JPWO2003097027A1 - L-menthol oil-in-water emulsion - Google Patents
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Abstract
Ｌ−メントールを乳化剤のみで乳化した乳剤は調製後数時間は安定であるものの、その後は次第にＬ−メントールが分離して乳剤の表面に折出してくる。このようにＬ−メントールが乳剤から折出してくると、乳剤中の成分が不均一となり、この乳剤を例えば胃蠕動抑制剤として胃壁等に噴霧しても効果が一定せず、従って用時乳剤を調製することが必要であった。本発明においては、Ｌ−メントールを脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの混合物、乳化剤および水と混合して乳化することによりＬ−メントールの折出がなく安定なＬ−メントール水中油型乳剤とすることができた。また本乳剤はたとえば消化管内部に直接散布することにより速効性且つ持続的にその蠕動抑制効果が発揮され、緑内障患者など臭化ブチルスコポラミン使用禁忌患者に対しても安全に使用することができる。An emulsion obtained by emulsifying L-menthol only with an emulsifier is stable for several hours after preparation, but thereafter L-menthol gradually separates and breaks out on the surface of the emulsion. Thus, when L-menthol comes out of the emulsion, the components in the emulsion become non-uniform, and even if this emulsion is sprayed onto the stomach wall, for example, as a gastric peristalsis inhibitor, the effect is not constant. It was necessary to prepare In the present invention, L-menthol is mixed with a fatty acid, a fatty acid ester or a mixture thereof, an emulsifier and water and emulsified to form a stable L-menthol oil-in-water emulsion without folding of L-menthol. did it. Further, this emulsion, for example, is sprayed directly into the gastrointestinal tract, thereby exhibiting a fast-acting and continuous peristalsis-suppressing effect, and can be safely used for patients with contraindications to butylscopolamine bromide such as glaucoma patients.
Description
技術分野
本発明は、調製後長期に亘りＬ−メントールの分離、折出のない安定なＬ−メントール水中油型乳剤およびその製造法に関する。
背景技術
胃内視鏡検査時における胃の蠕動は正確な診断の妨げとなり、微小癌等の微細な病変を見逃す原因ともなっている。
そこで従来、胃内視鏡検査時の抗蠕動薬として、抗コリン剤である臭化ブチルスコポラミン（商品名：ブスコパン他）やグルカゴンが用いられてきた。しかしながら、臭化ブチルスコポラミンは緑内障、前立腺肥大症、不整脈を有する患者等には使用禁忌であり、グルカゴンは胃蠕動抑制効果が非常に弱い等といった問題があった。
またこれらの製剤の中には投与により眼の調節障害、目眩等をおこす可能性があり、内視鏡検査時にこれらの製剤を投与された人は、検査終了後も暫くの間、たとえば自動車などの運転を避けねばならないという問題もあった。
一方、Ｌ−メントールが胃蠕動抑制作用を有していることは既に知られており、そのＬ−メントールを主成分として含有するペパーミントオイルの乳剤を胃幽門前庭部に直接投与することにより胃の蠕動を抑制することが行われている（ＧＡＳＴＲＯＩＮＴＥＳＴＩＮＡＬ ＥＮＤＯＳＣＯＰＹ、５３巻Ｎｏ．２、１７２〜１７７（２００１）。
しかしペパーミントオイル中のＬ−メントールの含有量は、原料植物であるセイヨウハッカやニホンハッカの産地、生育状態、収穫時期、抽出法等によりかなりの変動があるので、ペパーミントオイルの一定量をそのまま胃蠕動抑制剤として用いても常に一定の効果が得られるとは限らない。そこでＬ−メントール乳剤の使用が考えられるが、実際に精製したＬ−メントールを乳化剤により乳化しただけでは、比較的短時間にＬ−メントールが乳剤から分離、析出してくる。このようにＬ−メントールが乳剤から折出してくると、乳剤中の成分が不均一となり、この一定量の乳剤を例えば胃蠕動制御剤として胃壁に噴霧しても効果が一定しない。
そこで本発明の目的は、調製後も長期に亘りＬ−メントールの分離、折出のない安定なＬ−メントール水中油型乳剤およびその製造法を提供しようとすることにある。
発明の開示
本発明者らは、安定なＬ−メントールの水性乳剤を得るため種々研究を重ねた結果、Ｌ−メントールを脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの混合物、乳化剤および水と混合して乳化することにより長期に亘りＬ−メントールの折出のない安定なＬ−メントール水中油型乳剤が得られることを知見し、更に検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）Ｌ−メントール（ａ）、脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）、および乳化剤（ｃ）を含有してなるＬ−メントール水中油型乳剤、
