JPS635391B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なＮ−アリールオキサゾリジノ
ン、オキサゾリジンチオン、それらの製造法並び
にそれらの治療的応用に関する。
本発明の化合物は下記式（）を有している。
〔但し式中（Ｘ，R1），R2及びＲは下記のいず
れかである。
ａ （Ｘ，R1）が（Ｏ，Ｈ）でありR2は
１ 式−CH2−OCOR3（但しR3は炭素数１〜８
の直鎖又は側鎖アルキル基、シクロヘキシル基、
フエニル核、メトキシメチル又はフエニルオキシ
メチル基）のエステル基であり、この時のＲはｐ
−位にあつてｎ−ブチルオキシ、３−メチルブチ
ルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキ
シルメトキシ、２−シアノエトキシ、シアノメト
キシ、式
The present invention relates to novel N-aryloxazolidinones, oxazolidinethiones, processes for their preparation and their therapeutic applications. The compound of the present invention has the following formula (). [However, in the formula, (X, R 1 ), R 2 and R are any of the following. a (X, R 1 ) is (O, H) and R 2 has the formula -CH 2 -OCOR 3 (however, R 3 has 1 to 8 carbon atoms)
Straight chain or side chain alkyl group, cyclohexyl group,
phenyl nucleus, methoxymethyl or phenyloxymethyl group), and in this case R is p
- position: n-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, 2-cyanoethoxy, cyanomethoxy, formula
【式】（但しR4は水素
又はｍ−位の塩素原子、ｍ−又はｐ−位の弗素原
子、又はｍ−位のシアノ又はニトロ基）のベンジ
ルオキシ、式[Formula] (where R 4 is hydrogen or a chlorine atom at the m-position, a fluorine atom at the m- or p-position, or a cyano or nitro group at the m-position) benzyloxy, the formula
【式】（但しR5
は塩素原子又はシアノ基）の２置換ｐ−ベンジル
オキシ基のいずれかであるか、
２ 式−CH2−OR6（但しR6は炭素数１〜５の
直鎖又は側鎖のアルキル基、シクロヘキシル、ア
リル、プロパルギル又はメトキシメチル基）のエ
ーテル基でありこの時のＲはｍ−位のメチル基、
又はｐ−位の下記基を表わす。
Γ 炭素数４〜６の直鎖又は側鎖アルキルオ
キシ、
Γ シクロアルキルの炭素数が４〜７のシク
ロアルキルメチルオキシ、
Γ （１−メチル−１−シクロペンチル）メ
チルオキシ、
Γ （１−シクロペンテニル）メチルオキ
シ、
Γ （１−シクロヘキセニル）メチルオキ
シ、
Γ （２−ブテン）オキシ、
Γ （３−メチル−２−ブテン）オキシ、
Γ ４−クロロブチルオキシ、
Γ ２−シアノエトキシ、３−シアノプロポ
キシ又は４−シアノブトキシ、
Γ ２−オキソプロポキシ、
Γ （４−オキソ−１−シクロヘキシル）メ
トキシ、
Γ ２−モルホリノエトキシ、
Γ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
Γ （４−テトラヒドロピラニル）メトキシ
又は（３−テトラヒドロピラニル）メトキ
シ、
Γ 式[Formula] (wherein R 5 is a chlorine atom or a cyano group) is either a di-substituted p - benzyloxy group, or 2 is a linear chain having 1 to 5 carbon atoms. or a side chain alkyl group, cyclohexyl, allyl, propargyl or methoxymethyl group), in which R is a methyl group at the m-position,
Or represents the following group at p-position. Γ Straight chain or side chain alkyloxy having 4 to 6 carbon atoms, Γ Cycloalkylmethyloxy having 4 to 7 carbon atoms in cycloalkyl, Γ (1-methyl-1-cyclopentyl)methyloxy, Γ (1-cyclopentenyl) ) Methyloxy, Γ (1-cyclohexenyl)methyloxy, Γ (2-butene)oxy, Γ (3-methyl-2-butene)oxy, Γ 4-chlorobutyloxy, Γ 2-cyanoethoxy, 3-cyano Propoxy or 4-cyanobutoxy, Γ 2-oxopropoxy, Γ (4-oxo-1-cyclohexyl)methoxy, Γ 2-morpholinoethoxy, Γ N,N-dimethylamino, Γ (4-tetrahydropyranyl)methoxy or ( 3-tetrahydropyranyl)methoxy, Γ formula
【式】
（但しR7はＨ，３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，
４−Ｆ，３−Ｉ，３−Br，３−CF3，３−
NO2，４−NO2，４−CNよりなる群から
選ばれる。）のベンジルオキシ、
Γ ３−シアノベンジルオキシ、ラセミ混合
物又は２種のエナンチオマーとして分離さ
れる不斉炭素原子を有する式（）の相当
する化合物、或いは夫々絶対配置Ｒ（−）
及びＳ（＋）を有する式（ａ）及び（
ｂ）の化合物：
Γ 式[Formula] (where R 7 is H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F,
4-F, 3-I, 3-Br, 3- CF3 , 3-
Selected from the group consisting of NO 2 , 4-NO 2 , and 4-CN. ), Γ 3-cyanobenzyloxy, corresponding compounds of formula () with asymmetric carbon atoms separated as racemic mixtures or as two enantiomers, or respectively with absolute configuration R(-)
and S(+), the formulas (a) and (
Compound b): Γ expression
【式】
（但しR8は塩素原子、又はシアノ或いは
ニトロ基）の２置換ベンジルオキシ、
Γ 式[Formula] (R 8 is a chlorine atom, cyano or nitro group) disubstituted benzyloxy, Γ Formula
【式】
（但しR9は塩素原子又はニトロ基）の２
置換ベンジルオキシ、
Γ 式[Formula] (where R 9 is a chlorine atom or a nitro group) 2
Substituted benzyloxy, Γ formula
【式】
（但しR5は塩素原子又はシアノ基）の２
置換ベンジルオキシ、
Γ ３，５−ジクロロベンジルオキシ、
Γ トランス型で式
[Formula] (where R 5 is a chlorine atom or a cyano group) 2
Substituted benzyloxy, Γ 3,5-dichlorobenzyloxy, Γ formula in trans form
【式】
（但しR10は水素又は塩素、又はシアノ又
はニトロ基）の置換又は非置換スチリル
鎖、
Γ シス型で式[Formula] Substituted or unsubstituted styryl chain (where R 10 is hydrogen or chlorine, or cyano or nitro group), Γ is the formula in cis form
【式】
（但しR11は水素原子又はニトロ基）の置
換又は非置換スチリル鎖、
Γ[Formula] (where R 11 is a hydrogen atom or a nitro group) substituted or unsubstituted styryl chain, Γ
【式】又はフエネチル 鎖、或いは Γ フエニル核であるか、或いは ３ 式[Formula] or phenethyl chain or Γ phenyl nucleus, or 3 formulas
【式】（但し[Formula] (However,
【式】は NH2，NH−CH3，NH−C2H5，[Formula] is NH 2 , NH-CH 3 , NH-C 2 H 5 ,
【式】【formula】
【式】より
なる群から選ばれる。）のアミノ基であり、この
時のＲはｐ−位であつて、下記基から選ばれる。
Γ ｎ−ブチルオキシ、３−メチルブチルオ
キシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘ
キシルメトキシ、シアノメトキシ又は２−
シアノエトキシ基、
Γ 式Selected from the group consisting of [Formula]. ), where R is at the p-position and is selected from the following groups. Γ n-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, cyanomethoxy or 2-
Cyanoethoxy group, Γ formula
【式】
（但しR14はＨ，３−Cl，４−Ｆ，３−
CN，３−NO2のいずれかである。）のベ
ンジルオキシ基か、又は
Γ 式[Formula] (However, R 14 is H, 3-Cl, 4-F, 3-
It is either CN or 3- NO2 . ) or the benzyloxy group of Γ formula
【式】
の２置換ベンジルオキシ基である。
ｃ （Ｘ，Ａ，R1）が（H2，CH2，Ｈ）であり、
R2はヒドロキシメチル基であり、またＲはｐ
−ベンジルオキシ基である。
ｄ （Ｘ，Ａ，R1）が（Ｏ，Ｓ，Ｈ）であり、
R2はメトキシメチル基であり、またＲはｐ−
（ｍ−ニトロ）ベンジルオキシ基である。
ｂ （Ｘ，Ａ，R1）が（Ｓ，Ｏ，Ｈ）であり、
R2は
１ ヒドロキシメチル基であり、この時のＲは
ｐ−位で下記基から選ばれる。
Γ 炭素数２〜５の直鎖又は側鎖のアルキル
オキシ基、
Γ シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシ、（１−シクロヘキセニル）メ
トキシ又は（４−テトラヒドロピラニル）
メトキシ基、
Γ シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、
３−シアノプロポキシ又は４−シアノブト
キシ基、
Γ 式[Formula] is a disubstituted benzyloxy group. c (X, A, R 1 ) is (H 2 , CH 2 , H),
R 2 is a hydroxymethyl group, and R is p
-benzyloxy group. d (X, A, R 1 ) is (O, S, H),
R 2 is a methoxymethyl group, and R is p-
(m-nitro)benzyloxy group. b (X, A, R 1 ) is (S, O, H),
R 2 is a 1 hydroxymethyl group, and R at this time is selected from the following groups at the p-position. Γ Straight chain or side chain alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, Γ cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy or (4-tetrahydropyranyl)
Methoxy group, Γ cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy,
3-cyanopropoxy or 4-cyanobutoxy group, Γ formula
【式】
（但しR15は３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，４
−Ｆ，３−NO2，３−CN，３−CF3のい
ずれかである。）のベンジルオキシ基、又
は
Γ 式[Formula] (However, R 15 is 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4
-F, 3- NO2 , 3-CN, or 3- CF3 . ) benzyloxy group, or Γ formula
【式】又は[Formula] or
【式】
の２置換ベンジルオキシ基であるか、
２ 式−CH2−Ｏ−R16（但しR16は炭素数１〜
３の直鎖又は側鎖アルキル基である。）のエ
ーテル基であり、この時のＲはｐ−位で下記
基より選ばれる。
Γ ３−メチル−ｎ−ブチルオキシ、シクロ
ペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキ
シ又は４−シアノブトキシ基、
Γ 式[Formula] is a 2-substituted benzyloxy group, or 2 is -CH 2 -O-R 16 (wherein R 16 has 1 to 1 carbon atoms)
3, a straight chain or side chain alkyl group. ) is an ether group, in which R is selected from the following groups at the p-position. Γ 3-methyl-n-butyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy or 4-cyanobutoxy group, Γ formula
【式】
（但しR17はシアノ又はニトロ基）のベン
ジルオキシ基、
Γ ３−シアノ−５−ニトロベンジルオキシ
基、又は
Γ ３−ピリジニルメトキシ基であるか、或
いは
３ 式CH2−OCOR18（但しR18はメチル又はエ
チル基である。）のエステル基であり、この時の
Ｒはｐ−位であつてシクロヘキシルメトキシ基又
は式[Formula] (where R 17 is a cyano or nitro group) is a benzyloxy group, Γ 3-cyano-5-nitrobenzyloxy group, or Γ 3-pyridinylmethoxy group, or 3 Formula CH 2 -OCOR 18 (However, R 18 is a methyl or ethyl group.) In this case, R is at the p-position and is a cyclohexylmethoxy group or an ester group of the formula
【式】（但しR17はシアノ
又はニトロ基である。）のベンジルオキシ基であ
る。〕
前記式（）の化合物の製造法は下記の通りで
ある。
Ａ （Ｘ，Ａ，R1，R2）が（Ｏ，Ｏ，Ｈ，
CH2OCOR3）（但しR3は前述の通り。）である化
合物（）の場合は
式
〔但しR19はｎ−ブチルオキシ、３−メチルブ
トキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシ、２−シアノエトキシ、シアノメトキ
シ、式[Formula] (where R 17 is a cyano or nitro group) is a benzyloxy group. ] The method for producing the compound of formula () is as follows. A (X, A, R 1 , R 2 ) is (O, O, H,
In the case of a compound () that is CH 2 OCOR 3 ) (where R 3 is as described above), the formula is [However, R 19 is n-butyloxy, 3-methylbutoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, 2-cyanoethoxy, cyanomethoxy, formula
【式】（但しR4はＨ，３
−Cl，３−Ｆ，４−Ｆ，３−CN又は３−NO2）
及び式[Formula] (where R 4 is H, 3 -Cl, 3-F, 4-F, 3-CN or 3-NO 2 )
and expression
【式】（但しR5はCl又
はCN）のいずれかである。〕
の化合物を、式
R3COCl （）
（但しR3は炭素数１〜８の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基、フエニル核、メトキ
シメチル又はフエニルオキシメチル基である。）
の酸塩化物と縮合させることにより製造される。
この縮合はトリエチルアミンの存在するクロロ
ホルム、テトラヒドロフランのような有機溶媒
中、又はピリジン中、室温で行うことが好まし
い。
R19が２−シアノエトキシ基である場合を除く
式（）の化合物はベルギー特許第851893号明細
書（ｐ−３−ヒドロキシフエニル−５−ヒドロキ
シメチル−２−オキサゾリジノンを適当な塩化
物、臭化物又はトシレートと反応させる。）に記
載された方法に従つて製造される。
R19が２−シアノエトキシ基である式（）の
化合物は式
を、エチルカーボネートの作用により環化して式
の化合物とし、これをPd−Ｃ触媒の存在下、エ
タノール中、好ましくは室温で選択的に水添分解
して式
の化合物とし、これをトリトンＢの存在下でアク
リロニトリルと縮合させて式
の化合物とし、ついでこれをPd−Ｃ触媒の存在
下、エタノール中で、好ましくは塩酸性エタノー
ルを滴下しながら水添分解することにより得られ
る。
式（）の化合物はメタノール又はエタノール
中、ｐ−ベンジルオキシアニリンを３−ベンジル
オキシ−１，２−エポキシプロパンと縮合させて
得られる。
Ｂ （Ｘ，R1）が（Ｏ，Ｈ）で、R2が式−CH2
−OR6（但しR6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖ア
ルキル基、シクロヘキシル、アリル、プロパルギ
ル又はメトキシメチル基）である式（）の化合
物は下記方法で製造される。
１ 式
〔但しR20はｍ−メチル基；ｐ−位の下記基：
炭素数４〜６の直鎖又は側鎖アルキルオキシ、ア
ルキルの炭素数が４〜７のシクロアルキルメトキ
シ、（１−メチル−１−シクロペンチル）メトキ
シ、２−ブテノキシ、３−メチル−２−ブテノキ
シ、（１−シクロペンテニル）メトキシ、（１−シ
クロヘキセニル）メトキシ、２−モルホリノエト
キシ、４−クロロブチルオキシ、（４−オキソ−
１−シクロヘキシル）メトキシ、２−オキソプロ
ポキシ、３−シアノプロポキシ、２−シアノエト
キシ、４−シアノブトキシ、ジメチルアミノ、
（４−テトラヒドロピラニル）メトキシ、（３−テ
トラヒドロピラニル）メトキシのいずれかの基；
式[Formula] (where R 5 is Cl or CN). ] A compound of the formula R 3 COCl () (where R 3 is a straight chain or side chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cyclohexyl group, a phenyl nucleus, a methoxymethyl or a phenyloxymethyl group).
