JPS63258881A - 3h-1, 2, 3-triazole (4, 5-d) pyrimidine - Google Patents
3h-1, 2, 3-triazole (4, 5-d) pyrimidineInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5
−d)ピリミジン誘導体、特に下式%式%
(上式中、phはハロゲン、低級アルキル、トリフルオ
ロメチルおよび/またはシアノでWfaしたフェニル基
を表わし、R6は遊離アミノ基または脂肪族、環式脂肪
族、環式脂肪族−脂肪族および/またはアシルにより置
換したアミノ基を表わし、R2は水素、低級アルキル、
遊離アミノ基、または脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族
−脂肪族および/またはアシルにより置換したアミノ基
を表わす)
で表わされる置換3−ベンジル−3H−1、2。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides novel 3H-1,2,3-triazolo[4,5
-d) Pyrimidine derivatives, in particular the following formula % (in the above formula, ph represents a phenyl group Wfa with halogen, lower alkyl, trifluoromethyl and/or cyano, R6 is a free amino group or an aliphatic, cyclic represents an amino group substituted with aliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl, R2 is hydrogen, lower alkyl,
Substituted 3-benzyl-3H-1,2, which represents a free amino group or an amino group substituted by aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl.
3−トリアゾロ(4,,5−d)ピリミジン並びにその
塩、そのような化合物の製造法、それを含む薬剤、およ
び医薬中の活性成分としてのその使用に関する。3-Triazolo(4,5-d)pyrimidine and its salts, processes for the preparation of such compounds, medicaments containing them, and their use as active ingredients in medicine.
フェニル基phは3個以下、好ましくは1個または2個
の上述の置換基を有し、多置換された場合、置換基は同
一でも相異なっていてもよい。各々の置換基は、好まし
くはオルト位で、あるいはそれほど好ましくはないがメ
タ位で結合し、しかしバラ位で結合してもよい。以下に
例を示す:0−およびm−並びにp−ハロフェニル、2
.6−ジハロフエニル、さらに2,3−および2,5−
ジハロフェニル並びに2.3.6−および2゜5.6−
)ジハロフェニル、o −低級アルキルフェニル、さら
にm−およびp−低級アルキルフエニル、m−)リフル
オロメチルフェニル、さらに0−およびp−トリフルオ
ロメチルフェニル、並びに0−およびm−シアノフェニ
ル、さらにp−シアノフェニル。The phenyl group ph has up to 3, preferably 1 or 2 substituents as mentioned above, and when polysubstituted, the substituents may be the same or different. Each substituent is preferably attached in the ortho position, or less preferably in the meta position, but may also be attached in the rose position. Examples include: 0- and m- and p-halophenyl, 2
.. 6-dihalophenyl, as well as 2,3- and 2,5-
Dihalophenyl and 2.3.6- and 2°5.6-
) dihalophenyl, o -lower alkylphenyl, further m- and p-lower alkylphenyl, m-)lifluoromethylphenyl, furthermore 0- and p-trifluoromethylphenyl, and also 0- and m-cyanophenyl, furthermore p -Cyanophenyl.
フェニル基phは、例えば3以下、好ましくは1または
2個のハロゲン置換基を有し、その各々は、好ましくは
オルト位で、あるいはそれほど好ましくはないがメタ位
で結合している。以下に例を示す:O−ハロフェニルお
よび2,6−ジハロフエニル、さらに2.6−および2
.5−ジハロフェニル並びに2.3.6−および2,5
.6−ドリハロフエニル。The phenyl group ph has, for example, up to 3, preferably 1 or 2 halogen substituents, each of which is preferably bonded in the ortho position or, less preferably, in the meta position. Examples include: O-halophenyl and 2,6-dihalophenyl, as well as 2,6- and 2
.. 5-dihalophenyl and 2.3.6- and 2,5
.. 6-Dolihalofenyl.
脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族および/また
はアシルにより置換したアミノ基R1およびR2は、例
えば、脂肪族、環式脂肪族あるいは環式脂肪族−脂肪族
基またはアシルにより単置換したアミノ基、または脂肪
族、環式脂肪族あるいは環式脂肪族−脂肪族基、または
脂肪族基並びに環式脂肪族基、またはアシルにより二置
換したアミノ基である。適当な脂肪族基は、例えば、低
級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルおよびヒド
ロキシ−低級アルキルであり;適当な環式脂肪族基は、
例えば、シクロアルキルであり:適当な環式脂肪族−脂
肪族基は、例えば、シクロアルキル−低級アルキルであ
り、および適当なアシル基は、例えば、低級アルカノイ
ルである。以下に基R1およびR2の例を示すニアミノ
、N−モノ−およびN、N−ジ−低級アルキルアミノ、
N−(低級アルコキシ−低級アルキル)アミノ、N−(
ヒドロキシ−低級アルキル)アミン、N−(ヒドロキシ
−低級アルキル)−N−低級アルキルアミノ、N−モノ
−およびN、N−ジ−シクロアルキルアミノ、N−シク
ロアルキル−N−低級アルキルアミノ、N−モノ−およ
びN、N−ジ−(シクロアルキル−低級アルキル)アミ
ノ、N−(シクロアルキル−低級アルキル)−N−低級
アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノおよびN
−低級アルカノイルーN−低級アルキルアミ八
本発明は、例えばphが少なくとも1個のハロゲン原子
で置換したフェニル基を表わし、R,が遊離アミノ基ま
たは脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族および/
またはアシルにより置換したアミノ基を表わし、および
R2が水素、低級アルキル、遊離アミノ基、または脂肪
族、環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族および/またはア
シルにより置換したアミノ基を表わす、式Iの新規化合
物、並びにその塩、そのような化合物の製造法、それを
含む薬剤および医薬中の活性成分としてのその使用に関
する。Amino groups R1 and R2 substituted by aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl can be substituted by, for example, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic groups or acyl. Monosubstituted amino groups, or aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic groups, or aliphatic and cycloaliphatic groups, or amino groups disubstituted by acyl. Suitable aliphatic groups are, for example, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl and hydroxy-lower alkyl; suitable cycloaliphatic groups are:
For example, cycloalkyl: a suitable cycloaliphatic-aliphatic group is, for example, cycloalkyl-lower alkyl, and a suitable acyl group is, for example, lower alkanoyl. Niamino, N-mono- and N,N-di-lower alkylamino, examples of the groups R1 and R2 are given below;
N-(lower alkoxy-lower alkyl)amino, N-(
hydroxy-lower alkyl)amine, N-(hydroxy-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-mono- and N,N-di-cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N-lower alkylamino, N- Mono- and N-di-(cycloalkyl-lower alkyl)amino, N-(cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino and N
-lower alkanoyl-N-lower alkylamine8 In the present invention, for example, ph represents a phenyl group substituted with at least one halogen atom, and R, is a free amino group or an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic family and/
or represents an amino group substituted by acyl, and R2 represents hydrogen, lower alkyl, a free amino group, or an amino group substituted by aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl, The present invention relates to novel compounds of formula I, as well as salts thereof, processes for the preparation of such compounds, medicaments containing them and their use as active ingredients in medicaments.
