技術分野
本発明は、医薬品中間体、特に、インターロイキン−１ベータ変換酵素阻害剤（例えば、ＷＯ９９０３８５２に記載）を製造する上での重要中間体およびその製造法に関連する。
背景技術
一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性アミノ酪酸誘導体の一般的な製造法として、Ｌ−アスパラギン酸のカルボキシル基とアミノ基を順次保護した後に、１−位カルボキシル基を選択的にヒドロキシル基へ還元し、引き続きジメチルスルホキシドによりヒドロキシル基を酸化する方法が用いられてきた（特開平１１−６９９７２号公報）。しかし、この方法は工程数が多く、操作が煩雑であるため効率が悪い。また、ジメチルスルホキシドによる酸化で多量に生成するジメチルスルフィドが悪臭を放つなど、工業的大規模生産において問題が多い。
また一般式（８）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性アミノラクトン誘導体の製造法として、５−アルコキシ−２−フラノンへ光学活性アミンをマイケル付加する方法が知られている（ＷＯ９９０３８５２）。しかしこの方法ではマイケル付加反応時の立体識別が全くなされていない。その結果として生成するアミノラクトンが１：１の光学異性体混合物となり、非効率的であり、かつ医薬品中間体として好ましい立体配置を有する化合物の取得方法が煩雑である。従ってこの方法は、工業的に光学活性アミノラクトンを製造する上で不向きな方法であると言える。一方、別の製造法として、光学活性５−アルコキシ−２−フラノンにアミンをマイケル付加する方法が知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９１年、２巻、７７５ページ）。この方法においてマイケル付加反応は立体選択的に進行しているが、原料に用いられている光学活性５−アルコキシ−２−フラノンの安価大量入手は極めて困難である。
発明の要約
本発明は、上記現状に鑑み、光学活性アミノラクトン誘導体およびその中間体である光学活性アミノ酪酸誘導体の極めて効率のよい製造法、すなわち工程数が少なく立体選択的な製造法を提供するものである。
すなわち、本発明は、一般式（２）
（式中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、Ｘはハロゲンまたは水素原子を表す）で表される酢酸誘導体に低原子価の金属または塩基を反応させて調製したエノラートと、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性イミンを反応させ、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、＊は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酪酸誘導体を立体選択的に製造する方法に関する。
また、本発明は、一般式（４）
（式中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表す）で表されるマロン酸誘導体と、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性イミンを反応させ、一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、＊は前記に同じ）で表されるカルボキシアミノ酪酸誘導体を調製し、これを脱炭酸させて、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、＊は前記に同じ）で表される光学活性アミノ酪酸誘導体を立体選択的に製造する方法に関する。
さらに、本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１８のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数５〜１８のアリール基を表し、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性イミンに関し、これは、本発明者らによって医薬品中間体、特にインターロイキン−１ベータ変換酵素阻害剤の中間体としての用途とその製造法が見いだされた新規化合物である。また、一般式（６）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１８のアルキル基を表し、Ｒ２は炭素数５〜１８のアリール基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性アミンと一般式（７）
（式中、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表す）で表されるジアルコキシアルデヒドを脱水縮合して、当該新規化合物を製造する方法に関する。
また、本発明は、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す）で表される光学活性アミノ酪酸誘導体またはその塩に対し、酸を作用させ立体選択的に環化ラクトン化させて、一般式（８）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記に同じ）で表される光学活性アミノラクトン誘導体を製造する方法に関する。
発明の詳細な開示
本発明における製造法の概略は、下記式（Ｉ）によって表される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、＊は前記に同じ）
すなわち、工程［１］において、光学活性アミン（６）とジアルコキシアルデヒド（７）を脱水縮合して光学活性イミン（１）を調製し、工程［２］において光学活性イミン（１）を光学活性アミノ酪酸誘導体（３）へ誘導し、工程［３］において光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を光学活性アミノラクトン誘導体（８）へと誘導する。
上記式（１）〜（８）で用いられる各基等について以下に説明する。
Ｒ１Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜１８のアリール基または炭素数７〜１８のアラルキル基を表し、Ｘはハロゲンまたは水素原子を表し、＊は不斉炭素を表す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における炭素数１〜１８のアルキル基としては、置換されても良い炭素数１〜１８の直鎖状、分岐状および環状のアルキル基であり、より詳細には、ハロゲンおよびアルコキシからなる群より選ばれた１〜３個の同一または相異なる置換基で置換されても良い直鎖状、分岐状および環状のアルキル基である。具体的には、メチル基、エチル基、メトキシエチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基等が挙げられ、好ましくは置換されても良い炭素数１〜１０のアルキル基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における炭素数５〜１８のアリール基としては、置換されても良い炭素数５〜１８のアリール基であり、より詳細には、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれた１〜３個の同一または相異なる置換基で置換されても良い炭素数５〜１８のアリール基である。具体的には、フェニル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ナフチル基、ピリジル基等が挙げられ、好ましくは置換されても良い炭素数６〜１２のアリール基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における炭素数７〜１８のアラルキル基としては、置換されても良い炭素数７〜１８のアラルキル基であり、より詳細には、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれた１〜３個の同一または相異なる置換基で置換されても良い炭素数７〜１８のアラルキル基である。具体的には、ベンジル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシフェニルエチル基およびナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくは置換されても良い炭素数７〜１１のアラルキル基である。
なお、上記各基における置換基として用いられるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ；アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル等が挙げられ；アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。
Ｘにおけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくは臭素、ヨウ素である。
以下に本発明を工程ごとに詳述する。
工程［１］
本工程においては、一般式（６）
で表される光学活性アミンと一般式（７）
で表されるジアルコシキアルデヒドを脱水縮合して、一般式（１）
で表される光学活性イミンを製造する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の基の説明は上述のとおりである。
光学活性アミン（６）において、Ｒ１、Ｒ２は、好ましくはメチル基、エチル基、フェニル基、トリル基、ｐ−メトキシフェニル基等である。
また、光学活性アミン（６）において、＊は不斉炭素を表すので、Ｒ１とＲ２が互いに異なる基である必要がある。
当該不斉炭素の立体配置は、ＲまたはＳであり、好ましくはＲである。
特に、Ｒ１がメチル基、エチル基等のアルキル基であり、Ｒ２がフェニル基、トリル基、ｐ−メトキシフェニル基等のアリール基であるとさらに好ましい。最も好ましい組み合わせは、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２がフェニル基である。
従って、最も好ましい光学活性アミンは、（Ｒ）−フェネチルアミンである。
ジアルコキシアルデヒド（７）において、Ｒ３、Ｒ４は、好ましくはメチル基、エチル基、ベンジル基等であり、より好ましくはメチル基、エチル基であり、さらに好ましくはエチル基である。
最も好ましいジアルコキシアルデヒドは、グリオキサールジエチルアセタールである。
上記光学活性アミン（６）、ジアルコキシアルデヒド（７）は、いずれも市販されているものを使用することができる。
本工程の脱水縮合反応は、上記の光学活性アミン（６）とジアルコキシアルデヒド（７）を混合するだけで、自発的に進行する。
光学活性アミン（６）とジアルコキシアルデヒド（７）の混合モル比は、好ましくは１：０．５〜１．５、より好ましくは１：０．８〜１．２、さらに好ましくは１：１である。
また、当該脱水縮合反応は無溶媒でも進行するが、反応溶媒を使用しても良い。当該反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性のものが好ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、または、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒であり、より好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。
本工程の脱水縮合反応は、常温で効率よく進行するので、特に加熱あるいは冷却といった操作を必要としない。したがって、反応温度は特に限定されないが、例えば−２０〜１８０℃の範囲で反応は円滑に進行し、好ましくは−１０〜８０℃である。