（２）脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）が４５℃で液状のものである（１）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（３）脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびラウリン酸から選ばれた少なくとも一種である（１）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（４）脂肪酸エステルがグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステルおよび高級アルコール脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（５）グリセリン脂肪酸エステルが、モノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドから選ばれた少なくとも一種である（４）記載のＬ−メントールの水中油型乳剤、
（６）グリセリン脂肪酸エステルが中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ油、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油および綿実油から選ばれた少なくとも一種である（４）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（７）乳剤全体に対するＬ−メントール（ａ）の割合が０．０１〜５重量％である（１）〜（６）のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（８）Ｌ−メントール（ａ）に対して脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）を０．１〜１００重量倍含有する（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（９）乳化剤（ｃ）が、可食性界面活性剤である（１）〜（８）のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１０）可食性界面活性剤が、非イオン界面活性剤である（９）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１１）可食性非イオン界面活性剤がポリオキシアルキレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である（１０）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１２）非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリソルベート８０である（１０）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１３）Ｌ−メントール（ａ）および脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）の合計重量に対して乳化剤（ｃ）を０．０１〜２．０重量倍含有する（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１４）Ｌ−メントール水中油型乳剤が、平均粒子径１００ｎｍ以上、５００ｎｍ以下のものである（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、および
（１５）Ｌ−メントール（ａ）を脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）、乳化剤（ｃ）および水と混合して乳化するＬ−メントール水中油型乳剤の製造法、
である。
本発明に使用されるＬ−メントール（ａ）は、セイヨウハッカＭｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａ又はニホンハッカＭｅｎｔｈａ ａｖｅｎｓｉｓの植物を水蒸気蒸留することにより得られるペパーミントオイルの主成分で、その中に３０重量％以上含まれている。Ｌ−メントールはこのペパーミントオイルから分別蒸留などにより純度９０重量％以上のものとして得られる。また最近では、合成によっても製造されている。いずれにしても日本薬局方記載のＬ−メントールが好ましく用いられる。
本発明の乳剤は、このＬ−メントール（ａ）を脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの混合物（ｂ）および乳化剤（ｃ）の存在下に乳化して得ることができる。この脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）は、４５℃、好ましくは３８℃で液状であるものがよい。
本発明に用いられる脂肪酸としては、たとえばオレイン酸、ラウリン酸、デカン酸（カプリン酸）、リノール酸、リノレン酸等の炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられるが、中でもラウリン酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの不飽和脂肪酸が好ましく、特にオレイン酸が好ましい。
本発明に使用される脂肪酸エステルを構成する脂肪酸部分としては、たとえばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸など炭素数６〜２２の飽和脂肪酸や、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの炭素数１０〜２０の不飽和脂肪酸が挙げられ、アルコール部分としてはエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分量子４００〜２００００程度）、ポリプロピレングリコール（分量子５００〜２００００程度）、ポリグリコールなどのグリコール類、グリセリン、ポリグリセリン（重合度２〜１０）などのグリセリン類が、さらに蔗糖、ソルビタンなどの糖又は糖アルコール類、炭素数１６〜３０の高級アルコール類などが挙げられる。
脂肪酸エステルとしては、たとえば、グリコールモノオレートなどのモノグリコール、グリコールジオレートなどのジグリコレート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノオレートなどのモノグリセライド、グリセリンジパルミテート、グリセリンジオレートなどのジグリセライド、グリセリントリリノレート、グリセリントリオレエートなどのトリグセライド、ジ乃至デカグリコールのジ乃至デカ脂肪酸エステルなどのポリグリコールポリ脂肪酸エステル、ジ乃至デカグリセリンのジ乃至デカ脂肪酸エステルなどのポリグリセリンポリ脂肪酸エステル等が挙げられる。