本明細書において、規定しない限り、有機基および化合
物は「低級」を意味し、好ましくは7以下、特に4以下
の炭素原子を含む。In this specification, unless specified otherwise, organic groups and compounds are meant "lower" and preferably contain up to 7, especially up to 4 carbon atoms.
ハロゲンは、例えば、35以下の原子番号を有するもの
、すなわち弗素、塩素、あるいはそれほど好ましくない
が臭素である。Halogens are, for example, those with an atomic number below 35, ie fluorine, chlorine or, less preferably, bromine.
低級アルキルは、例えば、C1〜C,アルキル、つまり
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルあるいは
n−ブチル、または第ニブチル、イソブチルあるいは第
三ブチルであるが、C2〜C。Lower alkyl is, for example, C1-C, alkyl, ie methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, or ni-butyl, isobutyl or tert-butyl, but C2-C.
アルキル基、つまりペンチル、ヘキシルあるいはヘプチ
ル基でもよい:
N−モノー低級アルキルアミノは、例えば、N−C1〜
C1−アルキルアミノ、特にN−C1〜C4アルキルア
ミノ、つまりN−メチルアミノまたはN−エチルアミノ
である。It may also be an alkyl group, i.e. a pentyl, hexyl or heptyl group: N-mono-lower alkylamino is, for example, N-C1-
C1-alkylamino, especially N-C1-C4 alkylamino, ie N-methylamino or N-ethylamino.
N、N−ジ−低級アルキルアミノは、例えば、N、N−
ジ−C3〜C7−アルキルアミノ、特にN、N−ジ−C
0〜C4−アルキルアミノであり、この各々において、
2個のN−アルキル基は同一でも相異なってもよく、つ
まりN、N−ジメチル−1N、N−ジエチル−1N、N
−ジイソプロピル−またはN−ブチル−N−メチル−ア
ミノである。N,N-di-lower alkylamino is, for example, N,N-
di-C3-C7-alkylamino, especially N,N-di-C
0-C4-alkylamino, in each of which:
The two N-alkyl groups may be the same or different, i.e. N, N-dimethyl-1N, N-diethyl-1N, N
-diisopropyl- or N-butyl-N-methyl-amino.
N−(低級アルコキシ−低級アルキル)アミノは、例え
ば、N−(C1〜C4−アルコキシー1例えばメトキシ
あるいはエトキシ−1C1〜C7−アルキル)アミノ、
特にN (C+〜C4−アルコキシ、例えばメトキシ
あるいはエトキシ−101〜04−アルキル)アミノ、
例えばN−(メトキシメチル)アミノまたはN−(1−
メトキシエチル)アミノである。N-(lower alkoxy-lower alkyl)amino is, for example, N-(C1-C4-alkoxy 1 such as methoxy or ethoxy-1C1-C7-alkyl)amino,
In particular N (C+-C4-alkoxy, such as methoxy or ethoxy-101-04-alkyl)amino,
For example N-(methoxymethyl)amino or N-(1-
methoxyethyl)amino.
N−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノは、例工ば、
N−(ヒドロキシ−C1〜C1−アルキル)アミノ、特
にN−(ヒドロキシ−CI” C4−アルキル)アミノ
、例えばN−(ヒドロキシメチル)アミノまたはN−(
1−ヒドロキシエチル)アミノである。N-(hydroxy-lower alkyl)amino is, for example,
N-(hydroxy-C1-C1-alkyl)amino, especially N-(hydroxy-CI" C4-alkyl)amino, such as N-(hydroxymethyl)amino or N-(
1-hydroxyethyl)amino.
N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N−低級アルキル
アミノは、例えば、N−(ヒドロキシC+〜C7−アル
キル) N CI−Cq−アルキルアミノ、特にN
−(ヒドロキシ−C9〜C4−アルキル) N C
1−C4−アルキルアミノ、例工ばN−(1−ヒドロキ
シエチル)−N−メチルアミノまたはN−(ヒドロキシ
メチル)−N−エチルアミノである。N-(hydroxy-lower alkyl)-N-lower alkylamino is, for example, N-(hydroxyC+ to C7-alkyl) N CI-Cq-alkylamino, especially N
-(Hydroxy-C9-C4-alkyl) N C
1-C4-alkylamino, such as N-(1-hydroxyethyl)-N-methylamino or N-(hydroxymethyl)-N-ethylamino.
N−モノシクロアルキルアミノは、例えば、NC3〜C
0−シクロアルキルアミノ、特に、N−C1〜C4−シ
クロアルキルアミノ、例えばN−シクロプロピルアミノ
またはN−シクロヘキシルアミノである。N-monocycloalkylamino is, for example, NC3-C
0-Cycloalkylamino, especially N-C1-C4-cycloalkylamino, such as N-cyclopropylamino or N-cyclohexylamino.
N、N−ジシクロアルキルアミノは、例えば、N、N−
ジ−C3〜Co −シクロアルキルアミノ、特にN、N
−C3〜C8−シクロアルキルアミノ(この2種のN−
シクロアルキル基は同一でも相異っていてもよい)、例
えばN、N−ジシクロへキシルアミノまたはN−シクロ
へキシル−N−シクロプロピルアミノである。N,N-dicycloalkylamino is, for example, N,N-
di-C3~Co-cycloalkylamino, especially N,N
-C3-C8-cycloalkylamino (these two types of N-
The cycloalkyl groups may be the same or different), for example N,N-dicyclohexylamino or N-cyclohexyl-N-cyclopropylamino.
N−シクロアルキル−N−低級アルキルアミノは、例え
ば、N−C1〜C8−シクロアルキルーNC+ 〜C7
−アルキルアミノ、特に、N−C,+〜C6−シクロア
ルキルーC1〜C4−アルキルアミノ、例えばN−シク
ロプロピル−N−メチルアミノまたはN−シクロヘキシ
ル−N−エチルアミノである。N-cycloalkyl-N-lower alkylamino is, for example, N-C1-C8-cycloalkyl-NC+ -C7
-alkylamino, especially N-C,+ to C6-cycloalkyl-C1-C4-alkylamino, such as N-cyclopropyl-N-methylamino or N-cyclohexyl-N-ethylamino.
N−モノ (シクロアルキル−低級アルキル)アミノは
、例えば、N EC3〜C8−シクロアルキル−CI
” C7−アルキル)アミノ、特にN−(C1〜C8−
シクロアルキル−C1〜C,−アルキル)アミノ、例え
ばN−(シクロプロピルメチル)アミノまたはN−(1
−シクロヘキシルエチル)アミノである。N-mono (cycloalkyl-lower alkyl)amino is, for example, N EC3-C8-cycloalkyl-CI
"C7-alkyl)amino, especially N-(C1-C8-
Cycloalkyl-C1-C,-alkyl)amino, such as N-(cyclopropylmethyl)amino or N-(1
-cyclohexylethyl)amino.