尚、本工程の脱水縮合反応が進行するにつれて、水が生成する。この時生成する水を積極的に除去しなくても反応は円滑に進行するが、反応溶媒による共沸脱水あるいは乾燥剤を加えるなどして、生成する水を反応系外に除去しても良い。
反応終了までの時間は、反応温度にも依存するが、０．５〜１２時間程度であり、好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合を、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の分析手段によって観測できる。
反応終了後、本工程において特別な後処理を必要とせず、粗反応生成物をそのまま工程［２］に使用できる。反応溶媒を用いている場合は、溶媒を減圧留去しても良いし、溶媒を含んだまま次の工程に使用しても良い。また、極めて純度の高い光学活性イミン（１）を取得したいときは、例えば、粗生成物を蒸留すれば良い。
尚、本工程の製造法によって合成できる光学活性イミン（１）において、特に、Ｒ１が置換されても良い炭素数１〜１８のアルキル基であり、Ｒ２が置換されても良い炭素数５〜１８のアリール基であり、Ｒ３、Ｒ４がそれぞれ独立して、置換されても良い炭素数１〜１８のアルキル基、置換されても良い炭素数５〜１８のアリール基または置換されても良い炭素数７〜１８のアラルキル基である化合物は、本発明の目的であるインターロイキン−１ベータ変換酵素阻害剤の重要中間体として特に好ましく、本発明者らによって用途が見いだされた新規化合物である。
本発明の光学活性イミン（１）において、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がフェニル基が特に好ましく、また、Ｒ３およびＲ４は、それぞれメチル基またはエチル基が特に好ましい。
本発明の光学活性イミン（１）の具体的な例としては、Ｎ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン、Ｎ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（メトキシ）エタン−１−イミン、Ｎ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（ベンジロキシ）エタン−１−イミン、Ｎ１−［（１Ｒ）−１−ナフチルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン、Ｎ１−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン、Ｎ１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン等が挙げられ、Ｎ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミンが特に好ましい。
工程［２］
本工程においては、工程［１］で調製した一般式（１）
で表される光学活性イミンを、一般式（３）
で表される光学活性アミノ酪酸誘導体に変換する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の基の説明は上述のとおりである。
本発明者らは、光学活性イミン（１）から光学活性アミノ酪酸誘導体（３）への変換方法として、３種類の方法（方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃ）を開発しており、以下に各々について説明する。
＜方法Ａ＞
方法Ａでは、一般式（２）
で表される酢酸誘導体に低原子価の金属を反応させて調製したエノラートと、光学活性イミン（１）を反応させ、光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を立体選択的に製造する。
方法Ａの酢酸誘導体（２）において、Ｒ５の基の説明は上述のとおりであり、Ｒ５は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等である。
方法Ａの酢酸誘導体（２）においては、Ｘはハロゲンを表し、好ましくは臭素、ヨウ素等が挙げられ、より好ましくは臭素である。
方法Ａの酢酸誘導体（２）として、最も好ましい化合物は、臭化酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
方法Ａの酢酸誘導体（２）の使用量は、光学活性イミン（１）に対し、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
方法Ａにおける低原子価の金属は、例えば、長周期表上の第３〜６周期かつＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＩＢ属かつ０〜３価の金属であり、具体的には、０価の亜鉛、０価のマグネシウム、０価のアルミニウム、０価または２価のスズ、２価のクロム、０価のガリウム、０価のインジウム、２価のサマリウム、０価または３価のセリウム等が挙げられる。好ましくは０価の亜鉛または０価のマグネシウム、最も好ましくは０価の亜鉛が挙げられる。
方法Ａにおける低原子価金属の使用量は、光学活性イミン（１）に対し、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
必須ではないが、方法Ａの反応において、低原子価金属を活性化してエノレート形成を容易にする目的で、各種活性化剤を添加しても良い。当該活性化剤としては、例えばＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応試薬調製時の活性化剤としてよく知られているものを使用できる。好ましくは、ハロゲン、モノまたはジハロゲン化アルカン、ハロゲン化シラン等であり、具体的には、ヨウ素、ヨウ化メタン、ジブロモエタン、塩化トリメチルシラン等を挙げることができる。
方法Ａの反応においては、反応溶媒を使用することが好ましい。当該反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性のものが好ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、または、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒であり、より好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。
方法Ａの反応における反応温度は、特に限定されないが、好ましくは−５０〜１２０℃、より好ましくは−２０〜８０℃である。
方法Ａの反応における各材料の混合順序は任意であり、特に限定されないが、例えば以下のような手順で実施できる。まず、反応溶媒中で低原子価の金属と酢酸誘導体（２）を混合し、エノラート溶液を調製する。次に、調製したエノラート溶液に光学活性イミン（１）を加えるとよい。また別の方法として、光学活性イミン（１）またはその溶液に、上記と同様の方法で調製したエノラート溶液を加えてもよい。
尚、上記のような手順で調製したエノラートは、長期保存が可能であり、一度調製したエノラートを作業員の都合にあわせて、後日光学活性イミン（１）と混合し反応させても良い。エノラートは、溶液状態でも保存できるし、溶液を濃縮あるいは晶析させるなどした後に固体のエノラートを取得して保存することもできる。
反応終了までの時間は、反応温度にも依存するが、１〜２４時間程度であり、好ましくは２〜１２時間である。
反応の進行度合を、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の分析手段によって観測できる。
反応終了後の混合物から光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を取得するための後処理方法は特に限定されない。例えば、反応混合物を水または希酸と混合し、一般的な抽出溶媒で混合物を抽出後、有機層を減圧下に濃縮すれば、光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を取得することができる。
＜方法Ｂ＞
方法Ｂでは、一般式（２）
で表される酢酸誘導体に塩基を反応させて調製したエノラートと、光学活性イミン（１）を反応させ、光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を立体選択的に製造する。
方法Ｂの酢酸誘導体（２）において、Ｒ５の基の説明は上述のとおりであり、Ｒ５は、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等である。
方法Ｂの酢酸誘導体（２）においては、Ｘは水素原子を表す。
方法Ｂの酢酸誘導体（２）として、最も好ましい化合物は、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
方法Ｂの酢酸誘導体（２）の使用量は、光学活性イミン（１）に対し、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
方法Ｂで使用する塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等の金属アミド；ブチルリチウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のアルキル金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド等の金属アルコキシド；金属ナトリウム、金属カリウム等の金属単体等が挙げられる。好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド等が挙げられる。
方法Ｂにおける塩基の使用量は、光学活性イミン（１）に対し、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
方法Ｂの反応においては、反応溶媒を使用することが好ましい。当該反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性のものが好ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、または、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒であり、より好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。
方法Ｂの反応における反応温度は、特に限定されないが、好ましくは−１００〜１２０℃、より好ましくは−５０〜５０℃である。
方法Ｂの反応における各材料の混合順序は任意であり、特に限定されないが、例えば以下のような手順で実施できる。まず、反応溶媒中で塩基と酢酸誘導体（２）を混合し、エノラート溶液を調製する。次に、調製したエノラート溶液に光学活性イミン（１）を加えるとよい。また別の方法として、光学活性イミン（１）またはその溶液に、上記と同様の方法で調製したエノラート溶液を加えてもよい。
反応終了までの時間は、反応温度にも依存するが、１０分〜２４時間程度であり、好ましくは１〜５時間である。
反応の進行度合を、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の分析手段によって観測できる。
反応終了後の混合物から光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を取得するための後処理方法は特に限定されない。例えば、反応混合物を水または希酸と混合し、一般的な抽出溶媒で混合物を抽出後、有機層を減圧下に濃縮すれば、光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を取得することができる。
＜方法Ｃ＞
方法Ｃでは、一般式（４）
で表されるマロン酸誘導体と、光学活性イミン（１）を反応させ、一般式（５）
