JPWO2003068726A1 - Amide derivatives of alicyclic amines and their production - Google Patents

Abstract

In the presence of a base, an amine compound represented by the following formula (1) (wherein ring Z represents an alicyclic hydrocarbon ring which may have a substituent, m represents an integer of 1 or more); The following formula (2) (wherein R1, R2, and R3 are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group that may have a substituent, provided that R1, R2, and R3) Is reacted with an α-halocarboxylic acid represented by the following formula (3) (wherein rings Z, m, R1, R2, R3 are: An α-halocarboxylic amide derivative of an alicyclic amine represented by the same formula as above. According to this production method, an α-halocarboxylic acid amide derivative that can be used for a photographic drug or the like can be produced efficiently and economically.

Description

（式中、環Ｚは置換基を有していてもよい脂環式炭化水素環、ｍは１以上の整数を示す）
で表されるアミン化合物（脂環式アミン）と、下記式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３のうち少なくとも１つはハロゲン原子である）
で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させて、下記式（３）

（式中、環Ｚ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記に同じ）
で表される化合物を得ることを特徴とする脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造法を提供する。
前記脂環式炭化水素環には、単環式炭化水素環、環集合炭化水素環、架橋環式炭化水素環、縮合環式炭化水素環などが含まれる。脂環式炭化水素環は２〜６環式炭化水素環であってもよい。脂環式炭化水素環として、例えば、シクロヘキサン環、ノルボルナン環、アダマンタン環、複数のノルボルナン環がオルソ縮合した縮合環などが挙げられる。
前記脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造法において、式（２）で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体が式（２）で表されるα−ハロカルボン酸の塩化物又は臭化物であり、且つ式（２）中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３が臭素原子であってもよい。
前記塩基として、例えば、第３級アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属の酢酸塩からなる群より選択された少なくとも一種の化合物を使用できる。
式（２）で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体は、アミン化合物の少なくとも１つのアミノ基１モルに対して、例えば１〜２．５モル程度である。塩基の使用量は、アミン化合物の少なくとも１つのアミノ基１モルに対して、例えば１〜５当量程度である。アミン化合物の少なくとも１つのアミノ基１モルに対して、式（２）で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体を１〜２モル、塩基を１．５〜３当量用いてもよい。
前記脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造法において、下記式（１ａ）

（式中、Ｒ^ａは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｘ^２は水素原子、メチル基又はアミノ基を示し、Ｙ^１は水素原子又はメチル基を示す）
で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体と、下記式（２ａ）

（式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。但し、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄのうち少なくとも１つは臭素原子である）
で表されるα−ブロモカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させて、下記式（３ａ）

（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｙ^１は前記に同じ。Ｘ^１は水素原子、メチル基、アミノ基又は−ＮＨＣＯＣＲ^ｂＲ^ｃＲ^ｄで表される基を示す）
で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体を得てもよい。
本発明は、また、前記式（３ａ）で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体を提供する。
本発明は、さらに、下記式（１ａ）

（式中、Ｒ^ａは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｘ^２は水素原子、メチル基又はアミノ基を示し、Ｙ^１は水素原子又はメチル基を示す）
で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体を提供する。
本発明は、さらにまた、下記式（１１）

（式中、Ｒ^ａは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｘ^３は水素原子、メチル基又はニトロ基を示し、Ｙ^１は水素原子又はメチル基を示す）
で表される１−アシルオキシ−３−ニトロアダマンタン誘導体を還元して、前記式（１ａ）で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体を得る１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体の製造法を提供する。
本発明は、また、下記式（１１ａ）

（式中、Ｒ^ａは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表される１−アシルオキシ−３，５−ジニトロアダマンタン誘導体を提供する。
本発明は、さらに、下記式（１２）

で表される１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンと、下記式（１３）

（式中、Ｒ^ａは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させて、前記式（１１ａ）で表される１−アシルオキシ−３，５−ジニトロアダマンタン誘導体を得る１−アシルオキシ−３，５−ジニトロアダマンタン誘導体の製造法を提供する。
本発明は、さらにまた、前記式（１２）で表される１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンを提供する。
本発明は、さらにまた、下記式（１４）

で表される１−ヒドロキシ−３−ニトロアダマンタンをニトロ化反応に付して、前記式（１２）で表される１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンを得る１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンの製造法を提供する。
前記脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造法において、下記式（１ｂ）

（式中、アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい）
で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物と、下記式（２ａ）

（式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。但し、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄのうち少なくとも１つは臭素原子である）
で表されるα−ブロモカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させて、下記式（３ｂ）

（式中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは前記に同じ。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい）
で表される１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物を得てもよい。
本発明は、また、前記式（３ｂ）で表される１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物を提供する。
本発明は、さらに、前記式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物を提供する。
本発明は、さらにまた、下記式（１５）

（式中、Ｘ^４、Ｙ^２は、独立して、ニトロ基又はアミノ基を示す。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい）
で表されるニトロアダマンタン化合物を還元反応に付して、前記式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物を得る１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物の製造法を提供する。
本発明は、また、下記式（１５ａ）

（式中、Ｙ^２はニトロ基又はアミノ基を示す。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい）
で表される１−アミノ−３−ニトロアダマンタン化合物を提供する。
本発明は、さらに、下記式（１６）

（式中、Ｒ^ｃは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｙ^３は、ニトロ基、アミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基を示す。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい）
で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物を加水分解反応に付して、前記式（１５ａ）で表される１−アミノ−３−ニトロアダマンタン化合物を得る１−アミノ−３−ニトロアダマンタン化合物の製造法を提供する。
本発明は、さらにまた、前記式（１６）で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物を提供する。
本発明は、また、下記式（１７）

（式中、Ｒ^ｅは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｙ^４は、水素原子、アミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基を示す。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい）
で表される１−アシルアミノアダマンタン化合物をニトロ化反応に付して、前記式（１６）で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物を得る１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物の製造法を提供する。
なお、本発明において、アミノ基を有する化合物には、遊離のアミノ基含有化合物だけでなく、その塩（塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；酢酸塩などの有機酸塩）も含まれる。
発明を実施するための最良の形態
［アミン化合物］
アミン化合物は、芳香族アミンであってもよいが、アセトアミド誘導体を写真薬などに用いる場合、通常、前記式（１）で表されるような脂環式第１級アミンである。前記式（１）において、脂環式炭化水素環Ｚとしては、単環式炭化水素環、多環式炭化水素環が挙げられる。
単環式炭化水素環としては、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環などのＣ_４−１０シクロアルカン環、シクロヘキセン環などＣ_５−１０シクロアルケン環、シクロヘキサジエン環などのＣ_５−１０シクロアルカジエン環などが挙げられる。
多環式炭化水素環には、スピロ炭化水素環（スピロ［４．４］ノナン環、スピロ［４．５］デカン環、スピロビシクロヘキサン環などのスピロＣ_８−１６炭化水素環など）、環集合炭化水素環、架橋環式炭化水素環、縮合環式炭化水素環などが含まれる。
環集合炭化水素環としては、ビシクロヘキサン環、１，１’：３，１”−ターシクロヘキサン環などの単環式Ｃ_４−１５炭化水素環が複数（通常、２〜３程度）直結した環集合炭化水素環；１，１’−ビノルボルナン環（１，１’−ビビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、１，１’−ビアダマンタン環（１，１’−ビトリシクロ［３．３．１．１^３．７］デカン環）などの架橋環式Ｃ_６−１５炭化水素環が複数（通常、２〜３程度）直結した環集合炭化水素環などが例示できる。
架橋環式炭化水素環としては、２〜６環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンタン環、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン環、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、ノルボルナン環（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環）、ノルピナン環（ビシクロ［３．１．１］ヘプタン環）、ノルカラン環（ビシクロ［４．１．０］ヘプタン環）、ビシクロ［２．２．２］オクタン環、ビシクロ［３．２．１］オクタン環、ビシクロ［３．３．０］オクタン環、ビシクロ［４．２．０］オクタン環、ビシクロ［５．１．０］オクタン環、ビシクロ［４．３．０］ノナン環、ビシクロ［５．３．０］ノナン環、デカリン環（ビシクロ［４．４．０］デカン環）、テルペン環（ボルナン環、ピナン環、カラン環、ツジャン環）などの２環式Ｃ_４−２０炭化水素環；アダマンタン環（トリシクロ［３．３．１．１^３．７］デカン環）、トリシクロ［５．２．１．０^２．６］デカン環、トリシクロ［４．３．１．１^２．５］ウンデカン環などの３環式Ｃ_６−２５炭化水素環；テトラシクロ［４．４．０．１^２．５．１^７．１０］ドデカン環、パーヒドロ−１，４−メタノ−５，８−メタノナフタレン環などの４環式Ｃ_８−３０炭化水素環；ペンタシクロ［７．３．１^４．１２．０^２．７．０^６．１１］テトラデカン環、３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン環などの５環式Ｃ_{１０−３５}炭化水素環などが挙げられる。なお、これらの架橋環式炭化水素環は、複数の架橋環式炭化水素環がオルソ縮合又はオルソ・ペリ縮合した縮合環であってもよく、また、環内に１つ又は複数の不飽和結合を有していてもよい。
縮合環式炭化水素環としては、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フルオレン、インデン、フェナレンなどのＣ_５−２０炭化水素環が縮合した縮合環の一部又は全部が水素添加された縮合環（例えば、パーヒドロナフタレン環、パーヒドロアントラセン環など）などが挙げられる。
好ましい脂環式炭化水素環としては、Ｃ_５−７シクロアルカン環、２又は３環式Ｃ_６−１２炭化水素環が複数直結した環集合炭化水素環、２環式Ｃ_７−１０炭化水素環、３環式Ｃ_８−１２炭化水素環、５環式Ｃ_{１２−１６}炭化水素環、複数の２環式Ｃ_７−１０炭化水素環がオルソ縮合した縮合環が挙げられる。特に好ましい脂環式炭化水素環としては、下記式（４）〜（８）

（式中、ｎは０〜３の整数を示す）
で表されるシクロヘキサン環（式（４））、１，１’−ビアダマンタン環（式（５））、ノルボルナン環（又は、ノルボルナン環のオルソ縮合環）（式（６））、アダマンタン環（式（７））、３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン環（式（８））が挙げられる。
前記脂環式炭化水素環は、置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基などのＣ_１−６アルキル基など）、アルケニル基（ビニル基、プロペニル基などのＣ_２−６アルケニル基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基などのＣ_１−４アルコキシ基など）、ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、オキソ基、ニトロ基、Ｎ−置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基など）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基などのＣ_１−８アシル基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、スルホン酸基などが挙げられる。なお、置換基が反応性置換基（ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、スルホン酸基など）である場合には、置換基が保護基により保護されていてもよい。好ましい置換基としては、アルキル基（特に、Ｃ_１−４アルキル基）が挙げられる。
前記置換基の数及び結合位置は、α−ハロカルボン酸アミド誘導体の生成に支障がない限り、特に限定されない。また、前記同種又は異種の置換基が、前記脂環式炭化水素環に置換していてもよい。
前記脂環式炭化水素環のアミノ基の数、つまり、前記式（１）において、ｍの値は、例えば１〜６、好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜４程度である。
また、アミノ基の結合位置としては、前記脂環式炭化水素環の第２級又は第３級炭素原子に結合できる。アミノ基の結合が、第３級炭素原子である場合には橋頭位の炭素原子である場合が多い。例えば、脂環式炭化水素環Ｚがアダマンタン環（トリシクロ［３．３．１．１^３．７］デカン環）である場合、アミノ基は、１〜１０位の炭素原子（好ましくは、第３級炭素原子である１、３、５、７位の炭素原子）に結合できる。
好ましいアミン化合物としては、シクロペンタンアミン、シクロヘキサンアミン、４−メチルシクロヘキサンアミン、シクロヘプタンアミン、１，４−シクロヘキサンジアミン、１，３，５−シクロヘキサントリアミンなどの置換基を有していてもよいＣ_５−７シクロアルカンモノ乃至テトラアミン；３−アミノ−１，１’−ビアダマンタン、３，３’−ジアミノ−１，１’−ビアダマンタンなどの２又は３環式Ｃ_６−１２炭化水素環が複数直結した環集合炭化水素環のモノ乃至テトラアミン；ノルボルナンモノ乃至テトラアミン（例えば、１−アミノノルボルナン、２−アミノノルボルナン、７−アミノノルボルナン、４−メチル−１−アミノノルボルナン、１，４−ジアミノノルボルナンなど）などの置換基を有していてもよい２環式Ｃ_７−１０炭化水素環のモノ乃至テトラアミン；アダマンタンモノ乃至テトラアミン（例えば、１−アミノアダマンタン、３，５−ジメチル−１−アミノアダマンタン、１，３−ジアミノアダマンタン、５，７−ジメチル−１，３−ジアミノアダマンタン、１，３，５−トリアミノアダマンタン、１，３，５，７−テトラアミノアダマンタンなど）などの置換基を有していてもよい３環式Ｃ_８−１２炭化水素環のモノ乃至テトラアミン；３−アミノ−３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン、３，７−ジアミノ−３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン（下記式（９））などの置換基を有していてもよい５環式Ｃ_{１２−１６}炭化水素環のモノ乃至テトラアミンなどが例示できる。

