss after 200 hours is about 10%.
FIG. 7 shows the oxygen decomposability by proteinase K of the terpolymer and each homopolymer.
In the case of the homopolymer, poly (L-LA) is decomposed to some extent, but poly (CL), which is more easily decomposed from the viewpoint of thermal characteristics, showed almost no weight loss within 200 hours. This is because the enzyme has a short alkyl chain length between ester bonds and a side chain polymer {here, poly (L-LA) having a lactoyl group [—O—CH (CH ₃ ) —CO—]}. Although the substrate specificity is high, it seems that poly (CL) having a relatively long ethylene chain between ester bonds is not specific. On the other hand, in the case of a ternary copolymer, the decomposability increases greatly as compared with poly (L-LA) as the L-DMO unit content increases. This is largely due to the fact that this enzyme also exhibits substrate specificity for L-DMO units having a lactoyl group as well.
As another cause, it is conceivable that the molecular weight (M _n ) and thermal characteristics (T _m , ΔH _m ) of the terpolymer are reduced as compared with poly (L-LA) (FIG. 11).
In any case, the L-DMO / CL / L-LA terpolymer has improved enzymatic degradability by proteinase K while relatively maintaining the thermal and mechanical properties of poly (L-LA).
Subsequently, in order to estimate the degradation mechanism by the enzyme, changes in various physical properties of the polymer before and after degradation by proteinase K of the L-DMO / CL / L-LA (8: 8: 84) terpolymer were investigated (FIG. 13). ).
As can be seen from FIG. 13, as the decomposition progressed, the L-DMO unit content in the residual polymer was greatly reduced. As described above, this enzyme has substrate specificity for both L-LA and L-DMO units. However, since the polymer domain containing L-LA units is crystalline, L-DMO units It is considered that the decomposability of the amorphous hydrophilic portion containing a large amount of is increased, and the composition ratio is decreased.
In addition, the amount of CL unit that is hardly decomposed also decreases, suggesting that the CL unit is present next to the L-DMO unit, and the ester bond between the two is cleaved by the enzyme. The molecular weight (M _n ) of the polymer decreased with the progress of decomposition, and the distribution (M _w / M _n ) showed a tendency to expand. Therefore, it can be seen that the degradation by the present enzyme proceeds at random from the inside of the polymer film.
Furthermore, since the thermal characteristics (T _m , ΔH _m ) of the polymer increase with the progress of the decomposition, the decomposition of the amorphous hydrophilic portion containing a large amount of L-DMO units occurs preferentially as described above. I understand that.
The obtained copolymer was found to be a random copolymer from NMR (nuclear magnetic resonance measuring apparatus) and measurement results of thermal characteristics.
Thus, it can be seen that the addition of depsipeptide dramatically increased the degradation rate without losing mechanical strength and flexibility.
FIG. 7 shows the enzymatic degradation characteristics of a copolymer having this depsipeptide unit.
In the above description, the lactide is described as L-lactide. However, the L-lactide and its enantiomer D-lactide are polymerized in combination to form a stereocomplex, so that the thermal melting point or the like is increased. The characteristics can be improved.
Moreover, free-formability can be provided by changing the glass transition temperature.
Therefore, instead of the terpolymer as described above, a binary copolymer in which depsipeptide and L-lactide are copolymerized and ring-opening polymerization of depsipeptide may be used. A stereocomplex of a copolymer obtained by ring-opening polymerization of a depsipeptide by copolymerizing with the enantiomer D-lactide and copolymerizing with lactide which has been formed into a stereocomplex.
Second Embodiment FIG. 2 shows the structure of a copolymer having peptide units when a copolymer obtained by ring-opening polymerization of a depsipeptide by copolymerizing with ε-caprolactone, which is a raw material of polyε-caprolactone, is obtained. . U represents a depsipeptide unit.
This also imparted mechanical strength as in the first embodiment and increased the decomposition rate.
Here, in order to know the influence of the depsipeptide unit in the copolymer having a peptide unit, the side chain R group in the depsipeptide was changed to a methyl group, an isopropyl group, and an isobutyl group, and the influence was examined.
FIG. 8 shows degradation characteristics of a copolymer having a depsipeptide.
According to this, the decomposition characteristics are in the order of methyl group >> isopropyl group> isobutyl group, and it can be seen that the decomposability decreased as the bulkiness of the side chain increased.
Third Embodiment 3-Isopropyl-6-methyl-2.5-morpholinedione (PMO) was used as a depsipeptide, and a copolymer in which the depsipeptide was ring-opening polymerized by copolymerization with polyε-caprolactone was used.
Therefore, changes in thermal characteristics and degradation rate when the amount of depsipeptide was changed were examined.
FIG. 14 shows the relationship between thermal characteristics and FIG. 9 shows the relationship between decomposition rates.
According to this, as the amount of depsipeptide increases, the glass transition temperature (T _g ) increases, and when the amount of ε-caprolactone is 20 mol% or less, the melting point (T _m ) and heat of fusion (ΔH _m ) are observed, and it has crystallinity. I understand.
Moreover, the degradation rate increased with an increase in the amount of depsipeptide.
In the description of each of the above embodiments, poly ε-caprolactone and polylactic acid have been described as examples of the bioabsorbable polymer. However, the present invention is not limited to these, and any bioabsorbable polymer may be used. Often, for example, polydioxanone, trimethylene carbonate and copolymers of two or more thereof.