It is produced by condensation with acid chloride. This condensation is preferably carried out at room temperature in an organic solvent such as chloroform, tetrahydrofuran, or in pyridine in the presence of triethylamine. Compounds of formula (), except when R 19 is a 2-cyanoethoxy group, are described in Belgian Patent No. 851893 (p-3-hydroxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone with a suitable chloride or bromide). or react with tosylate.). The compound of the formula () in which R 19 is a 2-cyanoethoxy group is a compound of the formula is cyclized by the action of ethyl carbonate to form the formula This is selectively hydrogenolyzed in the presence of a Pd-C catalyst in ethanol, preferably at room temperature, to give the formula This is condensed with acrylonitrile in the presence of Triton B to give the formula and then hydrogenolyze it in ethanol in the presence of a Pd-C catalyst, preferably while dropping hydrochloric acidic ethanol. The compound of formula () is obtained by condensing p-benzyloxyaniline with 3-benzyloxy-1,2-epoxypropane in methanol or ethanol. B (X, R 1 ) is (O, H) and R 2 is of the formula -CH 2
-OR 6 (wherein R 6 is a linear or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cyclohexyl, allyl, propargyl or methoxymethyl group), the compound of formula () is produced by the following method. 1 formula [However, R 20 is m-methyl group; the following group at p-position:
Straight chain or side chain alkyloxy having 4 to 6 carbon atoms, cycloalkylmethoxy having 4 to 7 alkyl carbon atoms, (1-methyl-1-cyclopentyl)methoxy, 2-butenoxy, 3-methyl-2-butenoxy, (1-Cyclopentenyl)methoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy, 2-morpholinoethoxy, 4-chlorobutyloxy, (4-oxo-
1-cyclohexyl)methoxy, 2-oxopropoxy, 3-cyanopropoxy, 2-cyanoethoxy, 4-cyanobutoxy, dimethylamino,
(4-tetrahydropyranyl)methoxy, (3-tetrahydropyranyl)methoxy;
formula
【式】（但しR7はＨ，３−Cl，
４−Cl，３−Ｆ，４−Ｆ，３−Ｉ，３−Br，３
−CF3，３−NO2，４−NO2，３−CN，４−
CN）のベンジルオキシ；
式[Formula] (where R 7 is H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-I, 3-Br, 3
-CF3,3 - NO2,4 - NO2,3 -CN,4-
Benzyloxy of CN); Formula
【式】【formula】
【式】又は[Formula] or
【式】
（但しR3は塩素原子、又はシアノ又はニトロ
基、R9は塩素原子又はニトロ基、R5は塩素原子
又はシアノ基）の２置換ベンジルオキシ；及び
[Formula] (wherein R 3 is a chlorine atom or a cyano or nitro group, R 9 is a chlorine atom or a nitro group, and R 5 is a chlorine atom or a cyano group); and
【式】を表わす。〕の化合物
を、いわゆる相移動（Phase transfer）触媒の存
在下、塩基性媒体中、式
（CH3）2SO4，
R6−Cl又は
R6−Ｉ
（但しR6は前述の通り。）
の誘導体でいわゆる相移動反応させて得られる。
使用される触媒としてはベンジルトリブチルア
ンモニウムブロマイドが好ましいが、
Synthesis1973，441頁及びAngewandte
Chemie，Edit.Int.13，170頁（1974）の文献に記
載される触媒から選ぶことができる。
使用される塩基としては水性ソーダが好まし
い。反応はメチレンクロライド又はベンゼンのよ
うな有機溶媒中で行なうことができる。R20が２
−シアノエトキシ基である場合を除く式（ａ）
の化合物はベルギー特許第851893号明細書に記載
の方法で製造される。R20が２−シアノエトキシ
基である式（ａ）の化合物は式（）の化合物
を水添分解して得られる。
２ 或いは式
（但しR′6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基又はメトキシメチル基
である。）
の化合物を、式
R′20−Cl
R′20−OTs
（但しR′20はｍ−メチル及びｐ−２−シアノエ
トキシ基を除いたR20に同じ、Tsはトシル基であ
る。）
の塩化物又はトシレートと縮合せしめて得られ
る。
縮合は炭酸カリの存在下、アセトン又はアセト
ニトリル中で還元しながら行なうか、或いは水素
化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中
で還流しながら行なう。
式（）の化合物はPd−Ｃ触媒の存在下で式
（但しR′6は前述の通り。）
を水添分解して得られる。
式（）の化合物は式
（但しR1 6は前述の通り。）
をホスゲンと縮合させ、ついでこうして得られた
製品をｐ−ベンジルオキシアニリンと縮合させ、
最後に得られた製品をメタノール溶液中、エタノ
ール性カリ又はナトリウムメチラートで環化する
という３工程により得られる。
３ 或いは、Ｒが２−シアノエトキシ基である
場合は、トリトンＢの存在下にアクリロニトリル
を式（）の化合物と反応させて得られる。
４ 或いは式（）のクロルヒドリンと、ｐ−
ベンジルオキシアニリンの代りに、
〔但しR21は式Represents [formula]. ] in a basic medium in the presence of a so-called phase transfer catalyst, a compound of the formula (CH 3 ) 2 SO 4 , R 6 -Cl or R 6 -I (wherein R 6 is as described above). It is obtained by a so-called phase transfer reaction with a derivative of The catalyst used is preferably benzyltributylammonium bromide, but
Synthesis 1973, p. 441 and Angewandte
Chemie, Edit. Int. 13, p. 170 (1974). The base used is preferably aqueous soda. The reaction can be carried out in an organic solvent such as methylene chloride or benzene. R 20 is 2
-Formula (a) except when it is a cyanoethoxy group
The compound is prepared by the method described in Belgian Patent No. 851,893. A compound of formula (a) in which R 20 is a 2-cyanoethoxy group can be obtained by hydrogenolyzing a compound of formula (). 2 or formula (However, R' 6 is a linear or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cyclohexyl group, or a methoxymethyl group.) A compound of the formula R' 20 -Cl R' 20 -OTs (however, R' 20 is the same as R 20 except for the m-methyl and p-2-cyanoethoxy groups, and Ts is a tosyl group). The condensation is carried out in the presence of potassium carbonate with reduction in acetone or acetonitrile, or in the presence of sodium hydride with reflux in dimethylformamide. In the presence of a Pd-C catalyst, the compound of formula () has the formula (However, R′ 6 is as described above.) Obtained by hydrogenolysis of The compound of formula () is the formula (wherein R 1 6 is as above) is condensed with phosgene, and the product thus obtained is then condensed with p-benzyloxyaniline,
The final product is obtained in three steps by cyclization with ethanolic potassium or sodium methylate in methanol solution. 3 Alternatively, when R is a 2-cyanoethoxy group, it can be obtained by reacting acrylonitrile with a compound of formula () in the presence of Triton B. 4 or chlorohydrin of formula () and p-
Instead of benzyloxyaniline, [However, R 21 is the formula
【式】
（但しR10はＨ，Cl；CN，NO2）のトランス型ス
チリル基、式[Formula] (R 10 is H, Cl; CN, NO 2 ) trans styryl group, formula
【式】（但しR11
はＨ，NO2）のシス型スチリル基、スチルベン
基[Formula] (where R 11 is H, NO 2 ) Cis-type styryl group, stilbene group
【式】フエネチル基又はフ
エニール基を表わす。〕
の化合物とを反応させる他は前記式（）の化合
物の合成法に従つて製造する。
５ 或いは式（）の化合物が下記特定の構造
を持つ時は式
の絶対配置Ｒ（−）の化合物を、相移動触媒及び
（CH3）2SO4の存在下、塩基性媒体中で相移動反
応せしめて得られる。
式（ｂ）の化合物はｍ−シアノベンジルクロ
ライドを式
の化合物と反応させることにより得られる。
なお式（ｃ）の化合物は絶対配置Ｒ（−）
の式
の化合物をPd−Ｃ触媒の存在下に水添分解
して得られる。
式（ａ）の化合物は前記式（）の化合
物の合成法において、ｐ−ベンジルオキシア
ニリンと式（）の化合物の代りにＳ（＋）
配置の３−ベンジルオキシ−１−ｐ−トシル
オキシ−２−プロパノールとを反応させて得
られる。
６ 後記式（）の化合物が下記特定の構造
を持つ時は、前記式（）の化合物の合成法にお
いて、ｐ−ベンジルオキシアリンの代りにｐ−
（３−シアノ）ベンジルオキシアニリンと式（）
の化合物の代りに絶対配置がＲの式
（但しTsはトシル基である。）
を有する３−メトキシ−１−ｐ−トシルオキシ−
２−プロパノールとを用いることにより得られ
る。
式（XII）の化合物はトシルクロライドをベンゼ
ン媒体中、ピリジンの存在下で絶対配置がＳで式
を有する３−メトキシ−１，２−プロパンジオー
ルと反応させることにより得られる。
式（XII）の化合物は絶対配置がＲで式
を有する化合物を、Pd−Ｃ触媒の存在下、接触
的に脱ベンジル化することにより得られる。
式（）の化合物はトリフルオライドエーテ
ラート硼素の存在下、絶対配置がＳ（＋）の１−
ベンジルオキシ−２，３−エポキシプロパン（J.
Chem.Soc.1967，1021頁に記載）をメタノールで
開裂することにより得られる。
Ｃ （Ｘ，R1）が（Ｏ，Ｈ）であり、R2が
[Formula] represents a phenethyl group or a phenyl group. ] It is produced according to the method for synthesizing the compound of formula () above, except for reacting with the compound of formula (). 5 Or the compound of formula () has the following specific structure When it has the expression A compound having the absolute configuration R(-) is subjected to a phase transfer reaction in a basic medium in the presence of a phase transfer catalyst and (CH 3 ) 2 SO 4 . The compound of formula (b) is m-cyanobenzyl chloride with the formula It can be obtained by reacting with a compound of
The compound of formula (c) has the absolute configuration R(-)
the formula of is obtained by hydrogenolyzing the compound in the presence of a Pd-C catalyst. The compound of formula (a) is obtained by using S(+) instead of p-benzyloxyaniline and the compound of formula () in the method for synthesizing the compound of formula ().