［α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体］
式（２）で表されるα−ハロカルボン酸において、Ｒ^１〜Ｒ^３におけるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子は、塩素原子又は臭素原子、特に臭素原子である。Ｒ^１〜Ｒ^３においてハロゲン原子が複数ある場合にはそれらは同一でもよく互いに異なっていてもよい。
Ｒ^１〜Ｒ^３における炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが複数個結合した基などが含まれる。
脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基などの炭素数１〜２０程度のアルキル基（好ましくはＣ_１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ_１−６アルキル基）；ビニル基、イソプロペニル基、アリル基などの炭素数２〜２０程度のアルケニル基（好ましくはＣ_２−１０アルケニル基、さらに好ましくはＣ_２−６アルケニル基）；プロピニル基などの炭素数２〜２０程度のアルキニル基（好ましくはＣ_２−１０アルキニル基、さらに好ましくはＣ_２−６アルキニル基）などが挙げられる。
脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などの３〜２０員シクロアルキル基；シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などの３〜２０員シクロアルケニル基；アダマンチル基などの架橋環式基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらの炭化水素基が複数個結合した基としては、例えば、ベンジル基、２−フェニルエチル基などのアラルキル基；シクロヘキシルメチル基などのシクロアルキル−アルキル基などが挙げられる。
これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などのＣ_１−６アルキル基など）、アルケニル基（ビニル基、プロペニル基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基などのＣ_１−４アルコキシ基など）、ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、オキソ基、ニトロ基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基などのＣ_１−８アシル基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、スルホン酸基などが挙げられる。ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、スルホン酸基等は有機合成の分野で慣用の保護基で保護されていてもよい。
前記置換基を有していてもよい炭化水素基の中でも、置換基（例えば、ハロゲン原子など）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、特にメチル基などのＣ_１−４アルキル基が好ましい。
Ｒ^１〜Ｒ^３としては、ハロゲン原子（特に臭素原子）又は水素原子が好ましい。また、Ｒ^１〜Ｒ^３の少なくとも１つが臭素原子であるのがより好ましく、とりわけＲ^１〜Ｒ^３のすべてが臭素原子であるのが好ましい。
式（２）で表されるα−ハロカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物などが挙げられる。式（２）で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体として、特にα−ハロカルボン酸の塩化物（酸クロライド）又は臭化物（酸ブロマイド）等の酸ハライドが好ましい。
α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体の代表的な例として、モノハロ酢酸ハライド（塩化モノクロロアセチル、塩化モノブロモアセチルなど）、ジハロ酢酸ハライド（塩化ジクロロアセチル、塩化ジブロモアセチルなど）、トリハロ酢酸ハライド（塩化トリクロロアセチル、塩化トリブロモアセチルなど）などのハロ酢酸ハライドが挙げられる。
なお、ハロ酢酸ハライド（例えば、塩化トリブロモアセチル）などのα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体は、市販品を用いてもよく、合成したものを用いてもよい。例えば、塩化トリハロアセチルは、塩化チオニルとトリハロ酢酸を反応させることにより調製できる。
［塩基］
式（１）で表されるアミン化合物と式（２）で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体との反応（アミド化反応）は塩基の存在下で行われる。塩基としては、前記α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体に対して不活性な塩基であれば、特に限定されず、種々の有機塩基や無機塩基を使用できる。
有機塩基としては、第３級アミン類（トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミンなどの脂肪族第３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルナフチルアミンなどの芳香族第３級アミン、１−ピロリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−１（ＤＢＵ）、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、１，１０−フェナントロリン、ビピリジルなどのヘテロ環式第３級アミン及び含窒素芳香族複素環化合物）、第２級アミン類（ピロールなど）などが例示できる。
無機塩基としては、アルカリ金属のカルボン酸塩（酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、アルカリ土類金属のカルボン酸塩（酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸バリウムなど）、アルカリ金属の炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムなど）、アルカリ土類金属の炭酸水素塩（炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウムなど）などが挙げられる。これらの塩基は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
好ましい塩基には、第３級アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酢酸塩が含まれる。
［α−ハロカルボン酸アミド誘導体の生成反応］
前記式（３）で表される脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体は、前記アミン化合物と、前記α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体と、適当量の前記塩基とを混合し、通常、撹拌させながら反応させ、アミド結合を形成させることにより効率よく生成できる。本発明の製造方法では、α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体として塩化トリブロモアセチルなどを用いた場合、反応が進行するにつれて生じるハロゲン化水素を、前記塩基が捕捉するため、アミン化合物を過剰に用いなくても、アミド形成反応を円滑に進行させることができる。
α−ハロカルボン酸アミド誘導体生成反応において、前記α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、前記アミン化合物の少なくとも１つのアミノ基１モル（反応に付すべきアミノ基１モル）に対して、０．８〜５モル、好ましくは１〜２．５モル、さらに好ましくは１〜２モル（特に１〜１．５モル）程度である。なお、前記アミン化合物としてジアミンなどのポリアミン化合物を用いた場合は、一部をアセトアミドに変換する（例えば、ジアミンをモノアセトアミドにするなど）ことも可能である。
前記塩基の使用割合は、前記アミン化合物の少なくとも１つのアミノ基１モル（反応に付すべきアミノ基１モル）に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１．５〜３当量程度である。また、前記α−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体１モルに対する前記塩基の使用割合は、１〜５当量、好ましくは１〜４当量、さらに好ましくは１〜３当量程度である。
このような割合で反応を行うことにより、塩化水素などのハロゲン化水素等を確実に捕捉することができるため、α−ハロカルボン酸アミド誘導体のアミン基準の収率を効率よく高めることができる。
反応は溶媒の存在下で行ってもよい。前記溶媒は、反応に不活性な溶媒であればよく、例えば、炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類など）、エーテル類（ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタンなどの鎖状エーテル類、１，４−ジオキサン等のジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類など）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトンなどのジアルキルケトン類など）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類など）、ニトリル類（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド類又はラクタム類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
好ましい溶媒としては、水溶性溶媒（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの水溶性溶媒を用いると、反応終了後、水を添加することにより、未反応のアミン化合物、塩基とハロゲン化水素との塩などの副生成物を水相に速やかに移行させ、α−ハロカルボン酸アミド誘導体を沈殿物などとして容易に分離できる。
アミド生成反応は、不活性ガス雰囲気（窒素、希ガスなど）中で行ってもよい。また、反応は加圧下で行ってもよく、常圧下で行ってもよい。アミド生成反応は、通常、発熱反応であり、反応系の急激な温度上昇を避けるため、温度をコントロールしながら行うのが好ましい。反応温度は、例えば、−１０℃〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは０〜５０℃（例えば、０〜２５℃）程度である。また、アミド生成反応の反応時間は、反応系の量、各成分の混合割合やα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体の種類などに応じて調整でき、例えば、３０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間、さらに好ましくは２〜６時間程度である。アミド生成反応は、バッチ式、セミバッチ式、連続式等の何れの方式で行うこともできる。
上記反応により、前記式（１）及び前記式（２）に対応する前記式（３）で表される脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体が生成する。前記式（３）において、環Ｚは、前記式（１）で表されるアミン化合物の環Ｚ（置換基を有していてもよい脂環式炭化水素環）に対応し、Ｒ_１〜Ｒ_３は前記式（２）で表されるα−ハロカルボン酸又はその反応性誘導体のＲ_１〜Ｒ_３に対応する。
このようなα−ハロカルボン酸アミド誘導体としては、例えば、置換基及び／又は未反応のアミノ基を有していてもよいモノ乃至テトラキス（モノ乃至トリハロアセチルアミノ）Ｃ_５−７シクロアルカン［例えば、トリブロモアセチルアミノシクロペンタン、トリブロモアセチルアミノシクロヘキサン、トリブロモアセチルアミノシクロヘプタン、１−トリブロモアセチルアミノ−４−アミノシクロヘキサン、１，４−ビス（トリブロモアセチルアミノ）シクロヘキサン、１，３，５−トリス（トリブロモアセチルアミノ）シクロヘキサンなどのモノ乃至テトラキス（トリブロモアセチルアミノ）Ｃ_５−７シクロアルカンなど］；１，１’−ビアダマンタン−モノ乃至テトラキス（モノ乃至トリハロアセトアミド）［例えば、３−トリブロモアセチルアミノ−３’−アミノ−１，１’−ビアダマンタン、３，３’−ビス（トリブロモアセチルアミノ）−１，１’−ビアダマンタンなど］などの置換基及び／又は未反応のアミノ基を有していてもよい２又は３環式Ｃ_６−１２炭化水素環が複数直結した環集合炭化水素環のアセトアミド誘導体；モノ乃至テトラキス（モノ乃至トリハロアセチルアミノ）ノルボルナン［例えば、１−トリブロモアセチルアミノノルボルナン、４−メチル−１−トリブロモアセチルアミノノルボルナン、１−トリブロモアセチルアミノ−４−アミノノルボルナン、１，４−ビス（トリブロモアセチルアミノ）ノルボルナンなどのモノ乃至テトラキス（トリブロモアセチルアミノ）ノルボルナンなど］などの置換基及び／又は未反応のアミノ基を有していてもよい２環式Ｃ_７−１０炭化水素環のアセトアミド誘導体；モノ乃至テトラキス（モノ乃至トリハロアセチルアミノ）アダマンタン［例えば、１−トリブロモアセチルアミノアダマンタン、３，５−ジメチル−１−トリブロモアセチルアミノアダマンタン、１−トリブロモアセチルアミノ−３−アミノアダマンタン、１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン、５，７−ジメチル−１−トリブロモアセチルアミノ−３−アミノアダマンタン、５，７−ジメチル−１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン、１，３，５−トリス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン、１，３，５，７−テトラキス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタンなどのモノ乃至テトラキス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタンなど］などの置換基及び／又は未反応のアミノ基を有していてもよい３環式炭化水素環のアセトアミド誘導体；３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン−モノ乃至テトラキス（モノ乃至トリハロアセトアミド）［例えば、３−アミノ−７−トリブロモアセチルアミノ−３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン、３，７−ビス（トリブロモアセチルアミノ）−３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレンなどの３，５，１，７−［１，２，３，４］ブタンテトライルオクタヒドロナフタレン−モノ乃至テトラキス（トリブロモアセトアミド）など］などの置換基及び／又は未反応のアミノ基を有していてもよい５環式Ｃ_{１２−１６}炭化水素環のアセトアミド誘導体などが挙げられる。
生成したα−ハロカルボン酸アミド誘導体は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）などの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。
本発明の製造法は、写真薬、医薬、農薬などに利用できるα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造において有用である。
［１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体とその製造］
本発明の前記脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造法を用いることにより、前記式（１ａ）で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体と、前記式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸又はその反応性誘導体とから、新規化合物である前記式（３ａ）で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体を得ることができる。
本発明の式（３ａ）で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体において、Ｒ^ａは水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが複数個結合した基などが含まれる。
脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基などの炭素数１〜２０程度のアルキル基（好ましくはＣ_１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ_１−６アルキル基）；ビニル基、イソプロペニル基、アリル基などの炭素数２〜２０程度のアルケニル基（好ましくはＣ_２−１０アルケニル基、さらに好ましくはＣ_２−６アルケニル基）；プロピニル基などの炭素数２〜２０程度のアルキニル基（好ましくはＣ_２−１０アルキニル基、さらに好ましくはＣ_２−６アルキニル基）などが挙げられる。
脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などの３〜２０員シクロアルキル基；シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などの３〜２０員シクロアルケニル基；アダマンチル基などの架橋環式基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらの炭化水素基が複数個結合した基としては、例えば、ベンジル基、２−フェニルエチル基などのアラルキル基；シクロヘキシルメチル基などのシクロアルキル−アルキル基などが挙げられる。
これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などのＣ_１−６アルキル基など）、アルケニル基（ビニル基、プロペニル基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基などのＣ_１−４アルコキシ基など）、ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、オキソ基、ニトロ基、Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などのＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基など）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基などのＣ_１−８アシル基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、スルホン酸基などが挙げられる。ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、スルホン酸基等は有機合成の分野で慣用の保護基で保護されていてもよい。
好ましいＲ^ａは、水素原子、又は置換基（例えば、ハロゲン原子など）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特にメチル基などのＣ_１−４アルキル基が好ましい。
式（３ａ）中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄはハロゲン原子、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄのうち少なくとも１つは臭素原子である。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記Ｒ^ａと同様である。Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄとしては、ハロゲン原子（特に臭素原子）又は水素原子が好ましい。
式（３ａ）において、Ｘ^１は水素原子、メチル基、アミノ基又は−ＮＨＣＯＣＲ^ｂＲ^ｃＲ^ｄで表される基（Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは前記と同様）を示し、Ｙ^１は水素原子又はメチル基を示す。
式（３ａ）で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体の代表的な例として、１−トリブロモアセチルアミノ−３−ホルミルオキシアダマンタン、１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）−５−ホルミルオキシアダマンタン、１−アセトキシ−３−トリブロモアセチルアミノアダマンタン、１−アセトキシ−３，５−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン、１−トリブロモアセチルアミノ−３−プロピオニルオキシアダマンタン、１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）−５−プロピオニルオキシアダマンタン、１−トリブロモアセチルアミノ−３−ブチリルオキシアダマンタン、１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）−５−ブチリルオキシアダマンタン、１−ベンゾイルオキシ−３−トリブロモアセチルアミノアダマンタン、１−ベンゾイルオキシ−３，５−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン、１−アセトキシ−３−トリブロモアセチルアミノ−５，７−ジメチルアダマンタン、１−アセトキシ−３−アミノ−５−トリブロモアセチルアミノアダマンタン等が挙げられる。
式（３ａ）で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体は、上述したように、前記式（１ａ）で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体と、式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより得ることができる。
式（１ａ）中、Ｘ^２は水素原子、メチル基又はアミノ基を示す。式（１ａ）で表される化合物のうちＸ^２が水素原子又はメチル基である化合物からは、式（３ａ）で表される化合物のうちＸ^１が水素原子又はメチル基である化合物が得られ、式（１ａ）で表される化合物のうちＸ^２がアミノ基である化合物からは、式（３ａ）で表される化合物のうちＸ^１がアミノ基又は−ＮＨＣＯＣＲ^ｂＲ^ｃＲ^ｄで表される基である化合物が得られる。
式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物などが挙げられる。式（１ａ）で表される化合物と式（２ａ）で表される化合物又はその反応性誘導体との反応（アミド化反応）は、通常、塩基［特に、式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合等］の存在下で行われるが、脱水縮合剤［特に、式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸を用いる場合等］の存在下で行うこともできる。
塩基としては、前記例示の塩基、例えば、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−１（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの第３級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キノリンなどの含窒素芳香族複素環化合物；酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属のカルボン酸塩；炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩などが使用される。脱水縮合剤としては、カルボン酸とアミンから対応するアミドを製造する際に一般に用いられる脱水縮合剤を使用できる。
アミド化反応において、式（２ａ）で表される化合物又はその反応性誘導体の使用量は、式（１ａ）で表される化合物の１つのアミノ基１モル（反応に付すべきアミノ基１モル）に対して、例えば０．８〜５モル、好ましくは１〜２．５モル、さらに好ましくは１〜１．５モル程度である。また、塩基又は脱水縮合剤の使用量は、式（２ａ）で表される化合物又はその反応性誘導体１モルに対して、例えば０．８〜５モル、好ましくは１〜４モル、さらに好ましくは１〜３モル程度である。塩基は溶媒として用いることもできる。
アミド化反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン（１，４−ジオキサン等）などの鎖状又は環状エーテル；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド又はラクタム；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。
反応温度は、例えば−１０℃〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは０〜５０℃程度である。反応の雰囲気は大気雰囲気であってもよく、窒素、希ガス等の不活性ガス雰囲気であってもよい。反応は、常圧下で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。アミド化反応は、バッチ式、セミバッチ式、連続式等の何れの方式で行うこともできる。
反応で生成した式（３ａ）で表される１−アシルアミノ−３−アシルオキシアダマンタン誘導体は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
［１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体とその製造］
前記式（１ａ）で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体の代表的な例として、１−アセトキシ−３−アミノアダマンタン、１−アセトキシ−３，５−ジアミノアダマンタン、１−アミノ−３−プロピオニルオキシアダマンタン、１，３−ジアミノ−５−プロピオニルオキシアダマンタン、１−アミノ−３−ブチリルオキシアダマンタン、１，３−ジアミノ−５−ブチリルオキシアダマンタン、１−アミノ−３−ベンゾイルオキシアダマンタン、１，３−ジアミノ−５−ベンゾイルオキシアダマンタン、１−アセトキシ−３−アミノ−５，７−ジメチルアダマンタンなどが挙げられる。
式（１ａ）で表される化合物は前記式（１１）で表される１−アシルオキシ−３−ニトロアダマンタン誘導体を還元することにより得ることができる。式（１１）中、Ｘ^３は水素原子、メチル基又はニトロ基を示す。式（１１）で表される化合物のうちＸ^３が水素原子又はメチル基である化合物からは、式（１ａ）で表される化合物のうちＸ^２が水素原子又はメチル基である化合物が得られ、式（１１）で表される化合物のうちＸ^３がニトロ基である化合物からは、式（１ａ）で表される化合物のうちＸ^２がアミノ基である化合物が得られる。
還元は、例えば、水素と水素化触媒を用いることにより行うことができるが、ニトロ基をアミノ基に変換する際に通常用いられる還元剤を使用して行うこともできる。水素化触媒としては、例えば、Ｐｄ−Ｃなどが好ましく用いられるが、これに限定されない。
還元反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。反応温度は、例えば０〜１５０℃程度である。反応は、常圧で行ってもよいが、還元剤として水素を用いる場合には反応速度を速くするため、加圧下で行うのが好ましい。
反応で生成した式（１ａ）で表される１−アシルオキシ−３−アミノアダマンタン誘導体は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
［式（１１）で表される１−アシルオキシ−３−ニトロアダマンタン誘導体とその製造］
前記式（１１）で表される１−アシルオキシ−３−ニトロアダマンタン誘導体の代表的な例として、１−アセトキシ−３−ニトロアダマンタン、１−アセトキシ−３，５−ジニトロアダマンタン、１−ニトロ−３−プロピオニルオキシアダマンタン、１，３−ジニトロ−５−プロピオニルオキシアダマンタン、１−ブチリルオキシ−３−ニトロアダマンタン、１−ブチリルオキシ−３，５−ジニトロアダマンタン、１−ベンゾイルオキシ−３−ニトロアダマンタン、１−ベンゾイルオキシ−３，５−ジニトロアダマンタン、１−アセトキシ−３，５−ジメチル−７−ニトロアダマンタンなどが挙げられる。
式（１１）で表される化合物のうち式（１１ａ）で表される化合物は、前記式（１２）で表される１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンと式（１３）で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより得ることができる。
式（１３）で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、エステルなどが挙げられる。式（１２）で表される化合物と式（１３）で表される化合物又はその反応性誘導体との反応（エステル化反応）は、通常、酸［式（１３）で表されるカルボン酸を用いる場合］、塩基［式（１３）で表されるカルボン酸のハライド又は無水物を用いる場合］又はエステル交換反応触媒［式（１３）で表されるカルボン酸のエステルを用いる場合］の存在下で行われる。
酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類が挙げられる。塩基としては前記と同様のものを使用できる。エステル交換反応触媒としては従来公知のものを使用できる。エステル化反応において、式（１３）で表される化合物又はその反応性誘導体の使用量は、式（１２）で表される化合物１モルに対して、例えば０．８〜５モル、好ましくは１〜２．５モル、さらに好ましくは１〜１．５モル程度である。酸、塩基又はエステル交換触媒の量は、一般的なエステル化反応と同様である。エステル化反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、前記アミド化反応における溶媒と同様のものを使用できる。塩基は溶媒として用いることもできる。反応温度等の反応条件は一般的なエステル化反応と同様である。
反応で生成した式（１１ａ）で表される１−アシルオキシ−３，５−ジニトロアダマンタン誘導体は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。なお、式（１１）で表される化合物のうち式（１１ａ）で表される化合物以外の化合物も上記方法に準じて製造することができる。
［１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンの製造］
式（１２）で表される１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンは、前記式（１４）で表される１−ヒドロキシ−３−ニトロアダマンタンをニトロ化反応に付すことにより得ることができる。
ニトロ化は硝酸を用いて行うことができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどのイミド系化合物を助触媒として用いると、反応速度が大幅に向上する。ニトロ化反応は、溶媒の非存在下又は酢酸などの反応に不活性な溶媒中、２０〜１５０℃程度の温度で行われる。イミド系化合物の使用量は、１−ヒドロキシ−３−ニトロアダマンタン１モルに対して、例えば０．００１〜０．５モル、好ましくは０．０１〜０．３モル程度である。
反応で生成した式（１２）で表される１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンは、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
本発明の前記各アダマンタン誘導体は、医薬、農薬、写真薬などの精密化学品又はそれらの合成中間体などとして利用できる。
［１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物とその製造］
本発明の前記脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体の製造法を用いることにより、前記式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物と、前記式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸又はその反応性誘導体とから、新規化合物である前記式（３ｂ）で表される１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物を得ることができる。
前記式（３ｂ）中、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄは、ハロゲン原子、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄのうち少なくとも１つは臭素原子である。なお、式（３ｂ）で表される化合物において、分子中の３つのＲ^ｂ、３つのＲ^ｃ、３つのＲ^ｄは、それぞれ同一でもよく、異なっていてもよい。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記式（３ａ）のＲ^ａにおける置換基を有していてもよい炭化水素基と同様である。Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄとしては、ハロゲン原子（特に臭素原子）又は水素原子が好ましい。
式（３ｂ）で表される１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物の代表的な例として、１，３，５−トリス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン、１，３，５−トリス（ジブロモアセチルアミノ）アダマンタン、１，３，５−トリス（モノブロモアセチルアミノ）アダマンタンなどが挙げられる。
式（３ｂ）で表される１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物は、上述したように、前記式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物と、前記式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸、又はその反応性誘導体とを反応させることにより得ることができる。
式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物などが挙げられる。式（１ｂ）で表される化合物と式（２ａ）で表される化合物又はその反応性誘導体との反応（アミド化反応）は、通常、塩基［特に、式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合等］の存在下で行われるが、脱水縮合剤［特に、式（２ａ）で表されるα−ブロモカルボン酸を用いる場合等］の存在下で行うこともできる。
塩基、脱水縮合剤としては、前記式（３ａ）で表される化合物を製造する場合と同様のものを使用できる。
アミド化反応において、式（２ａ）で表される化合物又はその反応性誘導体の使用量は、式（１ｂ）で表される化合物の１つのアミノ基１モルに対して、例えば０．８〜５モル、好ましくは１〜２．５モル、さらに好ましくは１〜１．５モル程度である。また、塩基又は脱水縮合剤の使用量は、式（２ａ）で表される化合物又はその反応性誘導体１モルに対して、例えば０．８〜５モル、好ましくは１〜４モル、さらに好ましくは１〜３モル程度である。塩基は溶媒として用いることもできる。
アミド化反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、前記式（３ａ）で表される化合物を製造する場合と同様のものを使用できる。
反応温度は、例えば−１０℃〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは０〜５０℃程度である。反応の雰囲気は大気雰囲気であってもよく、窒素、希ガス等の不活性ガス雰囲気であってもよい。反応は、常圧下で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。アミド化反応は、バッチ式、セミバッチ式、連続式等の何れの方式で行うこともできる。
反応で生成した式（３ｂ）で表される１，３，５−トリス（アシルアミノ）アダマンタン化合物は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
［１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物とその製造］
本発明の１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物は、前記式（１ｂ）で表される。式（１ｂ）中、アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基などのＣ_１−６アルキル基など）、アルケニル基（ビニル基、プロペニル基などのＣ_２−６アルケニル基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基などのＣ_１−４アルコキシ基など）、ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などのヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基など）、オキソ基、ニトロ基、Ｎ−置換アミノ基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基などのジアルキルアミノ基など）、アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基などのＣ_１−８アシル基など）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのＣ_１−４アルコキシ−カルボニル基など）、スルホン酸基などが挙げられる。なお、置換基が反応性置換基（ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、スルホン酸基など）である場合には、該置換基は保護基により保護されていてもよい。保護基としては、有機合成の分野で慣用のものを用いることができる。
式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物の代表的な例として、１，３，５−トリアミノアダマンタンが挙げられる。
式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物は、前記式（１５）で表されるニトロアダマンタン化合物を還元反応に付すことにより得ることができる。式（１５）において、Ｘ^４、Ｙ^２は、独立して、ニトロ基又はアミノ基を示す。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記式（１ｂ）においてアダマンタン環が有していてもよい置換基として例示した基と同様の基が挙げられる。還元に付す式（１５）の化合物は１種であってもよく２種以上の混合物であってもよい。安全性、取扱性の点から、式（１５）の化合物のなかでも、Ｘ^４、Ｙ^２のうち少なくとも一方がアミノ基である化合物が好ましい。
還元は水素と水素化触媒を用いて行うことができるが、ニトロ基をアミノ基に変換する際に通常用いられる他の還元剤を使用して行うこともできる。水素化触媒としては、例えば、Ｐｄ−Ｃ、ラネーニッケル等の金属触媒が好ましく用いられるが、これらに限定されない。水素化触媒の使用量は、反応原料の種類や触媒の種類によって異なるが、例えばＰｄ−Ｃ等の場合には、反応速度及び触媒のコストなどを勘案すると、式（１５）で表される化合物に対して０．１〜１モル％程度が好適である。