以上詳細に説明した本発明によると、生体吸収性ポリマーに環状デプシペプチドを共重合させてデプシペプチドユニットを有する共重合体とすることにより力学的特性および分解特性を調整した医療用生分解性生体吸収材料とすることができる効果を有する。
さらに、ペプチドユニットをアルキル基で修飾することによっても力学的特性および分解特性を調整することができる効果を有する。According to the present invention described in detail above, a biodegradable bioabsorbable material for medical use in which mechanical properties and degradation properties are adjusted by copolymerizing a cyclic depsipeptide with a bioabsorbable polymer to obtain a copolymer having a depsipeptide unit. It has the effect which can be made.
Furthermore, it has the effect that a mechanical characteristic and a degradation characteristic can be adjusted also by modifying a peptide unit with an alkyl group.

Claims

A biodegradable bioabsorbable material for medical use, wherein the biodegradable bioabsorbable material is a copolymer obtained by copolymerizing a bioabsorbable polymer and a cyclic depsipeptide so that the depsipeptide is ring-opening copolymerized.

The biodegradable bioabsorbable material for medical use according to claim 1, wherein the addition amount of depsipeptide is 2 to 60%.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the bioabsorbable polymer is caprolactone.

4. The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the depsipeptide is a cyclic depsipeptide and the caprolactone is ε-caprolactone.

The biodegradable bioabsorbable material for medical use according to claim 1, wherein the bioabsorbable polymer is lactide.

6. The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the depsipeptide is a cyclic depsipeptide and the lactide is L-lactide.

The biodegradable bioabsorbable material for medical use according to claim 1 or 5, wherein the depsipeptide is a cyclic depsipeptide and the lactide is a stereocomplex of L-lactide and D-lactide.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the bioabsorbable polymer is copolymerized with caprolactone and lactide.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the biodegradation rate is adjusted by changing the ratio of the depsipeptide and the bioabsorbable polymer.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R group of the cyclic depsipeptide is an alkyl group.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R 'group of the cyclic depsipeptide is an alkyl group.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R group of the cyclic depsipeptide is a methyl group.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R group of the cyclic depsipeptide is an isopropyl group.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R group of the cyclic depsipeptide is an isobutyl group.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R 'group of the cyclic depsipeptide is a methyl group.

The medical biodegradable bioabsorbable material according to claim 1, wherein the side chain R 'group of the cyclic depsipeptide is an ethyl group.

A method for producing a biodegradable bioabsorbable material for medical use, which comprises subjecting a depsipeptide to a ring-opening reaction when a bioabsorbable polymer and a cyclic depsipeptide are copolymerized.