It is obtained by reacting with 3-benzyloxy-1-p-tosyloxy-2-propanol having the following configuration. 6 The compound of formula () below has the specific structure below. When p-benzyloxyalline is replaced with
(3-cyano)benzyloxyaniline and formula ()
Formula with absolute configuration R instead of compound (However, Ts is a tosyl group.) 3-methoxy-1-p-tosyloxy-
2-propanol. The compound of formula (XII) is prepared by converting tosyl chloride in a benzene medium in the presence of pyridine with the absolute configuration S and the formula It is obtained by reacting with 3-methoxy-1,2-propanediol having the following. The compound of formula (XII) has the absolute configuration R and the formula It can be obtained by catalytically debenzylating a compound having the following in the presence of a Pd-C catalyst. In the presence of boron trifluoride etherate, the compound of formula () has a 1-
Benzyloxy-2,3-epoxypropane (J.
Chem.Soc.1967, p. 1021) by cleaving with methanol. C (X, R 1 ) is (O, H) and R 2 is
【式】（但し[Formula] (However,
【式】NH−CH3，NH−C2H5，[Formula] NH-CH 3 , NH-C 2 H 5 ,
【式】【formula】
【式】よりなる群から選ばれる。）
のアミノ基である式（）の化合物は式
Selected from the group consisting of [Formula]. ) The compound of formula () which is the amino group of
【式】（但し[Formula] (However,
【式】は前述の通り。）
のアミンを式
〔但しR22はｎ−ブチルオキシ、３−メチルブ
チルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘ
キシルメトキシ、シアノメトキシ、シアノエトキ
シ基、式[Formula] is as described above. ) amine with the formula [However, R 22 is n-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, cyanomethoxy, cyanoethoxy group, formula
【式】（但しR14はＨ，
３−Cl，４−Ｆ，３−CN，３−NO2）のベンジ
ルオキシ基、又は３−クロロ−５−ニトロベンジ
ルオキシ基である。〕
の化合物と反応させて得られる。
式（）の化合物は式
（但しR22は前述の通り。）
の化合物にメシルクロライドを作用させることに
より得られる。なお式（ｄ）の化合物はベルギ
ー特許第851893号明細書に記載の方法に従つて得
られる。
Ｄ （Ｘ，R1）が（Ｓ，Ｈ）であり、R2がヒド
ロキシメチル基又は−CH2OH16（但しR16は炭素
数１−３の直鎖又は側鎖アルキル基）基である式
（）の化合物は式
〔但しR23は炭素数２〜５の直鎖又は側鎖アル
キルオキシ基、シクロペンチルメトキシ、シクロ
メトキシ、（１−シクロヘキセニル）メトキシ、
（４−テトラヒドロピラニル）メトキシ、シアノ
メトキシ、２−シアノエトキシ、３−プロポキ
シ、４−シアノブトキシ基、式
[Formula] (where R 14 is H, 3-Cl, 4-F, 3-CN, 3-NO 2 ) benzyloxy group or 3-chloro-5-nitrobenzyloxy group. ] Obtained by reacting with the compound. The compound of formula () is the formula (However, R 22 is as described above.) It can be obtained by reacting the compound with mesyl chloride. The compound of formula (d) can be obtained according to the method described in Belgian Patent No. 851,893. D (X, R 1 ) is (S, H), and R 2 is a hydroxymethyl group or -CH 2 OH 16 (wherein R 16 is a straight chain or side chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) group. The compound of formula () is the formula [However, R23 is a straight chain or side chain alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, cyclopentylmethoxy, cyclomethoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy,
(4-tetrahydropyranyl)methoxy, cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy, 3-propoxy, 4-cyanobutoxy group, formula
【式】〔但しR15は３−Cl，４
−Cl，３−Ｆ，４−Ｆ，３−NO2，３−CN又は
３−CF3，（３−クロロ−５−シアノ）ベンジル
オキシ又は（３−シアノ−４−フルオロ）ベンジ
ルオキシ基を表わす。〕
の化合物、又は式
｛但しR16は前述の通り、R24は３−メチルブ
トキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシ、４−シアノブトキシ基、式
[Formula] [However, R 15 is 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-NO 2 , 3-CN or 3-CF 3 , (3-chloro-5-cyano)benzyloxy or Represents a (3-cyano-4-fluoro)benzyloxy group. ] Compound or formula of {However, R 16 is as mentioned above, R 24 is 3-methylbutoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, 4-cyanobutoxy group, formula
【式】〔但しR17はCN又は
NO2、３−シアノ−５−ニトロベンジルオキシ
又は（３−ピリジニル）メトキシ基〕を表わす｝
の化合物をチオホスゲンで環化することにより製
造される。
式（XI）の化合物はグリシドールと式
（但しR23は前述の通り。）
のアニリンとを縮合することにより得られ、また
式（XII）の化合物は式
（但しR24は前述の通り。）
のアニリンを式
のクロルヒドリンと縮合させることにより得られ
る。
Ｅ （Ｘ，R1）が（Ｓ，Ｈ）であり、R2が式
R18COOCH2（但しR18はメチル又はエチル基）の
エステル基である式（）の化合物は、前記Ａ）
の方法に従つて式
R18COCl （ａ）
〔但しR18は前述の通り。）
の酸塩化物を、下記構造
〔但しR25はシクロヘキシルメトキシ基又は式
[Formula] [where R 17 represents CN, NO 2 , 3-cyano-5-nitrobenzyloxy or (3-pyridinyl)methoxy group]
is produced by cyclizing the compound with thiophosgene. The compound of formula (XI) has the formula (However, R 23 is as described above.) The compound of formula (XII) is obtained by condensing with aniline. (However, R 24 is as described above.) The formula for aniline is It can be obtained by condensation with chlorohydrin. E (X, R 1 ) is (S, H) and R 2 is the formula
The compound of formula () which is an ester group of R 18 COOCH 2 (wherein R 18 is a methyl or ethyl group) is the compound of the above A)
according to the method of formula R 18 COCl (a) [where R 18 is as described above]. ), the acid chloride has the following structure: [However, R 25 is a cyclohexylmethoxy group or the formula
【式】（但しR17はCN又は
NO2）のベンジルオキシ基を表わす。〕
の式（）化合物と縮合させることにより製造さ
れる。なお化合物（ｃ）は前記Ｄ）の方法に従
つて得られる。
以下に本発明の製造法を例示によつて説明す
る。
実施例 １
３−ｐ−（ｍ−ニトロベンジルオキシ）フエニ
ル−５−アセトキシメチル−２−オキサゾリジ
ノン（）
コード番号：36
３−ｐ−（ｍ−ニトロベンジルオキシ）フエニ
ル−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン〔（）、mp＝135℃〕10.5ｇとアセチルクロラ
イド2.5cm3とトリエチルアミン4.5cm3をクロロホル
ム100cm3に溶解した液を室温に12時間放置した。
その後前記溶液を水で薄め、クロロホルム相を傾
瀉し、溶剤を蒸発し、残留物を純アルコール中で
再結晶し、８ｇの製品を得た。
収 率：72％
融 点：126℃
実験式：C19H18N2O7
分子量：386.35
元素分析：[Formula] (where R 17 is CN or NO 2 ) represents a benzyloxy group. ] It is produced by condensation with a compound of formula (). Note that compound (c) can be obtained according to method D) above. The manufacturing method of the present invention will be explained below by way of example. Example 1 3-p-(m-nitrobenzyloxy)phenyl-5-acetoxymethyl-2-oxazolidinone () Code number: 36 3-p-(m-nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl-2- A solution prepared by dissolving 10.5 g of oxazolidinone [(), mp=135°C], 2.5 cm 3 of acetyl chloride, and 4.5 cm 3 of triethylamine in 100 cm 3 of chloroform was left at room temperature for 12 hours.
The solution was then diluted with water, the chloroform phase was decanted, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized in pure alcohol to obtain 8 g of product. Yield: 72% Melting point: 126℃ Empirical formula: C 19 H 18 N 2 O 7 Molecular weight: 386.35 Elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から、第１表に
示すコード番号：１−44；103−108；115，117，
120−141；178および208を付した式（）の化合
物を得た。
実施例 ２
３−（２−ｐ−シアノエトキシフエニル）−５−
ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
第１工程
３−（ｐ−ベンジルオキシフエニル）−５−ベン
ジルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
この化合物は式
の化合物0.2モルとエチルカーボネート200mlとト
リエチルアミン８mlとの混合液を100−110℃で５
時間加熱し、製品を過し、純アルコール中で再
結晶する方法で得られた。
収 率：80％
融 点：126℃
実験式：C24H23NO4
分子量：389.43
元素分析：[Table] Code numbers shown in Table 1 using the same method but from corresponding reagents: 1-44; 103-108; 115, 117,
120-141; Compounds of formula () with 178 and 208 were obtained. Example 2 3-(2-p-cyanoethoxyphenyl)-5-
Hydroxymethyl-2-oxazolidinone [] 1st step 3-(p-benzyloxyphenyl)-5-benzyloxymethyl-2-oxazolidinone [] This compound has the formula A mixture of 0.2 mol of the compound, 200 ml of ethyl carbonate, and 8 ml of triethylamine was heated at 100-110℃ for 5 minutes.
It was obtained by heating for a period of time, filtering the product, and recrystallizing it in pure alcohol. Yield: 80% Melting point: 126℃ Empirical formula: C 24 H 23 NO 4 Molecular weight: 389.43 Elemental analysis:
【表】
第２工程
３−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−５−ベンジル
オキシメチル−２−オキサゾリジノン〔〕
第１工程で得た化合物18ｇ（0.046モル）と10
％Pd−Ｃ触媒２ｇを400mlの純アルコールに懸濁
し、この懸濁液を室温で水素圧４−５Kgの条件下
にオートクレーブで水添分解した。
次で、前記混合物を過し、溶剤を蒸発せし
め、残留物を純アルコール中で再結晶した。
収 率：73％
融 点：153℃
実験式：C17H17NO4
元素分析：[Table] Second step 3-(p-hydroxyphenyl)-5-benzyloxymethyl-2-oxazolidinone [] 18 g (0.046 mol) of the compound obtained in the first step and 10
2 g of %Pd-C catalyst was suspended in 400 ml of pure alcohol, and this suspension was hydrogenolyzed in an autoclave at room temperature and under a hydrogen pressure of 4-5 kg. The mixture was then filtered, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized in pure alcohol. Yield: 73% Melting point: 153℃ Empirical formula: C 17 H 17 NO 4 elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から式（ｃ）
の化合物〔mp＝188℃、実験式：C10H11NO4〕
（式（ａ）の化合物から）を得た。
第３工程
３−（ｐ−シアノエトキシ−２−フエニル）−５
−ベンジルオキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン〔〕
第２工程で得た化合物13ｇ（0.03モル）をトリ
トンＢ（メタノール中40％）１mlの存在下にアク
リロニトリル45ｇ（0.86モル）に溶解し、得られ
た溶液を15時間還流した。
次で、過剰のアクリロニトリルを蒸発せしめ、
残留物を100mlの1Nソーダ中に取り出して過
し、沈澱物を水洗いし、次でエーテルで洗い、メ
タノール中で再結晶した。
収 率：60％
融 点：112℃
実験式：C20H20N2O4
元素分析：[Table] Using the same method but using the corresponding reagents, formula (c)
Compound [mp=188℃, empirical formula: C 10 H 11 NO 4 ]
(from a compound of formula (a)). Third step 3-(p-cyanoethoxy-2-phenyl)-5
-Benzyloxymethyl-2-oxazolidinone [] 13 g (0.03 mol) of the compound obtained in the second step was dissolved in 45 g (0.86 mol) of acrylonitrile in the presence of 1 ml of Triton B (40% in methanol), resulting in a solution was refluxed for 15 hours. Next, the excess acrylonitrile is evaporated,
The residue was taken up and filtered into 100 ml of 1N soda and the precipitate was washed with water and then with ether and recrystallized in methanol. Yield: 60% Melting point: 112℃ Empirical formula: C 20 H 20 N 2 O 4 elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から表(1)に示す
コード番号52−54と145−147を付した式（）の
化合物を得た。
第４工程
３−（ｐ−シアノ−２−エトキシフエニル）−５
−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
先の工程で得られた３−（ｐ−シアノ−２−エ
トキシフエニル）−５−ベンジルオキシメチル−
２−オキサゾリジノン3.5ｇ（0.01モル）と10％
Pd−Ｃ触媒0.4ｇと7.5Nクロルハイドリツクエタ
ノール0.05mlを250mlのジオキサンに懸濁した液
を１Kgの水素圧と室温の条件下にオートクレーブ
で水添分解した。得られた混合物を過し、残留
物をシリカカラムクロマトグラフイーで精製し
た。クロロホルム−アセトン50／50の混合物で溶
離し、純アルコール中で再結晶した製品１ｇを得
た。
収 率：39％
融 点：131℃
実験式：C13H14N2O4
元素分析：[Table] Compounds of formula () with code numbers 52-54 and 145-147 shown in Table (1) were obtained using the same method but using corresponding reagents. Fourth step 3-(p-cyano-2-ethoxyphenyl)-5
-Hydroxymethyl-2-oxazolidinone [] 3-(p-cyano-2-ethoxyphenyl)-5-benzyloxymethyl- obtained in the previous step
3.5 g (0.01 mol) of 2-oxazolidinone and 10%
A suspension of 0.4 g of Pd-C catalyst and 0.05 ml of 7.5N chlorohydric ethanol in 250 ml of dioxane was hydrogenolyzed in an autoclave under 1 kg of hydrogen pressure and room temperature. The resulting mixture was filtered and the residue was purified by silica column chromatography. Elution with a 50/50 mixture of chloroform-acetone gave 1 g of product which was recrystallized in pure alcohol. Yield: 39% Melting point: 131℃ Empirical formula: C 13 H 14 N 2 O 4 elemental analysis:
【表】
実施例 ３
３−ｐ−（ｍ−ニトロベンジルオキシ）フエニ
ル−５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノ
ン〔〕
コード番号：61
３−ｐ−（ｍ−ニトロベンジルオキシ）フエニ
ル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン（
ａ）10.3ｇとベンジルトリブチルアンモニウム臭
化物10.7ｇとヨウ化メチル14.2ｇとNaOH1.8ｇを
200mlの水と280mlの塩化メチレンに溶解した混合
物を50時間還流した。その後前記混合物をデカン
トし、有機層を水洗いし、溶剤を蒸発し、残留物
を酢酸エチルに抽出し、上澄液を過してシリカ
カラムクロマトグラフイーで処理した。クロロホ
ルムで溶離してイソプロパノール中に再結晶した
製品6.9ｇを得た。
収 率：62％
融 点：78℃
実験式：C18H18N2O6
分子量：358.34
元素分析：[Table] Example 3 3-p-(m-nitrobenzyloxy)phenyl-5-methoxymethyl-2-oxazolidinone [] Code number: 61 3-p-(m-nitrobenzyloxy)phenyl-5-hydroxymethyl Oxazolidinone (
a) 10.3 g, 10.7 g of benzyltributylammonium bromide, 14.2 g of methyl iodide, and 1.8 g of NaOH.