水素としては、純粋な水素を用いてもよく、窒素、アルゴンなどの不活性ガスで希釈した水素を用いてもよい。水素は反応器に一括して仕込んでもよいし、適度な圧力を保ちながら適宜反応器に補充してもよい。補充する水素は、反応器の気相部に導入してもよく、液相部にバブリングしながら供給してもよい。水素圧は反応速度に著しい影響を与える。圧力は反応装置の形状、反応温度に応じて最適な値を設定することが可能であり、常圧であっても反応は進行するが、工業的に実施可能なレベルで速やかな反応を行うには、３〜５ＭＰａ程度が望ましい。
還元反応は、溶媒不存在下で行ってもよいが、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。疎水性の有機溶媒を用いると、ニトロ基の還元により副生した水により反応液が層分離を生じる可能性がある。これを防ぐためにはアルコール系溶媒が適している。基質濃度は、例えば水素を用いた還元等では、通常１０〜５０重量％程度である。反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは常温〜２００℃、さらに好ましくは４０〜１００℃程度である。
反応で生成した式（１ｂ）で表される１，３，５−トリアミノアダマンタン化合物は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
本発明の式（１ｂ）又は式（３ｂ）で表されるアダマンタン誘導体は、３つのアミノ基又はアシルアミノ基が同一平面をなさない角度で固定されており、この構造上の特徴に起因して、特殊な機能（生理活性、高分子の物理物性等）を発現しうる。従って、これらの化合物は、医薬、農薬、写真薬などの精密化学品又はそれらの合成中間体、ポリマー原料などとして利用できる。
［１−アミノ−３−ニトロアダマンタン化合物とその製造］
前記式（１５）で表されるニトロアダマンタン化合物の代表的な例として、１，３，５−トリニトロアダマンタン、１−アミノ−３，５−ジニトロアダマンタン、１，３−ジアミノ−５−ニトロアダマンタンなどが挙げられる。
式（１５）で表される化合物のうち、Ｘ^４、Ｙ^２がともにニトロ基である化合物は、例えば、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、第２６巻、第２２０７−２２１２頁（１９６１年）に記載の方法に準じて製造することができる。また、式（１５）で表される化合物のうち、Ｘ^４がアミノ基である化合物、すなわち前記式（１５ａ）で表される化合物は、前記式（１６）で表される化合物を加水分解反応に付すことにより得ることができる。式（１６）において、Ｒ^ｅは、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｙ^３は、ニトロ基、アミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基を示す。
Ｒ^ｅにおける炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、これらが複数個結合した基などが含まれる。
脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、デシル基、ドデシル基などの炭素数１〜２０程度のアルキル基（好ましくはＣ_１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ_１−６アルキル基）；ビニル基、イソプロペニル基、アリル基などの炭素数２〜２０程度のアルケニル基（好ましくはＣ_２−１０アルケニル基、さらに好ましくはＣ_２−６アルケニル基）；プロピニル基などの炭素数２〜２０程度のアルキニル基（好ましくはＣ_２−１０アルキニル基、さらに好ましくはＣ_２−６アルキニル基）などが挙げられる。
脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などの３〜２０員シクロアルキル基；シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などの３〜２０員シクロアルケニル基；アダマンチル基などの架橋環式基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらの炭化水素基が複数個結合した基としては、例えば、ベンジル基、２−フェニルエチル基などのアラルキル基；シクロヘキシルメチル基などのシクロアルキル−アルキル基などが挙げられる。
これらの炭化水素基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、前記式（１ａ）中のＲ^ａにおける炭化水素基が有していてもよい置換基として例示した基と同様の基が挙げられる。
好ましいＲ^ｅは、水素原子、又は置換基（例えば、ハロゲン原子など）を有していてもよいＣ_１−６アルキル基であり、特にメチル基などのＣ_１−４アルキル基が好ましい。
式（１６）において、アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記式（１ｂ）においてアダマンタン環が有していてもよい置換基として例示した基と同様の基が挙げられる。
加水分解反応としては、酸加水分解、アルカリ加水分解、中性加水分解等の何れの方法であってもよい。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。反応温度等の反応条件は、一般的な加水分解反応と同様である。加水分解により、式（１６）においてＹ^３がニトロ基である化合物からは、式（１５ａ）においてＹ^２がニトロ基である化合物が生成し、式（１６）においてＹ^３がアミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基である化合物からは、式（１５ａ）においてＹ^２がアミノ基である化合物が生成する。
反応で生成した式（１５ａ）で表される１−アミノ−３−ニトロアダマンタン化合物は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
［１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物とその製造］
前記式（１６）で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物の代表的な例として、１−アセチルアミノ−３，５−ジニトロアダマンタン、１−ブチリルアミノ−３，５−ジニトロアダマンタン、１−ベンゾイルアミノ−３，５−ジニトロアダマンタン、１−アセチルアミノ−３−アミノ−５−ニトロアダマンタン、１−アミノ−３−ブチリルアミノ−５−ニトロアダマンタン、１−アミノ−３−ベンゾイルアミノ−５−ニトロアダマンタン、１，３−ビス（アセチルアミノ）−５−ニトロアダマンタン、１，３−ビス（ブチリルアミノ）−５−ニトロアダマンタン、１，３−ビス（ベンゾイルアミノ）−５−ニトロアダマンタンなどが挙げられる。
式（１６）で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物は、前記式（１７）で表される１−アシルアミノアダマンタン化合物をニトロ化反応に付すことにより得ることができる。式（１７）中、Ｒ^ｅは前記と同じであり、Ｙ^４は、水素原子、アミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基を示す。アダマンタン環は式中記載の置換基に加えて他の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記式（１ｂ）においてアダマンタン環が有していてもよい置換基として例示した基と同様の基が挙げられる。
式（１７）で表される化合物の代表的な例として、１−アセチルアミノアダマンタン、１−ブチリルアミノアダマンタン、１−ベンゾイルアミノアダマンタン、１−アセチルアミノ−３−アミノアダマンタン、１−アミノ−３−ブチリルアミノアダマンタン、１−アミノ−３−ベンゾイルアミノアダマンタン、１，３−ビス（アセチルアミノ）アダマンタン、１，３−ビス（ブチリルアミノ）アダマンタン、１，３−ビス（ベンゾイルアミノ）アダマンタンなどが挙げられる。
ニトロ化反応は硝酸を用いて行うことができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどのイミド系化合物を助触媒として用いると、反応速度が大幅に向上する場合がある。ニトロ化反応は、溶媒の非存在下又は酢酸、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、２０〜１５０℃程度の温度で行われる。硝酸の使用量、反応温度等の反応条件は、一般的な硝酸によるニトロ化と同様である。イミド系化合物の使用量は、式（１７）で表される化合物１モルに対して、例えば０．００１〜０．５モル、好ましくは０．０１〜０．３モル程度である。反応により、式（１７）においてＹ^４が水素原子である化合物からは、式（１６）においてＹ^３がニトロ基である化合物が生成し、式（１７）においてＹ^４がアミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基である化合物からは、式（１６）においてＹ^３がアミノ基又は−ＮＨＣＯＲ^ｅで表される基である化合物が生成する。
反応で生成した式（１６）で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物は、例えば、濾過、濃縮、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留（液体の場合）等の分離手段、又はこれらの組み合わせにより分離精製できる。
式（１７）で表される１−アシルアミノアダマンタン化合物は、対応する１−アミノアダマンタン化合物を、例えば、Ｒ^ｅＣＯＯＨに対応するアシルハライドや酸無水物を用いた慣用のアシル化反応に付すことにより得ることができる。
なお、式（１６）で表される１−アシルアミノ−３−ニトロアダマンタン化合物は、対応する１−ハロ（例えば、１−ブロモ）−３−ニトロアダマンタン化合物を、硫酸などの酸の存在下で、アセトニトリル等のニトリル（Ｒ^ｃＣＮ）と反応させることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、アミンを過剰に用いることなく、α−ハロカルボン酸アミド誘導体を、高い反応収率で、経済的にかつ効率よく製造できる。また、ジアミン、トリアミンなどのポリアミンであっても、アミン基準の収率を高めることができ、効率よくα−ハロカルボン酸アミド誘導体を製造できる。さらに、脂環式アミンのα−ハロカルボン酸アミド誘導体を工業的に効率よく製造できる。
また、本発明によれば、医薬、農薬、難燃剤、写真薬などの精密化学品又はその合成中間体、或いはポリマーの原料などとして有用な新規なアダマンタン誘導体とその効率的な製造法が提供される。
実施例
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
なお、実施例においてＩＲスペクトルは、ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ １６００ Ｓｅｒｉｅｓ ＦＴ−ＩＲを用いて測定した。また、実施例において、ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ Ａ５００（５００ＭＨｚ，実施例１，３及び５等）又はＶＡＲＩＡＮ ＩＮＯＶＡ４００（４００ＭＨｚ，実施例２及び４）を用い、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した。
実施例１（アダマンタンモノアミドの合成）
フラスコに、１−アミノアダマンタン１２．５ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）、ピリジン１３．７ｇ（１７３．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１６０ｍＬを加えた。このフラスコを氷浴で冷却してフラスコ内の温度を０〜１０℃に維持し、撹拌しながら、滴下ロートを用いて塩化トリブロモアセチル３５．２ｇ（１１１．７ｍｍｏｌ）を加え、３時間経過後、フラスコ内に水１００ｍＬを加え、沈殿物を濾過し、精製することにより、１−トリブロモアセチルアミノアダマンタン２２．２ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）を得た（１−アミノアダマンタン基準の収率６２％）。得られた化合物のＩＲスペクトル及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを、それぞれ図１及び図２に示す。
実施例２（ジメチルアダマンタンモノアミドの合成）
フラスコに、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン１３．０ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）、ピリジン１３．８ｇ（１７４．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル１３０ｍＬを加えた。このフラスコを氷浴で冷却してフラスコ内の温度を０〜１０℃に維持し、撹拌しながら、滴下ロートを用いて塩化トリブロモアセチル２９．７ｇ（９４．２ｍｍｏｌ）を加え、３時間経過後、フラスコ内に水１００ｍＬを加え、沈殿物を濾過し、精製することにより、１−トリブロモアセチルアミノ−３，５−ジメチルアダマンタン２０．２ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）を得た（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン基準の収率６１％）。得られた化合物のＩＲスペクトル及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを、それぞれ図３及び図４に示す。
実施例３（アダマンタンジアミドの合成）
フラスコに、１，３−ジメチルアダマンタン１０．０ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン２２．８ｇ（２８８．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１００ｍＬを加えた。このフラスコを氷浴で冷却してフラスコ内の温度を０〜１０℃に維持し、撹拌しながら、滴下ロートを用いて塩化トリブロモアセチル４５．５ｇ（１４４．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間経過後、フラスコ内に水１００ｍＬを加え、沈殿物を濾過し、精製することにより、１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン２６．１ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）を得た（１，３−ジアミノアダマンタン基準の収率６０％）。得られた化合物のＩＲスペクトル及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを、それぞれ図５及び図６に示す。
実施例４（ジメチルアダマンタンジアミドの合成）
フラスコに、１，３−ジアミノ−５，７−ジメチルアダマンタン１５０ｇ（０．７７ｍｏｌ）、ピリジン２９３ｇ（３．７１ｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１５００ｍＬを加えた。このフラスコを氷浴で冷却してフラスコ内の温度を０〜１０℃に維持し、撹拌しながら、滴下ロートを用いて塩化トリブロモアセチル５８５ｇ（１．８６ｍｏｌ）を加え、４時間経過後、フラスコ内に水１０００ｍＬを加え、沈殿物を濾過し、精製することにより、１，３−ビス（トリブロモアセチルアミノ）−５，７−ジメチルアダマンタン３１３ｇ（０．４２ｍｏｌ）を得た（１，３−ジアミノ−５，７−ジメチルアダマンタン基準の収率５４％）。得られた化合物のＩＲスペクトル及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを、それぞれ図７及び図８に示す。
実施例５（アダマンタントリアミドの合成）
フラスコに、１，３，５−トリアミノアダマンタン１０ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）、ピリジン３１．４ｇ（３９７．２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１００ｍＬを加えた。このフラスコを氷浴で冷却してフラスコ内の温度を０〜１０℃に維持し、撹拌しながら、滴下ロートを用いて塩化トリブロモアセチル６２．６ｇ（１９８．６ｍｏｌ）を加え、３時間経過後、フラスコ内に水１００ｍＬを加え、沈殿物を濾過し、精製することにより、１，３，５−トリス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタン３３．７ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）を得た（１，３，５−トリアミノアダマンタン基準の収率６０％）。得られた化合物のＩＲスペクトル及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータを、それぞれ図９及び図１０に示す。
実施例６
５００ｍＬのオートクレーブに、１−アセトキシ−３−ニトロアダマンタン１４．３１ｇ（５９．８０ｍｍｏｌ）、５５．２１重量％含水５重量％Ｐｄ−Ｃ ５．６８ｇ、及び酢酸エチル２５０ｇを入れ、水素圧４．５ＭＰａ、温度８０℃の条件で１時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１−アセトキシ−３−アミノアダマンタンを１２．３７ｇ（収率９９％）得た。
［１−アセトキシ−３−アミノアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，５Ｈ），１．６１（ｍ，９Ｈ）
実施例７
１−アセトキシ−３−アミノアダマンタン７．４７ｇ（３５．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８０ｇ及びピリジン６．７８ｇ（８５．７１ｍｍｏｌ）の混合液に、塩化トリブロモアセチル１３．５０ｇ（４２．８３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル５００ｍＬ及び水１５０ｍＬを加えて抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１−アセトキシ−３−トリブロモアセチルアミノアダマンタンを１５．６７ｇ（収率９０％）得た。
［１−アセトキシ−３−トリブロモアセチルアミノアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄ，２Ｈ），２．０９（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ）
実施例８
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド０．２５ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸１２ｇ及び１−ヒドロキシ−３−ニトロアダマンタン１．７２ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素雰囲気下、７０℃に昇温し、９０重量％硝酸１．０７ｇを５分かけて滴下した後、１００℃で８時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンを０．８０ｇ（収率３８％）得た。
［１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，２Ｈ）
実施例９
１−ヒドロキシ−３，５−ジニトロアダマンタン２７．００ｇ（１１１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２７０ｇに溶解させ、この溶液に、無水酢酸３４．２６ｇ（３３５．６ｍｍｏｌ）、ピリジン２６．４７ｇ（３３４．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン１．３６ｇ（１１．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、メタノール２０ｇを加え、室温でさらに３０分撹拌し、反応混合液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを８００ｍＬ加え、２Ｎ塩酸２００ｍＬ、１００ｍＬで１回ずつ洗浄し、さらに飽和炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１−アセトキシ−３，５−ジニトロアダマンタンを３１．６２ｇ（収率１００％）得た。
［１−アセトキシ−３，５−ジニトロアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７１（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，４Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）
実施例１０
５００ｍＬのオートクレーブに、１−アセトキシ−３，５−ジニトロアダマンタン１７．００ｇ（５９．８０ｍｍｏｌ）、５５．２１重量％含水５重量％Ｐｄ−Ｃ ５．６８ｇ、及び酢酸エチル２５０ｇを入れ、水素圧４．５ＭＰａ、温度８０℃の条件で１時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１−アセトキシ−３，５−ジアミノアダマンタンを１３．２６ｇ（収率９９％）得た。
［１−アセトキシ−３，５−ジアミノアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，５Ｈ），１．６３（ｍ，８Ｈ）
実施例１１
１−アセトキシ−３，５−ジアミノアダマンタン８．００ｇ（３５．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル８０ｇ及びピリジン１３．５５ｇ（１７１．３ｍｍｏｌ）の混合液に、トリブロモアセチルクロリド２６．９９ｇ（８５．６４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル５００ｍＬ及び水１５０ｍＬを加えて抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１−アセトキシ−３，５−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタンを２３．７０ｇ（収率８５％）得た。
［１−アセトキシ−３，５−ビス（トリブロモアセチルアミノ）アダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，６Ｈ）
実施例１２
５００ｍＬのオートクレーブに、１，３，５−トリニトロアダマンタン２０ｇ（０．０７４ｍｏｌ）、５重量％Ｐｄ−Ｃ １．５７ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、及びエタノール２００ｍＬを入れ、水素雰囲気下（圧力５ＭＰａ）、８０℃で３時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥するすることにより、１，３，５−トリアミノアダマンタン（無色固体）を１２．８ｇ（収率９６％）得た。
［１，３，５−トリアミノアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．２７（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１３
１−アセチルアミノアダマンタン（＝１−アセタミドアダマンタン）１００ｇ、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１６．９ｇ（０．１０ｍｏｌ）、アセトニトリル４００ｇを１Ｌ反応器に入れ、７０℃で撹拌した。９８重量％硝酸６６．５ｇ（１．０ｍｏｌ）を滴下し、６時間反応を行った。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）に付すことにより、１−アセチルアミノ−３，５−ジニトロアダマンタン４４．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を得た。
［１−アセチルアミノ−３，５−ジニトロアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．９６（ｓ，３Ｈ），２．００−２．７０（ｍ，１３Ｈ），７．７０−８．００（ｍ，１Ｈ）
実施例１４
１−アセチルアミノ−３，５−ジニトロアダマンタン２５ｇ（０．０８８ｍｏｌ）を２Ｎ塩酸３００ｍＬに溶解させ、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム５０ｇを加えて中和した後、酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。酢酸エチル溶液を濃縮乾固し、１−アミノ−３，５−ジニトロアダマンタン１２ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を得た。
［１−アミノ−３，５−ジニトロアダマンタンのスペクトルデータ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），２．０４−２．２０（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，３Ｈ）
実施例１５
５００ｍＬオートクレーブに、１−アミノ−３，５−ジニトロアダマンタン１０ｇ（０．０４２ｍｏｌ）、５重量％Ｐｄ−Ｃ ０．８９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル２００ｍＬを入れ、水素雰囲気下（圧力５ＭＰａ）、８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥することにより、１，３，５−トリアミノアダマンタン（無色固体）を８．８ｇ（収率９８％）得た。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１で得られた化合物のＩＲスペクトルデータである。
第２図は実施例１で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータである。
第３図は実施例２で得られた化合物のＩＲスペクトルデータである。
第４図は実施例２で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータである。
第５図は実施例３で得られた化合物のＩＲスペクトルデータである。
第６図は実施例３で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータである。
第７図は実施例４で得られた化合物のＩＲスペクトルデータである。
第８図は実施例４で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータである。
第９図は実施例５で得られた化合物のＩＲスペクトルデータである。
第１０図は実施例５で得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータである。Technical field
The present invention relates to an α-halocarboxylic amide derivative of an alicyclic amine that can be used for fine chemicals such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, flame retardants, and photographic drugs, or synthetic intermediates thereof, a method for producing the same, and the alicyclic amine. The present invention relates to an adamantane derivative useful as a raw material for the α-halocarboxylic acid amide derivative, and a production method thereof.
Background art
Carboxylic acid amides such as acetamide can be obtained by reacting a carboxylic acid halide such as acetic acid or a carboxylic acid halide such as acetic acid halide (such as acetyl chloride) with a primary or secondary amine. Has been reported. In addition, when α-halocarboxylic acid (such as tribromoacetic acid) or α-halocarboxylic acid halide (such as tribromoacetyl chloride) is used instead of the carboxylic acid or carboxylic acid halide, the α-hydrogen atom of the acyl group is a halogen atom. Substituted α-halocarboxylic amide derivatives are obtained.
JP-A-11-322593 discloses an anticancer agent comprising an acetamide derivative [N-tribromoacetylmorpholine, N-tribromoacetylpyrrolidine, N, N-di (2-hydroxyethyl) tribromoacetamide] or the like as an active ingredient. Tubulin inhibitors are disclosed. In this document, the acetamide derivative is used to capture an excess of amine (1 mol of halogenated acetic acid halide) relative to halogenated acetic acid halide (such as tribromoacetyl chloride) in order to capture the hydrogen halide generated during the reaction. It is prepared by reacting 2 mol or more of primary or secondary amine). In addition, the N, N-di (2-hydroxyethyl) tribromoacetamide has a diethanolamine content of about 1 mol of tribromoacetyl chloride in the presence of triethylamine as a base in order to capture the generated hydrogen halide. Prepared by using 1.5 moles.
However, this method requires 2 moles or more of amine relative to the halogenated acetic acid halide (approximately 1.5 moles are required even when a base is present in the reaction system). When difficult amines and expensive amines are used, not only production loss is large and cost is disadvantageous, but also the reaction yield of the acetamide derivative with respect to the amine is 50% (about 67% in the reaction in the presence of a base). Never exceed. Moreover, since the hydrogen halide and amine produced | generated during reaction form a salt, reaction yield may fall. Furthermore, in the above method, when an amine having a plurality of amino groups (diamine, triamine, etc.) is used, all amino groups may not be completely amidated.
Further, conventionally, there has been no method for industrially efficiently producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of an alicyclic amine having an amino group bonded to an alicyclic hydrocarbon ring.
On the other hand, the adamantane skeleton has a three-dimensional symmetry structure, each ring has a structure that stabilizes each other, and an alicyclic structure different from an aromatic ring. It is being used as a raw material compound for functional materials. In addition, amino derivatives of adamantane are useful in inducing various pharmaceuticals and agricultural chemicals exhibiting high pharmacological activity, such as “Symmetrel” (trade name), which is a therapeutic / preventive drug for Parkinson's disease and influenza. It's being used. In addition, aminoadamantane (generic name “amantadine”) is used as an active ingredient of an anti-Alzheimer drug. In addition, a method for producing 1,3-diaminoadamantane is reported in Journal of Organic Chemistry, Vol. 26, 2207-2212 (1961). Journal of Polymer Science Part A Polymer Chemistry, Volume 34, 117-124 (1996), Journal of Polymer Science Part A Polymer Chemistry, Volume 37, 3584 -3590 (1996) reports a method for producing a polymer using 1,3-diaminoadamantane as a raw material. However, there is a need for novel aminoadamantane compounds having even better drug efficacy, function, and properties.
On the other hand, amide compounds having various cyclic skeletons are used as photographic agents (antifoggants, development inhibitors or accelerators, black antifogging agents, etc.), but have better performance with new cyclic structures. There is a need for photographic drugs.
Disclosure of the invention
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method capable of producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of an amine economically and efficiently with a high reaction yield without using an excessive amount of amine.
Another object of the present invention is a process for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative, which can increase the yield based on amine even if it has a plurality of amino groups, and can efficiently generate an α-halocarboxylic acid amide derivative. Is to provide.
Still another object of the present invention is to provide a method capable of industrially efficiently producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of an alicyclic amine.
Another object of the present invention is to provide a novel adamantane derivative and an efficient production method thereof.
As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have found that in the amide formation reaction in which an alicyclic amine and an α-halocarboxylic acid or a halide thereof are reacted, a base is present in the reaction system. It was found that an α-carboxylic acid amide derivative of a corresponding alicyclic amine can be produced economically and efficiently with a high reaction yield without using an excessive amount of the amine compound. It has also been found that a novel adamantane derivative can be derived by using 1-hydroxy-3-nitroadamantane or an ester thereof or a 1-acylaminoadamantane compound as a starting material. The present invention has been completed based on these findings.
That is, the present invention provides the following formula (1) in the presence of a base.