で表されるカルボキシアミノ酪酸誘導体を調製し、これを脱炭酸させて光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を立体選択的に製造する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の基の説明は上述のとおりである。
方法Ｃのマロン酸誘導体（４）において、Ｒ５は、好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等である。
方法Ｃのマロン酸誘導体（４）として、最も好ましい化合物は、マロン酸またはマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
方法Ｃのマロン酸誘導体（４）の使用量は、光学活性イミン（１）に対し、１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
方法Ｃの反応においては、反応溶媒を使用することができる。当該反応溶媒は特に限定されず、プロトン性あるいは非プロトン性の幅広い種類のものが選択できる。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；その他、アセトン、アセトニトリル、水等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、より好ましくはトルエン、テトラヒドロフランである。
方法Ｃの反応における反応温度は、特に限定されないが、好ましくは−５０〜１２０℃、より好ましくは−２０〜１００℃である。
尚、方法Ｃの製造法において、途中で形成されるカルボキシアミノ酪酸誘導体（５）は、上記反応条件下で自発的な脱炭酸を受けて、アミノ酪酸誘導体（３）に至る。
また、方法Ｃの反応においてカルボン酸を共存させると、副反応を抑制することができる。
方法Ｃの反応において使用できるカルボン酸としては、例えば炭素数１〜２０のカルボン酸であり、具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、オクタン酸、シュウ酸、安息香酸等が挙げられ、好ましくは酢酸等である。
方法Ｃの反応のカルボン酸使用量は、光学活性イミン（１）に対し、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
方法Ｃの反応における各材料の混合順序は任意であり、特に限定されない。例えば、反応溶媒中でマロン酸誘導体（４）と光学活性イミン（１）と必要ならカルボン酸を混合すればよい。
反応終了までの時間は、反応温度にも依存するが、１〜２４時間程度であり、好ましくは５〜２０時間である。
反応の進行度合を、高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー等の分析手段によって観測できる。
反応終了後の混合物から光学活性アミノ酪酸誘導体（３）を取得するための後処理方法は特に限定されないが、通常、反応混合物から反応溶媒を減圧下に濃縮すればよい。
上記方法Ａ〜Ｃの製造法によって得られる光学活性アミノ酪酸誘導体（３）の３−位の立体配置、すなわち新しく形成される不斉炭素の立体配置は、ＲまたはＳであり、好ましくはＳである。すなわち、光学活性アミノ酪酸誘導体として（３Ｓ）体を立体選択的に製造することが好ましい。
上記方法Ａ〜Ｃの製造法によって得られる光学活性アミノ酪酸誘導体（３）の光学純度が不足している場合には、例えば適当な酸と塩を形成させて晶析精製すればよい。
工程［３］
本工程においては、工程［２］で調製した一般式（３）で表される光学活性アミノ酪酸誘導体またはその塩に対し、酸を作用させ立体選択的に環化ラクトン化して、一般式（８）で表されるアミノラクトン誘導体に変換する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の基の説明は上述の通りである。
Ｒ１、Ｒ２の少なくとも一方がアリール基であることが好ましい。特に、Ｒ１がメチル基、エチル基等のアルキル基であり、Ｒ２がフェニル基、トリル基、ｐ−メトキシフェニル基等のアリール基であるとさらに好ましい。最も好ましい組み合わせは、Ｒ１がメチル基で、Ｒ２がフェニル基である。また、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、メチル基またはエチル基であることが好ましい。さらに、Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。
光学活性アミノ酪酸誘導体の３−位の立体配置は、ＲまたはＳであり、好ましくはＳである。また、Ｒ１およびＲ２によって形成される不斉炭素の立体配置は、ＲまたはＳであり、好ましくはＲである。
本工程においては、光学活性アミノ酪酸誘導体を塩として使用できる。ここで言う塩とは、光学活性アミノ酪酸誘導体（３）に任意の酸を加えることによって形成される塩を意味する。塩を形成する酸の種類は特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、中でもｐ−トルエンスルホン酸が光学活性アミノ酪酸誘導体と良好な塩を形成するので特に好ましい。
本工程の環化ラクトン化反応で用いられる酸は、プロトン酸またはルイス酸である。プロトン酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、ケイ酸等の無機酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等のカルボン酸類等が挙げられる。高収率かつ高立体選択的な反応を進めるためには、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類が好ましく、メタンスルホン酸が特に好ましい。ルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、フッ化ホウ素、塩化チタン、塩化スズ（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化マグネシウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等が好ましい。
本工程で用いられる酸の使用量は、光学活性アミノ酪酸誘導体（３）に対して、０．１〜３０モル当量が好ましく、収率および経済性の観点から１〜２０モル当量がより好ましい。
ＷＯ９９０３８５２に記載の医薬品中間体を製造するためには、本発明の立体選択的な環化ラクトン化によって生成する光学活性アミノラクトン誘導体（８）が（４Ｓ，５Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−オン骨格体を有することが好ましい。
尚、環化ラクトン化反応において反応溶媒を使用することができる。反応溶媒は特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。高収率かつ高立体選択的な反応を進めるためには、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。
環化ラクトン化反応における反応温度は、−５０〜１００℃が好ましく、高収率かつ高立体選択的な反応を進めるために−３０〜３０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度にもよるが、１〜２４時間程度であり、好ましくは２〜１２時間である。
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液と水または弱アルカリ水を混合し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから、同様の操作を行ってもよい。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：Ｎ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン
２，２−ジ（エトキシ）エタナール２．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのトルエンに溶解し、氷冷撹拌下に（Ｒ）−フェネチルアミン１．５３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の５ｍｌトルエン溶液を５分間で滴下した。滴下終了と同時に氷浴を除去し、室温（２０℃）で撹拌した。室温撹拌２時間の後に、反応混合物から減圧下にトルエンを留去し、表題化合物３．０ｇを得た（定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４−３．８（４Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ
１３Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ １５９．７，１４４．１，１２８．４，１２７．０，１２６．５，１０１．９，６９．１，６２．５，６２．３，２４．２，１５．２，１５．１ｐｐｍ
実施例２：Ｎ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（メトキシ）エタン−１−イミン
２，２−ジ（メトキシ）エタナール１．６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのトルエンに溶解し、氷冷撹拌下に（Ｒ）−フェネチルアミン１．５３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の５ｍｌトルエン溶液を５分間で滴下した。滴下終了と同時に氷浴を除去し、室温（２０℃）で撹拌した。室温撹拌２時間の後に、反応混合物から減圧下にトルエンを留去し、表題化合物２．６ｇを得た（定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２−７．３（５Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ
１３Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ １５９．０，１４３．９，１２８．５，１２７．０，１２６．６，１０３．１，６９．３，５４．０，５３．９，２４．２ｐｐｍ
実施例３：（３Ｓ）−４，４−ジ（エトキシ）−３−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチル ［方法Ａ］
窒素雰囲気下、亜鉛末４．９ｇを３４ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、室温で１，２−ジブロモエタン０．１ｍｌを加えた後に、１時間撹拌還流した。この混合物に５０℃で臭化酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ｍｌを９０分間かけて滴下し、５０℃でさらに１時間撹拌した。室温まで冷却して、析出した結晶をろ別し、さらにろ液を減圧濃縮して得られる濃縮物をテトラヒドロフランで洗浄した。結晶と濃縮物をあわせて真空乾燥し、エノラートの白色固体１６．５ｇを得た。