A mixture dissolved in 200 ml of water and 280 ml of methylene chloride was refluxed for 50 hours. The mixture was then decanted, the organic layer was washed with water, the solvent was evaporated, the residue was extracted into ethyl acetate, and the supernatant was filtered and treated with silica column chromatography. Elution with chloroform gave 6.9 g of product which was recrystallized in isopropanol. Yield: 62% Melting point: 78℃ Empirical formula: C 18 H 18 N 2 O 6 Molecular weight: 358.34 Elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から表（）に
示すコード番号45，46，55−57；59，64−73；
109−112；142−156；159−169；179−186；188，
197，198と199（ａ）を付した式（）の化合物
を製造した。
実施例 ４
３−ｐ−ｍ−ブチロキシフエニル−５−イソプ
ロピルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
コード番号：47
第１工程
３−ｐ−ベンジルオキシフエニル−５−イソプ
ロピルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
コード番号：225
560mlのジクロルエタンと59ｇのホスゲンの溶
液に83.4ｇの１−クロル−３−イソプロピルオキ
シ−２−プロパノール（）を添加し、30分間で
81.9ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアニリンと160mlのジ
クロルエタンの溶液を添加した。前記混合物を50
℃で２時間加熱し、水250mlを加え、有機層をデ
カントし、217.5ｇのｐ−ベンジルオキシアニリ
ンを30分間で添加した。その混合物を３時間還流
し過し、1N塩酸溶液と水で洗い、乾燥し溶剤
を蒸発して残留物をエタノールに再結晶させた。
165.5ｇの製品を得た。[Table] Code numbers 45, 46, 55-57; 59, 64-73; shown in table () from the same method but corresponding reagents;
109-112; 142-156; 159-169; 179-186; 188,
Compounds of formula () labeled 197, 198 and 199(a) were prepared. Example 4 3-p-m-butyroxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinone [] Code number: 47 1st step 3-p-benzyloxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinone [] Code number: 225 83.4 g of 1-chloro-3-isopropyloxy-2-propanol () was added to a solution of 560 ml of dichloroethane and 59 g of phosgene, and the mixture was dissolved in 30 minutes.
A solution of 81.9 g N,N-diethylaniline and 160 ml dichloroethane was added. 50% of the mixture
Heated for 2 hours at <0>C, added 250 ml of water, decanted the organic layer and added 217.5 g of p-benzyloxyaniline over 30 minutes. The mixture was filtered under reflux for 3 hours, washed with 1N hydrochloric acid solution and water, dried, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized in ethanol.
165.5g of product was obtained.
【表】【table】
【表】
この化合物165.5ｇと29.3ｇのカリを2.4のエ
タノールに溶解した液を３時間50℃に加熱した。
その後溶剤を蒸発し残留物をクロロホルムに抽出
し、水洗いし、乾燥して溶剤を蒸発させた。残留
物をエーテル中で結晶させ、又ジオキサン中で再
結晶した。
収 率：75％
融 点：110℃
実験式：C20H23NO4
分子量：341.4
元素分析：[Table] A solution in which 165.5 g of this compound and 29.3 g of potash were dissolved in 2.4 parts of ethanol was heated to 50°C for 3 hours.
Thereafter, the solvent was evaporated and the residue was extracted into chloroform, washed with water, dried and the solvent was evaporated. The residue was crystallized in ether and recrystallized in dioxane. Yield: 75% Melting point: 110℃ Empirical formula: C 20 H 23 NO 4 Molecular weight: 341.4 Elemental analysis:
【表】
同一方法で但し相当する試薬から表（）に示
すコード番号226−229を付した式（）の化合物
を製造した。同様にして、表のコード番号187，
189〜196を付した式（）の化合物、表のコー
ド番号20を付した式（ｂ）の化合物、と式（
ａ）の化合物：融点＝100℃；収率：93％；実験
式：C24H23NO4；［α］21 D＝−33゜5（Ｃ＝１，
CH2Cl2）を製造した。
第２工程
３−ｐ−ヒドロキシフエニル−５−イソプロピ
ルオキシメチル−２−オキサゾリジノン〔〕
コード番号：221
第１工程で製造した化合物85ｇを1700mlのジオ
キサンと15mlの6.5N塩酸酸性アルコールに溶解
した液を8.5ｇの10％Pd−Ｃ触媒の存在下に、オ
ートクレーブで６Kgの圧力下に、６時間水添分解
した。前記混合物を過し、溶剤を蒸発し残留物
をエーテル中に結晶させ、又トルエン中で再結晶
させた。製品43.7ｇを得た。
収 率：70％
融 点：93℃
実験式：C13H17NO4
分子量：251.3
元素分析：[Table] Compounds of formula () with code numbers 226-229 shown in table () were prepared by the same method but from corresponding reagents. Similarly, code number 187 in the table,
Compounds of formula () with numbers 189 to 196, compounds of formula (b) with code number 20 in the table, and compounds of formula (
Compound a): Melting point = 100°C; Yield: 93%; Empirical formula: C 24 H 23 NO 4 ; [α] 21 D = -33° 5 (C = 1,
CH 2 Cl 2 ) was produced. Second step 3-p-hydroxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinone [] Code number: 221 A solution in which 85 g of the compound produced in the first step was dissolved in 1700 ml of dioxane and 15 ml of 6.5N hydrochloric acid acidic alcohol. was hydrogenolyzed in an autoclave under a pressure of 6 kg for 6 hours in the presence of 8.5 g of 10% Pd-C catalyst. The mixture was filtered, the solvent was evaporated and the residue was crystallized in ether and recrystallized in toluene. 43.7g of product was obtained. Yield: 70% Melting point: 93℃ Empirical formula: C 13 H 17 NO 4 Molecular weight: 251.3 Elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から、表に示
す、コード番号222〜224および230〜232を付し
た、式（）の化合物を製造した。
第３工程
３−ｐ−ｍ−ブチルオキシフエニル−５−イソ
プロピルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
コード番号：47
先の工程で得た化合物8.7ｇとジメチルホルム
アルデヒド150mlの溶液に水素化ナトリウム（50
％）1.68ｇを添加し、次でｎ−ブチルクロライド
9.7ｇを添加した。前記混合物を２時間半100℃に
加熱し、次で溶剤を蒸発し、残留物をクロロホル
ムに抽出し、水洗い、乾燥し、溶剤を蒸発し、残
留物をイソプロピルエーテル中に結晶させ、イソ
プロパノール中で再結晶させた。7.8ｇの製品を
得た。
収 率：73％
融 点：77℃
実験式：C17H25NO4
分子量：307.4
元素分析：TABLE Compounds of formula () were prepared in the same manner but from corresponding reagents with code numbers 222-224 and 230-232 as shown in the table. 3rd step 3-p-m-butyloxyphenyl-5-isopropyloxymethyl-2-oxazolidinone [] Code number: 47 Sodium hydride (50%
%) 1.68g and then n-butyl chloride
9.7g was added. The mixture was heated to 100° C. for 2.5 hours, then the solvent was evaporated, the residue was extracted into chloroform, washed with water, dried, the solvent was evaporated and the residue was crystallized in isopropyl ether and in isopropanol. Recrystallized. 7.8g of product was obtained. Yield: 73% Melting point: 77℃ Empirical formula: C 17 H 25 NO 4 Molecular weight: 307.4 Elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から、表に示
すコード番号48，50，51，58，60，62，63，142，
143，152，153，157，158，160および234を付し
た式（）の化合物を製造し、同様にして、式
（ｂ）の化合物：融点＝132℃；収率：97％；
［α］20 D＝−79゜2（Ｃ＝１、ピリジン）：実験式：
C18H16N2O4；
元素分析：[Table] Using the same method but using corresponding reagents, the code numbers shown in the table are 48, 50, 51, 58, 60, 62, 63, 142,
Compounds of formula () with 143, 152, 153, 157, 158, 160 and 234 were prepared, and in the same manner, compound of formula (b): melting point = 132°C; yield: 97%;
[α] 20 D = -79゜2 (C = 1, pyridine): Empirical formula:
C 18 H 16 N 2 O 4 ; Elemental analysis:
【表】
実施例 ５
１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−ヒド
ロキシ−３−メトキシプロパン（Ｒ配置）〔
〕
第１工程
１−メトキシ−２−ヒドロキシ−３−ベンジル
オキシプロパンＲ（＋）（）
３−ベンジルオキシ−１，２−エポキシプロパ
ン4.14ｇとメタノール40mlの５℃に冷却した溶液
に、トリフルオライドエーテラート硼素を３滴加
えた。次でその混合物を放置して徐々に（３時
間）室温にした。少量の炭酸水素ナトリウムを添
加し、溶剤を蒸発し、残留物を200mlの水に抽出
し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶剤を蒸発した。残留物を高性能液状クロ
マトグラフイー（HPLC）（SiO215−25μ）で処
理した。溶離剤として酢酸エチル（60％）とｎ−
ヘプタン（40％）の混合物を使用した。BP0.1＝
175℃で蒸留して収率70％で製品を得た。
［α］20 D＝＋44゜3（Ｃ＝５、エタノール）。
実験式：C11H16O3
第２工程
３−メトキシ−１，２−プロパンジオール
（Ｓ）（）
第１工程で得た化合物4.44ｇを200mlのエタノ
ールと１滴の塩酸酸性エタノールに溶解した液
を、10％Pd−Ｃ触媒の存在下、圧力５Kg、温度
30℃で水添分解した。ついでこの混合物を過
し、少量の重炭酸塩を液に添加し、溶剤を蒸発
し、残留物をエーテルに抽出し、水洗いし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させた。粗製品
をHPCL（SiO2）処理後、製品2.37ｇを得た。溶
離剤として、酢酸エチル（60％）とｎ−ヘプタン
（40％）の混合物を使用した。
第３工程
１−トルエンスルホニルオキシ−２−ヒドロキ
シ−３−メトキシプロパンＲ（）
先の工程で得た化合物2.37ｇを10mlのピリジン
に溶解した０℃に冷却した溶液に、塩化トシル
4.27ｇと50mlのベンゼンの溶液を徐々に添加し
た。次でこの混合物を室温に40時間放置し、エー
テルで稀釈し、過し、この液を1N塩酸で洗
い、次で中性になるまで水と重炭酸ナトリウムの
水溶液で洗つた。ついでこれを硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶剤を蒸発させた。その残留物をHPLC
（溶離剤：酢酸エチル：60％；ｎ−ヘプタン40％）
でクロマトグラフ分析した。収率は53％であつ
た。得られた製品を、実施例４の第１工程に述べ
た方法により、式（ｂ）の化合物の合成に直接
使用した。
実施例 ６
３−ｐ−ベンジルオキシフエニル−５−Ｎ−メ
チルアミノメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
コード番号：81
第１工程
３−ｐ−ベンジルオキシフエニル−５−ヒドロ
キシメチル−２−オキサゾリジノン〔）のメ
シレート３−ｐ−ベンジルオキシフエニル−５−
ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（
ｄ）28.5ｇを27mlのトリエチルアミンと750mlの
塩化メチレンに溶解した５℃に冷却した液に、15
mlの塩化メシルを添加した。これらを、15分間接
触したままにし、ついでこの溶液を濃縮し、水で
稀釈し、沈澱物を過し、アセトン中で再結晶し
た。32ｇの製品を得た。
収 率：90％
融 点：163℃
実験式：C18H19NO6S
分子量：377.41
元素分析：[Table] Example 5 1-p-Toluenesulfonyloxy-2-hydroxy-3-methoxypropane (R configuration) [
] First step 1-Methoxy-2-hydroxy-3-benzyloxypropane R(+)() Add trifluoride to a solution of 4.14 g of 3-benzyloxy-1,2-epoxypropane and 40 ml of methanol cooled to 5°C. Three drops of boron etherate were added. The mixture was then allowed to gradually (3 hours) come to room temperature. A small amount of sodium bicarbonate was added, the solvent was evaporated, the residue was extracted into 200 ml of water, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. The residue was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) ( SiO2 15-25μ). Ethyl acetate (60%) and n-
A mixture of heptane (40%) was used. BP 0.1 =
The product was distilled at 175°C with a yield of 70%. [α] 20 D = +44°3 (C = 5, ethanol). Empirical formula: C 11 H 16 O 3 Second step 3-methoxy-1,2-propanediol (S) () 4.44 g of the compound obtained in the first step was dissolved in 200 ml of ethanol and 1 drop of hydrochloric acid acidified ethanol. The liquid was heated in the presence of 10% Pd-C catalyst at a pressure of 5 kg and a temperature of
Hydrogenolyzed at 30°C. The mixture was then filtered, a little bicarbonate was added to the liquid, the solvent was evaporated and the residue was extracted into ether, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. After treating the crude product with HPCL (SiO 2 ), 2.37 g of product was obtained. A mixture of ethyl acetate (60%) and n-heptane (40%) was used as eluent. 3rd step 1-Toluenesulfonyloxy-2-hydroxy-3-methoxypropane R () To a solution of 2.37 g of the compound obtained in the previous step dissolved in 10 ml of pyridine and cooled to 0°C, add tosyl chloride.