(In the formula, ring Z represents an alicyclic hydrocarbon ring which may have a substituent, and m represents an integer of 1 or more.)
An amine compound (alicyclic amine) represented by the following formula (2)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ Are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group which may have a substituent. However, R ¹ , R ² , R ³ At least one of which is a halogen atom)
Is reacted with an α-halocarboxylic acid represented by the following formula (3):

(Wherein ring Z, m, R ¹ , R ² , R ³ Is the same as above)
A method for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of an alicyclic amine, characterized in that a compound represented by the formula:
The alicyclic hydrocarbon ring includes a monocyclic hydrocarbon ring, a ring assembly hydrocarbon ring, a bridged cyclic hydrocarbon ring, a condensed cyclic hydrocarbon ring, and the like. The alicyclic hydrocarbon ring may be a 2-6 cyclic hydrocarbon ring. Examples of the alicyclic hydrocarbon ring include a cyclohexane ring, a norbornane ring, an adamantane ring, and a condensed ring obtained by ortho-condensing a plurality of norbornane rings.
In the method for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of the alicyclic amine, the α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof is an α-halocarboxylic acid chloride represented by the formula (2). Or bromide and R in formula (2) ¹ , R ² And R ³ May be a bromine atom.
As the base, for example, at least one compound selected from the group consisting of a tertiary amine, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, and an alkali metal or alkaline earth metal acetate can be used.
The α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof is, for example, about 1 to 2.5 mol with respect to 1 mol of at least one amino group of the amine compound. The usage-amount of a base is about 1-5 equivalent with respect to 1 mol of at least 1 amino group of an amine compound, for example. 1-2 moles of α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof and 1.5-3 equivalents of a base may be used with respect to 1 mole of at least one amino group of the amine compound.
In the method for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of the alicyclic amine, the following formula (1a)

(Wherein R ^a Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, X ² Represents a hydrogen atom, a methyl group or an amino group, Y ¹ Represents a hydrogen atom or a methyl group)
A 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by formula (2a):

(Wherein R ^b , R ^c , R ^d Are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group which may have a substituent. However, R ^b , R ^c , R ^d At least one of which is a bromine atom)
Is reacted with an α-bromocarboxylic acid represented by the following formula (3a):

(Wherein R ^a , R ^b , R ^c , R ^d , Y ¹ Is the same as above. X ¹ Is a hydrogen atom, a methyl group, an amino group or -NHCOCR ^b R ^c R ^d Represents a group represented by
A 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by the formula:
The present invention also provides a 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by the formula (3a).
The present invention further provides the following formula (1a):

(Wherein R ^a Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, X ² Represents a hydrogen atom, a methyl group or an amino group, Y ¹ Represents a hydrogen atom or a methyl group)
The 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by these is provided.
The present invention further provides the following formula (11):

(Wherein R ^a Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, X ³ Represents a hydrogen atom, a methyl group or a nitro group, Y ¹ Represents a hydrogen atom or a methyl group)
A 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by the above formula (1a) is obtained by reducing a 1-acyloxy-3-nitroadamantane derivative represented by the formula: I will provide a.
The present invention also provides the following formula (11a):

(Wherein R ^a Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)
The 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative represented by these is provided.
The present invention further provides the following formula (12):

1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by the following formula (13)