上記で得られた白色固体６．６４ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下８０ｍｌのトルエンに懸濁し、そこに氷冷撹拌下、実施例１で得たＮ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン ２．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の４０ｍｌトルエン溶液を滴下した。滴下終了後、氷浴を除去し室温（２０℃）で撹拌した。撹拌６時間後、反応液を氷浴撹拌中の１Ｎ塩酸１００ｍｌに加え、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、ｐＨ８．５とし、ｎ−ヘキサンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この時点でＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ／ＯＤＳ／Ａ−３０３、移動層：アセトニトリル／酢酸緩衝溶液＝５０／５０、流速：１．０ｍｌ／分、温度：４０℃、検出波長：２２０ｎｍ）を行ったところ、立体選択性は（３Ｓ）：（３Ｒ）＝９０：１０であった。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２）で精製し、純粋な表題化合物２．２４ｇ（７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５０（３Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．９Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．９Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ
実施例４：（３Ｓ）−４，４−ジ（エトキシ）−３−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチル ［方法Ｂ］
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．６５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、０℃撹拌下、１．６Ｎ／ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液４．０ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後の溶液を−７８℃に冷却し、撹拌下、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．７４ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。さらに撹拌３０分間の後に、実施例１で得たＮ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン ０．５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。撹拌２時間後、反応液を氷浴撹拌中の１Ｎ塩酸２５ｍｌに加え、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、ｐＨ８．５とした。ｎ−ヘキサンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。このようにして得られた濃縮物をＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ／ＯＤＳ／Ａ−３０３、移動層：アセトニトリル／酢酸緩衝溶液＝５０／５０、流速：１．０ｍｌ／分、温度：４０℃、検出波長：２２０ｎｍ）を行ったところ、表題化合物の収率は４０％、立体選択性は（３Ｓ）：（３Ｒ）＝７０：３０であった。
実施例５：（３Ｓ）−４，４−ジ（エトキシ）−３−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチル ［方法Ｃ］
実施例１で得たＮ１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，２−ジ（エトキシ）エタン−１−イミン ０．５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）とマロン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３４ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに溶解し、酢酸０．２５ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間、さらに３０℃で１５時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮し、得られた濃縮物をＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ／ＯＤＳ／Ａ−３０３、移動層：アセトニトリル／酢酸緩衝溶液＝５０／５０、流速：１．０ｍｌ／分、温度：４０℃、検出波長：２２０ｎｍ）を行ったところ、表題化合物の収率は４１％、立体選択性は（３Ｓ）：（３Ｒ）＝６０：４０であった。
実施例６：（４Ｓ，５Ｒ）−５−エトキシ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝テトラヒドロフラン−２−オンの合成１
（３Ｓ）−４，４−ジエトキシ−３−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエンに溶解し、０℃で撹拌下、メタンスルホン酸６ｍｌ（１４モル当量）を１０分かけて滴下した。０℃でさらに６時間撹拌後、トリエチルアミン１４ｍｌを滴下した。次にこの混合物を水洗し、減圧下に溶媒を留去して１．５８ｇの粗生成物を得た。この時点でＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ／ＯＤＳ／Ａ−３０３、溶離液：アセトニトリル／水＝５０／５０、流速：０．８ｍｌ／分、温度：４０℃、検出波長：２１０ｎｍ）を行ったところ、立体選択性は（４Ｓ，５Ｒ）：（４Ｓ，５Ｓ）＝８８：１２であった。さらに粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）で精製し、純粋な表題化合物１．０２ｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７４−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．６Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．７Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｂｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ
実施例７：（４Ｓ，５Ｒ）−５−エトキシ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝テトラヒドロフラン−２−オンの合成２
（３Ｓ）−４，４−ジエトキシ−３−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチルのｐ−トルエンスルホン酸塩３７．５ｇ（７１．６ｍｍｏｌ）を２６０ｍｌのトルエンに懸濁し、０℃で撹拌下、メタンスルホン酸５５ｇ（８モル当量）を２０分かけて滴下した。０℃でさらに４時間撹拌後、この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に１０℃以下で冷却撹拌しながら注いだ。撹拌を停止し、有機層と水層を分離後、水層をｎ−ヘキサンで２回抽出し、すべての有機層をあわせて水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去すると３８．５ｇの粗生成物が得られた。この時点でＨＰＬＣ分析（カラム：ＹＭＣ／ＯＤＳ／Ａ−３０３、溶離液：アセトニトリル／水＝５０／５０、流速：０．８ｍｌ／分、温度：４０℃、検出波長：２１０ｎｍ）を行ったところ、立体選択性は（４Ｓ，５Ｒ）：（４Ｓ，５Ｓ）＝８９：１１であった。さらに粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５：５）で精製し、純粋な表題化合物１４．４ｇ（収率８１％）を得た。
実施例８：（４Ｓ，５Ｒ）−５−エトキシ−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝テトラヒドロフラン−２−オンの合成３
メタンスルホン酸を８モル当量使用し、メタンスルホン酸滴下温度および反応温度を−２０℃、反応時間を８時間とする以外は、実施例６と同様の操作を行ったところ、生成物の立体選択性は（４Ｓ，５Ｒ）：（４Ｓ，５Ｓ）＝９０：１０、収率は８９％であった。
産業上の利用可能性
本発明によって、医薬品中間体として有用な光学活性アミノラクトン誘導体およびその中間体である光学活性アミノ酪酸誘導体を、市販されている原料から少ない工程数で立体選択的に製造することができる。Technical field
The present invention relates to a pharmaceutical intermediate, in particular, a key intermediate for producing an interleukin-1 beta converting enzyme inhibitor (for example, described in WO9903852) and a method for producing the same.
Background art
General formula (3)
Also, the general formula (8)
(Where R1, R2, R3Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon). As a method for producing a lactone derivative, there is known a method in which an optically active amine is Michael-added to 5-alkoxy-2-furanone (WO9903852). However, in this method, stereo identification at the time of Michael addition reaction is not performed at all. The resulting aminolactone is a 1: 1 optical isomer mixture, which is inefficient and requires a complicated method for obtaining a compound having a preferred configuration as a pharmaceutical intermediate. Therefore, it can be said that this method is unsuitable for industrially producing optically active aminolactone. On the other hand, as another production method, a method of Michael addition of an amine to optically active 5-alkoxy-2-furanone is known (Tetrahedron @ Asymmetry, 1991, vol. 2, p. 775). In this method, the Michael addition reaction proceeds stereoselectively, but it is extremely difficult to obtain optically active 5-alkoxy-2-furanone used as a raw material at a low cost and in large quantities.