脂肪酸トリグリセライドの混合物である植物油も脂肪酸エステルの好適な例であり、たとえば大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ種、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油、綿実油のほか中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）などが挙げられる。
本発明に使用される乳化剤（ｃ）としては、可食性の非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤などが挙げられるが、好ましいものとしては、ポリオキシアルキレングリコール類、例えばポリオキシエチレングリコール（例えば平均分子量１０００〜１０，０００）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば平均分子量１０００〜２０，０００）、プロピレングリコール（例えば平均分子量１０００〜２０，０００）等ソルビタンまたは蔗糖の脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（いわゆるポリソルベートタイプ）、スクロースモノオレート等が挙げられる。
乳剤の調製に当たっては既知のいずれの方法も使用することができる。好ましい方法の一つとして、次の方法を挙げることができる。
まずＬ−メントールを脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物に混合し、好ましくは溶解させる。混合や溶解は室温下または加温下に行ってもよく、好ましくは、４０〜５５℃の間で実施するのがよい。得られたＬ−メントールと脂肪酸もしくは脂肪酸エステルまたはそれらの混合物の均一な混合物に乳化剤を加えてホモミキサー等の攪拌機を用いてよく攪拌する。これに必要量の水を加えてさらに攪拌し、必要によりさらに超音波処理をしたり、高圧乳化機を用いて乳剤中の粒子がなるべく均質なものとなるようにする。このようにして得られる乳剤の平均粒子径は通常１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下、好ましくは、１０５ｎｍ以上、３００ｎｍ以下のものである。
乳剤の調製に際して、各成分の使用割合は次のとおりである。
Ｌ−メントールの使用割合は、乳剤中０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは、０．５〜３重量％である。
Ｌ−メントールに対する脂肪酸または脂肪酸エステルの割合は０．１〜１００重量倍、好ましくは、０．１〜２０重量倍である
Ｌ−メントール（ａ）と脂肪酸、脂肪酸エステル又はその混合物（ｂ）の合計重量に対する乳化剤（ｃ）の割合は０．０１〜２．０重量倍、好ましくは、０．０３〜１．０重量倍である。
さらに必要により、増粘剤、安定化剤、保存剤、消泡剤などを適宜添加することができる。
増粘剤としては、カラギナン、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、グアーガム、ペクチンなどが挙げられる。これらの増粘剤を添加することにより乳剤が消化管内部に散布されたときの垂下速度を適当なものに調節することができる。増粘剤の添加量は増粘剤の種類により異なるが、通常０．０１〜５重量％の範囲で選択される。
安定化剤としては、たとえばエデト酸ナトリウムなどが、保存剤としては、たとえばソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどが、消泡剤としてはたとえばジメチルポリシロキサンなどのシリコーンオイルが挙げられ、それぞれの適量を添加することができる。
本発明のＬ−メントール水中油型乳剤は、平滑筋に直接適用することにより、その蠕動を適切に抑制する効果がある。従って本発明のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤の適用部位としては、例えば食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸等の消化管平滑筋等があげられる。たとえば消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時、その他の消化管蠕動を抑制する必要のある医療行為において、本剤を噴霧機や内視鏡鉗子孔等を通じて、消化管内部に直接散布し、またはチューブ等を通して胃や腸などの消化器に満たし、乳剤を平滑筋に接触させる。噴霧機や内視鏡先端の鉗子孔からの一定量の乳剤の直接投与する場合は、前記の調製した乳剤をプレフィルシリンジ等の押し出し可能な容器に一回投与分を充填することが好ましい。勿論本発明の乳剤はバイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、比較例、試験例をあげて本発明を具体的に説明する。
実施例１
Ｌ−メントール１ｇとオレイン酸０．５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２ｇと水５０ｍＬを添加し、ホモミキサー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ ＰＴ１０００ ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、３０分間超音波乳化機（ＳＯＮＩＦＩＥＲ２５０ ＢＲＡＮＳＯＮ社製）による乳化を行って、乳剤を得た。粒子径測定機（ＥＬＳ８０００大塚電子社製）による測定の結果、乳剤の平均粒子径は１６５．０ｎｍであった。
比較例１
Ｌ−メントール１ｇに蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２ｇと水１００ｍＬを添加し、５０℃の水浴中ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１８８．５ｎｍであった。
比較例２
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコール５．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．１ｇ添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化機により乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径を粒子径測定機に測定したところ、１４５．９ｎｍであった。