(Wherein R ^a Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)
A 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative obtained by reacting with a carboxylic acid represented by the formula (I) or a reactive derivative thereof to obtain a 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative represented by the formula (11a) Provides a manufacturing method.
The present invention further provides 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by the formula (12).
The present invention further provides the following formula (14):

1-hydroxy-3-nitroadamantane represented by formula (1) is subjected to nitration reaction to give 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by the formula (12). A method for producing dinitroadamantane is provided.
In the method for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of the alicyclic amine, the following formula (1b)

(In the formula, the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the following formula (2a)

(Wherein R ^b , R ^c , R ^d Are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group which may have a substituent. However, R ^b , R ^c , R ^d At least one of which is a bromine atom)
Is reacted with an α-bromocarboxylic acid represented by the following formula (3b):

(Wherein R ^b , R ^c , R ^d Is the same as above. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by the formula:
The present invention also provides a 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by the formula (3b).
The present invention further provides a 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b).
The present invention further provides the following formula (15):

(Where X ⁴ , Y ² Independently represents a nitro group or an amino group. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A method for producing a 1,3,5-triaminoadamantane compound obtained by subjecting the nitroadamantane compound represented by formula (1) to a reduction reaction to obtain the 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b) provide.
The present invention also provides the following formula (15a):

(Where Y ² Represents a nitro group or an amino group. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The 1-amino-3-nitroadamantane compound represented by these is provided.
The present invention further provides the following formula (16):

(Wherein R ^c Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, Y ³ Is a nitro group, an amino group or -NHCOR ^e The group represented by these is shown. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by formula (1) is subjected to a hydrolysis reaction to give the 1-amino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (15a). A method for producing a compound is provided.
The present invention further provides a 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (16).
The present invention also provides the following formula (17):

(Wherein R ^e Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, Y ⁴ Is a hydrogen atom, an amino group or -NHCOR ^e The group represented by these is shown. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the above formula (16) is obtained by subjecting the 1-acylaminoadamantane compound represented by formula (1) to a nitration reaction. Provide law.
In the present invention, the compound having an amino group includes not only a free amino group-containing compound but also a salt thereof (an inorganic acid salt such as hydrochloride or sulfate; an organic acid salt such as acetate).
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[Amine compound]
The amine compound may be an aromatic amine, but when an acetamide derivative is used for a photographic drug or the like, it is usually an alicyclic primary amine represented by the above formula (1). In the formula (1), examples of the alicyclic hydrocarbon ring Z include a monocyclic hydrocarbon ring and a polycyclic hydrocarbon ring.
Examples of the monocyclic hydrocarbon ring include C, such as cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, and cyclooctane ring. _4-10 Cycloalkane ring, cyclohexene ring, etc. C _5-10 C such as cycloalkene ring and cyclohexadiene ring _5-10 And cycloalkadiene ring.
Polycyclic hydrocarbon rings include spiro hydrocarbon rings (spiro C [4.4] nonane ring, spiro [4.5] decane ring, spirobicyclohexane ring, etc. _8-16 Hydrocarbon rings, etc.), ring assembly hydrocarbon rings, bridged cyclic hydrocarbon rings, condensed cyclic hydrocarbon rings and the like.
Examples of the ring-assembled hydrocarbon ring include monocyclic C such as bicyclohexane ring and 1,1 ′: 3,1 ″ -tercyclohexane ring. _4-15 Ring assembly hydrocarbon ring in which a plurality of hydrocarbon rings (usually about 2 to 3) are directly connected; 1,1′-binorbornane ring (1,1′-bibicyclo [2.2.1] heptane ring), 1,1 The '-biadamantane ring (1,1'-bitricyclo [3.3.1.1 ^3.7 ] Decane ring) and other bridged cyclic C _6-15 Examples thereof include a ring assembly hydrocarbon ring in which a plurality of hydrocarbon rings (usually about 2 to 3) are directly connected.
Examples of the bridged cyclic hydrocarbon ring include 2 to 6 cyclic hydrocarbon rings such as a bicyclo [2.1.0] pentane ring, a bicyclo [2.1.1] hexane ring, and a bicyclo [2.2.0]. Hexane ring, bicyclo [3.1.0] hexane ring, norbornane ring (bicyclo [2.2.1] heptane ring), norpinane ring (bicyclo [3.1.1] heptane ring), norcaran ring (bicyclo [4] .1.0] heptane ring), bicyclo [2.2.2] octane ring, bicyclo [3.2.1] octane ring, bicyclo [3.3.0] octane ring, bicyclo [4.2.0] Octane ring, bicyclo [5.1.0] octane ring, bicyclo [4.3.0] nonane ring, bicyclo [5.3.0] nonane ring, decalin ring (bicyclo [4.4.0] decane ring) , Terpene ring (bornane ring, pinane ring, caran , Bicyclic C such Tsujan ring) _4-20 Hydrocarbon ring; adamantane ring (tricyclo [3.3.1.1 ^3.7 ] Decane ring), tricyclo [5.2.1.0 ^2.6 ] Decane ring, tricyclo [4.3.1.1 ^2.5 ] Tricyclic C such as undecane ring _6-25 Hydrocarbon ring; tetracyclo [4.4.0.1 ^2.5 . 1 ^7.10 ] Tetracyclic C such as dodecane ring, perhydro-1,4-methano-5,8-methanonaphthalene ring _8-30 Hydrocarbon ring; pentacyclo [7.3.1 ^4.12 . 0 ^2.7 . 0 ^6.11 ] Tetradecane ring, pentacyclic C such as 3,5,1,7- [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene ring _10-35 Examples include hydrocarbon rings. The bridged cyclic hydrocarbon ring may be a condensed ring obtained by ortho-condensation or ortho-peri-condensation of a plurality of bridged cyclic hydrocarbon rings, and one or more unsaturated bonds in the ring. You may have.
Condensed cyclic hydrocarbon rings include C, such as naphthalene, anthracene, phenanthrene, fluorene, indene and phenalene. _5-20 Examples include a condensed ring in which a part or all of a condensed ring in which a hydrocarbon ring is condensed is hydrogenated (for example, a perhydronaphthalene ring or a perhydroanthracene ring).
Preferred alicyclic hydrocarbon rings include C _5-7 Cycloalkane ring, 2 or tricyclic C _6-12 Ring assembly hydrocarbon ring in which multiple hydrocarbon rings are directly connected Bicyclic C _7-10 Hydrocarbon ring, tricyclic C _8-12 Hydrocarbon ring, 5-ring C _12-16 Hydrocarbon ring, multiple bicyclic C _7-10 A condensed ring in which a hydrocarbon ring is ortho-condensed is exemplified. Particularly preferable alicyclic hydrocarbon rings include the following formulas (4) to (8).

(In the formula, n represents an integer of 0 to 3)
A cyclohexane ring (formula (4)), a 1,1′-biadamantane ring (formula (5)), a norbornane ring (or an ortho-fused ring of a norbornane ring) (formula (6)), an adamantane ring ( Formula (7)), 3,5,1,7- [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene ring (formula (8)).
The alicyclic hydrocarbon ring may have a substituent. Substituents include halogen atoms, alkyl groups (methyl groups, ethyl groups, isopropyl groups, butyl groups, t-butyl groups and other C _1-6 Alkyl groups, etc.), alkenyl groups (vinyl groups, propenyl groups, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), hydroxyl groups, alkoxy groups (methoxy groups, ethoxy groups, etc.) _1-4 Alkoxy groups), hydroxyalkyl groups (hydroxymethyl groups, hydroxyethyl groups, etc.), oxo groups, nitro groups, N-substituted amino groups (dialkylamino groups such as N, N-dimethylamino groups), acyl groups (formyl) Groups, acetyl groups, propionyl groups, butyryl groups, benzoyl groups, etc. _1-8 Acyl groups, etc.), carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups (methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups, etc.) _1-4 Alkoxy-carbonyl group, etc.) and sulfonic acid group. When the substituent is a reactive substituent (hydroxyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, sulfonic acid group, etc.), the substituent may be protected by a protective group. Preferred substituents include alkyl groups (particularly C _1-4 Alkyl group).
The number of the substituents and the bonding position are not particularly limited as long as the production of the α-halocarboxylic acid amide derivative is not hindered. The same or different substituents may be substituted on the alicyclic hydrocarbon ring.
In the number of amino groups of the alicyclic hydrocarbon ring, that is, in the formula (1), the value of m is, for example, 1 to 6, preferably 1 to 5, and more preferably about 1 to 4.
The amino group can be bonded to the secondary or tertiary carbon atom of the alicyclic hydrocarbon ring. When the amino group bond is a tertiary carbon atom, it is often a bridgehead carbon atom. For example, an alicyclic hydrocarbon ring Z is an adamantane ring (tricyclo [3.3.1.1 ^3.7 ] In the case of a decane ring), the amino group can be bonded to the 1 to 10-position carbon atoms (preferably the 1, 3, 5, 7-position carbon atoms which are tertiary carbon atoms).
Preferred amine compounds include C which may have a substituent such as cyclopentaneamine, cyclohexaneamine, 4-methylcyclohexaneamine, cycloheptaneamine, 1,4-cyclohexanediamine, 1,3,5-cyclohexanetriamine, etc. _5-7 Cycloalkanemono to tetraamine; 2- or 3-cyclic C such as 3-amino-1,1′-biadamantane, 3,3′-diamino-1,1′-biadamantane _6-12 Ring assembly of a plurality of hydrocarbon rings directly bonded Mono to tetraamine of hydrocarbon ring; Norbornane mono to tetraamine (for example, 1-aminonorbornane, 2-aminonorbornane, 7-aminonorbornane, 4-methyl-1-aminonorbornane, 1, Bicyclic C optionally having substituents such as 4-diaminonorbornane) _7-10 Monocyclic to tetraamine of hydrocarbon ring; adamantane mono to tetraamine (for example, 1-aminoadamantane, 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane, 1,3-diaminoadamantane, 5,7-dimethyl-1,3-diaminoadamantane) , 1,3,5-triaminoadamantane, 1,3,5,7-tetraaminoadamantane, etc.) _8-12 Mono- or tetraamine of a hydrocarbon ring; 3-amino-3,5,1,7- [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene, 3,7-diamino-3,5,1,7- 5-cyclic C which may have a substituent such as [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene (the following formula (9)) _12-16 Examples include hydrocarbon ring mono- or tetraamines.