Summary of the Invention
In view of the above circumstances, the present invention provides an extremely efficient method for producing an optically active aminolactone derivative and an optically active aminobutyric acid derivative which is an intermediate thereof, that is, a method for stereoselectively producing an optically active aminolactone derivative with a small number of steps. .
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (2):
(Where R5Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and X represents a halogen or a hydrogen atom. An enolate prepared by reacting a valent metal or a base with a general formula (1)
(Where R1, R2, R3, R4Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon). With the general formula (3)
(Where R1, R2, R3, R4, R5, * Are the same as those described above).
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (4):
(Where R5Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms) and a malonic acid derivative represented by the general formula (1):
(Where R1, R2, R3, R4Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon). With the general formula (5)
(Where R1, R2, R3, R4, R5, * Are the same as described above), and the resulting carboxyaminobutyric acid derivative is decarboxylated to give a compound of the general formula (3)
(Where R1, R2, R3, R4, R5, * Are the same as those described above).
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
(Where R1Represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms;2Represents an aryl group having 5 to 18 carbon atoms;3, R4Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon). This is a novel compound which has been found by the present inventors to be used as a pharmaceutical intermediate, particularly as an intermediate of an interleukin-1 beta converting enzyme inhibitor, and a method for producing the same. Also, the general formula (6)
(Where R1Represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms;2Represents an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon) and an optically active amine represented by the general formula (7):
(Where R3, R4Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms). The present invention relates to a method for producing a compound.
Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (3):
(Where R1, R2, R3, R4Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms;5Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and * represents an asymmetric carbon atom). Alternatively, an acid is allowed to act on the salt thereof to stereoselectively form a cyclized lacton to form a compound represented by the general formula (8):
(Where R1, R2, R3, * Are the same as those described above).
Detailed Disclosure of the Invention
The outline of the production method in the present invention is represented by the following formula (I).
(Where R1, R2, R3, R4, R5, * Is the same as above)
That is, in step [1], an optically active amine (6) and a dialkoxyaldehyde (7) are dehydrated and condensed to prepare an optically active imine (1). The derivative is derived into an aminobutyric acid derivative (3), and in step [3], the optically active aminobutyric acid derivative (3) is derived into an optically active aminolactone derivative (8).
Each group used in the above formulas (1) to (8) will be described below.
R1R2, R3, R4Each independently represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms;5Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, X represents a halogen or a hydrogen atom, and * represents an asymmetric carbon.
R1, R2, R3, R4, R5The alkyl group having 1 to 18 carbon atoms in the above is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted, more specifically selected from the group consisting of halogen and alkoxy. Linear, branched and cyclic alkyl groups which may be substituted with one to three identical or different substituents. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a methoxyethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a cyclohexyl group, an n-octyl group, and an n-dodecyl group, which may be substituted. It is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
R1, R2, R3, R4, R5Is an aryl group having 5 to 18 carbon atoms which may be substituted, and more specifically, 1 to 3 aryl groups selected from the group consisting of halogen, alkyl and alkoxy. An aryl group having 5 to 18 carbon atoms which may be substituted with the same or different substituents. Specific examples include a phenyl group, a tolyl group, a p-chlorophenyl group, a p-methoxyphenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group and the like, and preferably an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may be substituted.
R1, R2, R3, R4, R5Is an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms which may be substituted, and more specifically, an aralkyl group having 1 to 3 carbon atoms selected from the group consisting of halogen, alkyl and alkoxy. It is an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms which may be substituted by the same or different substituents. Specific examples include a benzyl group, a 1-phenylethyl group, a 1-phenylpropyl group, a diphenylmethyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-methoxyphenylethyl group, a naphthylmethyl group, and the like. Are also good aralkyl groups having 7 to 11 carbon atoms.
In addition, as halogen used as a substituent in each of the above groups, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like can be mentioned; as alkyl, for example, methyl, ethyl, propyl and the like can be mentioned; and as alkoxy, for example, methoxy, Ethoxy, propoxy and the like.
Examples of the halogen in X include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, and preferably bromine and iodine.
Hereinafter, the present invention will be described in detail for each step.
Step [1]
In this step, the general formula (6)
And an optically active amine represented by the general formula (7)
Dehydration condensation of dialkoxyaldehyde represented by the general formula (1)
To produce an optically active imine represented by
R1, R2, R3, R4The description of the group is as described above.
In the optically active amine (6), R1, R2Is preferably a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, a tolyl group, a p-methoxyphenyl group or the like.
In the optically active amine (6), * represents an asymmetric carbon.1And R2Must be different from each other.
The configuration of the asymmetric carbon is R or S, and preferably R.
In particular, R1Is an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group;2Is more preferably an aryl group such as a phenyl group, a tolyl group and a p-methoxyphenyl group. The most preferred combination is R1Is a methyl group and R2Is a phenyl group.
Therefore, the most preferred optically active amine is (R) -phenethylamine.
In the dialkoxyaldehyde (7), R3, R4Is preferably a methyl group, an ethyl group, a benzyl group and the like, more preferably a methyl group and an ethyl group, and further preferably an ethyl group.
The most preferred dialkoxy aldehyde is glyoxal diethyl acetal.
As the optically active amine (6) and the dialkoxyaldehyde (7), commercially available ones can be used.
The dehydration condensation reaction in this step proceeds spontaneously only by mixing the above-mentioned optically active amine (6) and dialkoxyaldehyde (7).
The mixing molar ratio of the optically active amine (6) and the dialkoxyaldehyde (7) is preferably 1: 0.5 to 1.5, more preferably 1: 0.8 to 1.2, and still more preferably 1: 1. It is.
Further, the dehydration-condensation reaction proceeds without a solvent, but a reaction solvent may be used. The reaction solvent is not particularly limited, but an aprotic solvent is preferable, and for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether Solvents: hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform and 1,1,1-trichloroethane; dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide and the like Aprotic polar solvent and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane, or ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and more preferably toluene or tetrahydrofuran. is there.
The dehydration-condensation reaction in this step efficiently proceeds at room temperature, and thus does not require any operation such as heating or cooling. Therefore, the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction proceeds smoothly, for example, in the range of −20 to 180 ° C., preferably −10 to 80 ° C.
In addition, water is generated as the dehydration condensation reaction in this step proceeds. The reaction proceeds smoothly without actively removing water generated at this time, but the generated water may be removed outside the reaction system by azeotropic dehydration with a reaction solvent or by adding a drying agent. .
The time until the end of the reaction depends on the reaction temperature, but is about 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
The progress of the reaction can be monitored by analytical means such as high performance liquid chromatography and gas chromatography.
After completion of the reaction, the crude reaction product can be used as it is in Step [2] without requiring any special post-treatment in this step. When a reaction solvent is used, the solvent may be distilled off under reduced pressure, or the solvent may be used for the next step while containing the solvent. When it is desired to obtain an optically active imine (1) having extremely high purity, for example, the crude product may be distilled.
In the optically active imine (1) that can be synthesized by the production method of this step, particularly,1Is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted;2Is an optionally substituted aryl group having 5 to 18 carbon atoms;3, R4Are each independently an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms which may be substituted, an aryl group having 5 to 18 carbon atoms which may be substituted or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms which may be substituted Is a particularly preferred intermediate for the interleukin-1 beta converting enzyme inhibitor which is the object of the present invention, and is a novel compound that has been found useful by the present inventors.