A solution of 4.27 g and 50 ml of benzene was added slowly. The mixture was then left at room temperature for 40 hours, diluted with ether, filtered, and the solution was washed with 1N hydrochloric acid and then with water and an aqueous solution of sodium bicarbonate until neutral. It was then dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. HPLC the residue
(Eluent: ethyl acetate: 60%; n-heptane 40%)
Chromatographic analysis was performed. The yield was 53%. The product obtained was used directly for the synthesis of the compound of formula (b) by the method described in the first step of Example 4. Example 6 3-p-benzyloxyphenyl-5-N-methylaminomethyl-2-oxazolidinone [] Code number: 81 1st step 3-p-benzyloxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinone [] ) mesylate 3-p-benzyloxyphenyl-5-
Hydroxymethyl-2-oxazolidinone (
d) Add 15 g to a solution of 28.5 g dissolved in 27 ml of triethylamine and 750 ml of methylene chloride cooled to 5°C.
ml mesyl chloride was added. These were left in contact for 15 minutes, then the solution was concentrated, diluted with water, and the precipitate was filtered and recrystallized in acetone. 32g of product was obtained. Yield: 90% Melting point: 163℃ Empirical formula: C 18 H 19 NO 6 S Molecular weight: 377.41 Elemental analysis:
【表】
第２工程
３−ｐ−ベンジルオキシフエニル−５−Ｎ−メ
チルアミノメチル−２−オキサゾリジノン
〔〕
先の工程で得た化合物29ｇと50ｇのアンモニア
と500mlのメタノールとの混合物をオートクレー
ブ内で６時間110℃に加熱した。次で、溶剤を蒸
発し、残留物をクロロホルム中に抽出し、水洗い
し、溶剤を蒸発し、残留物をイソプロパノール中
で再結晶させた。17ｇの製品を分離した。
収 率：74％
融 点：124℃
実験式：C17H18N2O3
分子量：298.33
元素分析：[Table] 2nd step 3-p-benzyloxyphenyl-5-N-methylaminomethyl-2-oxazolidinone [] A mixture of 29 g of the compound obtained in the previous step, 50 g of ammonia, and 500 ml of methanol was placed in an autoclave. The mixture was heated to 110°C for 6 hours. Then the solvent was evaporated, the residue was extracted into chloroform, washed with water, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized in isopropanol. 17g of product was isolated. Yield: 74% Melting point: 124℃ Empirical formula: C 17 H 18 N 2 O 3 Molecular weight: 298.33 Elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から、表に示
す、コード番号74〜86，170〜176および201〜207
を付した式（）の化合物を製造した。
実施例 ７
３−ｐ−エトキシフエニル−５−ヒドロキシメ
チル−２−オキサゾリジンチオン〔〕
コード番号：87
9.6ｇの３−ｐ−エトキシアニリノ−１，２−
プロパンジオール（）と20.5mlのトリエチ
ルアミンを100mlのテトラヒドロフランに溶解し
た液に、温度を20℃に維持しながら、5.2ｇのチ
オホスゲンを徐々に添加した。ついで、４時間後
に過し、液を蒸発させ、残留物をシリカカラ
ムでクロマトグラフ分析した。クロロホルムで溶
離して、5.3ｇの製品を得た。
収 率：46％
融 点：133℃
実験式：C12H15NO3S
分子量：253.31
元素分析：[Table] Code numbers 74-86, 170-176 and 201-207 shown in the table using the same method but from corresponding reagents.
A compound of formula () with the following was produced. Example 7 3-p-ethoxyphenyl-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinethione [] Code number: 87 9.6 g of 3-p-ethoxyanilino-1,2-
To a solution of propanediol () and 20.5 ml of triethylamine in 100 ml of tetrahydrofuran, 5.2 g of thiophosgene was slowly added while maintaining the temperature at 20°C. It was then filtered after 4 hours, the liquid was evaporated and the residue was chromatographed on a silica column. Elution with chloroform gave 5.3 g of product. Yield: 46% Melting point: 133℃ Empirical formula: C 12 H 15 NO 3 S Molecular weight: 253.31 Elemental analysis:
【表】
同一方法で、但し相当する試薬から、表に示
す、コード番号88〜98，100，101，102，113〜
120，177および208〜218を付した式（）の化合
物を製造した。[Table] Code numbers 88-98, 100, 101, 102, 113- shown in the table using the same method but from corresponding reagents.
Compounds of formula () labeled 120, 177 and 208-218 were prepared.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
式（）の化合物を実験動物について研究した
結果、精神科の分野で可能な抗うつ剤としての活
性を示した。
これらの活性は下記テストで明らかとなつた。
テストＡ：J.Pharmacol.（パリ）、（1974）、５，
231頁（C.GOURET及びG.
RAYNAUD）に記載された病床記録に
従つて、マウスにd1−５−ヒドロキシ
トリプトフアンを200mg／Kgの量で腹膜
内注射して生じる一般的なふるえを調べ
る。
テストＢ：J.Pharmacol.（パリ）、（1973）、４，
401頁（C.GOURET及びJ.THOMAS）
に記載された病床記録に従つて、マウス
にレセルピンを２mg／Kgの量で静脈内注
射し、１時間後の下垂に対する拮抗作用
を調べる。
これら２つのテスト結果を周知の対照物質であ
るTOLOXATONEの場合と共に下記表に示
す。
さらに、米国特許明細書第3655687号明細書に
抗抑うつ活性を示すことが開示されている５位が
ヒドロキシメチル基で置換され、置換もしくは無
置換のフエニル基により３位が置換された下記の
オキサゾリジノンについて、上記テストＡ、テス
トＢを行ない、その結果を表に示す。
コード番号 Ｙ
67360 Ｈ
68292 ｍ−Ｆ
69155 ｐ−Ｆコード番号
Ｙ
69275 ｏ−Ｆ
6922 ｐ−Cl
69204 −ｐ−CH3
69276 −ｍ−CH3
69217 −ｏ−CH3 [Table] The compound of formula () was studied in experimental animals and showed activity as a possible antidepressant in the field of psychiatry. These activities were revealed by the following tests. Test A: J.Pharmacol. (Paris), (1974), 5,
Page 231 (C.GOURET and G.
The general tremor produced by intraperitoneal injection of d1-5-hydroxytryptophan at a dose of 200 mg/Kg in mice was investigated according to the bed record described in RAYNAUD. Test B: J.Pharmacol. (Paris), (1973), 4,
401 pages (C.GOURET and J.THOMAS)
Reserpine was intravenously injected into mice at a dose of 2 mg/Kg according to the hospital bed record described in 2007, and the antagonistic effect on ptosis was examined 1 hour later. The results of these two tests are shown in the table below, along with the well-known control substance TOLOXATONE. Furthermore, the following oxazolidinones are substituted with a hydroxymethyl group at the 5-position and substituted at the 3-position with a substituted or unsubstituted phenyl group, which is disclosed in U.S. Patent No. 3,655,687 to exhibit antidepressant activity. The above Test A and Test B were conducted, and the results are shown in the table. Code number Y 67360 H 68292 m-F 69155 p-F Code number Y 69275 o-F 6922 p-Cl 69204 -p-CH 3 69276 -m-CH 3 69217 -o-CH 3
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
表−の結果から判るように、式（）の化合
物は対照化合物および比較例の化合物よりも活性
が大きい。
これら化合物は内的及び外的抑うつ
（depressive）条件で示され、活性物質の錠剤、
丸薬又はカプセル状で薬用量平均50〜500mg／日
で経口投与される。
たとえば、錠剤は、この技術分野において公知
の希釈剤、バインダー、滑沢剤などを用い、公知
の手法により行なうことができる。0.2ｇの錠剤
を製剤する場合について具体的に説明すると、先
ず、前記一般式（）で示した活性物質（必要に
より塩の形にする）５〜100mgと希釈剤95〜195mg
をミキサーで混合し、得られた粉体混合物にバイ
ンダー１〜３mgを水−アルコール溶液などの溶液
として加えて造粒機で造粒し、ついで篩で整粒す
る。次に滑沢剤を２mg程度加えて混合したのち、
圧縮して造粒する。希釈剤としては、例えばコー
ンスターチ、マニトール、ラクトース、リン酸カ
ルシウム、微晶質セルロースなどが例示できる。
バインダーの具体例としてはヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラ
ビマガム、種々のセルロース誘導体が挙げられ
る。また、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、コロイドシリカ、あるいは
これらの混合物がある。以下に処方剤を例示す
る。
処方例１ （タブレツト）
コード番号65の化合物 10mg
コーンスターチ 55mg
マニトール 130mg
ヒドロキシメチルプロピルセルロース ３mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
処方例２ （タブレツト）
コード番号83の化合物 10mg
コーンスターチ 46.5mg
マニトール 139.5mg
ポリビニルピロリドン ２mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
また、これらの化合物は活性物質の注射液の状
態で５〜50mg／日の割合で投与される。使用する
溶媒は２成分系又は３成分系混合物、例えば水、
ポリプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コール（品質：300〜400）、又は他の生理的に使
用可能な溶媒である。混合割合は投与する１回の
服用量に応じて調整され、たとえば溶媒１〜10ml
当り５〜25mg溶解される。また、活性物質を溶媒
に溶解してラクトース、マニトールなどの適当な
助剤を加えて凍結乾燥し、得られた粉末を注入に
際して水などの溶媒に溶解して用いることもでき
る。[Table] As can be seen from the results in Table 1, the compound of formula () has greater activity than the control compound and the comparative example compound. These compounds are indicated in internal and external depressive conditions, active substance tablets,
It is administered orally in pill or capsule form at an average dosage of 50 to 500 mg/day. For example, tablets can be made by methods known in the art using diluents, binders, lubricants, etc. known in the art. To explain specifically how to prepare a 0.2 g tablet, first, 5 to 100 mg of the active substance represented by the general formula () (in the form of a salt if necessary) and 95 to 195 mg of a diluent.
are mixed in a mixer, 1 to 3 mg of binder is added to the resulting powder mixture as a solution such as a water-alcohol solution, granulated in a granulator, and then sized with a sieve. Next, after adding about 2 mg of lubricant and mixing,
Compress and granulate. Examples of the diluent include corn starch, mannitol, lactose, calcium phosphate, and microcrystalline cellulose.