N、N−ジ(シクロアルキル−低級アルキル)アミノは
、例えば、N、N−ジ(C□〜C11−シクロアルキル
−C1〜C7−アルキル)アミノ、特にN、N−ジ(C
1〜C4−シクロアルキルー〇、〜C4−アルキル)ア
ミノ (この2種のN−(シクロアルキルアミノ基)は
同一でも相異っていてもよい)、例えばN、N−ジ(シ
クロプロピルメチル)アミノまたはN−(シクロプロピ
ルメチル)−N−(1−シクロヘキシルエチル)アミノ
である。N,N-di(cycloalkyl-lower alkyl)amino is, for example, N,N-di(C□-C11-cycloalkyl-C1-C7-alkyl)amino, especially N,N-di(C
1-C4-cycloalkyl-〇, ~C4-alkyl)amino (these two types of N-(cycloalkylamino groups) may be the same or different), for example, N,N-di(cyclopropylmethyl ) amino or N-(cyclopropylmethyl)-N-(1-cyclohexylethyl)amino.
N−(シクロアルキル−低級アルキル)−N−低級アル
キルアミノは、例えば、N−(C1〜C1−シクロアル
キルーC+ −C’r−アルキル)−NCr 〜C1−
アルキルアミノ、特にN−(C。N-(cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino is, for example, N-(C1-C1-cycloalkyl-C+ -C'r-alkyl)-NCr-C1-
Alkylamino, especially N-(C.
〜Ch −シクロアルキル−01〜C4−アルキル)N
CI”Ca −アルキルアミノ、例えばN−(シク
ロプロピルメチル)−N−エチルアミノまたはN−(1
−シクロヘキシルエチル)−N−メチルアミノである。~Ch-cycloalkyl-01-C4-alkyl)N
CI”Ca -alkylamino, such as N-(cyclopropylmethyl)-N-ethylamino or N-(1
-cyclohexylethyl)-N-methylamino.
低級アルカノイルは、例えば、C2〜C2−アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリルまたはピバロイルである。Lower alkanoyl is, for example, C2-C2-alkanoyl, such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl or pivaloyl.
N−低級アルカノイルアミノは、例えば、N−C2〜C
6−アルカノイルアミノ、例えばN−アセチル−1N−
プロピオニル−1N−ブチリル−またはN−ピバロイル
−アミノである。N-lower alkanoylamino is, for example, N-C2-C
6-alkanoylamino, e.g. N-acetyl-1N-
Propionyl-1N-butyryl- or N-pivaloyl-amino.
N−低級アルカノイル−N−低級アルキル7ミノは、例
えば、N−C2〜C5−アルカノイル−N CI 〜
C1−アルキルアミノ、特にN−C2〜Cs−アルカノ
イル−N CI 〜C4−アルキルアミノ、例えばN
−アセチル−N−プロピルアミノまたはN−ブチリル−
N−メチルアミノである。N-lower alkanoyl-N-lower alkyl 7mino is, for example, N-C2-C5-alkanoyl-N CI ~
C1-alkylamino, especially N-C2-Cs-alkanoyl-NCI-C4-alkylamino, e.g.
-acetyl-N-propylamino or N-butyryl-
N-methylamino.
この化合物■は、その塩基性中心により塩を形成できる
。従って化合物Iの塩は、特に相応する酸付加塩であり
、好ましくは、薬剤的に許容される酸付加塩である。こ
れらは、例えば、強熱機プロトン酸、例えば鉱酸、つま
り燐酸または低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、所
望により不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイ
ン酸あるいはフマル酸、またはヒドロキシカルボン酸、
例えば酒石酸あるいはクエン酸、またはスルホン酸、例
えば低級アルカンスルホン酸あるいは所望により置換し
たペンゼルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸あるい
はp−)ルエンスルホン酸により形成される。This compound (1) can form a salt due to its basic center. The salts of the compounds I are therefore especially corresponding acid addition salts, preferably pharmaceutically acceptable acid addition salts. These are, for example, pyroprotic acids, such as mineral acids, such as phosphoric acid, or lower alkane carboxylic acids, such as acetic acid, optionally unsaturated dicarboxylic acids, such as malonic acid, maleic acid or fumaric acid, or hydroxycarboxylic acids,
For example, it is formed by tartaric acid or citric acid, or sulfonic acids, such as lower alkanesulfonic acids or optionally substituted penzelsulfonic acids, such as methanesulfonic acid or p-)luenesulfonic acid.
また、例えば遊離化合物lおよびその薬剤的に許容され
る塩の単離または精製のため用いられるので、薬剤用途
に不適当である塩も含まれる。Also included are salts which are unsuitable for pharmaceutical use, as they are used, for example, for the isolation or purification of free Compound I and its pharmaceutically acceptable salts.
この新規化合物lおよびその薬剤的に許容される塩は、
価値のある薬学特性、特に例えば約10■/kg、p、
o、の投与量でマウスに投与した場合、著しいメトラゾ
ールの砥抗により、および約3■/kg+p−o、の投
与量でマウスおよびラットに投与した場合、電気ショッ
クにより誘発される痙れんに対する著しい保護作用によ
り示される、著しい抗痙れん活性を有する。This novel compound l and its pharmaceutically acceptable salts are
valuable pharmaceutical properties, especially for example about 10 μ/kg, p,
When administered to mice at a dose of about 3.0 kg, there was significant metrazol aversion, and when administered to mice and rats at a dose of about 3 kg+p-o, there was a significant effect on convulsions induced by electric shock. It has significant anticonvulsant activity, indicated by its protective effect.
従って、例えばマウスの電気ショックテストモデルにお
いて、以下のEDs。値が得られる。Thus, for example in the mouse electric shock test model, the following EDs. value is obtained.
3−(2−フルオロベンジル)−7−(N−メチルアミ
ノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピ
リミジン:15■/kg、p、o。3-(2-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidine: 15■/kg, p, o.
3−(2,6−ジフルオロベンジル)−7−(N−メチ
ルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−
d)ピリミジン: 19.3■/kg、p、o。3-(2,6-difluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-
d) Pyrimidine: 19.3■/kg, p, o.
7−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(2−フルオロ
ベンジル)−3H−1,2,34リアゾロ(4,5−d
)ピリミジン: 17.6■/kg+p、o。7-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,34riazolo(4,5-d
) Pyrimidine: 17.6■/kg+p,o.
5−アミノ−7−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(
2−フルオロベンジル)−3H−1,2゜3−トリアゾ
ロ(4,5−d)ピリミジン:2.7■/kg、p、o
。5-amino-7-(N,N-dimethylamino)-3-(
2-fluorobenzyl)-3H-1,2゜3-triazolo(4,5-d)pyrimidine: 2.7■/kg, p, o
.
さらにラットの電気ショックテストにおいて、以下のI
ED、。値が測定される。Furthermore, in the rat electric shock test, the following I
E.D. A value is measured.
3−(2−フルオロベンジル)−7−(N−メチルアミ
ノ)−3H−1,2,3−1リアゾロ(4,5−d)ピ
リミジン: 6 mgl kg、p、o。3-(2-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-1 riazolo(4,5-d)pyrimidine: 6 mgl kg, p, o.
3−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−7−(N
−メチルアミノ”)−3H−1,2,3−トリアゾロ[
4,5−d)ピリミジン=10■/kglp、0゜
3−(2,6−ジフルオロベンジル)−7−(N−メチ
ルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
d)ピリミジン:<10■/kg、p、、o。3-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-7-(N
-methylamino”)-3H-1,2,3-triazolo[
4,5-d) Pyrimidine = 10■/kglp, 0゜3-(2,6-difluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-
d) Pyrimidine: <10■/kg, p,,o.