実施例２
Ｌ−メントール１ｇとオレイン酸０．４ｇおよびステアリン酸０．１ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１１１．２ｎｍであった。
実施例３
Ｌ−メントール１ｇとオレイン酸０．２５ｇおよびラウリン酸０．２５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１０７．４ｎｍであった。
実施例４
Ｌ−メントール１ｇと大豆油４．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水５０ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、２１９．３ｎｍであった。
実施例５
Ｌ−メントール１ｇとＭＣＴ（パナセート８００Ｊ日本油脂株式会社製）２．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．３ｇと水５０ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、２０７．３ｎｍであった。
実施例６
Ｌ−メントール１ｇとラウリン酸０．２５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１９９．４ｎｍであった。
実施例７
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコール脂肪酸エステル（リケマールＰＯ−１００理研ビタミン社製）０．７５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１２５．０ｎｍであった。
実施例８
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコールモノオレート０．７５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、ポリソルベート−８０（イオネットＴ−８０ＰＡ三洋化成株式会社製）０．２５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って、乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１８６．７ｎｍであった。
実施例９
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコールモノオレート０．７５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１６１．６ｎｍであった。
実施例１０
Ｌ−メントール１ｇとオリーブ油４．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、２１８．２ｎｍであった。
試験例１
実施例１〜１０、比較例１及び２で得られた乳剤を２０ｍＬずつ２０ｍＬバイアル瓶にとり、密栓した後、室温（平均２５℃）で静置、調製直後から４８時間に渡って目視により乳剤の安定性を観察した。その結果を表１に示す。
【表１】
△：浮遊油滴がかすかに観察される。
×：浮遊油滴が明瞭に観察される。
表１の結果から明らかなように、本発明における実施例は比較例に比べ、保存安定性に優れていることが確認された。
試験例２
モルモット摘出回腸平滑筋のカルバコール刺激収縮に対するＬ−メントールの効果
試験材料及び方法
動物 Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（６〜１０週齢）
使用薬物 栄養維持液（Ｔｙｒｏｄｅ液）
組織標本の摘出および作成
１７〜２４時間絶食したモルモットの頭部を打僕して頸動脈より放血させることにより屠殺し、開腹して回腸を露出させた。盲腸より１０ｃｍ程度離れたところから１５ｃｍ程度回腸を摘出し栄養液に浸して内容物を除去した。長さ約２．０ｃｍの回腸標本を作製し実験に使用した。
マグヌス装置への固定
摘出組織標本をセルフィンに挟み、等尺性トランスデューサーに０．５〜１．５ｇの負荷をかけて懸吊した。その後安定させるため３０分以上懸吊し、薬物処置を開始した。あらかじめマグヌス管内は２０ｍＬのＴｙｒｏｄｅ液を満たした状態で２８℃に加温し、９５％ＣＯ２／５％Ｏ２の混合ガスを送気した。
薬物処置
実施例１で調製したＬ−メントール乳剤、Ｌ−メントールを処方しなかった以外は実施例１同様に調製した溶媒でそれぞれ摘出回腸平滑筋を処置し、その５分後に塩化カルバミルコリン（カルバコール）を薄い濃度から濃度段階的に処置した。なお、平滑筋の収縮反応が最大ピークから減少したときに、速やかにカルバコールを処置し、収縮反応が増大しなくなった時点で処置を終了した。Ｌ−メントールは最終濃度が８６．０ｍｇ／Ｌになるように処置した。また、陰性対照（無処置）も実施した。
結果
第１図から明らかなように、本発明のＬ−メントール乳剤（破線）はカルバコールの刺激収縮を明らかに抑制した。そのとき、溶媒（点線）は無処置（実線）と殆ど変わらず、収縮に影響を与えなかった。
産業上の利用可能性
本発明のＬ−メントール乳剤は調製後の乳化状態が安定であるので用時調製する必要が無く、また例えば消化管内視鏡鉗子孔から消化管内部に直接散布すると、短時間に消化管の蠕動抑制効果が発揮され、その効果が長時間持続する。さらに、ブスコパンのようにその使用が禁止されている緑内障、前立腺肥大症、不整脈患者などに対しても何ら支障なく使用することができるなどの利点を有しているので、安全且つ容易に消化管の蠕動を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、モルモット摘出回腸平滑筋のカルバコール刺激収縮に対するＬ−メントールの効果を示すグラフである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a stable L-menthol oil-in-water emulsion and a process for producing the same, which does not cause separation or break-out of L-menthol over a long period after preparation.
BACKGROUND ART Gastric peristalsis during gastroscopy hinders accurate diagnosis, and causes a minute lesion such as a minute cancer to be missed.