Specific examples of binders include hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, and various cellulose derivatives. Further, the lubricant includes magnesium stearate, stearic acid, colloidal silica, or a mixture thereof. Examples of prescription drugs are listed below. Formulation example 1 (tablet) Compound with code number 65 10mg Corn starch 55mg Mannitol 130mg Hydroxymethylpropylcellulose 3mg Magnesium stearate 2mg Formulation example 2 (Tablet) Compound with code number 83 10mg Cornstarch 46.5mg Mannitol 139.5mg Polyvinylpyrrolidone 2mg Magnesium stearate 2mg These compounds are also administered in the form of active substance injections at a rate of 5 to 50 mg/day. The solvent used can be a binary or ternary mixture, for example water,
Polypropylene glycol or polyethylene glycol (quality: 300-400) or other physiologically acceptable solvents. The mixing ratio is adjusted depending on the dose to be administered, for example, 1 to 10 ml of solvent.
5 to 25 mg is dissolved per serving. It is also possible to dissolve the active substance in a solvent, add appropriate auxiliary agents such as lactose and mannitol, and lyophilize it, and use the resulting powder for injection by dissolving it in a solvent such as water.
Claims (1)
ずれかである。 ａ （Ｘ，R1）が（Ｏ，Ｈ）であり、R2は １ 式−CH2−OCOR3（但しR3は炭素数１〜８
の直鎖又は側鎖アルキル基、シクロヘキシル
基、フエニル核、メトキシメチル又はフエニ
ルオキシメチル基）のエステル基であり、こ
の時のＲはｐ−位にあつてｎ−ブチルオキ
シ、３−メチルブチルオキシ、シクロペンチ
ルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、２−
シアノエトキシ、シアノメトキシ、式
【式】 （但しR4は水素又はｍ−位の塩素原子、ｍ
−又はｐ−位の弗素原子、又はｍ−位のシア
ノ又はニトロ基）のベンジルオキシ、式
【式】 （但しR5は塩素原子又はシアノ基）の２置
換ｐ−ベンジルオキシ基のいずれかである
か、 ２ 式−CH2−OR6（但しR6は炭素数１〜５の
直鎖又は側鎖のアルキル基、シクロヘキシ
ル、アリル、プロパルギル又はメトキシメチ
ル基）のエーテル基であり、この時のＲはｍ
−位のメチル基、又はｐ−位の下記基を表わ
す。 Γ炭素数４〜６の直鎖又は側鎖アルキルオキ
シ、 Γシクロアルキルの炭素数が４〜７のシクロ
アルキルメチルオキシ、 Γ（１−メチル−１−シクロペンチル）メチ
ルオキシ、 Γ（１−シクロペンテニル）メチルオキシ、 Γ（１−シクロヘキセニル）メチルオキシ、 Γ（２−ブテン）オキシ、 Γ（３−メチル−２−ブテン）オキシ、 Γ４−クロロブチルオキシ、 Γ２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキ
シ又は４−シアノブトキシ、 Γオキソプロポキシ、 Γ（４−オキソ−１−シクロヘキシル）メト
キシ、 Γ２−モルホリノエトキシ、 ΓＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、 Γ（４−テトラヒドロピラニル）メトキシ又
は（３−テトラヒドロピラニル）メトキ
シ、 Γ式【式】 （但しR7はＨ，３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，
４−Ｆ，３−Ｉ，３−Br，３−CF3，３−
NO2，４−NO2，４−CNよりなる群から
選ばれる。）のベンジルオキシ、 Γ ３−シアノベンジルオキシ、ラセミ混合
物又は２種のエランチオマーとして分離さ
れる不斉炭素原子を有する式（）の相当
する化合物、或は夫々、絶対配置Ｒ（−）
及びＳ（＋）を有する式（ａ）及び（
ｂ）の化合物： Γ式【式】 （但しR8は塩素原子、又はシアノ或はニ
トロ基）の２置換ベンジルオキシ、 Γ式【式】 （但しR9は塩素原子、又はニトロ基）の
２置換ベンジルオキシ、 Γ式【式】 （但しR5は塩素原子、又はシアノ基）の
２置換ベンジルオキシ、 Γ３，５−ジクロロベンジルオキシ、 Γトランス型で式【式】 （但しR10は水素又は塩素、又はシアノ又
はニトロ基）の置換又は非置換スチリル
鎖、 Γシス型で式【式】 （但しR11は水素原子又はニトロ基）の置
換又は非置換スチリル鎖、 Γ【式】又はフエネチル鎖、 或は Γフエニル核であるか、或は ３ 式【式】（但し【式】 はNH2，NH−CH3，NH−C2H5，
【式】【式】【式】 【式】 よりなる群から選ばれるのアミン基であり、
この時のＲはｐ−位であつて、下記基から選
ばれる。 Γｎ−ブチルオキシ、３−メチルブチルオキ
シ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキ
シルメトキシ、シアノメトキシ又は２−シ
アノエトキシ基、 Γ式【式】 （但しR14はＨ，３−Cl，４−Ｆ，３−
CN，３−NO2のいずれかである。）のベ
ンジルオキシ基か、又は Γ式【式】 の置換ベンジルオキシ基である。 ｂ （Ｘ，R1）が（Ｓ，Ｈ）であり、R2は １ ヒドロキシメチル基であり、この時のＲは
ｐ−位で下記基から選ばれる。 Γ炭素数２〜５の直鎖又は側鎖のアルキルオ
キシ基、 Γシクロペンチルメトキシ、シクロヘキシル
メトキシ、（１−シクロヘキセニル）メト
キシ又は（４−テトラヒドロピラニル）メ
トキシ基、 Γシアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３
−シアノプロポキシ又は４−シアノブトキ
シ基、 Γ式【式】 （但しR15は３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，４
−Ｆ，３−NO2，３−CN，３−CF3のい
ずれかである。）のベンジルオキシ基、又
は Γ式【式】又は 【式】 の２置換ベンジルオキシ基であるか、 ２ 式−CH2−Ｏ−R16（但しR16は炭素数１〜
３の直鎖又は側鎖アルキル基である。）のエ
ーテル基であり、この時のＲはｐ−位で下記
基より選ばれる。 Γ３−メチル−ｎ−ブチルオキシ、シクロペ
ンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ
又は４−シアノブトキシ基、 Γ式【式】 （但しR17はシアノ又はニトロ基）のベン
ジルオキシ基、 Γ３−シアノ−５−ニトロベンジルオキシ
基、又は Γ ３−ピリジニルメトキシ基であるか、或
いは ３ 式CH2−OCOR18（但しR18はメチル又はエ
チル基である。）のエステル基であり、この
時のＲはｐ−位であつてシクロヘキシルメト キシ基又は式【式】 （但しR17はシアノ又はニトロ基である。）
のベンジルオキシ基である。〕 ２ 式 〔但しR19はｎ−ブチルオキシ、３−メチルブ
トキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシ、２−シアノエトキシ、シアノメトキ
シ、式【式】（但しR4はＨ，３ −Cl，３−Ｆ，４−Ｆ，３−CN又は３−NO2）
及び式【式】（但しR5はCl又 はCN）のいずれかである。〕 の化合物を、式 R3COCl （） （但しR3は炭素数１〜８の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基、フエニル核、メトキ
シメチル又はフエニルオキシメチル基である。）
の酸塩化物と縮合させることを特徴とする式 〔但し（Ｘ，R1，R2）は（Ｏ，Ｈ，
CH2OCOR3）（R3は前述の通り）を表わし、R19
は前述の通りである。〕の化合物の製造法。 ３ 式 〔但しR20はｍ−メチル基；ｐ−位の下記基；
炭素数４〜６の直鎖又は側鎖アルキルオキシ、ア
ルキルの炭素数が４〜７のシクロアルキルメトキ
シ、（１−メチル−１−シクロペンチル）メトキ
シ、２−ブテノキシ、３−メチル−２−ブテノキ
シ、（１−シクロペンテニル）メトキシ、（１−シ
クロヘキセニル）メトキシ、２−モルホリノエト
キシ、４−クロロブチルオキシ、（４−オキソ−
１−シクロヘキシル）メトキシ、２−オキソプロ
ポキシ、３−シアノプロポキシ、２−シアノエト
キシ、４−シアノブトキシ、ジメチルアミノ、
（４−テトラヒドロピラニル）メトキシ、（３−テ
トラヒドロピラニル）メトキシのいずれかの基； 式【式】（但しR7はＨ，３−Cl，４ −Cl，３−Ｆ，４−Ｆ，３−Ｉ，３−Br，３−
CF3，３−NO2，４−NO2，３−CN，４−CN）
のベンジルオキシ；式【式】 【式】又は 【式】 （但しR8は塩素原子、又はシアノ又はニトロ
基、R9は塩素原子又はニトロ基、R5は塩素原子
又はシアノ基）の２置換ベンジルオキシ；及び
【式】を表わす。〕 の化合物を、いわゆる相移動触媒の存在下、塩基
性媒体中、式 （CH3）2SO4， R6−Cl又は R6−Ｉ （但しR6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル、アリル、プロパルギル
又はメトキシメチル基である。） の誘導体でいわゆる相移動反応させることを特徴
とする式（Ａ） 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｏ，Ｈ）を表わし、R20
は前述の通りであり、R2は−CH2−OR6（但しR6
は前述の通り。）のエーテル基である。〕 の化合物の製造法。 ４ 前記式（ａ）の化合物として下記式 の絶対配置Ｒ（−）の化合物を用い、（CH3）2SO4
で相移動反応させ前記式（Ａ）の下記特定の構
造 の化合物を製造する特許請求の範囲第３項に記載
の製造法。 ５ 式 （但しR′6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基又はメトキシメチル基
である。） の化合物を、式 R′20−Cl R′20−OTs 〔但し、Tsはトシル基であり、R′20は炭素数
４〜６の直鎖又は側鎖アルキルオキシ、アルキル
の炭素数が４〜７のシクロアルキルメトキシ、
（１−メチル−１−シクロペンチル）メトキシ、
２−ブテノキシ、３−メチル−２−ブテノキシ、
（１−シクロペンテニル）メトキシ、（１−シクロ
ヘキセニル）メトキシ、２−モルホリノエトキ
シ、４−クロロブチルオキシ、（４−オキソ−１
−シクロヘキシル）メトキシ、２−オキソプロポ
キシ、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキ
シ、ジメチルアミノ、（４−テトラヒドロピラニ
ル）メトキシ、（３−テトラヒドロピラニル）メ
トキシのいずれかの基；式【式】 （但しR7はＨ，３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，４−
Ｆ，３−Ｉ，３−Br，３−CF3，３−NO2，４−
NO2，３−CN，４−CN）のベンジルオキシ；
式【式】 【式】又は 【式】 （但しR8は塩素原子、又はシアノ又はニトロ
基、R9は塩素原子又はニトロ基、R5は塩素原子
又はシアノ基）の２置換ベンジルオキシ；及び
【式】を表わす。〕 の塩化物又はトシレートと縮合せしめることを特
徴とする、式（Ｂ） 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｏ，Ｈ）を表わし、R′20
は前述の通りであり、R2は−CH2−OR′6（但し
R′6は前述の通り。）のエーテル基である。〕 の化合物の製造法。 ６ アクリロニトリルをトリトンＢの存在下に式
（）の化合物 （但しR′6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基又はメトキシメチル基
である。） と反応させることを特徴とする式（Ｃ） 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｏ，Ｈ）を表わし、
R″20は２−シアノエトキシ基であり、R2は−
CH2−OR′6（但しR′6は前述の通り。）のエーテル
基である。〕 の化合物の製造法。 ７ 式 （但しR′6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基又はメトキシメチル基
である。） のクロルヒドリンを、ホスゲンと縮合せしめ、つ
いで得られた化合物を式 〔但しR21は式【式】 （但しR10はＨ，Cl，CN，NO2）のトランス型ス
チリル基、式【式】（但しR11 はＨ，NO2）のシス型スチリル基、スチルベン
基【式】フエネチル基又はフ エニル基を表わす。〕 の化合物と縮合せしめ、更にこうして得られた化
合物をメタノール溶液中でエタノール性カリ又は
ナトリウムメチラートで環化することを特徴とす
る式（Ｄ） 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｏ，Ｈ）を表わし、R21
は前述の通りであり、R2は−CH2−OR′6（但し
R′6は前述の通り。）のエーテル基である。〕 の化合物の製造法。 ８ 式 （但しTsはトシル基である。） の絶対配置Ｒの化合物をホスゲンと縮合せしめ、
ついで得られた化合物をｐ−（３−シアノ）ベン
ジルオキシアニリンと縮合せしめ、更にこうして
得られた化合物をメタノール溶液中でエタノール
性カリ又はナトリウムメチラートで環化する ことを特徴とする式 の化合物の製造法。 ９ 式 （但し【式】は−NH2，NH−CH3，NH −C2H5，【式】【式】 【式】【式】よりなる群から選ば れる。） のアミンを、式 〔但しR22はｎ−ブチルオキシ、３−メチルブ
チルオキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘ
キシルメトキシ、シアノメトキシ、シアノエトキ
シ基、式【式】（但しR14はＨ， ３−Cl，４−Ｆ，３−CN，３−NO2）のベンジ
ルオキシ基、又は３−クロロ−５−ニトロベンジ
ルオキシ基である。〕 の化合物と反応させることを特徴とする式 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｏ，Ｈ）を表わし、R22
は前述の通りであり、R2は式【式】 （但し【式】は前述の通り。）のアミン基を表 わす。〕 の化合物の製造法。 １０ 式 〔但しR23は炭素数２〜５の直鎖又は側鎖アル
キルオキシ基、シクロペンチルメトキシ、シクロ
メトキシ、（１−シクロヘキセニル）メトキシ、
（４−テトラヒドロピラニル）メトキシ、シアノ
メトキシ、２−シアノエトキシ、３−プロポキ
シ、４−シアノブトキシ基、式
【式】 〔但しR15は３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，４−
Ｆ，３−NO2，３−CN又は３−CF3，（３−クロ
ロ−５−シアノ）ベンジルオキシ又は（３−シア
ノ−４−フルオロ）ベンジルオキシ基を表わす。〕 の化合物又は式 ｛但しR16は炭素数１〜３の直鎖又は側鎖アル
キル基であり、R24は３−メチルブトキシ、シク
ロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、
４−シアノブトキシ基、式
【式】〔但しR17はCN又は NO2、３−シアノ−５−ニトロベンジルオキシ
又は（３−ピリジニル）メトキシ基〕を表わす。｝ の化合物をチオホスゲンで環化することを特徴と
する式 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｓ，Ｈ）であり、Ｒは
R23またはR24（R23，R24は前述の通り）であり、