?−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(2−フルオロ
ベンジル)−3H−1,2,3−)リアゾロC4,5−
d)ピリミジン: 6.1 mgl kg+p、0゜3
−(2−クロロヘンシル)−7−(N−メチルアミノ)
−311−1、2、3−トリアゾロ〔4゜5−d〕ピ
リミジン: 15 w/kg、p、o。? -(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-)riazoloC4,5-
d) Pyrimidine: 6.1 mgl kg+p, 0°3
-(2-chlorohensyl)-7-(N-methylamino)
-311-1,2,3-triazolo[4°5-d]pyrimidine: 15 w/kg, p, o.
5−アミノ−?−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(
2−フルオロベンジル)−3H−1,2゜3−トリアゾ
ロ (4,5−d) ピリミジン:13mg/kg+p
、o。5-amino-? -(N,N-dimethylamino)-3-(
2-fluorobenzyl)-3H-1,2゜3-triazolo (4,5-d) pyrimidine: 13mg/kg+p
,o.
従って、化合物Iおよびその薬剤的に許容される塩は種
々の原因による痙れんの治療、例えばてんかんの治療に
特に適当である。従って、抗痙れん剤として、例えば抗
てんかん活性成分として医薬に用いてもよい。この活忰
物質の工業製造も含まれる。Compound I and its pharmaceutically acceptable salts are therefore particularly suitable for the treatment of convulsions of various causes, such as for the treatment of epilepsy. Therefore, it may be used in medicine as an anticonvulsant agent, for example as an antiepileptic active ingredient. It also includes industrial manufacturing of this active substance.
本発明は、第1に、phがハロゲン、低級アルキル、ト
リフルオロメチルおよび/またはシアノにより置換され
たフェニル基を表わし、R1がアミノ、N−モノ−ある
いはN、N−ジ−低級アルキルアミノ、N−(低級アル
コキシ−低級アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシ−低
級フルキル)アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル
)−N−低級アルキルアミノ、N−モノ−あるいはN。The present invention firstly provides that ph represents a phenyl group substituted with halogen, lower alkyl, trifluoromethyl and/or cyano, and R1 is amino, N-mono- or N,N-di-lower alkylamino, N-(lower alkoxy-lower alkyl)amino, N-(hydroxy-lower furkyl)amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-mono- or N.
N−ジ−シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−
N−低級アルキルアミノ、N−モノ−あるいはN、N−
ジ−(シクロアルキル−低級アルキル)アミノ、N−(
シクロアルキル−低級アルキル)−N−低級アルキルア
ミノ、N−低級アルカノイルアミノまたはN−低級アル
カノイル−N−低級アルキルアミノを表わし、およびR
2が水素、低級アルキル、アミノ、N−モノ−あるいは
N。N-di-cycloalkylamino, N-cycloalkyl-
N-lower alkylamino, N-mono- or N,N-
Di-(cycloalkyl-lower alkyl)amino, N-(
cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino or N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino, and R
2 is hydrogen, lower alkyl, amino, N-mono- or N.
N−ジ−低級アルキルアミノ、N−(低級アルコキシー
低級アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキ
ル)−アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N
−低級アルキルアミノ、N−千ノーあるいはN、N−ジ
−シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−低
級アルキルアミノ、N−モノ−あるいはN、N−ジ−(
シクロアルキル−低級アルキル)アミノ、N−(シクロ
アルキル−低級アルキル)−N−低級アルキルアミノ、
N−低級アルカノイルアミノまたはN−低級アルカノイ
ル−N−低級アルキルアミノを表わす式Iの化合物およ
びその塩に関する。N-di-lower alkylamino, N-(lower alkoxy-lower alkyl)-amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-N
-lower alkylamino, N-thousand or N,N-di-cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N-lower alkylamino, N-mono- or N,N-di-(
cycloalkyl-lower alkyl)amino, N-(cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino,
Compounds of formula I representing N-lower alkanoylamino or N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino and salts thereof.
本発明は特に、phが少なくとも1個のハロゲン原子で
置換されたフェニル基を表わし、R1がアミノ、N−モ
ノ−あるいはN、N−ジ−低級アルキルアミノ、N−(
低級アルコキシ−低級アルキル)アミノ、N−(ヒドロ
キシ−低級アルキル)アミン、N−(ヒドロキシ−低級
アルキル)−N−低級アルキルアミノ、N−モノ−ある
いはN。The invention particularly relates to ph representing a phenyl group substituted with at least one halogen atom, R1 being amino, N-mono- or N,N-di-lower alkylamino, N-(
lower alkoxy-lower alkyl)amino, N-(hydroxy-lower alkyl)amine, N-(hydroxy-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-mono- or N.
N−ジ−シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−
N−低級アルキル7ミノ、N−モノ−あるいはN、N−
ジ−(シクロアルキル−低級アルキル)アミン、N−(
シクロアルキル−低級アルキル)−N−低級アルキルア
ミノ、N−低級アルカノイルアミノまたはN−低級アル
カノイル−N−低級アルキルアミノを表わし、およびR
2が水素、低級アルキル、アミノ、N−モノ−あるいは
N。N-di-cycloalkylamino, N-cycloalkyl-
N-lower alkyl 7mino, N-mono- or N,N-
Di-(cycloalkyl-lower alkyl)amine, N-(
cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino or N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino, and R
2 is hydrogen, lower alkyl, amino, N-mono- or N.
N−ジ−低級アルキルアミノ、N−(低級アルコキシ−
低級アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキ
ル)−アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N
−低級アルキルアミノ、N−モノ−あるいはN、N−ジ
−シクロアルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−低
級アルキルアミノ、N−モノ−あるいはN、N−ジ−(
シクロアルキル−低級アルキル)アミノ、N−(シクロ
アルキル−低級アルキル)−N−低級アルキルアミノ、
N−低級アルカノイルアミノまたはN−低級アルカノイ
ル−N−低級アルキルアミノを表わす式Iの化合物およ
びその塩に関する。N-di-lower alkylamino, N-(lower alkoxy-
lower alkyl)-amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-N
-lower alkylamino, N-mono- or N,N-di-cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N-lower alkylamino, N-mono- or N,N-di-(
cycloalkyl-lower alkyl)amino, N-(cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino,
Compounds of formula I representing N-lower alkanoylamino or N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino and salts thereof.
本発明は特に、phが2−13−あるいは4−ハロフェ
ニル、例えば2−フルオロ−13−フルオロ−14−フ
ルオロ−あるいは2−クロロ−フェニル、2.3−12
,5−あるいは2.6−ジハロフエニル、例えば2.3
−12.5−あるいは2.6−ジフルオロフェニルまた
は6−クロロ−2−フルオロフェニル、2−13−ある
いは4−C3〜C4−アルキルフェニル、例えば2−メ
チルフェニル、2−13−あるいは4−トリフルオロメ
チルフェニルまたは2−13−あるいは4−シアノフェ
ニル(各ケースにおけるハロゲンは、35以下の原子番
号を有するハロゲンである)を表わし、R4がアミノ、
N−C1〜C,−アルキル7ミノ、例えばN−メチルア
ミノあるいはN−エチルアミノ、N、N−ジ−C1〜C
4−アルキルアミノ、例えばN、N−ジメチルアミノ、
N。The invention particularly relates to ph of 2-13- or 4-halophenyl, such as 2-fluoro-13-fluoro-14-fluoro- or 2-chloro-phenyl, 2.3-12
, 5- or 2,6-dihalophenyl, e.g. 2.3
-12.5- or 2.6-difluorophenyl or 6-chloro-2-fluorophenyl, 2-13- or 4-C3-C4-alkylphenyl, such as 2-methylphenyl, 2-13- or 4-trifluorophenyl. fluoromethylphenyl or 2-13- or 4-cyanophenyl (halogen in each case is a halogen with an atomic number below 35), R4 is amino,
N-C1-C,-alkyl7mino, such as N-methylamino or N-ethylamino, N,N-di-C1-C
4-alkylamino, such as N,N-dimethylamino,
N.