Therefore, conventionally, butylscopolamine bromide (trade name: Buscopan et al.) And glucagon which are anticholinergic agents have been used as anti-peristaltic drugs during gastroscopy. However, butylscopolamine bromide is contraindicated for use in patients with glaucoma, benign prostatic hyperplasia, arrhythmia, etc., and glucagon has a problem such as a very weak gastric peristalsis suppressing effect.
In addition, some of these preparations may cause eye regulation disorder, dizziness, etc., and those who have been given these preparations at the time of endoscopy, for example for a car There was also the problem of having to avoid driving.
On the other hand, it is already known that L-menthol has an action of suppressing gastric peristalsis, and an emulsion of peppermint oil containing L-menthol as a main component is directly administered to the gastropyloric vestibule, whereby the stomach Peristalsis is suppressed (Gastrointestinal Endoscopy, Vol. 53, No. 2, 172 to 177 (2001).
However, the content of L-menthol in peppermint oil varies considerably depending on the origin, growth status, harvest time, extraction method, etc. of the raw plant mint and Japanese mint, so that a certain amount of peppermint oil can be used as it is. Even if it is used as an inhibitor, a certain effect is not always obtained. Therefore, the use of an L-menthol emulsion can be considered, but L-menthol is separated and precipitated from the emulsion in a relatively short time by emulsifying the actually purified L-menthol with an emulsifier. Thus, when L-menthol comes out of the emulsion, the components in the emulsion become non-uniform, and even if this fixed amount of emulsion is sprayed on the stomach wall as a gastric peristalsis control agent, the effect is not constant.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable L-menthol oil-in-water emulsion and a method for producing the same without causing separation or folding of L-menthol over a long period of time after preparation.
DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of various studies to obtain a stable aqueous emulsion of L-menthol, the inventors have mixed and emulsified L-menthol with a fatty acid, a fatty acid ester or a mixture thereof, an emulsifier and water. As a result, it was found that a stable L-menthol oil-in-water emulsion with no L-menthol folding was obtained over a long period of time, and further studies were made to complete the present invention.
That is, the present invention
(1) L-menthol oil-in-water emulsion comprising L-menthol (a), fatty acid, fatty acid ester or mixture thereof (b), and emulsifier (c),
(2) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (1), wherein the fatty acid, fatty acid ester or mixture thereof (b) is liquid at 45 ° C.,
(3) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (1), wherein the fatty acid is at least one selected from oleic acid, linoleic acid, linolenic acid and lauric acid,
(4) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (1) or (2), wherein the fatty acid ester is at least one selected from glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, glycol fatty acid ester and higher alcohol fatty acid ester,
(5) The oil-in-water emulsion of L-menthol according to (4), wherein the glycerin fatty acid ester is at least one selected from monoglyceride, diglyceride and triglyceride,
(6) The glycerin fatty acid ester is at least one selected from medium chain triglyceride (MCT), soybean oil, rapeseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, olive oil, peanut oil, sesame oil and cottonseed oil L-menthol oil-in-water emulsion,
(7) The L-menthol oil-in-water emulsion according to any one of (1) to (6), wherein the ratio of L-menthol (a) to the whole emulsion is 0.01 to 5% by weight,
(8) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (1) or (2), containing 0.1 to 100 times the fatty acid, fatty acid ester or mixture thereof (b) relative to L-menthol (a),
(9) The L-menthol oil-in-water emulsion according to any one of (1) to (8), wherein the emulsifier (c) is an edible surfactant.
(10) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (9), wherein the edible surfactant is a nonionic surfactant,
(11) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (10), wherein the edible nonionic surfactant is at least one selected from polyoxyalkylene glycol, sucrose fatty acid ester and sorbitan fatty acid ester,
(12) The L-menthol oil-in-water emulsion according to (10), wherein the nonionic surfactant is polyoxyethylene polyoxypropylene glycol or polysorbate 80,
(13) The emulsifier (c) is contained 0.01 to 2.0 times by weight with respect to the total weight of the L-menthol (a) and the fatty acid, fatty acid ester or mixture (b) (1) or (2) L-menthol oil-in-water emulsion as described,
(14) The L-menthol oil-in-water emulsion has an average particle size of 100 nm or more and 500 nm or less, and the L-menthol oil-in-water emulsion according to (1) or (2), and (15) L-menthol (a ) Is mixed with a fatty acid, a fatty acid ester or a mixture thereof (b), an emulsifier (c) and water to emulsify, and a method for producing an L-menthol oil-in-water emulsion,
It is.