In the optically active imine (1) of the present invention, R1Is a methyl group, R2Is particularly preferably a phenyl group.3And R4Is particularly preferably a methyl group or an ethyl group, respectively.
Specific examples of the optically active imine (1) of the present invention include N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine, N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (methoxy) ethane-1-imine, N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (benzyloxy) ethane-1-imine, N1- [(1R) -1-naphthylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine, N1-[(1R) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2,2-di (ethoxy ) Ethane-1-imine, N1-[(1S) -1-phenylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine and the like, and N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine is particularly preferred. .
Step [2]
In this step, the compound represented by the general formula (1) prepared in step [1]
The optically active imine represented by the general formula (3)
To an optically active aminobutyric acid derivative represented by
R1, R2, R3, R4, R5The description of the group is as described above.
The present inventors have developed three types of methods (methods A, B and C) for converting optically active imine (1) into optically active aminobutyric acid derivative (3). Will be described.
<Method A>
In the method A, the general formula (2)
An enolate prepared by reacting a low-valent metal with an acetic acid derivative represented by the formula is reacted with an optically active imine (1) to stereoselectively produce an optically active aminobutyric acid derivative (3).
In the acetic acid derivative (2) of Method A, R5The description of the group is as described above,5Is preferably a tert-butyl group, a benzyl group or the like.
In the acetic acid derivative (2) of the method A, X represents a halogen, preferably bromine, iodine or the like, and more preferably bromine.
The most preferred compound as the acetic acid derivative (2) of Method A is tert-butyl acetate bromide.
The amount of the acetic acid derivative (2) used in the method A is 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles, per 1 mole of the optically active imine (1).
The low-valent metal in the method A is, for example, a metal of the third to sixth periods on the long-period table and belonging to the group IIA, IIB, IIIA, IIIB, IVA, IVB, VIB and 0 to 3 valent. Are zero-valent zinc, zero-valent magnesium, zero-valent aluminum, zero- or divalent tin, divalent chromium, zero-valent gallium, zero-valent indium, divalent samarium, zero-valent or trivalent Cerium and the like. Preferably, zero-valent zinc or zero-valent magnesium, most preferably zero-valent zinc is used.
The amount of the low-valent metal used in the method A is 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times the mole of the optically active imine (1).
Although not essential, in the reaction of the method A, various activators may be added for the purpose of activating a low-valent metal to facilitate enolate formation. As the activator, for example, a well-known activator at the time of preparing a Reformatsky reaction reagent can be used. Preferred are halogen, mono- or dihalogenated alkanes, halogenated silanes and the like, and specific examples include iodine, methane iodide, dibromoethane, trimethylsilane chloride and the like.
In the reaction of the method A, it is preferable to use a reaction solvent. The reaction solvent is not particularly limited, but an aprotic solvent is preferable, and for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether Solvents: hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform and 1,1,1-trichloroethane; dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide and the like Aprotic polar solvent and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane, or ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and more preferably toluene or tetrahydrofuran. is there.
The reaction temperature in the reaction of the method A is not particularly limited, but is preferably −50 to 120 ° C., and more preferably −20 to 80 ° C.
The order of mixing the respective materials in the reaction of the method A is arbitrary, and is not particularly limited. For example, the mixing can be performed by the following procedure. First, a low-valent metal and an acetic acid derivative (2) are mixed in a reaction solvent to prepare an enolate solution. Next, the optically active imine (1) may be added to the prepared enolate solution. As another method, an enolate solution prepared by the same method as described above may be added to the optically active imine (1) or a solution thereof.
The enolate prepared by the above procedure can be stored for a long time, and the enolate once prepared may be mixed and reacted with the optically active imine (1) at a later date according to the convenience of the worker. The enolate can be stored in a solution state, or a solid enolate can be obtained and stored after concentration or crystallization of the solution.
The time until the completion of the reaction depends on the reaction temperature, but is about 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
The progress of the reaction can be monitored by analytical means such as high performance liquid chromatography and gas chromatography.
A post-treatment method for obtaining the optically active aminobutyric acid derivative (3) from the mixture after the reaction is not particularly limited. For example, the optically active aminobutyric acid derivative (3) can be obtained by mixing the reaction mixture with water or a dilute acid, extracting the mixture with a common extraction solvent, and concentrating the organic layer under reduced pressure.
<Method B>
In the method B, the general formula (2)
An optically active imine (1) is reacted with an enolate prepared by reacting a base with an acetic acid derivative represented by the formula (1) to stereoselectively produce an optically active aminobutyric acid derivative (3).
In the acetic acid derivative (2) of Method B, R5The description of the group is as described above,5Is preferably a hydrogen atom, a tert-butyl group, a benzyl group or the like.
In the acetic acid derivative (2) of Method B, X represents a hydrogen atom.
The most preferred compound as the acetic acid derivative (2) of Method B is tert-butyl acetate.
The amount of the acetic acid derivative (2) used in the method B is 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles relative to the optically active imine (1).
Examples of the base used in the method B include lithium diisopropylamide, lithium isopropylcyclohexylamide, magnesium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide and the like. Metal amides; alkyl metals such as butyllithium and tert-butylmagnesium chloride; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide; Metal alkoxides such as magnesium methoxide; simple metals such as metal sodium and metal potassium; Preferably, metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and sodium hexamethyldisilazide are exemplified.
The amount of the base used in the method B is 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles relative to the optically active imine (1).
In the reaction of the method B, it is preferable to use a reaction solvent. The reaction solvent is not particularly limited, but an aprotic solvent is preferable, and for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether Solvents: hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform and 1,1,1-trichloroethane; dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide and the like Aprotic polar solvent and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane, or ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and more preferably toluene or tetrahydrofuran. is there.
The reaction temperature in the reaction of the method B is not particularly limited, but is preferably -100 to 120C, more preferably -50 to 50C.
The order of mixing the respective materials in the reaction of the method B is arbitrary and is not particularly limited. For example, the mixing can be performed by the following procedure. First, a base and an acetic acid derivative (2) are mixed in a reaction solvent to prepare an enolate solution. Next, the optically active imine (1) may be added to the prepared enolate solution. As another method, an enolate solution prepared by the same method as described above may be added to the optically active imine (1) or a solution thereof.
The time until the completion of the reaction depends on the reaction temperature, but is about 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
The progress of the reaction can be monitored by analytical means such as high performance liquid chromatography and gas chromatography.
A post-treatment method for obtaining the optically active aminobutyric acid derivative (3) from the mixture after the reaction is not particularly limited. For example, the optically active aminobutyric acid derivative (3) can be obtained by mixing the reaction mixture with water or a dilute acid, extracting the mixture with a common extraction solvent, and concentrating the organic layer under reduced pressure.
<Method C>
In the method C, the general formula (4)
Is reacted with an optically active imine (1) to give a general formula (5)
A carboxyaminobutyric acid derivative represented by the formula is prepared and decarboxylated to stereoselectively produce an optically active aminobutyric acid derivative (3).
R1, R2, R3, R4, R5The description of the group is as described above.
In the malonic acid derivative (4) of Method C, R5Is preferably a hydrogen atom, a tert-butyl group, a benzyl group or the like.
As the malonic acid derivative (4) of Method C, the most preferred compound is malonic acid or tert-butyl malonate.
The amount of the malonic acid derivative (4) used in the method C is 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles, per 1 mole of the optically active imine (1).