N−ジエチルアミノあるいはN−ブチル−N−メチルア
ミノ、N−C3−C,−シクロアルキルアミノ、例えば
N−シクロプロピルアミノあるいはN−シクロへキシル
アミノ、またはN−低級アルカノイルアミノ、例えばN
−アセチルアミノを表わし、およびR2が水素、01〜
04−アルキル、例えばメチルあるいはエチル、アミノ
、N−C。N-diethylamino or N-butyl-N-methylamino, N-C3-C,-cycloalkylamino, such as N-cyclopropylamino or N-cyclohexylamino, or N-lower alkanoylamino, such as N
-represents acetylamino, and R2 is hydrogen, 01-
04-Alkyl, such as methyl or ethyl, amino, N-C.
〜C4−アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノある
いはN−エチルアミノ、N、N−ジ−C1〜C4−アル
キルアミノ、例えばN、N−ジメチルアミノ、N、N−
ジエチルアミノあるいはN−ブチル−N−メチルアミノ
、N ”’−C:l〜C6−シクロアルキルアミノ、例
えばN−シクロプロピルアミノあるいはN−シクロへキ
シルアミノ、またはN−低級アルカノイルアミノ、例え
ばN−アセチルアミノを表わす式Iの化合物、およびそ
の塩に関する。~C4-alkylamino, such as N-methylamino or N-ethylamino, N,N-di-C1-C4-alkylamino, such as N,N-dimethylamino, N,N-
diethylamino or N-butyl-N-methylamino, N''-C:l-C6-cycloalkylamino, such as N-cyclopropylamino or N-cyclohexylamino, or N-lower alkanoylamino, such as N-acetylamino and salts thereof.
本発明は特に、Phが、さらに35以下の原子番号を有
するハロゲン、例えば弗素または塩素により3−15−
あるいは6−位において置換された2−ハロフェニル、
例えば2−クロロ−あるいは2−フルオロ−フェニル、
2.3−12.5−あるいは2,6−ジフルオロフェニ
ル、または6−クロロ−2−フルオロフェニルを表わし
、R。The invention particularly provides that Ph is 3-15-
or 2-halophenyl substituted at the 6-position,
For example 2-chloro- or 2-fluoro-phenyl,
R represents 2.3-12.5- or 2,6-difluorophenyl, or 6-chloro-2-fluorophenyl;
がアミノ、N−C1〜C4−アルキルアミノ、例えばN
−メチルアミノあるいはN−エチルアミノ、N、N−ジ
−C1〜C4−アルキルアミノ、例えばN、N−ジメチ
ルアミノ、N、N−ジエチルアミノあるいはN−ブチル
−N−メチルアミノ、N−C3〜C8−シクロアルキル
アミノ、例えばN−シクロプロピルアミノあるいはN−
シクロへキシルアミノ、またはN−低級アルカノイルア
ミノ、例えばN−アセチルアミノを表わし、およびR2
が水素、C0〜C4−アルキル、例えばメチルあるいは
エチル、アミノ、N−C1〜C4−アルキルアミノ、例
えばN−メチルアミノあるはN−エチルアミノ、N、N
−ジ−C1〜C4−アルキルアミノ、例えばN、N−ジ
メチルアミノ、N、N−ジエチルアミノあるいはN−ブ
チル−N−メチルアミノ、N−C3〜C6−シクロアル
キルアミノ、例えばN−シクロプロピルアミノあるいは
N−シクロへキシルアミノ、またはN−低級アルカノイ
ルアミノ、例えばN−アセチルアミノを表わす式Iの化
合物、およびその塩に関する。is amino, N-C1-C4-alkylamino, e.g. N
-methylamino or N-ethylamino, N,N-di-C1-C4-alkylamino, such as N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino or N-butyl-N-methylamino, N-C3-C8 -cycloalkylamino, such as N-cyclopropylamino or N-
represents cyclohexylamino, or N-lower alkanoylamino, such as N-acetylamino, and R2
is hydrogen, C0-C4-alkyl, such as methyl or ethyl, amino, N-C1-C4-alkylamino, such as N-methylamino or N-ethylamino, N,N
-di-C1-C4-alkylamino, such as N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino or N-butyl-N-methylamino, N-C3-C6-cycloalkylamino, such as N-cyclopropylamino or Compounds of formula I representing N-cyclohexylamino or N-lower alkanoylamino, such as N-acetylamino, and salts thereof.
本発明は特に、phが2−あるいは3−フルオロフェニ
ル、2−クロロフェニル、2.6−ジフルオロフェニル
または2 CI”’Ca−アルキルフェニル、例えば
2−メチルフェニルを表わし、R1がN−C1〜Ca−
アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノあるいはN−
エチルアミノ、N。The invention particularly relates to ph representing 2- or 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2,6-difluorophenyl or 2 CI"'Ca-alkylphenyl, such as 2-methylphenyl, and R1 is N-C1-Ca −
alkylamino, such as N-methylamino or N-
ethylamino, N.
N−ジ−CI”” Ca−アルキルアミノ、例えばN。N-di-CI"" Ca-alkylamino, e.g. N.
N−ジメチルアミノ、N、N−ジエチルアミノあるいは
N−ブチル−N−メチルアミノ、またはNC3〜Ch−
シクロアルキルアミノ、例えばN−シクロプロヒルアミ
ノあるいはN−シクロへキシルアミノを表わし、および
R2が水素、C1〜C4−アルキル、例えばメチルある
いはエチル、またはアミノを表わす式Iの化合物、およ
びその塩に関する。N-dimethylamino, N,N-diethylamino or N-butyl-N-methylamino, or NC3~Ch-
It relates to compounds of the formula I, and salts thereof, which represent cycloalkylamino, such as N-cycloprohylamino or N-cyclohexylamino, and in which R2 represents hydrogen, C1-C4-alkyl, such as methyl or ethyl, or amino.
本発明は特に、phが、さらに35以下の原子番号を有
するハロゲン、例えば弗素または塩素により5−あるい
は6−位において置換された2−フルオロフェニル、例
えば2−フルオロ−フェニル、2.5−あるいは2.6
−ジフルオロフェニル、または6−クロロ−2−フルオ
ロフェニルを表わし、R1がアミノ、N−C1〜C4−
アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノあるいはN−
エチルアミノ、N、N−ジ−CI”’ Ca−アルキル
アミノ、例えばN、N−ジメチルアミノ、N。The invention particularly provides 2-fluorophenyl, such as 2-fluoro-phenyl, 2,5- or 2.6
-difluorophenyl or 6-chloro-2-fluorophenyl, R1 is amino, N-C1 to C4-
alkylamino, such as N-methylamino or N-
ethylamino, N,N-di-CI"' Ca-alkylamino, such as N,N-dimethylamino, N.