R2はヒドロキシメチル基又は−CH2OR16（但し
R16は前述の通り。）基である。〕 の化合物の製造法。 １１ 式 R18COCl （ａ） （但しR18はメチル又はエチル基である。）の
酸塩化物を、下記構造 〔但しR25はシクロヘキシルメトキシ基又は式
【式】（但しR17はCN又は NO2）のベンジルオキシ基を表わす。〕 の化合物と縮合させることを特徴とする式 〔但し（Ｘ，R1）は（Ｓ，Ｈ）を表わし、R25
は前述の通りであり、R2は式R18COOCH2（但し
R18は前述の通り。）のエステル基を表わす。〕 の化合物の製造法。 １２ 式 の化合物よりなる抗抑うつ薬。 〔但し前記式中（Ｘ，R1），R2及びＲは下記の
いずれかである。 ａ （Ｘ，R1）が（Ｏ，Ｈ）であり、R2は １ 式−CH2−OCOR3 （但しR3は炭素数１〜８の直鎖又は側鎖アル
キル基、シクロヘキシル基、フエニル核、メ
トキシメチル又はフエニルオキシメチル基）
のエステル基であり、この時のＲはｐ−位に
あつてｎ−ブチルオキシ、３−メチルブチル
オキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘ
キシルメトキシ、２−シアノエトキシ、シア ノメトキシ、式【式】 （但しR4は水素又はｍ−位の塩素原子、ｍ−
又はｐ−位の弗素原子、又はｍ−位のシアノ
又はニトロ基）のベンジルオキシ、式
【式】 （但しR5は塩素原子又はシアノ基）の２
置換ｐ−ベンジルオキシ基のいずれかである
か、 ２ 式−CH2−OR6 （但しR6は炭素数１〜５の直鎖又は側鎖
のアルキル基、シクロヘキシル、アリル、プ
ロパルギル又はメトキシメチル基）のエーテ
ル基であり、この時のＲはｍ−位のメチル
基、又はｐ−位の下記基を表わす。 Γ 炭素数４〜６の直鎖又は側鎖アルキルオ
キシ、 Γ シクロアルキルの炭素数が４〜７のシク
ロアルキルメチルオキシ、 Γ （１−メチル−１−シクロペンチル）メ
チルオキシ、 Γ （１−シクロペンテニル）メチルオキ
シ、 Γ （１−シクロヘキセニル）メチルオキ
シ、 Γ （２−ブテン）オキシ、 Γ （３−メチル−２−ブテン）オキシ、 Γ ４−クロロブチルオキシ、 Γ ２−シアノエトキシ、３−シアノプロポ
キシ又は４−シアノブトキシ、 Γ ２−オキソプロポキシ、 Γ （４−オキソ−１−シクロヘキシル）メ
トキシ、 Γ ２−モルホリノエトキシ、 Γ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、 Γ （４−テトラヒドロピラニル）メトキシ
又は（３−テトラヒドロピラニル）メトキ
シ、 Γ 式【式】 （但しR7はＨ，３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，
４−Ｆ，３−Ｉ，３−Br，３−CF3，３−
NO2，４−NO2，４−CNよりなる群から
選ばれる。）のベンジルオキシ、 Γ ３−シアノベンジルオキシ、ラセミ混合
物又は２種のエランチオマーとして分離さ
れる不斉炭素原子を有する式（）の相当
する化合物、或いは夫々、絶対配置Ｒ（−）
及びＳ（＋）を有する式（ａ）及び（
ｂ）の化合物； Γ 式【式】 （但しR8は塩素原子、又はシアノ或いは
ニトロ基）の２置換ベンジルオキシ、 Γ 式【式】 （但しR9は塩素原子又はニトロ基）の２
置換ベンジルオキシ、 Γ 式【式】 （但しR5は塩素原子又はシアノ基）の２
置換ベンジルオキシ、 Γ ３，５−ジクロロベンジルオキシ、 Γ トランス型で式
【式】 （但しR10は水素又は塩素、又はシアノ又
はニトロ基）の置換又は非置換スチリル
鎖、 Γ シス型で式【式】 （但しR11は水素原子又はニトロ基）の置
換又は非置換スチリル鎖、 Γ【式】又はフエネチル鎖、 或いは、 Γ フエニル核であるか、或いは ３ 式【式】（但し【式】 はNH2，NH−CH3，NH−C2H5，
【式】【式】【式】 【式】 よりなる群から選ばれる。） のアミン基であり、この時のＲはｐ−位であ
つて、下記基から選ばれる。 Γ ｎ−ブチルオキシ、３−メチルブチルオ
キシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘ
キシルメトキシ、シアノメトキシ又は２−
シアノエトキシ基、 Γ 式【式】 （但しR14はＨ，３−Cl，４−Ｆ，３−
CN，３−NO2のいずれかである。）のベ
ンジルオキシ基か、又は Γ 式【式】 の２置換ベンジルオキシ基である。 ｂ （Ｘ，R1）が（Ｓ，Ｈ）であり、R2は １ ヒドロキシメチル基であり、この時のＲは
ｐ−位で下記基から選ばれる。 Γ 炭素数２〜５の直鎖又は側鎖のアルキル
オキシ基、 Γ シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシ、（１−シクロヘキセニル）メ
トキシ又は（４−テトラヒドロピラニル）
メトキシ基、 Γ シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、
３−シアノプロポキシ又は４−シアノブト
キシ基、 Γ 式【式】 （但しR15は３−Cl，４−Cl，３−Ｆ，４
−Ｆ，３−NO2，３−CN，３−CF3のい
ずれかである。）のベンジルオキシ基、又
は Γ 式【式】又は 【式】 の２置換ベンジルオキシ基であるか、 ２ 式−CH2−Ｏ−R16（但しR16は炭素数１〜
３の直鎖又は側鎖アルキル基である。）のエ
ーテル基であり、この時のＲはｐ−位で下記
基より選ばれる。 Γ ３−メチル−ｎ−ブチルオキシ、シクロ
ペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキ
シ又は４−シアノブトキシ基、 Γ 式【式】 （但しR17はシアノ又はニトロ基）のベン
ジルオキシ基、 Γ ３−シアノ−５−ニトロベンジルオキシ
基、又は Γ ３−ピリジニルメトキシ基であるか或い
は ３ 式CH2−OCOR18（但しR18はメチル又はエ
チル基である。）のエステル基であり、この
時のＲはｐ−位であつてシクロヘキシルメト キシ基又は式【式】 （但しR17はシアノ又はニトロ基である。）
のベンジルオキシ基である。〕[Claims] 1 formula compound. [However, in the formula, (X, R 1 ), R 2 and R are any of the following. a (X, R 1 ) is (O, H), R 2 has the formula -CH 2 -OCOR 3 (however, R 3 has 1 to 8 carbon atoms)
is an ester group of a linear or side chain alkyl group, cyclohexyl group, phenyl nucleus, methoxymethyl or phenyloxymethyl group), where R is at the p-position and is n-butyloxy, 3-methylbutyloxy. , cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, 2-
Cyanoethoxy, cyanomethoxy, formula [formula] (where R 4 is hydrogen or a chlorine atom at the m-position, m
- or a fluorine atom at the p-position, or a cyano or nitro group at the m-position), or a disubstituted p-benzyloxy group of the formula [Formula] (where R 5 is a chlorine atom or a cyano group). or 2 is an ether group of the formula -CH 2 -OR 6 (wherein R 6 is a linear or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cyclohexyl, allyl, propargyl or methoxymethyl group), and in this case R is m
It represents a methyl group at the - position or the following group at the p-position. Γ Straight chain or side chain alkyloxy having 4 to 6 carbon atoms, cycloalkylmethyloxy having 4 to 7 carbon atoms in Γcycloalkyl, Γ(1-methyl-1-cyclopentyl)methyloxy, Γ(1-cyclopentenyl) ) methyloxy, Γ(1-cyclohexenyl)methyloxy, Γ(2-butene)oxy, Γ(3-methyl-2-butene)oxy, Γ4-chlorobutyloxy, Γ2-cyanoethoxy, 3-cyanopropoxy or 4-cyanobutoxy, Γoxopropoxy, Γ(4-oxo-1-cyclohexyl)methoxy, Γ2-morpholinoethoxy, ΓN,N-dimethylamino, Γ(4-tetrahydropyranyl)methoxy or (3-tetrahydropyranyl) Methoxy, Γ formula (where R 7 is H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F,
4-F, 3-I, 3-Br, 3- CF3 , 3-
Selected from the group consisting of NO 2 , 4-NO 2 , and 4-CN. ) of benzyloxy, Γ 3-cyanobenzyloxy, corresponding compounds of formula () with asymmetric carbon atoms separated as racemic mixtures or as two elaantiomers, or respectively, with absolute configuration R(-)
and S(+), the formulas (a) and (
Compound b): Γ formula [formula] (where R 8 is a chlorine atom or cyano or nitro group), disubstituted benzyloxy, Γ formula [formula] (where R 9 is a chlorine atom or nitro group), disubstituted benzyloxy, Γ Formula [Formula] (However, R 5 is a chlorine atom or cyano group) disubstituted benzyloxy, Γ3,5-dichlorobenzyloxy, Γ trans type [Formula] (However, R 10 is hydrogen or chlorine, or cyano or Substituted or unsubstituted styryl chain with nitro group), substituted or unsubstituted styryl chain with formula [formula] (where R 11 is a hydrogen atom or nitro group) in Γ cis form, Γ [formula] or phenethyl chain, or Γ phenyl Nuclei, or 3 formula [formula] (where [formula] is NH 2 , NH-CH 3 , NH-C 2 H 5 ,
[Formula] [Formula] [Formula] [Formula] is an amine group selected from the group consisting of;
R at this time is p-position and is selected from the following groups. Γn-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, cyanomethoxy or 2-cyanoethoxy group, Γ formula [formula] (However, R 14 is H, 3-Cl, 4-F, 3-
It is either CN or 3- NO2 . ) or a substituted benzyloxy group of the formula Γ. b (X, R 1 ) is (S, H), R 2 is a 1 hydroxymethyl group, and R at the p-position is selected from the following groups. Γ Straight chain or side chain alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, Γ cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy or (4-tetrahydropyranyl)methoxy group, Γcyanomethoxy, 2-cyanoethoxy ,3
-cyanopropoxy or 4-cyanobutoxy group, Γ formula (where R 15 is 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4
-F, 3- NO2 , 3-CN, or 3- CF3 . ), or a disubstituted benzyloxy group of the Γ formula [formula] or [formula], or a disubstituted benzyloxy group of the 2 formula -CH 2 -O-R 16 (however, R 16 has 1 to 1 carbon atoms)
3, a straight chain or side chain alkyl group. ) is an ether group, in which R is selected from the following groups at the p-position. Γ3-methyl-n-butyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy or 4-cyanobutoxy group, benzyloxy group of Γ formula (where R 17 is a cyano or nitro group), Γ3-cyano-5-nitrobenzyloxy group , or Γ is a 3-pyridinylmethoxy group, or is an ester group of the formula CH 2 -OCOR 18 (wherein R 18 is a methyl or ethyl group), in which R is at the p-position. Cyclohexylmethoxy group or formula [Formula] (However, R 17 is a cyano or nitro group.)
is a benzyloxy group. ] 2 formulas [However, R 19 is n-butyloxy, 3-methylbutoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, 2-cyanoethoxy, cyanomethoxy, formula [Formula] (However, R 4 is H, 3 -Cl, 3-F, 4-F , 3-CN or 3-NO 2 )
and the formula [formula] (where R 5 is Cl or CN). ] A compound of the formula R 3 COCl () (where R 3 is a straight chain or side chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cyclohexyl group, a phenyl nucleus, a methoxymethyl or a phenyloxymethyl group).