[Α-halocarboxylic acid or reactive derivative thereof]
In the α-halocarboxylic acid represented by the formula (2), R ¹ ~ R ³ The halogen atom in includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferred halogen atoms are chlorine atoms or bromine atoms, especially bromine atoms. R ¹ ~ R ³ When there are a plurality of halogen atoms, they may be the same or different from each other.
R ¹ ~ R ³ The hydrocarbon group in includes an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, a group in which a plurality of these are bonded, and the like.
The aliphatic hydrocarbon group has about 1 to 20 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, decyl, dodecyl, etc. Alkyl group (preferably C _1-10 An alkyl group, more preferably C _1-6 Alkyl group); an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms such as vinyl group, isopropenyl group and allyl group (preferably C _2-10 An alkenyl group, more preferably C _2-6 Alkenyl group); an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms such as propynyl group (preferably C _2-10 An alkynyl group, more preferably C _2-6 Alkynyl group) and the like.
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include 3 to 20 membered cycloalkyl groups such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, and a cyclododecyl group; and a 3 to 20 membered cyclohexane such as a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group. An alkenyl group; a bridged cyclic group such as an adamantyl group;
Examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the group in which a plurality of these hydrocarbon groups are bonded include aralkyl groups such as benzyl group and 2-phenylethyl group; cycloalkyl-alkyl groups such as cyclohexylmethyl group, and the like.
These hydrocarbon groups may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), alkyl group (methyl group, ethyl group, isopropyl group, t-butyl group, etc.) _1-6 Alkyl groups, etc.), alkenyl groups (vinyl groups, propenyl groups, etc.), hydroxyl groups, alkoxy groups (methoxy groups, ethoxy groups, etc.) _1-4 Alkoxy groups, etc.), hydroxyalkyl groups (hydroxymethyl groups, hydroxyethyl groups, etc.), oxo groups, nitro groups, N, N-disubstituted amino groups (N, N-dialkylamino groups such as N, N-dimethylamino groups) Etc.), acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, benzoyl group, etc.) _1-8 Acyl groups, etc.), carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups (methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups, etc.) _1-4 Alkoxy-carbonyl group, etc.) and sulfonic acid group. The hydroxyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, sulfonic acid group and the like may be protected with a protective group commonly used in the field of organic synthesis.
Among the hydrocarbon groups which may have a substituent, C which may have a substituent (for example, a halogen atom). _1-6 C such as alkyl groups, especially methyl groups _1-4 Alkyl groups are preferred.
R ¹ ~ R ³ Is preferably a halogen atom (particularly a bromine atom) or a hydrogen atom. R ¹ ~ R ³ More preferably, at least one of is a bromine atom, especially R ¹ ~ R ³ All of these are preferably bromine atoms.
Examples of the reactive derivative of α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) include acid halides and acid anhydrides. As the α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof, an acid halide such as chloride (acid chloride) or bromide (acid bromide) of α-halocarboxylic acid is particularly preferable.
Representative examples of α-halocarboxylic acids or reactive derivatives thereof include monohaloacetic acid halides (monochloroacetyl chloride, monobromoacetyl chloride, etc.), dihaloacetic acid halides (dichloroacetyl chloride, dibromoacetyl chloride, etc.), trihaloacetic acid halides (salt chloride). Haloacetic acid halides such as trichloroacetyl and tribromoacetyl chloride).
In addition, as the α-halocarboxylic acid or a reactive derivative thereof such as a haloacetic acid halide (for example, tribromoacetyl chloride), a commercially available product or a synthesized product may be used. For example, trihaloacetyl chloride can be prepared by reacting thionyl chloride with trihaloacetic acid.
[base]
The reaction (amidation reaction) between the amine compound represented by the formula (1) and the α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof is performed in the presence of a base. The base is not particularly limited as long as it is inactive with respect to the α-halocarboxylic acid or its reactive derivative, and various organic bases and inorganic bases can be used.
Organic bases include tertiary amines (aliphatic tertiary amines such as triethylamine, triisopropylamine and tributylamine, aromatic tertiary amines such as N, N-dimethylaniline and N, N-dimethylnaphthylamine, 1-pyrroline, pyridine, picoline, lutidine, collidine, N, N-dimethylaminopyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinoxaline, quinazoline, phthalazine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] Undecene-1 (DBU), triethylenediamine, N, N-dimethylpiperazine, heterocyclic tertiary amines such as 1,10-phenanthroline and bipyridyl and nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds), secondary amines (Such as pyrrole).
Examples of inorganic bases include alkali metal carboxylates (lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, etc.), alkaline earth metal carboxylates (magnesium acetate, calcium acetate, barium acetate, etc.), and alkali metal carbonates (carbonic acid). Lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkaline earth carbonates (magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, etc.), Examples include alkaline earth metal hydrogen carbonates (magnesium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, barium hydrogen carbonate, etc.). These bases can be used alone or in combination of two or more.
Preferred bases include tertiary amines, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkali metal or alkaline earth metal acetates.
[Formation reaction of α-halocarboxylic acid amide derivative]
The α-halocarboxylic acid amide derivative of the alicyclic amine represented by the formula (3) is a mixture of the amine compound, the α-halocarboxylic acid or a reactive derivative thereof, and an appropriate amount of the base. It can be generated efficiently by reacting with stirring to form an amide bond. In the production method of the present invention, when α-halocarboxylic acid or its reactive derivative is tribromoacetyl chloride or the like, the base captures the hydrogen halide generated as the reaction proceeds. Even if it is not used, the amide formation reaction can proceed smoothly.
In the α-halocarboxylic acid amide derivative formation reaction, the proportion of the α-halocarboxylic acid or its reactive derivative used is at least 1 mol of the amino group of the amine compound (1 mol of the amino group to be subjected to the reaction). It is about 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 2.5 mol, more preferably about 1 to 2 mol (particularly 1 to 1.5 mol). In the case where a polyamine compound such as diamine is used as the amine compound, a part thereof can be converted to acetamide (for example, diamine is converted to monoacetamide).
The base is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1.5 to 1 mol of at least one amino group of the amine compound (1 mol of amino group to be subjected to the reaction). About 3 equivalents. Moreover, the usage-amount of the said base with respect to 1 mol of said alpha-halocarboxylic acid or its reactive derivative is 1-5 equivalent, Preferably it is 1-4 equivalent, More preferably, it is about 1-3 equivalent.
By carrying out the reaction at such a ratio, hydrogen halide such as hydrogen chloride can be reliably captured, so that the amine-based yield of the α-halocarboxylic acid amide derivative can be efficiently increased.
The reaction may be performed in the presence of a solvent. The solvent may be any solvent inert to the reaction. For example, hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and octane, alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane, dichloromethane, etc. Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene), ethers (chain ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether and dimethoxyethane, 1 Dioxane such as 1,4-dioxane, cyclic ethers such as tetrahydrofuran), ketones (dialkyl ketones such as acetone and ethyl methyl ketone), esters (acetic esters such as ethyl acetate and butyl acetate), nitriles (Acetonitrile, benzo Tolyl, etc.), amides or lactams (N, N- dimethylformamide, N, N- dimethylacetamide, etc. N- methylpyrrolidone), sulfoxides (dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.) and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
Preferable solvents include water-soluble solvents (for example, ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like). When these water-soluble solvents are used, by adding water after completion of the reaction, by-products such as unreacted amine compound, salt of base and hydrogen halide are rapidly transferred to the aqueous phase, and α- The halocarboxylic acid amide derivative can be easily separated as a precipitate.
The amide formation reaction may be performed in an inert gas atmosphere (nitrogen, rare gas, etc.). The reaction may be performed under pressure or under normal pressure. The amide formation reaction is usually an exothermic reaction, and it is preferable to carry out the reaction while controlling the temperature in order to avoid a rapid temperature rise in the reaction system. The reaction temperature is, for example, about −10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 80 ° C., more preferably about 0 to 50 ° C. (for example, 0 to 25 ° C.). The reaction time of the amide formation reaction can be adjusted according to the amount of the reaction system, the mixing ratio of each component, the kind of α-halocarboxylic acid or its reactive derivative, and the like, for example, 30 minutes to 48 hours, preferably 1 -10 hours, more preferably about 2-6 hours. The amide formation reaction can be performed by any system such as a batch system, a semi-batch system, and a continuous system.
By the above reaction, an α-halocarboxylic acid amide derivative of an alicyclic amine represented by the formula (3) corresponding to the formula (1) and the formula (2) is generated. In the formula (3), the ring Z corresponds to the ring Z of the amine compound represented by the formula (1) (an alicyclic hydrocarbon ring which may have a substituent), and R ₁ ~ R ₃ R of the α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof ₁ ~ R ₃ Corresponding to
Examples of such α-halocarboxylic acid amide derivatives include mono to tetrakis (mono to trihaloacetylamino) C optionally having a substituent and / or an unreacted amino group. _5-7 Cycloalkane [e.g., tribromoacetylaminocyclopentane, tribromoacetylaminocyclohexane, tribromoacetylaminocycloheptane, 1-tribromoacetylamino-4-aminocyclohexane, 1,4-bis (tribromoacetylamino) cyclohexane, Mono to tetrakis (tribromoacetylamino) C such as 1,3,5-tris (tribromoacetylamino) cyclohexane _5-7 Cycloalkane and the like]; 1,1′-biadamantane-mono to tetrakis (mono to trihaloacetamide) [for example, 3-tribromoacetylamino-3′-amino-1,1′-biadamantane, 3,3′- Bis (tribromoacetylamino) -1,1′-biadamantane etc.] and / or the like and / or an unreacted amino group _6-12 Acetamide derivative of a ring assembly hydrocarbon ring in which a plurality of hydrocarbon rings are directly connected; mono to tetrakis (mono to trihaloacetylamino) norbornane [for example, 1-tribromoacetylaminonorbornane, 4-methyl-1-tribromoacetylaminonorbornane, Substituents such as 1-tribromoacetylamino-4-aminonorbornane, mono to tetrakis (tribromoacetylamino) norbornane such as 1,4-bis (tribromoacetylamino) norbornane] and / or unreacted amino group Bicyclic C which may have _7-10 Acetamide derivatives of hydrocarbon rings; mono-tetrakis (mono-trihaloacetylamino) adamantane [eg 1-tribromoacetylaminoadamantane, 3,5-dimethyl-1-tribromoacetylaminoadamantane, 1-tribromoacetylamino- 3-aminoadamantane, 1,3-bis (tribromoacetylamino) adamantane, 5,7-dimethyl-1-tribromoacetylamino-3-aminoadamantane, 5,7-dimethyl-1,3-bis (tribromo Mono to tetrakis (tribromoacetylamino) adamantane such as acetylamino) adamantane, 1,3,5-tris (tribromoacetylamino) adamantane, 1,3,5,7-tetrakis (tribromoacetylamino) adamantane, etc.] Replacement And / or an acetamide derivative of a tricyclic hydrocarbon ring which may have an unreacted amino group; 3,5,1,7- [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene-mono To tetrakis (mono to trihaloacetamide) [for example, 3-amino-7-tribromoacetylamino-3,5,1,7- [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene, 3,7- 3,5,1,7- [1,2,3,4] such as bis (tribromoacetylamino) -3,5,1,7- [1,2,3,4] butanetetrayloctahydronaphthalene Butanetetrayloctahydronaphthalene-mono to tetrakis (tribromoacetamide) etc.] and / or a 5-cyclic C optionally having an unreacted amino group _12-16 And acetamide derivatives of hydrocarbon rings.
The produced α-halocarboxylic acid amide derivative can be separated and purified by separation means such as filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, distillation (in the case of liquid) or a combination of these. .
The production method of the present invention is useful in the production of α-halocarboxylic acid amide derivatives that can be used in photographic drugs, pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like.
[1-Acylamino-3-acyloxyadamantane derivatives and their production]
By using the method for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of the alicyclic amine of the present invention, the 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by the formula (1a) and the formula (2a) The 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by the formula (3a), which is a novel compound, can be obtained from the α-bromocarboxylic acid or a reactive derivative thereof.
In the 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by the formula (3a) of the present invention, R ^a Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. The hydrocarbon group includes an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, a group in which a plurality of these are bonded, and the like.
The aliphatic hydrocarbon group has about 1 to 20 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, decyl, dodecyl, etc. Alkyl group (preferably C _1-10 An alkyl group, more preferably C _1-6 Alkyl group); an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms such as vinyl group, isopropenyl group and allyl group (preferably C _2-10 An alkenyl group, more preferably C _2-6 Alkenyl group); an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms such as propynyl group (preferably C _2-10 An alkynyl group, more preferably C _2-6 Alkynyl group) and the like.
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include 3 to 20 membered cycloalkyl groups such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, and a cyclododecyl group; and a 3 to 20 membered cyclohexane such as a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group. An alkenyl group; a bridged cyclic group such as an adamantyl group;
Examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the group in which a plurality of these hydrocarbon groups are bonded include aralkyl groups such as benzyl group and 2-phenylethyl group; cycloalkyl-alkyl groups such as cyclohexylmethyl group, and the like.
These hydrocarbon groups may have a substituent. Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), alkyl group (methyl group, ethyl group, isopropyl group, t-butyl group, etc.) _1-6 Alkyl groups, etc.), alkenyl groups (vinyl groups, propenyl groups, etc.), hydroxyl groups, alkoxy groups (methoxy groups, ethoxy groups, etc.) _1-4 Alkoxy groups, etc.), hydroxyalkyl groups (hydroxymethyl groups, hydroxyethyl groups, etc.), oxo groups, nitro groups, N, N-disubstituted amino groups (N, N-dialkylamino groups such as N, N-dimethylamino groups) Etc.), acyl groups (formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, benzoyl group, etc.) _1-8 Acyl groups, etc.), carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups (methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups, etc.) _1-4 Alkoxy-carbonyl group, etc.) and sulfonic acid group. The hydroxyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, sulfonic acid group and the like may be protected with a protective group commonly used in the field of organic synthesis.
Preferred R ^a May have a hydrogen atom or a substituent (eg, a halogen atom) _1-6 Alkyl group, especially C such as methyl group _1-4 Alkyl groups are preferred.
In formula (3a), R ^b , R ^c , R ^d Represents a halogen atom, a hydrogen atom, or an optionally substituted hydrocarbon group, and R ^b , R ^c , R ^d At least one of them is a bromine atom.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In addition, as the hydrocarbon group which may have a substituent, the R ^a It is the same. R ^b , R ^c , R ^d Is preferably a halogen atom (particularly a bromine atom) or a hydrogen atom.
In formula (3a), X ¹ Is a hydrogen atom, a methyl group, an amino group or -NHCOCR ^b R ^c R ^d A group represented by (R ^b , R ^c , R ^d Is the same as above, and Y ¹ Represents a hydrogen atom or a methyl group.
Representative examples of 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivatives represented by the formula (3a) include 1-tribromoacetylamino-3-formyloxyadamantane and 1,3-bis (tribromoacetylamino) -5. -Formyloxyadamantane, 1-acetoxy-3-tribromoacetylaminoadamantane, 1-acetoxy-3,5-bis (tribromoacetylamino) adamantane, 1-tribromoacetylamino-3-propionyloxyadamantane, 1,3 -Bis (tribromoacetylamino) -5-propionyloxyadamantane, 1-tribromoacetylamino-3-butyryloxyadamantane, 1,3-bis (tribromoacetylamino) -5-butyryloxyadamantane, 1- Benzoyloxy-3-tri Lomoacetylaminoadamantane, 1-benzoyloxy-3,5-bis (tribromoacetylamino) adamantane, 1-acetoxy-3-tribromoacetylamino-5,7-dimethyladamantane, 1-acetoxy-3-amino-5 -Tribromoacetylaminoadamantane etc. are mentioned.
As described above, the 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by the formula (3a) is represented by the 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by the formula (1a) and the formula (2a). Can be obtained by reacting with α-bromocarboxylic acid or a reactive derivative thereof.
In formula (1a), X ² Represents a hydrogen atom, a methyl group or an amino group. Of the compounds represented by formula (1a), X ² From the compound in which is a hydrogen atom or a methyl group, among the compounds represented by the formula (3a), X ¹ Is a hydrogen atom or a methyl group, and among the compounds represented by formula (1a), X ² From the compound in which is an amino group, among the compounds represented by formula (3a), X ¹ Is an amino group or -NHCOCR ^b R ^c R ^d The compound which is group represented by these is obtained.
Examples of the reactive derivative of α-bromocarboxylic acid represented by the formula (2a) include acid halides and acid anhydrides. The reaction (amidation reaction) between the compound represented by the formula (1a) and the compound represented by the formula (2a) or a reactive derivative thereof is usually a base [especially α- represented by the formula (2a). In the presence of a reactive derivative of bromocarboxylic acid, etc.], but in the presence of a dehydrating condensing agent [especially, in the case of using α-bromocarboxylic acid represented by formula (2a)]. You can also.
Examples of the base include those exemplified above, for example, triethylamine, triisopropylamine, tributylamine, N-methylpiperidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-1 (DBU), N, N-dimethylamino. Tertiary amines such as pyridine; nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds such as pyridine, picoline, lutidine, collidine and quinoline; alkali metal carboxylates such as sodium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate; An alkali metal hydrogen carbonate such as sodium is used. As the dehydrating condensing agent, a dehydrating condensing agent generally used in producing a corresponding amide from a carboxylic acid and an amine can be used.
In the amidation reaction, the amount of the compound represented by formula (2a) or a reactive derivative thereof is 1 mol of one amino group of the compound represented by formula (1a) (1 mol of amino group to be subjected to the reaction). For example, 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 2.5 mol, and more preferably about 1 to 1.5 mol. Moreover, the usage-amount of a base or a dehydration condensing agent is 0.8-5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by Formula (2a), or its reactive derivative, Preferably it is 1-4 mol, More preferably About 1 to 3 moles. The base can also be used as a solvent.
The amidation reaction may be performed in the presence of a solvent. Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbons such as hexane and octane; alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran Linear or cyclic ethers such as dioxane (1,4-dioxane and the like); ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; N, N-dimethylformamide and N , N-dimethylacetamide, amides such as N-methylpyrrolidone or lactams; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
The reaction temperature is, for example, −10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 80 ° C., more preferably about 0 to 50 ° C. The atmosphere for the reaction may be an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas. The reaction may be performed under normal pressure or under pressure. The amidation reaction can be performed by any system such as a batch system, a semi-batch system, and a continuous system.
The 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by the formula (3a) produced by the reaction is separated, for example, by filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, distillation (in the case of liquid), etc. It can be separated and purified by means or a combination thereof.
[1-Acyloxy-3-aminoadamantane derivatives and their production]
As typical examples of the 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by the formula (1a), 1-acetoxy-3-aminoadamantane, 1-acetoxy-3,5-diaminoadamantane, 1-amino-3 -Propionyloxyadamantane, 1,3-diamino-5-propionyloxyadamantane, 1-amino-3-butyryloxyadamantane, 1,3-diamino-5-butyryloxyadamantane, 1-amino-3-benzoyloxyadamantane 1,3-diamino-5-benzoyloxyadamantane, 1-acetoxy-3-amino-5,7-dimethyladamantane, and the like.
The compound represented by the formula (1a) can be obtained by reducing the 1-acyloxy-3-nitroadamantane derivative represented by the formula (11). In formula (11), X ³ Represents a hydrogen atom, a methyl group or a nitro group. X among the compounds represented by the formula (11) ³ From the compound in which is a hydrogen atom or a methyl group, among the compounds represented by the formula (1a), X ² Is a hydrogen atom or a methyl group, and among the compounds represented by formula (11), X ³ From the compounds in which is a nitro group, among the compounds represented by formula (1a), X ² A compound in which is an amino group is obtained.
The reduction can be performed, for example, by using hydrogen and a hydrogenation catalyst, but can also be performed using a reducing agent that is usually used when converting a nitro group to an amino group. As the hydrogenation catalyst, for example, Pd—C is preferably used, but is not limited thereto.
The reduction reaction is usually performed in a solvent. Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include esters such as ethyl acetate; ethers such as diethyl ether. The reaction temperature is, for example, about 0 to 150 ° C. The reaction may be performed at normal pressure, but when hydrogen is used as the reducing agent, it is preferably performed under pressure in order to increase the reaction rate.
The 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by the formula (1a) produced by the reaction is separated, for example, by filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, distillation (in the case of liquid), etc. It can be separated and purified by means or a combination thereof.
[1-Acyloxy-3-nitroadamantane derivative represented by formula (11) and its production]
As typical examples of the 1-acyloxy-3-nitroadamantane derivative represented by the formula (11), 1-acetoxy-3-nitroadamantane, 1-acetoxy-3,5-dinitroadamantane, 1-nitro-3 -Propionyloxyadamantane, 1,3-dinitro-5-propionyloxyadamantane, 1-butyryloxy-3-nitroadamantane, 1-butyryloxy-3,5-dinitroadamantane, 1-benzoyloxy-3-nitroadamantane, 1-benzoyl Examples thereof include oxy-3,5-dinitroadamantane and 1-acetoxy-3,5-dimethyl-7-nitroadamantane.
Among the compounds represented by formula (11), the compound represented by formula (11a) is represented by 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by formula (12) and formula (13). It can be obtained by reacting a carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the formula (13) include an acid halide, an acid anhydride, and an ester. The reaction (esterification reaction) between the compound represented by formula (12) and the compound represented by formula (13) or a reactive derivative thereof is usually an acid [carboxylic acid represented by formula (13) is used. In the presence of a base [when using a halide or anhydride of a carboxylic acid represented by formula (13)] or a transesterification catalyst [when using an ester of a carboxylic acid represented by formula (13)] Done.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid. The same base as described above can be used. A conventionally known catalyst can be used as the transesterification reaction catalyst. In the esterification reaction, the amount of the compound represented by the formula (13) or a reactive derivative thereof is, for example, 0.8 to 5 mol, preferably 1 with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (12). It is about -2.5 mol, More preferably, it is about 1-1.5 mol. The amount of the acid, base or transesterification catalyst is the same as in a general esterification reaction. The esterification reaction may be performed in the presence of a solvent. As the solvent, the same solvents as those used in the amidation reaction can be used. The base can also be used as a solvent. The reaction conditions such as the reaction temperature are the same as in general esterification reaction.
Examples of the 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative represented by the formula (11a) generated by the reaction include filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, distillation (in the case of liquid), and the like. These separation means or a combination thereof can be used for separation and purification. In addition, compounds other than the compound represented by Formula (11a) among the compounds represented by Formula (11) can also be produced according to the above method.
[Production of 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane]
The 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by the formula (12) can be obtained by subjecting the 1-hydroxy-3-nitroadamantane represented by the formula (14) to a nitration reaction.
Nitration can be performed using nitric acid. In this case, when an imide compound such as N-hydroxyphthalimide is used as a co-catalyst, the reaction rate is greatly improved. The nitration reaction is performed at a temperature of about 20 to 150 ° C. in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction such as acetic acid. The usage-amount of an imide type compound is 0.001-0.5 mol with respect to 1 mol of 1-hydroxy-3-nitroadamantane, Preferably it is about 0.01-0.3 mol.