N−ジエチルアミノあるいはN−ブチル−N−メチルア
ミノ、またはN−C1〜ChCシーロアルキルアミノ、
例えばN−シクロプロピルアミノあるいtまN−シクロ
へキシルアミノを表わし、およびR2が水素、C+ ”
Ca−アルキル、例えばメチルあるいはエチル、また
はアミノを表わす式■の化合物、およびその塩に関する
。N-diethylamino or N-butyl-N-methylamino, or N-C1-ChC siloalkylamino,
For example, N-cyclopropylamino or N-cyclohexylamino, and R2 is hydrogen, C+
Ca--Compounds of formula (1) representing alkyl, such as methyl or ethyl, or amino, and salts thereof.
本発明は特に、phが2−フルオロフェニルまたは2,
6−ジフルオロフェニルを表わし、R3がアミノ、N
CI 〜C1−アルキルアミノ、例えばN−メチルア
ミノ、またはN、N−ジ−C1〜C4−アルキルアミノ
、例えばN、N−ジメチルアミノを表わし、およびR1
が水素またはC3〜C4−アルキル、例えばメチルを表
わす式■の化合物、およびその塩に関する。In particular, the present invention is characterized in that the pH is 2-fluorophenyl or 2,
represents 6-difluorophenyl, R3 is amino, N
CI to C1-alkylamino, such as N-methylamino, or N,N-di-C1-C4-alkylamino, such as N,N-dimethylamino, and R1
Compounds of the formula (1) in which is hydrogen or C3-C4-alkyl, for example methyl, and salts thereof.
本発明は特に、phが2−フルオロフェニルを表わし、
R1がN−C1〜C,−アルキルアミノ、例えばN−メ
チルアミノ、またはN、N−ジ−01〜C4−アルキル
アミノ、例えばN、N−ジメチルアミノを表わし、R2
が水素またはアミノを表わす式Iの化合物、およびその
塩に関する。The invention particularly provides that ph represents 2-fluorophenyl;
R1 represents N-C1-C,-alkylamino, such as N-methylamino, or N,N-di-01-C4-alkylamino, such as N,N-dimethylamino, and R2
It relates to compounds of formula I, and salts thereof, in which is hydrogen or amino.
本発明は特に、例に述べた式■の新規化合物およびその
塩に関する。The invention particularly relates to novel compounds of formula (1) and salts thereof as mentioned in the examples.
本発明はまた、それ自体周知である方法に基づく、化合
物■およびその塩の製造法に関し、a)下式
%式%
(上式中、Zlは離核性排出基XIを表わしおよびZ2
は離核性排出基あるいは基R2を表わし、またはZIは
R3を表わしおよびZ2は離核性排出基X2を表わす)
で表わされる化合物、または互変体および/またはその
塩において、ZIをR1に変え、および/またはZlを
R2に変え、または
b)下式
%式%
(上式中、Yはヒドロキシ、メルカプトあるいは所望に
より脂肪族置換アミノを表わす)で表わされる化合物、
または互変体および/またはその塩から化合物Y−Hが
除去され、またはc)R2がアミノを表わす式■の化合
物、またはその塩を製造するための、下式
%式%
(上式中、基Y、およびYbはシアノを表わしおよびそ
の他は水素を表わす)
で表わされる化合物、または互変体および/またはその
塩、を環化し、または
d)下式
%式%
(上式中、Aはプロトン酸の陰イオンを表わす)〜
で表わされる塩を環化し、または
e)下式
で表わされる化合物またはその塩を、下式X+−Cll
z−Ph (■)(上式中、
X、は離核性排出基を表わす)で表わされる化合物と反
応させる、
ことを特徴とし、および所望により、各ケースにおいて
この方法により得られる異性体混合物を成分に分離し、
式Iの異性体を単離してもよく、本発明の方法によりあ
るいは他の方法により得られる化合物■を異なる化合物
Iに変え、本発明の方法により得られるMM化合物!を
塩に変え、本発明の方法により得られる化合物Iの塩を
遊離化合物■あるいは化合物■の異なる塩に変え、およ
び/または本発明の方法により得られる立体異性体混合
物を立体異性体に分離し、所望の立体異性体を単離する
。The present invention also relates to a process for the preparation of the compound (1) and its salts, based on methods known per se, comprising a) the following formula %, in which Zl represents a nucleofugal excretory group XI and Z2
represents a nucleofugal excretory group or group R2, or ZI represents R3 and Z2 represents a nucleofugal excretory group X2) or a tautomer and/or a salt thereof, in which ZI is changed to R1. , and/or Zl is replaced by R2, or b) a compound of the formula % (wherein Y represents hydroxy, mercapto or optionally aliphatic substituted amino),
or compound Y-H is removed from the tautomer and/or its salt, or c) to produce a compound of formula (3) in which R2 represents amino, or a salt thereof, the following formula % formula % (in the above formula, the group Y and Yb represent cyano and the others represent hydrogen), or tautomers and/or salts thereof, or d) cyclize a compound represented by the following formula % (wherein A is a protonic acid (representing an anion of
z−Ph (■) (in the above formula,
X, represents a nucleofugal excretory group), and, if desired, in each case separating the isomer mixture obtained by this method into its components,
The isomers of formula I may be isolated and compound 1 obtained by the method of the invention or by other methods may be changed into a different compound I, the MM compound obtained by the method of the invention! into a salt, converting the salt of compound I obtained by the method of the present invention into free compound (2) or a different salt of compound (2), and/or separating the stereoisomer mixture obtained by the method of the present invention into stereoisomers. , to isolate the desired stereoisomer.
この前後に記載される方法の反応、および新規出発物質
並びに中間体の製造は、それ自体周知の方法で行なわれ
る。これは明白に記載されていないが、この反応は各場
合通例の反応条件下、例えば冷却、室温あるいは加熱し
、例えば約−10℃〜約250℃、好ましくは約り0℃
〜約200℃の温度において、各場合通例の助剤、例え
ば触媒、縮合剤および可溶媒体分解剤を使用し、適当な
溶剤あるいは稀釈剤またはそれらの混合物の非存在下、
または通例は存在下、所望により密閉容器内、不活性ガ
ス大気内および/または無水条件下で、周知の出発物質
および中間体の反応および形成法と同様に行なわれる。The reactions of the processes described hereafter and the preparation of new starting materials and intermediates are carried out in a manner known per se. Although this is not explicitly stated, the reaction is carried out in each case under customary reaction conditions, e.g. cooled, at room temperature or heated, e.g. from about -10°C to about 250°C, preferably about 0°C
at temperatures of up to about 200° C., in each case using customary auxiliaries such as catalysts, condensing agents and solvable decomposers, and in the absence of suitable solvents or diluents or mixtures thereof.
or normally in the presence, optionally in a closed vessel, in an inert gas atmosphere and/or under anhydrous conditions, analogous to well-known methods for reaction and formation of starting materials and intermediates.