In the reaction of the method C, a reaction solvent can be used. The reaction solvent is not particularly limited, and a wide variety of protic or aprotic solvents can be selected. For example, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, and cyclohexane A halogen-based solvent such as methylene chloride, chloroform and 1,1,1-trichloroethane; an aprotic polar solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphoric triamide; an alcohol such as methanol, ethanol and tert-butanol Acetone, acetone, acetonitrile, water and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Preferred are toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and more preferred are toluene and tetrahydrofuran.
The reaction temperature in the reaction of the method C is not particularly limited, but is preferably −50 to 120 ° C., and more preferably −20 to 100 ° C.
In the production method of Method C, the carboxyaminobutyric acid derivative (5) formed in the course of the reaction undergoes spontaneous decarboxylation under the above-mentioned reaction conditions, and leads to the aminobutyric acid derivative (3).
When a carboxylic acid is present in the reaction of the method C, a side reaction can be suppressed.
The carboxylic acid that can be used in the reaction of Method C is, for example, a carboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms, and specifically, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, hexanoic acid, octanoic acid, oxalic acid, benzoic acid, and the like. And acetic acid and the like are preferable.
The amount of the carboxylic acid used in the reaction of the method C is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to the optically active imine (1).
The order of mixing the respective materials in the reaction of the method C is arbitrary and is not particularly limited. For example, a malonic acid derivative (4) and an optically active imine (1) may be mixed in a reaction solvent with a carboxylic acid if necessary.
The time until the completion of the reaction depends on the reaction temperature, but is about 1 to 24 hours, preferably 5 to 20 hours.
The progress of the reaction can be monitored by analytical means such as high performance liquid chromatography and gas chromatography.
The post-treatment method for obtaining the optically active aminobutyric acid derivative (3) from the mixture after the completion of the reaction is not particularly limited, but usually, the reaction solvent may be concentrated from the reaction mixture under reduced pressure.
The configuration at the 3-position of the optically active aminobutyric acid derivative (3) obtained by the production methods A to C, that is, the configuration at the newly formed asymmetric carbon is R or S, preferably S. is there. That is, it is preferable to stereoselectively produce the (3S) form as an optically active aminobutyric acid derivative.
When the optical purity of the optically active aminobutyric acid derivative (3) obtained by the production methods A to C is insufficient, for example, crystallization and purification may be performed by forming a salt with an appropriate acid.
Step [3]
In this step, an acid is allowed to act on the optically active aminobutyric acid derivative represented by the general formula (3) prepared in the step [2] or a salt thereof to stereoselectively form a cyclized lactone to give a compound represented by the general formula (8) ).
R1, R2, R3, R4, R5The description of the group is as described above.
R1, R2Is preferably an aryl group. In particular, R1Is an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group;2Is more preferably an aryl group such as a phenyl group, a tolyl group and a p-methoxyphenyl group. The most preferred combination is R1Is a methyl group and R2Is a phenyl group. Also, R3And R4Is preferably a methyl group or an ethyl group, respectively. Further, R5Is preferably a tert-butyl group.
The configuration at the 3-position of the optically active aminobutyric acid derivative is R or S, preferably S. Also, R1And R2The configuration of the asymmetric carbon formed by R is R or S, preferably R.
In this step, an optically active aminobutyric acid derivative can be used as a salt. Here, the salt means a salt formed by adding an optional acid to the optically active aminobutyric acid derivative (3). The type of acid that forms the salt is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and among them, p-toluenesulfonic acid is an optically active amino acid. It is particularly preferred because it forms a good salt with the butyric acid derivative.
The acid used in the cyclizing lactonization reaction in this step is a protonic acid or a Lewis acid. Examples of the protic acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid, and silicic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid; Examples thereof include carboxylic acids such as fluoroacetic acid and trichloroacetic acid. In order to promote a high yield and high stereoselective reaction, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid are preferable, and methanesulfonic acid is particularly preferable. Preferred examples of the Lewis acid include aluminum chloride, boron fluoride, titanium chloride, tin (IV) chloride, iron (III) chloride, zinc chloride, zinc bromide, magnesium chloride, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
The amount of the acid used in this step is preferably from 0.1 to 30 molar equivalents, more preferably from 1 to 20 molar equivalents, from the viewpoint of yield and economy, based on the optically active aminobutyric acid derivative (3).
In order to produce the pharmaceutical intermediate described in WO9903852, the optically active aminolactone derivative (8) produced by the stereoselective cyclization lactonization of the present invention has a (4S, 5R) -tetrahydrofuran-2-one skeleton It is preferable to have
A reaction solvent can be used in the cyclization lactonization reaction. The reaction solvent is not particularly limited, and for example, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether; benzene, toluene, n-hexane , Cyclohexane and the like; hydrocarbon solvents such as methanol, ethanol, butanol, isopropyl alcohol, ethylene glycol and methoxyethanol; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; methylene chloride, chloroform, 1,1,1 Halogen solvents such as trichloroethane; non-solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphoric triamide; And the like protic polar solvent. These may be used alone or in combination of two or more. In order to promote a high yield and high stereoselective reaction, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane are preferable, and toluene is particularly preferable.
The reaction temperature in the cyclized lactonization reaction is preferably from -50 to 100C, and more preferably from -30 to 30C in order to promote a high yield and high stereoselective reaction.
The reaction time depends on the reaction temperature, but is about 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
After completion of the reaction, a general post-treatment may be performed to obtain a product from the reaction solution. For example, the reaction solution after completion of the reaction is mixed with water or weakly alkaline water, and an extraction operation is performed using a common extraction solvent, for example, ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like. When the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained. After the reaction is completed, the same operation may be performed immediately after distilling off the reaction solvent by an operation such as heating under reduced pressure. The target product thus obtained is almost pure, but may be further purified by a general method such as crystallization purification, fractional distillation, or column chromatography to further increase the purity.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
Example 1N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine
2.0 g (15.1 mmol) of 2,2-di (ethoxy) ethanal is dissolved in 15 ml of toluene, and a solution of 1.53 g (12.6 mmol) of (R) -phenethylamine in 5 ml of toluene is stirred under ice-cooling for 5 minutes. Was dropped. The ice bath was removed simultaneously with the completion of the dropwise addition, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). After 2 hours of stirring at room temperature, toluene was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain 3.0 g of the title compound (quantitative).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 4.80 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.37 (1H) , Q, J = 6.4 Hz), 3.4-3.8 (4H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6. 8 Hz), 1.16 (3H, t, J = 6.8 Hz) ppm
ThirteenH-NMR (100 MHz, CDCl3) D 159.7, 144.1, 128.4, 127.0, 126.5, 101.9, 69.1, 62.5, 62.3, 24.2, 15.2, 15.1 ppm
Example 2:N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (methoxy) ethane-1-imine
1.6 g (15.4 mmol) of 2,2-di (methoxy) ethanal is dissolved in 15 ml of toluene, and a solution of 1.53 g (12.6 mmol) of (R) -phenethylamine in 5 ml of toluene is stirred under ice-cooling for 5 minutes. Was dropped. The ice bath was removed simultaneously with the completion of the dropwise addition, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). After 2 hours of stirring at room temperature, toluene was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain 2.6 g of the title compound (quantitative).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.57 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 4.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.40 (1H) , Q, J = 6.8 Hz), 3.43 (3H, s), 3.37 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.8 Hz) ppm
ThirteenH-NMR (100 MHz, CDCl3) D 159.0, 143.9, 128.5, 127.0, 126.6, 103.1, 69.3, 54.0, 53.9, 24.2 ppm
Example 3Tert-butyl (3S) -4,4-di (ethoxy) -3-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} butyrate[Method A]
Under a nitrogen atmosphere, 4.9 g of zinc dust was suspended in 34 ml of tetrahydrofuran, 0.1 ml of 1,2-dibromoethane was added at room temperature, and the mixture was stirred and refluxed for 1 hour. To this mixture was added dropwise 10 ml of tert-butyl acetate bromide at 50 ° C over 90 minutes, and the mixture was further stirred at 50 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the concentrate obtained was washed with tetrahydrofuran. The crystals and the concentrate were combined and dried under vacuum to obtain 16.5 g of a white solid of enolate.
