JPS63270673A - 制癌剤とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、制癌剤に関し、更に詳細はセスキテルペンラ
クトン誘導体を有効成分とする制癌剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、癌やエイズに対する満足すべき薬剤は今だ開発さ
れてはおらず、各種制癌剤が研究試用段階である。

〔従来技術の問題点〕

従来の臨床に用いられている制癌剤は、制癌作用が強く
とも、副作用が強＜、ｙ＝床床用用範囲は細菌の感染性
に対する化学療法剤と比べて非常に狭いので、癌が死因
の第−位となっている。従って今日ではより有効な制癌
剤の開発が重要である。

広（世に言われる予防を行ってもなお患者が増大するこ
とは、更にその開発研究を重要なものとしている。また
最近成人工細胞白血病やエイズなどのように人Ｔ細胞白
血病ウィルス（ＨＴＬＶ）による対する治療薬を開発す
ることが、焦眉の急となっている。

本発明は上記問題点に鑑みなされたもので、副作用が少
なく、制癌作用が強く、エイズに対して有効な治療薬と
なる薬剤を得ることを目的としている。

〔問題点を解決するための手段〕

この発明においては、ｉ　ｄ　ｏ　ｍ　ａと呼ばれるキ
ク科に属するＧｕｔｅｎｂｅｒｇｉａ　　ｃｏｒｄｉｆ
ｏｌｉａの葉をクロロホルムなどの有機溶媒を用いて抽
出し、その抽出物をシリカゲルなどを用いたカラムクロ
マトグラフィー及び薄層クロマトの展開によって、活性
物質を分離精製することによって、 で表わされるｇｅｒｍａｃｒａｎｏｌ　ｉｄｅ系化合物
のセスキテルペンラクトン誘導体を有効成分として含有
する制癌剤を得た。

〔作用〕

本発明によって得られる新規セスキテルペンラクトン誘
導体は、ｇｅｒｍａｃｒａｎｏｌ　ｉｄｅ系化合物であ
る。この新規制癌物質は、ｉｎ　　ｖｉｂｏで制癌試験
を行うと、強い制癌活性を示し、特にｇｅｒｍａｃｒａ
ｎｏ　ｌ　ｉｄｅに属するｉｄｏｍａｉｎと名づけだ新
しいセスキテルペンラクトン誘導体は、白血病細菌に対
して強い細胞傷害作用を示すので、ＨＴＬＶに基づく疾
患である成人Ｔ細胞白血病やエイズに有効であることが
予想される。

〔実施例〕

本発明者らは、長年アフリカ産の薬用植物について研究
を行ってきた。特にエイズウィルスの基源が中央アフリ
カにあると言われるようになる以前より、中央アフリカ
産薬用植物について、その制癌活性物質について研究を
行ってきたが、今回ルワンダなど中央アフリカ産高等植
物より、これらの要請に癒える本発明を完成するに至っ
た。

即ち、これまでにアフリカ産キク科に属する近縁植物に
ついては、僅かながら研究されているが、Ｇｕｔｅｎｂ
ｅｒｇｉａ　　ｅｏｒｄｉｆｏｌｉａの植物については
、全く成分研究がなされていなかった。

本発明者らは、ルワンダでｉ　ｄ　ｏｍａと呼ばれる高
等植物を有機溶媒で抽出し、カラクロマト及び分取用薄
層クロマトを用いて、強い制癌活性を有する新規のセス
キテルペンラクトン誘導体を単一に分波することに或切
し、本発明を完成した。

〔製造方法実施例〕

中央アフリカのルワンダで採集したＧｕｔｅｎｂｅｒｇ
ｉａ　　ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａの葉５００ｇを乾燥し、
３！のクロロホルムで２回抽出する。

抽出物は減圧上溶媒を留去して、約５０ｇの褐色粗物質
を得る。その粗物質をシリカゲルのカラムクロマトにか
けて、クロロホルム：酢酸エチルで溶出し、その比が４
：１で分画した活性部分を集め、それを更に同じくシリ
カゲルのカラムクロマトにかけ、クロロホルム：酢酸エ
チル（６：１）で溶出し、活性分画を集める。それを更
にセファデックスＬＨ−２０のカラム（２ＣｍＸ７０ｃ
ｍ）にかけてメタノールで溶出し、紫外線吸収を有する
活性分画を分離して、約０．９ｇの活性物質を得る。

この分画は、薄層クロマトで二つのスポットを与えるが
、更にシリカゲルのカラムクロマトで、ヘキサン：酢酸
エチル（２：１）で溶出すると、まずｅｕｄｅｓｍａｎ
ｏｌ　ｉｄｅ系化合物の新規物質を得た。これをｇｕｔ
ｅｎｂｅｒｇｉｎと命名し、制癌剤として利用する。

次にこのｇｕｔｅｎｂｅｒｇｉｎを比較的多量に含む抽
出物をメタノールから再結晶して、単一で純粋なｇｕｔ
ｅｎｂｅｒｇｉｎの結晶を得た。

このｇｕｔｅｎｂｅｒｇｉｎは同一出願人により特許出
願されている。

次に、その再結晶の母液の３分の１を取り、分取用薄層
クロマト板（メルク社製シリカゲル６０Ｆ２，４）を用
いて、展開溶媒のヘキサン酢酸エチル３：１で、数回展
開し、紫外線吸収のあるｇｕｔｅｎｂｅｒｇｉｎより極
性の低いバンドをかきとる。