L-menthol (a) used in the present invention is a main component of peppermint oil obtained by steam-distilling a plant of Mentha pipeperita or Mentha avensis, and is contained in an amount of 30% by weight or more. . L-menthol is obtained from this peppermint oil with a purity of 90% by weight or more by fractional distillation. Recently, it has also been produced by synthesis. In any case, L-menthol described in the Japanese Pharmacopoeia is preferably used.
The emulsion of the present invention can be obtained by emulsifying this L-menthol (a) in the presence of a fatty acid, a fatty acid ester or a mixture thereof (b) and an emulsifier (c). The fatty acid, fatty acid ester, or mixture thereof (b) should be liquid at 45 ° C, preferably 38 ° C.
Examples of the fatty acid used in the present invention include fatty acids having 8 to 22 carbon atoms such as oleic acid, lauric acid, decanoic acid (capric acid), linoleic acid, linolenic acid, among others, saturated fatty acids such as lauric acid, Unsaturated fatty acids such as oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are preferred, and oleic acid is particularly preferred.
Examples of the fatty acid moiety constituting the fatty acid ester used in the present invention include saturated fatty acids having 6 to 22 carbon atoms such as caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid. C10-20 unsaturated fatty acids such as linoleic acid and linolenic acid, and the alcohol part includes ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol (about 400 to 20000), polypropylene glycol (500 to 20000). Degree), glycols such as polyglycol, glycerins such as glycerin and polyglycerin (polymerization degree 2 to 10), sugars or sugar alcohols such as sucrose and sorbitan, higher alcohols having 16 to 30 carbon atoms, etc. Can be mentioned.
Examples of fatty acid esters include monoglycols such as glycol monooleate, diglycolates such as glycol diolate, monoglycerides such as glycerin monopalmitate and glycerin monooleate, diglycerides such as glycerin dipalmitate and glycerine diolate, and glycerin trilinoleate. , Triglycerides such as glycerin trioleate, polyglycol polyfatty acid esters such as di-decaglycol di-deca fatty acid esters, diglycerin poly-fatty acid esters such as di-decaglycerin di-deca fatty acid esters, and the like.
Vegetable oils, which are mixtures of fatty acid triglycerides, are also suitable examples of fatty acid esters, such as soybean oil, rapeseed oil, safflower oil, corn seed, coconut oil, olive oil, peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, as well as medium chain fatty acid triglycerides (MCT). Etc.
Examples of the emulsifier (c) used in the present invention include edible nonionic surfactants and ionic surfactants. Preferred examples include polyoxyalkylene glycols such as polyoxyethylene glycol (for example, Average molecular weight 1000 to 10,000), polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (for example, average molecular weight 1000 to 20,000), propylene glycol (for example, average molecular weight 1000 to 20,000) and the like sorbitan or sucrose fatty acid ester, for example sorbitan mono Examples include stearate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (so-called polysorbate type), and sucrose monooleate.
Any known method can be used in preparing the emulsion. The following method can be mentioned as one of the preferable methods.
First, L-menthol is mixed with a fatty acid, a fatty acid ester or a mixture thereof, and preferably dissolved. Mixing and dissolution may be performed at room temperature or under heating, and preferably performed at 40 to 55 ° C. An emulsifier is added to a uniform mixture of the obtained L-menthol and a fatty acid or fatty acid ester or a mixture thereof, and the mixture is thoroughly stirred using a stirrer such as a homomixer. A necessary amount of water is added to the mixture and further stirred, and if necessary, further subjected to ultrasonic treatment, or using a high-pressure emulsifier to make the grains in the emulsion as homogeneous as possible. The average grain size of the emulsion thus obtained is usually from 100 nm to 500 nm, preferably from 105 nm to 300 nm.
In preparing the emulsion, the ratio of each component used is as follows.
The use ratio of L-menthol is 0.01 to 5% by weight in the emulsion, preferably 0.1 to 5% by weight, and more preferably 0.5 to 3% by weight.
The ratio of fatty acid or fatty acid ester to L-menthol is 0.1 to 100 times by weight, preferably 0.1 to 20 times by weight, and the total of L-menthol (a) and fatty acid, fatty acid ester or mixture thereof (b) The ratio of the emulsifier (c) to the weight is 0.01 to 2.0 times by weight, preferably 0.03 to 1.0 times by weight.
Furthermore, if necessary, a thickener, a stabilizer, a preservative, an antifoaming agent, and the like can be appropriately added.