6.64 g (25.5 mmol) of the white solid obtained above was suspended in 80 ml of toluene under a nitrogen atmosphere, and the N1-[(1R) -1-phenylethyl obtained in Example 1 was stirred there under ice-cooling and stirring. ] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine {2.0 g (8.5 mmol) of a 40 ml toluene solution was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). After 6 hours of stirring, the reaction solution was added to 100 ml of 1N hydrochloric acid in an ice bath, and a 30% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to adjust the pH to 8.5. The mixture was extracted with n-hexane, washed with saturated saline, and then dried. Dried over sodium sulfate. At this time, HPLC analysis (column: YMC / ODS / A-303, moving layer: acetonitrile / acetate buffer solution = 50/50, flow rate: 1.0 ml / min, temperature: 40 ° C., detection wavelength: 220 nm) was performed. However, the stereoselectivity was (3S) :( 3R) = 90: 10. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 8: 2) to obtain 2.24 g (75%) of the pure title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.21 to 7.37 (5H, m), 4.28 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.88 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.57-3 .64 (1H, m), 3.34-3.50 (3H, m), 2.95 (1H, q, J = 5.4 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 15.1, 5.9 Hz), 2.35 (1 H, dd, J = 15.1, 5.9 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.34 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1. 15 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.8 Hz) ppm
Example 4:Tert-butyl (3S) -4,4-di (ethoxy) -3-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} butyrate[Method B]
Under a nitrogen atmosphere, 4.0 ml (6.4 mmol) of a 1.6 N / n-butyllithium / n-hexane solution was added dropwise to a solution of 0.65 g (6.4 mmol) of diisopropylamine in 10 ml of tetrahydrofuran while stirring at 0 ° C. The solution after completion of the dropwise addition was cooled to -78 ° C, and a solution of 0.74 g (6.4 mmol) of tert-butyl acetate in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise with stirring. After further 30 minutes of stirring, 5 g of N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine obtained in Example 1 in 0.5 ml (2.12 mmol) of tetrahydrofuran The solution was added dropwise. After 2 hours of stirring, the reaction solution was added to 25 ml of 1N hydrochloric acid while stirring in an ice bath, and a 30% aqueous sodium hydroxide solution was further added dropwise to adjust the pH to 8.5. The mixture was extracted with n-hexane, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The concentrate thus obtained was analyzed by HPLC (column: YMC / ODS / A-303, mobile phase: acetonitrile / acetate buffer solution = 50/50, flow rate: 1.0 ml / min, temperature: 40 ° C., detection) (Wavelength: 220 nm), the yield of the title compound was 40%, and the stereoselectivity was (3S) :( 3R) = 70: 30.
Example 5:Tert-butyl (3S) -4,4-di (ethoxy) -3-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} butyrate[Method C]
0.5 g (2.12 mmol) of N1-[(1R) -1-phenylethyl] -2,2-di (ethoxy) ethane-1-imine obtained in Example 1 and mono-tert-butyl malonic acid were added. 34 g (2.12 mmol) was dissolved in 10 ml of toluene, 0.25 g (4.16 mmol) of acetic acid was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and further at 30 ° C. for 15 hours.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained concentrate was analyzed by HPLC (column: YMC / ODS / A-303, moving layer: acetonitrile / acetate buffer solution = 50/50, flow rate: 1.0 ml / min, temperature) : 40 ° C, detection wavelength: 220 nm), and the yield of the title compound was 41%, and the stereoselectivity was (3S) :( 3R) = 60:40.
Example 6:Synthesis of (4S, 5R) -5-ethoxy-4-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} tetrahydrofuran-2-one 1
Dissolve 2.0 g (5.69 mmol) of (3S) -4,4-diethoxy-3-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} tert-butyl butyrate in 20 ml of toluene and stir at 0 ° C. Then, 6 ml (14 molar equivalents) of methanesulfonic acid was added dropwise over 10 minutes. After stirring at 0 ° C. for a further 6 hours, 14 ml of triethylamine was added dropwise. Next, the mixture was washed with water, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.58 g of a crude product. At this time, HPLC analysis (column: YMC / ODS / A-303, eluent: acetonitrile / water = 50/50, flow rate: 0.8 ml / min, temperature: 40 ° C., detection wavelength: 210 nm) was performed. The stereoselectivity was (4S, 5R) :( 4S, 5S) = 88: 12. Further, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 5: 5) to obtain 1.02 g (yield: 72%) of the pure title compound.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ 7.25-7.36 (5H, m), 4.96 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.74-3.81 (2H, m), 3.33-3.47. (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 16.6, 10.7 Hz), 1.87 (1H, bs), 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz) ppm
Example 7:Synthesis of (4S, 5R) -5-ethoxy-4-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} tetrahydrofuran-2-one 2
37.5 g (71.6 mmol) of p-toluenesulfonate of tert-butyl (3S) -4,4-diethoxy-3-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} butyrate are suspended in 260 ml of toluene. It became cloudy and 55 g (8 molar equivalents) of methanesulfonic acid was added dropwise over 20 minutes while stirring at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for a further 4 hours, the mixture was poured into a sodium hydrogen carbonate solution at 10 ° C. or lower while stirring. After stopping the stirring and separating the organic layer and the aqueous layer, the aqueous layer was extracted twice with n-hexane, and all the organic layers were combined and washed with water. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 38.5 g of a crude product. At this time, HPLC analysis (column: YMC / ODS / A-303, eluent: acetonitrile / water = 50/50, flow rate: 0.8 ml / min, temperature: 40 ° C., detection wavelength: 210 nm) was performed. The stereoselectivity was (4S, 5R) :( 4S, 5S) = 89: 11. Further, the crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate 5: 5) to obtain 14.4 g (yield 81%) of the pure title compound.
Example 8:Synthesis of (4S, 5R) -5-ethoxy-4-{[(1R) -1-phenylethyl] amino} tetrahydrofuran-2-one 3
The same operation as in Example 6 was carried out except that methanesulfonic acid was used at 8 molar equivalents, the temperature at which the methanesulfonic acid was dropped and the reaction temperature were -20 ° C, and the reaction time was 8 hours, and the stereoselection of the product was performed. The property was (4S, 5R) :( 4S, 5S) = 90: 10, and the yield was 89%.
Industrial applicability
According to the present invention, an optically active aminolactone derivative useful as a pharmaceutical intermediate and an optically active aminobutyric acid derivative as an intermediate thereof can be stereoselectively produced from commercially available raw materials in a small number of steps.