A formula characterized by condensation with an acid chloride of [However, (X, R 1 , R 2 ) is (O, H,
CH 2 OCOR 3 ) (R 3 is as above), and R 19
is as described above. ] method for producing the compound. 3 formulas [However, R 20 is a m-methyl group; the following group at the p-position;
Straight chain or side chain alkyloxy having 4 to 6 carbon atoms, cycloalkylmethoxy having 4 to 7 alkyl carbon atoms, (1-methyl-1-cyclopentyl)methoxy, 2-butenoxy, 3-methyl-2-butenoxy, (1-Cyclopentenyl)methoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy, 2-morpholinoethoxy, 4-chlorobutyloxy, (4-oxo-
1-cyclohexyl)methoxy, 2-oxopropoxy, 3-cyanopropoxy, 2-cyanoethoxy, 4-cyanobutoxy, dimethylamino,
(4-tetrahydropyranyl)methoxy, (3-tetrahydropyranyl)methoxy; Formula [Formula] (where R 7 is H, 3-Cl, 4 -Cl, 3-F, 4-F, 3-I, 3-Br, 3-
CF 3 , 3-NO 2 , 4-NO 2 , 3-CN, 4-CN)
benzyloxy; formula [formula] [formula] or [formula] (where R 8 is a chlorine atom or a cyano or nitro group, R 9 is a chlorine atom or a nitro group, and R 5 is a chlorine atom or a cyano group) disubstituted Benzyloxy; and [Formula]. ] in a basic medium in the presence of a so-called phase transfer catalyst, a compound of the formula (CH 3 ) 2 SO 4 , R 6 -Cl or R 6 -I (where R 6 is a linear or Formula (A) characterized by carrying out a so-called phase transfer reaction with a derivative of a side chain alkyl group, cyclohexyl, allyl, propargyl or methoxymethyl group. [However, (X, R 1 ) represents (O, H), and R 20
is as described above, and R 2 is −CH 2 −OR 6 (however, R 6
is as mentioned above. ) is an ether group. ] Method for producing the compound. 4 The following formula as a compound of the above formula (a) Using a compound with absolute configuration R(-), (CH 3 ) 2 SO 4
The following specific structure of the above formula (A) is subjected to a phase transfer reaction with The manufacturing method according to claim 3 for manufacturing the compound. 5 formula (However, R' 6 is a linear or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cyclohexyl group, or a methoxymethyl group.) A compound of the formula R' 20 -Cl R' 20 -OTs [However, Ts is is a tosyl group, R'20 is a straight chain or side chain alkyloxy having 4 to 6 carbon atoms, cycloalkylmethoxy having alkyl having 4 to 7 carbon atoms,
(1-methyl-1-cyclopentyl)methoxy,
2-butenoxy, 3-methyl-2-butenoxy,
(1-Cyclopentenyl)methoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy, 2-morpholinoethoxy, 4-chlorobutyloxy, (4-oxo-1
-Cyclohexyl)methoxy, 2-oxopropoxy, 3-cyanopropoxy, 4-cyanobutoxy, dimethylamino, (4-tetrahydropyranyl)methoxy, (3-tetrahydropyranyl)methoxy; Formula [Formula] (However, R 7 is H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-
F,3-I,3-Br,3- CF3,3 - NO2,4-
NO 2 , 3-CN, 4-CN) benzyloxy;
Disubstituted benzyloxy of the formula [Formula] [Formula] or [Formula] (where R 8 is a chlorine atom or a cyano or nitro group, R 9 is a chlorine atom or a nitro group, and R 5 is a chlorine atom or a cyano group); and Represents [formula]. ] Formula (B), characterized in that it is condensed with a chloride or tosylate of [However, (X, R 1 ) represents (O, H), and R' 20
is as described above, and R 2 is −CH 2 −OR′ 6 (however,
R′ 6 is as described above. ) is an ether group. ] Method for producing the compound. 6 Acrylonitrile in the presence of Triton B to form a compound of formula () (However, R'6 is a linear or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cyclohexyl group, or a methoxymethyl group.) Formula (C) characterized by reacting with [However, (X, R 1 ) represents (O, H),
R″ 20 is a 2-cyanoethoxy group, and R2 is −
It is an ether group of CH 2 −OR′ 6 (where R′ 6 is as described above). ] Method for producing the compound. 7 formula (However, R'6 is a linear or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cyclohexyl group, or a methoxymethyl group.) The chlorohydrin of [However, R 21 is a trans styryl group of the formula [formula] (wherein R 10 is H, Cl, CN, NO 2 ), a cis styryl group of the formula [formula] (however, R 11 is H, NO 2 ), a stilbene Group [Formula] represents a phenethyl group or a phenyl group. ] Formula (D), which is characterized by condensing with a compound of formula (D), and further cyclizing the compound thus obtained with ethanolic potassium or sodium methylate in a methanol solution. [However, (X, R 1 ) represents (O, H), and R 21
is as described above, and R 2 is −CH 2 −OR′ 6 (however,
R′ 6 is as described above. ) is an ether group. ] Method for producing the compound. 8 formula (However, Ts is a tosyl group.) A compound of absolute configuration R is condensed with phosgene,
A formula characterized in that the compound obtained is then condensed with p-(3-cyano)benzyloxyaniline and the compound thus obtained is further cyclized with ethanolic potash or sodium methylate in methanol solution. A method for producing the compound. 9 formula (However, [formula] is selected from the group consisting of -NH 2 , NH-CH 3 , NH -C 2 H 5 , [formula] [formula] [formula] [formula].) [However, R 22 is n-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, cyanomethoxy, cyanoethoxy group, formula [Formula] (However, R 14 is H, 3-Cl, 4-F, 3-CN , 3- NO2 ) or a 3-chloro-5-nitrobenzyloxy group. ] A formula characterized by reacting with a compound of [However, (X, R 1 ) represents (O, H), and R 22
is as described above, and R 2 represents an amine group of the formula [formula] (where [formula] is as described above). ] Method for producing the compound. 10 formula [However, R23 is a straight chain or side chain alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, cyclopentylmethoxy, cyclomethoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy,
(4-Tetrahydropyranyl)methoxy, cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy, 3-propoxy, 4-cyanobutoxy group, formula [Formula] [However, R 15 is 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-
F, 3- NO2 , 3-CN or 3 -CF3, (3-chloro-5-cyano)benzyloxy or (3-cyano-4-fluoro)benzyloxy group. ] Compound or formula of {However, R 16 is a straight chain or side chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 24 is 3-methylbutoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy,
4-cyanobutoxy group, represented by the formula [Formula] [where R 17 is CN or NO 2 , 3-cyano-5-nitrobenzyloxy or (3-pyridinyl)methoxy group]. } Formula characterized by cyclization of the compound with thiophosgene [However, (X, R 1 ) is (S, H), and R is
R 23 or R 24 (R 23 and R 24 are as described above),
R 2 is a hydroxymethyl group or -CH 2 OR 16 (However,
R 16 is as mentioned above. ) is the basis. ] Method for producing the compound. 11 The acid chloride of the formula R 18 COCl (a) (where R 18 is a methyl or ethyl group) is converted into the following structure: [However, R 25 represents a cyclohexylmethoxy group or a benzyloxy group of the formula [Formula] (wherein R 17 is CN or NO 2 ). ] A formula characterized by condensation with a compound of [However, (X, R 1 ) represents (S, H), and R 25
is as described above, and R 2 is the formula R 18 COOCH 2 (where
R 18 is as mentioned above. ) represents an ester group. ] Method for producing the compound. 12 formula An antidepressant consisting of a compound of [However, in the above formula, (X, R 1 ), R 2 and R are any of the following. a (X, R 1 ) is (O, H), R 2 has the formula -CH 2 -OCOR 3 (wherein R 3 is a straight or side chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cyclohexyl group, a phenyl group) nucleus, methoxymethyl or phenyloxymethyl group)
In this case, R is at the p-position and is n-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, 2-cyanoethoxy, cyanomethoxy, formula [Formula] (However, R 4 is Hydrogen or chlorine atom at m-position, m-
or a fluorine atom at the p-position, or a cyano or nitro group at the m-position), benzyloxy, 2 of the formula [Formula] (where R 5 is a chlorine atom or a cyano group)
Either substituted p-benzyloxy group, or 2 formula -CH 2 -OR 6 (where R 6 is a straight chain or side chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cyclohexyl, allyl, propargyl or methoxymethyl group) ), where R represents a methyl group at the m-position or the following group at the p-position. Γ Straight chain or side chain alkyloxy having 4 to 6 carbon atoms, Γ Cycloalkylmethyloxy having 4 to 7 carbon atoms in cycloalkyl, Γ (1-methyl-1-cyclopentyl)methyloxy, Γ (1-cyclopentenyl) ) Methyloxy, Γ (1-cyclohexenyl)methyloxy, Γ (2-butene)oxy, Γ (3-methyl-2-butene)oxy, Γ 4-chlorobutyloxy, Γ 2-cyanoethoxy, 3-cyano Propoxy or 4-cyanobutoxy, Γ 2-oxopropoxy, Γ (4-oxo-1-cyclohexyl)methoxy, Γ 2-morpholinoethoxy, Γ N,N-dimethylamino, Γ (4-tetrahydropyranyl)methoxy or ( 3-tetrahydropyranyl)methoxy, Γ formula (where R 7 is H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F,
4-F, 3-I, 3-Br, 3- CF3 , 3-
Selected from the group consisting of NO 2 , 4-NO 2 , and 4-CN. ) of benzyloxy, Γ 3-cyanobenzyloxy, corresponding compounds of formula () with asymmetric carbon atoms separated as racemic mixtures or as two elaantiomers, or respectively, with absolute configuration R(-)
and S(+), the formulas (a) and (
b) Compound; Γ 2-substituted benzyloxy of the formula [formula] (where R 8 is a chlorine atom, or a cyano or nitro group), 2 of the Γ formula [formula] (where R 9 is a chlorine atom or a nitro group)
Substituted benzyloxy, Γ formula [formula] (where R 5 is a chlorine atom or a cyano group) 2
Substituted benzyloxy, Γ 3,5-dichlorobenzyloxy, Γ trans form, formula [formula] (however, R 10 is hydrogen or chlorine, or cyano or nitro group), substituted or unsubstituted styryl chain, Γ cis form, formula [formula] Formula] (where R 11 is a hydrogen atom or a nitro group) substituted or unsubstituted styryl chain, Γ [Formula] or phenethyl chain, or Γ is a phenyl nucleus, or 3 [Formula] (However, [Formula] is NH2 , NH- CH3 , NH- C2H5 ,
[Formula] [Formula] [Formula] [Formula] Selected from the group consisting of. ), where R is at the p-position and is selected from the following groups. Γ n-butyloxy, 3-methylbutyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, cyanomethoxy or 2-
Cyanoethoxy group, Γ formula [formula] (where R 14 is H, 3-Cl, 4-F, 3-
It is either CN or 3- NO2 . ) or a disubstituted benzyloxy group of the formula Γ. b (X, R 1 ) is (S, H), R 2 is a 1 hydroxymethyl group, and R at the p-position is selected from the following groups. Γ Straight chain or side chain alkyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, Γ cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, (1-cyclohexenyl)methoxy or (4-tetrahydropyranyl)
Methoxy group, Γ cyanomethoxy, 2-cyanoethoxy,
3-cyanopropoxy or 4-cyanopropoxy group, Γ formula [formula] (However, R 15 is 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4
-F, 3- NO2 , 3-CN, or 3- CF3 . ), or Γ is a disubstituted benzyloxy group of the formula [Formula] or [Formula], or 2 is a benzyloxy group of the formula -CH 2 -O-R 16 (however, R 16 has 1 to 1 carbon atoms)
3, a straight chain or side chain alkyl group. ) is an ether group, in which R is selected from the following groups at the p-position. Γ 3-methyl-n-butyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy or 4-cyanobutoxy group, Γ benzyloxy group of formula [formula] (wherein R 17 is a cyano or nitro group), Γ 3-cyano-5-nitrobenzyl oxy group, or Γ 3-pyridinylmethoxy group, or an ester group of the formula CH 2 -OCOR 18 (wherein R 18 is a methyl or ethyl group), in which R is at the p-position. and a cyclohexylmethoxy group or the formula [Formula] (However, R 17 is a cyano or nitro group.)
is a benzyloxy group. ]
Applications Claiming Priority (1)
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