化合物■およびその塩の製造に用いられる式■。Formula ■ used in the production of compound ■ and its salts.
111、IV、V、Vl、および■の出発物質の各々は
周知であるかまたはそれ自体周知の方法により製造され
る。塩基性中心を有する出発物質は、例えば前記の酸に
より塩、例えば酸付加塩を形成する。Each of the starting materials 111, IV, V, Vl, and (2) are known or prepared by methods known per se. Starting materials having a basic center form salts, for example acid addition salts, for example with the acids mentioned above.
化合物■、■あるいは■またはその互変体の塩は、好ま
しくは強熱機または有機酸、例えば化合物Iの酸付加塩
用の前に示した種類と同じく酸による酸付加塩である。The salts of compounds (1), (2) or (2) or their tautomers are preferably acid addition salts with pyrotechnic or organic acids, for example acids of the same type as indicated above for the acid addition salts of compound I.
変法a)において用いられる出発化合物■の互変体、ま
たはその塩は、例えば化合物■またはその塩において、
基zlおよび/またはZ2がヒドロキシまたはメルカプ
トを表わしおよび/または基ZIおよびZtの1つが所
望によりモノ置換アミノを表わす場合に生ずる。従って
、例えば、エノール、エンチオール(enthiol)
および/またはエナミン部分構造を有する化合物■また
はその塩は、プロトン形状、つまり相応するオキソ、チ
オオキソおよび/またはイミノ互変体の形状であるおよ
び/または後者との動的平衡にある。The tautomer of the starting compound (i) used in process variant a), or a salt thereof, is, for example, in the compound (i) or a salt thereof:
This occurs if the radicals Zl and/or Z2 represent hydroxy or mercapto and/or one of the radicals ZI and Zt represents an optionally monosubstituted amino. Thus, for example, enol, enthiol
and/or the compound 1 having an enamine partial structure or a salt thereof is in the proton form, ie in the form of the corresponding oxo, thiooxo and/or imino tautomer and/or in dynamic equilibrium with the latter.
化合物■の前核性排出基X1および×2は、例えば、所
望によりエーテル化あるいはエステル化ヒドロキシある
いはメルカプト基、スルフィニル並びにスルホニル基、
またはスルホニウム基である。エーテル化ヒドロキシは
、例えば低級アルコキシ、例えばメトキシ、または所望
により置換したフェニル低級アルコキシ、例えば所望に
より置換したベンジロキシである。エステル化ヒドロキ
シは、特に鉱酸あるいは有機スルホン酸、特にハロゲン
、例えば塩素、臭素あるいは沃素によりエステル化され
たヒドロキシ、スルホニロキシ、例えば所望によりハロ
置換低級アルカンスルホニロキシ、例えばメタンスルホ
ニロキシあるいはトリフルオロメタンスルホニロキシ、
シクロアルカンスルホニロキシ、例えばシクロヘキサン
スルホニロキシ、または所望により低級アルキルあるい
はハロゲンにより’11 taしたベンゼンスルホニロ
キシ、例えばベンゼンスルホニロキシ、p−ブロモフェ
ニルスルホニロキシあるいはp−トルエンスルホニロキ
シ、または低級アルカノイロキシ、例えばアセトキシで
ある。エーテル化メルカプトは、低級アルキルチオ、例
えばメチルチオ、所望により置換したアリールチオ、例
えば所望により置換したフェニルチオあるいはナフチル
チオ、例えばフェニルチオ、p−トリルチオあるいはナ
フチルチオ、または所望により置換したアリール低級ア
ルキルチオ、例えば所望により置換したベンジルあるい
はナフチルメチルチオ、例えばベンジルメチルチオ、p
−ブロモベンジルメチルチオあるいはナフチルメチルチ
オである。エステル化メルカプト基は、例えば、低級ア
ルカノイルチオ基、例えばアセチルチオである。スルフ
ィニル基は、例えば、低級アルカンスルフィニル基、例
えばメタンスルフィニル、所望により置換した了り−ル
スルフィニル基、例えば所望により置換したベンゼンあ
るいはナフチルスルフィニル、例えばp−)ルエンある
いはナフチルスルフィニル、または所望により置換した
ベンジルスルフィニル、例えばベンジルあるいはp−ク
ロロベンジルスルフィニルである。スルホニル基は、例
えば、低級アリールスルホニル基、例えばメタンスルホ
ニル、所望により置換したアリールスルホニル、例えば
所望により置換したベンゼンあるいはナフチルスルホニ
ル、例エバベンゼンあるいはナフチルスルホニル、また
は所望により置換したベンジルスルホニル、例えばベン
ジルあるいはp−メチルベンジルスルホニルである。ス
ルホニウム基は、例えば、ジ低級アルキルスルホニウム
、例えばジメチルスルホニウムである。The pronuclear excretory groups X1 and
Or a sulfonium group. Etherified hydroxy is, for example, lower alkoxy, such as methoxy, or optionally substituted phenyl lower alkoxy, such as optionally substituted benzyloxy. Esterified hydroxy is in particular hydroxy esterified with mineral acids or organic sulfonic acids, especially halogens such as chlorine, bromine or iodine, sulfonyloxy, such as optionally halo-substituted lower alkanesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy or trifluoromethane. sulfonyloxy,
cycloalkanesulfonyloxy, such as cyclohexanesulfonyloxy, or benzenesulfonyloxy, optionally tagged with lower alkyl or halogen, such as benzenesulfonyloxy, p-bromophenylsulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy, or lower alkanoyloxy, such as acetoxy. Etherified mercapto can be lower alkylthio, such as methylthio, optionally substituted arylthio, such as optionally substituted phenylthio or naphthylthio, such as phenylthio, p-tolylthio or naphthylthio, or optionally substituted aryl lower alkylthio, such as optionally substituted benzyl or naphthylmethylthio, such as benzylmethylthio, p
-bromobenzylmethylthio or naphthylmethylthio. Esterified mercapto groups are, for example, lower alkanoylthio groups, such as acetylthio. A sulfinyl group can be, for example, a lower alkanesulfinyl group, such as methanesulfinyl, an optionally substituted olesulfinyl group, such as an optionally substituted benzene or naphthylsulfinyl, such as p-)luene or naphthylsulfinyl, or an optionally substituted Benzylsulfinyl, such as benzyl or p-chlorobenzylsulfinyl. A sulfonyl group is, for example, a lower arylsulfonyl group, such as methanesulfonyl, an optionally substituted arylsulfonyl, such as an optionally substituted benzene or naphthylsulfonyl, such as evabenzene or naphthylsulfonyl, or an optionally substituted benzylsulfonyl group, such as benzyl or p -methylbenzylsulfonyl. A sulfonium group is, for example, di-lower alkylsulfonium, such as dimethylsulfonium.
化合物■、その互変体およびそれらの塩のXlおよび/
またはx2の基R,および/またはR2への転化は、式
HR1(■b)および/またはHR2(I[J)の化合
物、またはそれぞれの塩との反応により、化合物X、−
Hおよび/またはX2−Hの除去により行なわれる。Compound ■, its tautomers and their salts Xl and/
or conversion of x2 into groups R and/or R2 can be carried out by reaction with compounds of formulas HR1 (■b) and/or HR2 (I[J), or their respective salts, to form compounds X, -
It is carried out by removal of H and/or X2-H.