Examples of the thickener include carrageenan, methyl cellulose (MC), carboxymethyl cellulose (CMC), guar gum, pectin and the like. By adding these thickeners, the dripping speed when the emulsion is sprayed into the digestive tract can be adjusted to an appropriate value. The addition amount of the thickener varies depending on the type of the thickener, but is usually selected in the range of 0.01 to 5% by weight.
Examples of the stabilizer include sodium edetate, examples of the preservative include sorbic acid, benzalkonium chloride, and paraben. Examples of the antifoaming agent include silicone oils such as dimethylpolysiloxane. An appropriate amount can be added.
The L-menthol oil-in-water emulsion of the present invention has an effect of appropriately suppressing peristalsis when applied directly to smooth muscle. Accordingly, examples of the application site of the smooth muscle peristalsis inhibitor comprising the L-menthol oil-in-water emulsion of the present invention include gastrointestinal smooth muscle such as esophagus, stomach, duodenum, bile duct, small intestine, large intestine, colon, and rectum. . For example, during gastrointestinal surgery, endoscopic surgery, endoscopic gastrointestinal examination, or other medical activities that require suppression of gastrointestinal peristalsis, this drug is passed through a sprayer or endoscopic forceps hole. Spray directly into the digestive tract, or fill the digestive organs such as stomach and intestine through a tube, etc., and bring the emulsion into contact with smooth muscle. When a certain amount of emulsion is directly administered from a sprayer or a forceps hole at the tip of the endoscope, it is preferable to fill the prepared emulsion into a pushable container such as a prefilled syringe. Of course, the emulsion of the present invention can be filled and stored in containers such as vials and ampoules.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be specifically described below with reference to examples, comparative examples and test examples.
Example 1
1 g of L-menthol and 0.5 g of oleic acid were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Subsequently, 0.2 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 50 mL of water were added and emulsified with a homomixer (POLYTRON PT1000 KINEMATICA). Water was added to make a total volume of 140 mL, and the mixture was emulsified with an ultrasonic emulsifier (SONIFIER250 BRANSON) at 50 ° C. for 30 minutes to obtain an emulsion. As a result of measurement using a particle size measuring instrument (ELS8000 manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.), the average particle size of the emulsion was 165.0 nm.
Comparative Example 1
0.2 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) and 100 mL of water were added to 1 g of L-menthol and emulsified with a homomixer in a 50 ° C. water bath. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 188.5 nm.
Comparative Example 2
1 g of L-menthol and 5.0 g of propylene glycol were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Subsequently, 0.1 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) was added and emulsified with a homomixer. Water was added to make a total volume of 140 mL, and the mixture was emulsified with an ultrasonic emulsifier at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average particle size of the emulsion was measured by a particle size measuring machine and found to be 145.9 nm.
Example 2
1 g of L-menthol, 0.4 g of oleic acid and 0.1 g of stearic acid were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Next, 0.5 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 111.2 nm.
Example 3
1 g of L-menthol, 0.25 g of oleic acid and 0.25 g of lauric acid were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Next, 0.5 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 107.4 nm.
Example 4
1 g of L-menthol and 4.0 g of soybean oil were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Subsequently, 0.5 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 50 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 219.3 nm.
Example 5
1 g of L-menthol and 2.0 g of MCT (Panasate 800J Nippon Oil & Fats Co., Ltd.) were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Subsequently, 0.3 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 50 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 207.3 nm.
Example 6
1 g of L-menthol and 0.25 g of lauric acid were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Subsequently, 0.2 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 199.4 nm.
Example 7
1 g of L-menthol and 0.75 g of propylene glycol fatty acid ester (Riquemar PO-100 manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Next, 0.5 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 125.0 nm.
Example 8
1 g of L-menthol and 0.75 g of propylene glycol monooleate were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Then, 0.25 g of polysorbate-80 (Ionette T-80PA Sanyo Chemical Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make a total volume of 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 186.7 nm.
Example 9
1 g of L-menthol and 0.75 g of propylene glycol monooleate were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Subsequently, 0.25 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 161.6 nm.
Example 10
1 g of L-menthol and 4.0 g of olive oil were mixed and dissolved in a 50 ° C. water bath. Next, 0.5 g of sucrose fatty acid ester (Surf Hope J-1816 manufactured by Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and 100 mL of water were added and emulsified with a homomixer. Water was added to make the total volume 140 mL, and ultrasonic emulsification was performed at 50 ° C. for 10 minutes to obtain an emulsion. The average grain size of the emulsion was 218.2 nm.