1-Hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by the formula (12) generated by the reaction is, for example, separation means such as filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, or a combination thereof. Can be separated and purified.
The adamantane derivatives of the present invention can be used as fine chemicals such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and photographic drugs, or synthetic intermediates thereof.
[1,3,5-Tris (acylamino) adamantane compound and its production]
By using the method for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of the alicyclic amine of the present invention, the 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b) and the formula (2a) The 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by the formula (3b), which is a novel compound, can be obtained from the represented α-bromocarboxylic acid or a reactive derivative thereof.
In the formula (3b), R ^b , R ^c , R ^d Represents a halogen atom, a hydrogen atom, or an optionally substituted hydrocarbon group, R ^b , R ^c , R ^d At least one of them is a bromine atom. In the compound represented by the formula (3b), three Rs in the molecule ^b 3 R ^c 3 R ^d May be the same or different.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Moreover, as the hydrocarbon group which may have a substituent, R in the above formula (3a) is used. ^a It is the same as the hydrocarbon group which may have a substituent. R ^b , R ^c , R ^d Is preferably a halogen atom (particularly a bromine atom) or a hydrogen atom.
Representative examples of the 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by the formula (3b) include 1,3,5-tris (tribromoacetylamino) adamantane, 1,3,5-tris ( And dibromoacetylamino) adamantane and 1,3,5-tris (monobromoacetylamino) adamantane.
The 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by the formula (3b) is, as described above, the 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b) and the above formula It can be obtained by reacting α-bromocarboxylic acid represented by (2a) or a reactive derivative thereof.
Examples of the reactive derivative of α-bromocarboxylic acid represented by the formula (2a) include acid halides and acid anhydrides. The reaction (amidation reaction) between the compound represented by the formula (1b) and the compound represented by the formula (2a) or a reactive derivative thereof is usually a base [especially α- represented by the formula (2a). In the presence of a reactive derivative of bromocarboxylic acid, etc.], but in the presence of a dehydrating condensing agent [especially, in the case of using α-bromocarboxylic acid represented by formula (2a)]. You can also.
As the base and dehydrating condensing agent, the same ones as in the case of producing the compound represented by the formula (3a) can be used.
In the amidation reaction, the amount of the compound represented by the formula (2a) or a reactive derivative thereof is, for example, 0.8 to 5 with respect to 1 mol of one amino group of the compound represented by the formula (1b). Mol, preferably 1 to 2.5 mol, more preferably about 1 to 1.5 mol. Moreover, the usage-amount of a base or a dehydration condensing agent is 0.8-5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by Formula (2a), or its reactive derivative, Preferably it is 1-4 mol, More preferably About 1 to 3 moles. The base can also be used as a solvent.
The amidation reaction may be performed in the presence of a solvent. As the solvent, the same solvent as in the case of producing the compound represented by the formula (3a) can be used.
The reaction temperature is, for example, −10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 80 ° C., more preferably about 0 to 50 ° C. The atmosphere for the reaction may be an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas. The reaction may be performed under normal pressure or under pressure. The amidation reaction can be performed by any system such as a batch system, a semi-batch system, and a continuous system.
The 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by the formula (3b) produced by the reaction is, for example, filtered, concentrated, extracted, crystallized, recrystallized, column chromatography, distilled (in the case of liquid) It can be separated and purified by separation means such as these, or a combination thereof.
[1,3,5-triaminoadamantane compound and its production]
The 1,3,5-triaminoadamantane compound of the present invention is represented by the formula (1b). In formula (1b), the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula. Examples of the substituent include halogen atoms (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), alkyl groups (methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, t-butyl group, etc.) _1-6 Alkyl groups, etc.), alkenyl groups (vinyl groups, propenyl groups, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), hydroxyl groups, alkoxy groups (methoxy groups, ethoxy groups, etc.) _1-4 Alkoxy groups), hydroxyalkyl groups (hydroxymethyl groups, hydroxyethyl groups such as hydroxy-C) _1-4 Alkyl group, etc.), oxo group, nitro group, N-substituted amino group (dialkylamino group such as N, N-dimethylamino group), acyl group (formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, benzoyl group, etc.) C _1-8 Acyl groups, etc.), carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups (methoxycarbonyl groups, ethoxycarbonyl groups, etc.) _1-4 Alkoxy-carbonyl group, etc.) and sulfonic acid group. In addition, when the substituent is a reactive substituent (hydroxyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, sulfonic acid group, etc.), the substituent may be protected by a protecting group. As the protecting group, those commonly used in the field of organic synthesis can be used.
A typical example of the 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b) is 1,3,5-triaminoadamantane.
The 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b) can be obtained by subjecting the nitroadamantane compound represented by the formula (15) to a reduction reaction. In formula (15), X ⁴ , Y ² Independently represents a nitro group or an amino group. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula. Examples of such a substituent include the same groups as those exemplified as the substituent that the adamantane ring may have in the formula (1b). The compound of the formula (15) subjected to the reduction may be one kind or a mixture of two or more kinds. Among the compounds of the formula (15), X ⁴ , Y ² A compound in which at least one of them is an amino group is preferable.
The reduction can be carried out using hydrogen and a hydrogenation catalyst, but can also be carried out using other reducing agents that are usually used in converting nitro groups to amino groups. As the hydrogenation catalyst, for example, a metal catalyst such as Pd—C or Raney nickel is preferably used, but is not limited thereto. The amount of the hydrogenation catalyst used varies depending on the type of the reaction raw material and the type of the catalyst. For example, in the case of Pd-C, the compound represented by the formula (15) is taken into consideration when considering the reaction rate and the cost of the catalyst About 0.1-1 mol% is suitable with respect to it.
As hydrogen, pure hydrogen may be used, or hydrogen diluted with an inert gas such as nitrogen or argon may be used. Hydrogen may be charged all at once into the reactor, or may be appropriately replenished to the reactor while maintaining an appropriate pressure. Hydrogen to be replenished may be introduced into the gas phase portion of the reactor or supplied while bubbling into the liquid phase portion. Hydrogen pressure has a significant effect on the reaction rate. The pressure can be set to an optimum value according to the shape of the reaction apparatus and the reaction temperature, and the reaction proceeds even at normal pressure, but in order to carry out a rapid reaction at an industrially feasible level. Is preferably about 3 to 5 MPa.
The reduction reaction may be performed in the absence of a solvent, but is usually performed in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; ethers such as diethyl ether and the like. When a hydrophobic organic solvent is used, the reaction solution may cause layer separation due to water by-produced by reduction of the nitro group. In order to prevent this, an alcohol solvent is suitable. The substrate concentration is usually about 10 to 50% by weight in, for example, reduction using hydrogen. The reaction temperature is generally 0 to 200 ° C, preferably room temperature to 200 ° C, more preferably about 40 to 100 ° C.
The 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the formula (1b) produced by the reaction is, for example, filtered, concentrated, extracted, crystallized, recrystallized, column chromatography, distilled (in the case of liquid), etc. Separation and purification can be performed by separation means or a combination thereof.
The adamantane derivative represented by the formula (1b) or the formula (3b) of the present invention is fixed at an angle at which three amino groups or acylamino groups are not coplanar, and due to this structural feature, Special functions (bioactivity, polymer physical properties, etc.) can be expressed. Therefore, these compounds can be used as fine chemicals such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and photographic drugs, synthetic intermediates thereof, polymer raw materials, and the like.
[1-Amino-3-nitroadamantane compound and its production]
Representative examples of the nitroadamantane compound represented by the formula (15) include 1,3,5-trinitroadamantane, 1-amino-3,5-dinitroadamantane, 1,3-diamino-5-nitroadamantane. Etc.
Of the compounds represented by formula (15), X ⁴ , Y ² A compound in which both are nitro groups can be produced, for example, according to the method described in Journal of Organic Chemistry, Vol. 26, pages 2207-2212 (1961). Of the compounds represented by formula (15), X ⁴ A compound in which is an amino group, that is, a compound represented by the formula (15a) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (16) to a hydrolysis reaction. In formula (16), R ^e Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, Y ³ Is a nitro group, an amino group or -NHCOR ^e The group represented by these is shown.
R ^e The hydrocarbon group in includes an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, a group in which a plurality of these are bonded, and the like.
The aliphatic hydrocarbon group has about 1 to 20 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, decyl, dodecyl, etc. Alkyl group (preferably C _1-10 An alkyl group, more preferably C _1-6 Alkyl group); an alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms such as vinyl group, isopropenyl group and allyl group (preferably C _2-10 An alkenyl group, more preferably C _2-6 Alkenyl group); an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms such as propynyl group (preferably C _2-10 An alkynyl group, more preferably C _2-6 Alkynyl group) and the like.
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include 3 to 20 membered cycloalkyl groups such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclooctyl group, and a cyclododecyl group; and a 3 to 20 membered cyclohexane such as a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group. An alkenyl group; a bridged cyclic group such as an adamantyl group;
Examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the group in which a plurality of these hydrocarbon groups are bonded include aralkyl groups such as benzyl group and 2-phenylethyl group; cycloalkyl-alkyl groups such as cyclohexylmethyl group, and the like.
These hydrocarbon groups may have a substituent. Examples of the substituent include R in the formula (1a). ^a The group similar to the group illustrated as a substituent which the hydrocarbon group in may have may be mentioned.
Preferred R ^e May have a hydrogen atom or a substituent (eg, a halogen atom) _1-6 Alkyl group, especially C such as methyl group _1-4 Alkyl groups are preferred.
In the formula (16), the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula. Examples of such a substituent include the same groups as those exemplified as the substituent that the adamantane ring may have in the formula (1b).
The hydrolysis reaction may be any method such as acid hydrolysis, alkali hydrolysis, neutral hydrolysis and the like. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid. Examples of the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction conditions such as the reaction temperature are the same as in general hydrolysis reactions. By hydrolysis, Y in formula (16) ³ From the compound wherein is a nitro group, Y in formula (15a) ² Is a nitro group, and Y in Formula (16) ³ Is an amino group or -NHCOR ^e From the compound which is a group represented by Y in formula (15a) ² Is an amino group.
The 1-amino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (15a) produced by the reaction is separated, for example, by filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, distillation (in the case of liquid), etc. It can be separated and purified by means or a combination thereof.
[1-Acylamino-3-nitroadamantane compound and its production]
Representative examples of the 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (16) include 1-acetylamino-3,5-dinitroadamantane, 1-butyrylamino-3,5-dinitroadamantane, Benzoylamino-3,5-dinitroadamantane, 1-acetylamino-3-amino-5-nitroadamantane, 1-amino-3-butyrylamino-5-nitroadamantane, 1-amino-3-benzoylamino-5-nitroadamantane 1,3-bis (acetylamino) -5-nitroadamantane, 1,3-bis (butyrylamino) -5-nitroadamantane, 1,3-bis (benzoylamino) -5-nitroadamantane, and the like.
The 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (16) can be obtained by subjecting the 1-acylaminoadamantane compound represented by the formula (17) to a nitration reaction. In formula (17), R ^e Is the same as above, Y ⁴ Is a hydrogen atom, an amino group or -NHCOR ^e The group represented by these is shown. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula. Examples of such a substituent include the same groups as those exemplified as the substituent that the adamantane ring may have in the formula (1b).
As typical examples of the compound represented by the formula (17), 1-acetylaminoadamantane, 1-butyrylaminoadamantane, 1-benzoylaminoadamantane, 1-acetylamino-3-aminoadamantane, 1-amino-3 -Butyrylaminoadamantane, 1-amino-3-benzoylaminoadamantane, 1,3-bis (acetylamino) adamantane, 1,3-bis (butyrylamino) adamantane, 1,3-bis (benzoylamino) adamantane, etc. It is done.
The nitration reaction can be performed using nitric acid. In this case, when an imide compound such as N-hydroxyphthalimide is used as a co-catalyst, the reaction rate may be greatly improved. The nitration reaction is performed in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction such as acetic acid and acetonitrile at a temperature of about 20 to 150 ° C. Reaction conditions such as the amount of nitric acid used and the reaction temperature are the same as in nitration with general nitric acid. The usage-amount of an imide type compound is 0.001-0.5 mol with respect to 1 mol of compounds represented by Formula (17), Preferably it is about 0.01-0.3 mol. By reaction, Y in formula (17) ⁴ From a compound wherein is a hydrogen atom, Y in formula (16) ³ Is a nitro group, and Y in formula (17) ⁴ Is an amino group or -NHCOR ^e From the compound which is a group represented by the formula (16), Y ³ Is an amino group or -NHCOR ^e The compound which is group represented by this produces | generates.
The 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (16) produced by the reaction is separated by, for example, filtration, concentration, extraction, crystallization, recrystallization, column chromatography, distillation (in the case of liquid), etc. It can be separated and purified by means or a combination thereof.
The 1-acylaminoadamantane compound represented by the formula (17) is a corresponding 1-aminoadamantane compound, for example, R ^e It can be obtained by subjecting to a conventional acylation reaction using an acyl halide or acid anhydride corresponding to COOH.
The 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the formula (16) is a corresponding 1-halo (eg, 1-bromo) -3-nitroadamantane compound in the presence of an acid such as sulfuric acid. Nitriles such as acetonitrile (R ^c CN) can also be produced.
Industrial applicability
According to the production method of the present invention, an α-halocarboxylic acid amide derivative can be produced economically and efficiently with a high reaction yield without using an excessive amount of amine. Moreover, even if it is polyamines, such as diamine and a triamine, the yield of an amine reference | standard can be raised and an alpha-halocarboxylic amide derivative can be manufactured efficiently. Furthermore, an α-halocarboxylic amide derivative of an alicyclic amine can be produced industrially efficiently.
The present invention also provides a novel adamantane derivative useful as a fine chemical such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, flame retardants, photographic drugs, synthetic intermediates thereof, or polymer raw materials, and an efficient production method thereof. The
Example
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
In the examples, IR spectra were measured using PERKIN-ELMER 1600 Series FT-IR. In Examples, NMR spectra were measured using JEOL A500 (500 MHz, Examples 1, 3 and 5 etc.) or VARIAN INOVA400 (400 MHz, Examples 2 and 4) and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. did.
Example 1 (Synthesis of adamantane monoamide)
To the flask, 12.5 g (82.9 mmol) of 1-aminoadamantane, 13.7 g (173.1 mmol) of pyridine and 160 mL of 1,4-dioxane were added. The flask was cooled in an ice bath to maintain the temperature in the flask at 0 to 10 ° C., and 35.2 g (111.7 mmol) of tribromoacetyl chloride was added using a dropping funnel while stirring, and after 3 hours. 100 mL of water was added to the flask, and the precipitate was filtered and purified to obtain 22.2 g (51.6 mmol) of 1-tribromoacetylaminoadamantane (yield 62% based on 1-aminoadamantane) . IR spectrum of the resulting compound and ¹ H-NMR spectrum data are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
Example 2 (Synthesis of dimethyladamantane monoamide)
To the flask, 13.0 g (72.5 mmol) of 1-amino-3,5-dimethyladamantane, 13.8 g (174.0 mmol) of pyridine and 130 mL of acetonitrile were added. The flask was cooled in an ice bath to maintain the temperature in the flask at 0 to 10 ° C., and 29.7 g (94.2 mmol) of tribromoacetyl chloride was added using a dropping funnel while stirring, and after 3 hours. 100 mL of water was added to the flask, and the precipitate was filtered and purified to obtain 20.2 g (44.1 mmol) of 1-tribromoacetylamino-3,5-dimethyladamantane (1-amino-3). , 61% yield based on 5-dimethyladamantane). IR spectrum of the resulting compound and ¹ The data of H-NMR spectrum are shown in FIGS. 3 and 4, respectively.
Example 3 (Synthesis of adamantane diamide)
To the flask, 10.0 g (60.1 mmol) of 1,3-dimethyladamantane, 22.8 g (288.7 mmol) of pyridine and 100 mL of 1,4-dioxane were added. The flask was cooled in an ice bath to maintain the temperature in the flask at 0 to 10 ° C. While stirring, 45.5 g (144.3 mmol) of tribromoacetyl chloride was added using a dropping funnel, and 3 hours later. Then, 100 mL of water was added to the flask, and the precipitate was filtered and purified to obtain 26.1 g (36.1 mmol) of 1,3-bis (tribromoacetylamino) adamantane (1,3-diaminoadamantane). Base yield 60%). IR spectrum of the resulting compound and ¹ H-NMR spectrum data are shown in FIGS. 5 and 6, respectively.
Example 4 (Synthesis of dimethyladamantane diamide)
To the flask, 150 g (0.77 mol) of 1,3-diamino-5,7-dimethyladamantane, 293 g (3.71 mol) of pyridine and 1500 mL of 1,4-dioxane were added. The flask was cooled in an ice bath to maintain the temperature in the flask at 0 to 10 ° C. While stirring, 585 g (1.86 mol) of tribromoacetyl chloride was added using a dropping funnel, and after 4 hours, Water (1000 mL) was added, and the precipitate was filtered and purified to obtain 313 g (0.42 mol) of 1,3-bis (tribromoacetylamino) -5,7-dimethyladamantane (1,3- Yield 54% based on diamino-5,7-dimethyladamantane). IR spectrum of the resulting compound and ¹ H-NMR spectrum data are shown in FIGS. 7 and 8, respectively.
Example 5 (Synthesis of adamantanetriamide)
To the flask, 10 g (55.2 mmol) of 1,3,5-triaminoadamantane, 31.4 g (397.2 mmol) of pyridine and 100 mL of 1,4-dioxane were added. The flask was cooled in an ice bath to maintain the temperature in the flask at 0 to 10 ° C. While stirring, 62.6 g (198.6 mol) of tribromoacetyl chloride was added using a dropping funnel, and after 3 hours had passed. Then, 100 mL of water was added to the flask, and the precipitate was filtered and purified to obtain 33.7 g (33.1 mmol) of 1,3,5-tris (tribromoacetylamino) adamantane (1,3,3). 60% yield based on 5-triaminoadamantane). IR spectrum of the resulting compound and ¹ H-NMR spectrum data are shown in FIGS. 9 and 10, respectively.
Example 6
A 500 mL autoclave was charged with 14.31 g (59.80 mmol) of 1-acetoxy-3-nitroadamantane, 5.68 g of 5 wt% Pd—C containing 55.21 wt% water, and 250 g of ethyl acetate, and a hydrogen pressure of 4.5 MPa. The mixture was stirred at a temperature of 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 12.37 g (yield 99%) of 1-acetoxy-3-aminoadamantane.
[Spectral data of 1-acetoxy-3-aminoadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H), 2.09 (d, 5H), 1.61 (m, 9H)
Example 7
To a mixed solution of 7.47 g (35.67 mmol) of 1-acetoxy-3-aminoadamantane, 80 g of acetonitrile and 6.78 g (85.71 mmol) of pyridine, 13.50 g (42.83 mmol) of tribromoacetyl chloride was added over 30 minutes. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 500 mL of ethyl acetate and 150 mL of water were added to the concentrated residue for extraction. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 15.67 g (yield 90%) of 1-acetoxy-3-tribromoacetylaminoadamantane.
[Spectral data of 1-acetoxy-3-tribromoacetylaminoadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 (s, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.18 (d, 2H), 2.09 (d, 2H), 1. 85 (s, 3H), 1.75 (m, 6H)
Example 8
A mixture of 0.25 g (1.53 mmol) of N-hydroxyphthalimide, 12 g of acetic acid and 1.72 g (8.72 mmol) of 1-hydroxy-3-nitroadamantane was heated to 70 ° C. under a nitrogen atmosphere, and 90 wt. After adding 1.07 g of% nitric acid dropwise over 5 minutes, the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.80 g (yield 38%) of 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane.
[Spectral data of 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 5.37 (s, 1H), 2.59 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.05 (m, 8H), 1. 58 (d, 2H)
Example 9
27.00 g (111.5 mmol) of 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane was dissolved in 270 g of tetrahydrofuran, and 34.26 g (335.6 mmol) of acetic anhydride, 26.47 g (334.6 mmol) of pyridine and 1.36 g (11.13 mmol) of 4-dimethylaminopyridine was added and stirred at 60 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, 20 g of methanol was added, the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the concentrated residue, 800 mL of ethyl acetate was added and washed once with 200 mL of 2N hydrochloric acid and 100 mL, and further washed twice with 200 mL of a saturated aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 31.62 g (yield 100%) of 1-acetoxy-3,5-dinitroadamantane.
[Spectral data of 1-acetoxy-3,5-dinitroadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.71 (d, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 4H), 2.14 (s, 4H), 2. 06 (d, 2H), 1.98 (s, 3H)
Example 10
A 500 mL autoclave was charged with 17.00 g (59.80 mmol) of 1-acetoxy-3,5-dinitroadamantane, 5.68 g of 55.21 wt% water-containing 5 wt% Pd-C, and 250 g of ethyl acetate. The mixture was stirred for 1 hour under conditions of 5 MPa and a temperature of 80 ° C. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 13.26 g (yield 99%) of 1-acetoxy-3,5-diaminoadamantane.
[Spectral data of 1-acetoxy-3,5-diaminoadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.24 (s, 3H), 2.10 (d, 5H), 1.63 (m, 8H)
Example 11
To a mixed solution of 8.00 g (35.67 mmol) of 1-acetoxy-3,5-diaminoadamantane, 80 g of acetonitrile and 13.55 g (171.3 mmol) of pyridine, 30.99 g (85.64 mmol) of tribromoacetyl chloride was added. The solution was added dropwise over a minute and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was extracted with 500 mL of ethyl acetate and 150 mL of water. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 23.70 g (yield 85%) of 1-acetoxy-3,5-bis (tribromoacetylamino) adamantane. .
[Spectral data of 1-acetoxy-3,5-bis (tribromoacetylamino) adamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.13 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.26 (d, 2H), 2.19 (d, 2H), 1. 94 (s, 3H), 1.92 (m, 6H)
Example 12
In a 500 mL autoclave, 20 g (0.074 mol) of 1,3,5-trinitroadamantane, 1.57 g (0.74 mmol) of 5 wt% Pd—C, and 200 mL of ethanol were placed, and under a hydrogen atmosphere (pressure 5 MPa), Stir at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and dried to obtain 12.8 g (yield 96%) of 1,3,5-triaminoadamantane (colorless solid).
[Spectral data of 1,3,5-triaminoadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, D ₂ O) δ: 1.22 (s, 6H), 1.25-1.27 (m, 6H), 2.09 (brs, 1H)
Example 13
100 g of 1-acetylaminoadamantane (= 1-acetamidoadamantane), 16.9 g (0.10 mol) of N-hydroxyphthalimide, and 400 g of acetonitrile were placed in a 1 L reactor and stirred at 70 ° C. 66.5 g (1.0 mol) of 98% by weight nitric acid was added dropwise and reacted for 6 hours. By subjecting the reaction mixture to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate), 44.0 g (0.16 mol) of 1-acetylamino-3,5-dinitroadamantane was obtained.
[Spectral data of 1-acetylamino-3,5-dinitroadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) Δ: 1.96 (s, 3H), 2.00-2.70 (m, 13H), 7.70-8.00 (m, 1H)
Example 14
25 g (0.088 mol) of 1-acetylamino-3,5-dinitroadamantane was dissolved in 300 mL of 2N hydrochloric acid and stirred at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was neutralized with 50 g of sodium bicarbonate, and then extracted twice with 200 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was concentrated to dryness to obtain 12 g (0.050 mol) of 1-amino-3,5-dinitroadamantane.
[Spectral data of 1-amino-3,5-dinitroadamantane]
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) Δ: 1.46 (brs, 2H), 1.66 (s, 2H), 2.04-2.20 (m, 8H), 2.62-2.69 (m, 3H)
Example 15
A 500 mL autoclave was charged with 10 g (0.042 mol) of 1-amino-3,5-dinitroadamantane, 0.89 g (0.42 mmol) of 5 wt% Pd—C, and 200 mL of ethyl acetate, under a hydrogen atmosphere (pressure 5 MPa). , And stirred at 80 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and dried to obtain 8.8 g (yield 98%) of 1,3,5-triaminoadamantane (colorless solid).
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows IR spectrum data of the compound obtained in Example 1.
FIG. 2 shows the compound obtained in Example 1. ¹ It is H-NMR spectrum data.
FIG. 3 shows IR spectrum data of the compound obtained in Example 2.
FIG. 4 shows the results of the compound obtained in Example 2. ¹ It is H-NMR spectrum data.
FIG. 5 shows IR spectrum data of the compound obtained in Example 3.
FIG. 6 shows the results of the compound obtained in Example 3. ¹ It is H-NMR spectrum data.
FIG. 7 shows IR spectrum data of the compound obtained in Example 4.
FIG. 8 shows the result of the compound obtained in Example 4. ¹ It is H-NMR spectrum data.
FIG. 9 shows IR spectrum data of the compound obtained in Example 5.
FIG. 10 shows the result of the compound obtained in Example 5. ¹ It is H-NMR spectrum data.