このかきとり分をメタノール抽出し溶媒を留去して、メ
タノールから再結晶すると、約１５■のもう一つの新規
制癌物質が得られ、その収量は約０．０１％である。

この新規制癌物質は、ｇｅｒｍａｃｒａｎｏｌｉｄｅ系
化合物で、ｉｄｏｍａｉｎと命名した。

ｉｄｏｍａｉｎの分子式は、ＣＩ　９　Ｈｚ　ａ　Ｏｂ
　　（質量分析でＭ”３４Ｂ）、融点１６１〜１６２℃
、［α］”ｂ　＋８３”（メタノール）、紫外線吸収ス
ペクトルはλｅＩｓｘ　””　２２３　ｎｍである。赤
外線吸収スペクトルでは、１７６５及び１６７５ｃ１ｍ
−’（α−メチレン−Ｔ−ラクトンに基づく）、１７３
０ＣＩｍ−’（エステルに基づく）吸収が認められた。

更に、プロトン核磁気共鳴スペクトルによって構造解析
を行い、最終的には絶対構造を含めてＸ線結晶構造解析
によって構造決定を行った。即ちこのｉｄｏｍａｉｎの
結晶は、斜方晶系で、空間群はＰ　２１ｚ＋ｚ＋であり
、格子定数はａ＝１１．３５２０人、ｂ−７，９２２０
人、ｃ−２０，４２８２人で単位格子中の構造単位は４
であった。

マウス白血病由来の培養細胞Ｌ−５１７８Ｙに対する制
癌作用の実験。

本発明によって得られる制癌物質１ｄｏｍａｉｎを、０
．１％Ｔ　ｗ　ｅ　ｅ　ｎ　２Ｑを含むジメチルスルホ
オシキト溶液に溶解する。一方１０％牛脂児血清を含む
ＲＰＭＩ−１６４０培地で継代培養されている白血病細
胞、Ｌ−５１７８Ｙを１．０Ｘ１０．’個／１１１にな
るように０．９５−を取り、ｉｄｏｍａｉｎを溶解した
溶液０．０５ｄを添加して、均一になるようにした後、
３７℃で４８時間、５％炭酸ガス培養器中で培養する。

培養は各濃度のｉｄｏｍａｉｎ添加群を複数個準備した
。培養後、無添加の対象群と各濃度の試料添加群につい
て、トリバンブルー染色によって染色した後、検鏡して
その生細胞数を算出した。

添加した試料はいろいろな濃度で検定し、５％細胞増殖
阻止濃度（ＩＣ５゜）をプロビット図表解析法によって
求めた。その結果表１１表２に示すように、本発明によ
って得た新制瘍剤ｉ　ｄ　ｏｍａｉｎは強い制癌活性を
もっている。

〔実験例２〕 マウス白血病由来の培養細胞Ｌ−１２１０に対する制癌
作用の実験。

本発明によって得られる制癌物質ｉｄｏｍａｉｎを、０
．１％’［”ｗｅｅｎ２０を含むジメチルスルホオキシ
ド溶液に溶解する。一方、ＲＰＭＩ培地（１０％牛脂児
血清含を）で継代培養されている白血病細胞、Ｌ−１２
１０を１．０Ｘ１０’個／ＩＲ１になるように０．９５
ＰＲ１を取り、ｉｄｏｍａｉｎを溶解した溶液０．０５
−を添加して、均一になるようにした後、３７℃で４８
時間５％炭酸ガス培養器中で培養する。培養は各濃度の
ｔｄｏｍａｉｎ添加群を複数個準備した。培養後、無添
加対象群と各濃度の試料添加群について、トリパンブル
ー染色によって染色した後、検鏡してその生細胞数を算
出した。

添加した試料はいろいろな濃度で検定し、５０％細胞増
殖阻止濃度（ＩＣ，。）をプロビット図表解析法によっ
て求めた。その結果表２に示すように、本発明によって
得た新制瘍剤ｉｄｏｍａｉｎは強い制癌活性をもってい
る。

表１：アフリカ産高等植物抽出の Ｌ−５１７ＢＹに対する制癌作用 表２：Ｉｄｏｍａｉｎの白血病細胞 に対する制癌作用

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＿１Ｒ＿２＝水素または−ＯＲ′ （Ｒ′＝水素またはアルキル 基またはアシル基）〕 で表わされるセスキテルペンラクトン誘導体を有効成分
   として含有する制癌剤。
2. （２）高等植物Ｇｕｔｅｎｂｅｒｇｉａを有機溶媒で抽
   出した後、カラムクロマトで分画し、次に分取用薄層ク
   ロマトを用いて有機溶媒により展開して得た活性物質で
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中 Ｒ＿１Ｒ＿２＝水素または−ＯＲ′ （Ｒ′＝水素またはアルキル 基またはアシル基）〕 で表わされるセスキテルペンラクトン誘導体を有効成分
   として含有する制癌剤の製造方法。