Test example 1
The emulsions obtained in Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 and 2 were placed in 20 mL vials in 20 mL portions, sealed, and allowed to stand at room temperature (average 25 ° C.). The emulsion was visually observed for 48 hours immediately after preparation. Stability was observed. The results are shown in Table 1.
[Table 1]
Δ: Floating oil droplets are faintly observed.
X: Floating oil droplets are clearly observed.
As is clear from the results in Table 1, it was confirmed that the examples in the present invention were superior in storage stability compared to the comparative examples.
Test example 2
Effect of L-menthol on carbachol-stimulated contraction of guinea pig isolated ileal smooth muscle Test material and method Animal Hartley male guinea pig (6-10 weeks old)
Drugs used Nutrition maintenance solution (Tyrode solution)
Extraction and preparation of tissue specimens A guinea pig head fasted for 17 to 24 hours was slaughtered by exsanguination from the carotid artery, and the abdomen was exposed to expose the ileum. From about 10 cm away from the cecum, the ileum was removed about 15 cm and immersed in nutrient solution to remove the contents. An ileal specimen having a length of about 2.0 cm was prepared and used for the experiment.
A fixed excised tissue specimen to the Magnus device was sandwiched between serfins, and suspended by applying a load of 0.5 to 1.5 g to an isometric transducer. Thereafter, the patient was suspended for 30 minutes or more for stabilization, and drug treatment was started. The Magnus tube was preheated to 28 ° C. in a state filled with 20 mL of Tyrode solution, and a mixed gas of 95% CO 2 /5% O 2 was supplied.
Drug treatment The isolated ileal smooth muscle was treated with a solvent prepared in the same manner as in Example 1 except that L-menthol emulsion and L-menthol prepared in Example 1 were not prescribed, and 5 minutes later, carbamylcholine chloride ( Carbachol) was treated from a low concentration to a concentration stepwise. Carbachol was immediately treated when the contraction response of smooth muscle decreased from the maximum peak, and the treatment was terminated when the contraction response did not increase. L-menthol was treated to a final concentration of 86.0 mg / L. A negative control (no treatment) was also performed.
Results As is apparent from FIG. 1, the L-menthol emulsion of the present invention (dashed line) clearly inhibited the stimulated contraction of carbachol. At that time, the solvent (dotted line) was almost the same as no treatment (solid line) and did not affect the shrinkage.
INDUSTRIAL APPLICABILITY The L-menthol emulsion of the present invention does not need to be prepared at the time of use since the emulsified state after the preparation is stable. The effect of suppressing peristalsis of the digestive tract is demonstrated over time, and the effect lasts for a long time. Furthermore, it has the advantage that it can be used without any trouble for glaucoma, prostatic hypertrophy, arrhythmia patients etc. whose use is prohibited like buscopan, so the digestive tract is safe and easy. Can be suppressed.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the effect of L-menthol on carbachol-stimulated contraction of guinea pig isolated ileal smooth muscle.
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05255126A (en) * | 1992-03-04 | 1993-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | Bitter taste-reducing composition |
| JPH07126164A (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Prolonged action antifungal agent |
| JPH10120596A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Composition for external use |
| JPH11509545A (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-24 | ダンバイオシスト、ユーケー、リミテッド | Lipid vehicle drug delivery compositions containing vitamin E |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05255126A (en) * | 1992-03-04 | 1993-10-05 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | Bitter taste-reducing composition |
| JPH07126164A (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Prolonged action antifungal agent |
| JPH11509545A (en) * | 1995-07-20 | 1999-08-24 | ダンバイオシスト、ユーケー、リミテッド | Lipid vehicle drug delivery compositions containing vitamin E |
| JPH10120596A (en) * | 1996-10-21 | 1998-05-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Composition for external use |
| JP2002509877A (en) * | 1998-04-01 | 2002-04-02 | アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド | Anticancer composition |
| WO2001001960A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (3)
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| JPN6009023794, Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ, 2001, Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．２, ｐ１７２−１７７ * |
| JPN6009023798, Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ, 1995, Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ．８１２, ｐ８４１−８４３ * |
| JPN6009030782, 松本光雄外２名，「薬剤学マニュアル」，第１版，株式会社南山堂，１９８９，ｐ．２９ * |
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