Claims (25)

In the presence of a base, the following formula (1)

(In the formula, ring Z represents an alicyclic hydrocarbon ring which may have a substituent, and m represents an integer of 1 or more.)
An amine compound represented by the following formula (2)

(In formula, R < ¹ >, R < ² >, R < ³ > is the same or different and shows the halogen atom, the hydrogen atom, or the hydrocarbon group which may have a substituent. However, R < ¹ >, R < ² >, R ^At least one of ³ is a halogen atom)
Is reacted with an α-halocarboxylic acid represented by the following formula (3):

(In the formula, ring Z, m, R ¹ , R ² and R ³ are the same as above)
A process for producing an α-halocarboxylic acid amide derivative of an alicyclic amine, characterized in that a compound represented by the formula: The production method according to claim 1, wherein the alicyclic hydrocarbon ring is a monocyclic hydrocarbon ring, a ring-assembled hydrocarbon ring, a bridged cyclic hydrocarbon ring or a condensed cyclic hydrocarbon ring. The production method according to claim 1, wherein the alicyclic hydrocarbon ring is a 2-6 cyclic hydrocarbon ring. The production method according to claim 1, wherein the alicyclic hydrocarbon ring is a cyclohexane ring, a norbornane ring, an adamantane ring, or a condensed ring obtained by ortho-condensing a plurality of norbornane rings. The α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof is a chloride or bromide of the α-halocarboxylic acid represented by the formula (2), and R ¹ and R ² in the formula (2) And R ³ is a bromine atom. The production according to claim 1, wherein the base is at least one selected from the group consisting of tertiary amines, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, and alkali metal or alkaline earth metal acetates. Law. The production method according to claim 1, wherein 1 to 2.5 mol of α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof is used per 1 mol of at least one amino group of the amine compound. The production method according to claim 1, wherein 1 to 5 equivalents of a base are used per 1 mol of at least one amino group of the amine compound. The α-halocarboxylic acid represented by the formula (2) or a reactive derivative thereof is used in an amount of 1 to 2 mol and the base is used in an amount of 1.5 to 3 equivalents per mol of at least one amino group of the amine compound. The manufacturing method of 1 item | term. The following formula (1a)

(In the formula, R ^a represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, X ² represents a hydrogen atom, a methyl group or an amino group, and Y ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group. )
A 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by formula (2a):

(In the formula, R ^b , R ^c , and R ^d are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group that may have a substituent. However, R ^b , R ^c , R at least one of ^d is a bromine atom)
Is reacted with an α-bromocarboxylic acid represented by the following formula (3a):

(In the formula, R ^a , R ^b , R ^c , R ^d and Y ¹ are the same as above. X ¹ represents a hydrogen atom, a methyl group, an amino group or a group represented by —NHCOCR ^b R ^c R ^d ).
The manufacturing method of Claim 1 which obtains the 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by these. The following formula (3a)

(In the formula, R ^a represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R ^b , R ^c , and R ^d are the same or different, and are a halogen atom, a hydrogen atom, or a substituent. Wherein at least one of R ^b , R ^c and R ^d is a bromine atom, and X ¹ is a hydrogen atom, a methyl group, an amino group or —NHCOCR ^b R ^c R ^d represents a group, and Y ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group)
A 1-acylamino-3-acyloxyadamantane derivative represented by: The following formula (1a)

(In the formula, R ^a represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, X ² represents a hydrogen atom, a methyl group or an amino group, and Y ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group. )
A 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by: Following formula (11)

(In the formula, R ^a represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, X ³ represents a hydrogen atom, a methyl group or a nitro group, and Y ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group. )
1-acyloxy-3-nitroadamantane derivative represented by the following formula (1a)

(In the formula, X ² represents a hydrogen atom, a methyl group or an amino group. R ^a and Y ¹ are the same as above.)
A method for producing a 1-acyloxy-3-aminoadamantane derivative represented by the formula: The following formula (11a)

(In the formula, Ra represents ^a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)
A 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative represented by: Following formula (12)

1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by the following formula (13)

(In the formula, Ra represents ^a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group)
Is reacted with a carboxylic acid represented by the following formula (11a):

(Wherein R ^a is the same as above)
The manufacturing method of the 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative which obtains the 1-acyloxy-3,5-dinitroadamantane derivative represented by these. Following formula (12)

1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by Following formula (14)

1-hydroxy-3-nitroadamantane represented by the following formula (12):

The manufacturing method of 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane which obtains 1-hydroxy-3,5-dinitroadamantane represented by these. The following formula (1b)

(In the formula, the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
1,3,5-triaminoadamantane compound represented by the following formula (2a)

(In the formula, R ^b , R ^c , and R ^d are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom, or a hydrocarbon group that may have a substituent. However, R ^b , R ^c , R at least one of ^d is a bromine atom)
Is reacted with an α-bromocarboxylic acid represented by the following formula (3b):

(Wherein R ^b , R ^c and R ^d are the same as above. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The manufacturing method of Claim 1 which obtains the 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by these. Following formula (3b)

(In the formula, R ^b , R ^c and R ^d are the same or different and each represents a halogen atom, a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. However, R ^b , R ^c , R ^At least one of ^d is a bromine atom, and the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A 1,3,5-tris (acylamino) adamantane compound represented by: The following formula (1b)

(In the formula, the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by these. Following formula (15)

(In the formula, X ⁴ and Y ^{2 each} independently represent a nitro group or an amino group. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A nitroadamantane compound represented by the following formula (1b)

(In the formula, the adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The manufacturing method of the 1,3,5-triaminoadamantane compound which obtains the 1,3,5-triaminoadamantane compound represented by these. The following formula (15a)

(In the formula, Y ² represents a nitro group or an amino group. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The 1-amino-3-nitroadamantane compound represented by these. Following formula (16)

(Wherein R ^e represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and Y ³ represents a nitro group, an amino group or a group represented by —NHCOR ^c . An adamantane ring) May have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by the following formula (15a):

(In the formula, Y ² represents a nitro group or an amino group. The adamantane ring may have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The manufacturing method of the 1-amino-3-nitroadamantane compound which obtains the 1-amino-3-nitroadamantane compound represented by these. Following formula (16)

(In the formula, R ^e represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and Y ³ represents a nitro group, an amino group or a group represented by —NHCOR ^e . An adamantane ring May have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
The 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by these. Following formula (17)

(Wherein R ^e represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and Y ⁴ represents a hydrogen atom, an amino group or a group represented by —NHCOR ^c . An adamantane ring) May have other substituents in addition to the substituents described in the formula)
A 1-acylaminoadamantane compound represented by the following formula (16)

(In the formula, R ^e is the same as above. Y ³ represents a nitro group, an amino group, or a group represented by —NHCOR ^e . The adamantane ring has other substituents in addition to the substituents described in the formula. May be)
The manufacturing method of the 1-acylamino-3-nitroadamantane compound which obtains the 1-acylamino-3-nitroadamantane compound represented by these.

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