化合物■、その互変体およびそれぞれの塩と化合物nb
および/またはlIjあるいはそれぞれの1′を塩との
反応は、通例の方法、例えば全体を冷却し、室温で、あ
るいは加熱し、例えば約−20℃〜約+250℃、好ま
しくは約−10℃〜約+200℃の温度で、所望により
不活性溶剤あるいは稀釈剤またはそれらの混合物の存在
下、所望により氷結合剤の存在下、所望により塩基性剤
の存在下および/または不活性ガス、例えば窒素ガス下
で行なわれる。Compound ■, its tautomers and their respective salts and compound nb
and/or lIj or the respective 1' with the salt can be carried out in a customary manner, e.g., entirely cooled, at room temperature, or heated, e.g., from about -20°C to about +250°C, preferably from about -10°C to at a temperature of approximately +200° C., optionally in the presence of an inert solvent or diluent or mixtures thereof, optionally an ice binder, optionally a basic agent and/or an inert gas, such as nitrogen gas. It takes place below.
適当な不活性溶剤あるいは稀釈剤は、例えば、水、環式
エーテル、芳香族炭化水素、N、N−ジ−低級アルキル
−低級アルカン酸アミド、燐酸低級アルキルアミド、ジ
ー低級アルキルスルホキシド、環式アミン酸並びに特に
所望により水との混合物、低級アルカノール、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、N、N−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ル燐酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル
モルホリン並びに所望により水との混合物、メタノール
およびエタノールである。また、少なくとも1個の基R
,およびR2が、示したように置換されたアミノ基を表
わす化合物■またはその塩の製造において、相応するア
ミンH−R,(■b:R,−示したように置換したアミ
ノ)および/またはHRt(■J : Rz−示したよ
うに置換したアミノ)は、反応温度において液体形で取
り扱うことができ、溶剤あるいは稀釈剤および/または
補助溶媒として、所望により溶解形状で、例えば水溶液
の形状で用いることが可能である。Suitable inert solvents or diluents include, for example, water, cyclic ethers, aromatic hydrocarbons, N,N-di-lower alkyl-lower alkanoic acid amides, phosphoric acid lower alkyl amides, di-lower alkyl sulfoxides, cyclic amines. Acids and especially mixtures with water if desired, lower alkanols such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene,
xylene, N,N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, N-methylmorpholine and optionally a mixture with water, methanol and ethanol. Also, at least one group R
, and R2 represent an amino group substituted as shown, or a salt thereof, the corresponding amine H-R, (■b:R, -amino substituted as shown) and/or HRt (J: Rz - amino substituted as indicated) can be handled in liquid form at the reaction temperature and optionally in dissolved form, e.g. in the form of an aqueous solution, as a solvent or diluent and/or co-solvent. It is possible to use
水結合剤は、例えば、燐の酸化物、例えば五酸化燐、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属のスルフェート、例
えばナトリウムあるいはカルシウムスルフェート、アル
カリ土類金属のハロゲン化物、例えば塩化カルシウム、
またはカルボジイミド、例えばN、N’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドである。Water binders are, for example, phosphorus oxides such as phosphorus pentoxide, alkali metal or alkaline earth metal sulfates such as sodium or calcium sulfate, alkaline earth metal halides such as calcium chloride,
or a carbodiimide, such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
塩基性剤は、例えば、アルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属水酸化物、水素化物、アミド、低級アルカル−ト
、カーボネート、ジー低級アルキルアミドあるいは低級
アルキルシリルアミド、低級アルキルアミン、所望によ
りN−低級アルキル化したシクロアルキルアミン、塩基
性複素環、水酸化アンモニウムおよび炭素環式アミンで
ある。Basic agents include, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, hydrides, amides, lower alkalates, carbonates, di-lower alkylamides or lower alkylsilylamides, lower alkylamines, and optionally N-lower alkyls. cycloalkylamines, basic heterocycles, ammonium hydroxide and carbocyclic amines.
以下にその例を示す:水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド並びにナトリウムメタル−ト、
カリウムtert−ブタルート、カリウムカーボネート
、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド、水素化カルシウム、トリエチル
アミン、シクロヘキシルアミン、N−シクロへキシル−
N、N−ジメチルアミン、ピリジン、ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシドおよび1,5−ジアザビシ
クロ(5,4,0)ウンデセ−5−エン(DBU)。基
R6およびR2の少なくとも1個が示したように置換し
たアミン基を表わす化合物■、またはその塩の製造のた
め、塩基性剤のかわりに相応するアミンHR+(II
b : R+ =示したように置換したアミノ)および
/またはHR2(IIJ’R,=示したように置換した
アミン)を用いることが好ましく、その場合、過剰に用
いることが有利である。Examples include: sodium hydroxide, sodium hydride, sodium amide and sodium metalate.
Potassium tert-butaroot, potassium carbonate, lithium diisopropylamide, potassium bis(trimethylsilyl)amide, calcium hydride, triethylamine, cyclohexylamine, N-cyclohexyl-
N,N-dimethylamine, pyridine, benzyltrimethylammonium hydroxide and 1,5-diazabicyclo(5,4,0)undec-5-ene (DBU). For the preparation of compounds (1), in which at least one of the radicals R6 and R2 represents an amine group substituted as indicated, or a salt thereof, the corresponding amine HR+ (II
b: Preference is given to using R+ = amino substituted as indicated) and/or HR2 (IIJ'R, = amine substituted as indicated), in which case it is advantageous to use an excess.
変法a)の好ましい形状において、下式%式%
(上式中、X、は離核性排出基、好ましくはヒドロキシ
またはハロゲン、例えば塩素あるいは臭素を表わす)
で表わされる化合物、あるいは互変体、例えば相応する
6H−7−オキソ化合物、および/またはそれらの塩を
アンモニアまたは式H−R,(■b)で表わされるアミ
ンあるいはその塩と反応させ、化合物X、−Hを除去す
る。In a preferred form of variant a), compounds of the formula % (in which X represents a nucleofugal excretory group, preferably hydroxy or a halogen, such as chlorine or bromine) or tautomers, For example, a corresponding 6H-7-oxo compound and/or a salt thereof is reacted with ammonia or an amine represented by the formula HR, (■b) or a salt thereof to remove compounds X and -H.
化合物11a、その互変体およびそれぞれの塩のXlの
基R,への転化(XI−Hの除去)は、通例の方法で、
例えば室温においであるいは加熱して、例えば約り0℃
〜約250℃、好ましくは約り0℃〜約200℃の温度
で、所望により不活性溶剤あるいは稀釈剤、例えば前記
の種類、あるいはその混合物の存在下、所望により塩基
性剤、例えば前記の種類の存在下、所望により氷結合剤
、例えば前記の種類の存在下、および/または不活性ガ
ス、例えば窒素存在下、行なわれる。The conversion of Xl into the group R, (removal of XI-H) of compound 11a, its tautomers and the respective salts is carried out in a customary manner by
For example, at room temperature or by heating, e.g.
at a temperature of from about 250°C, preferably from about 0°C to about 200°C, optionally in the presence of an inert solvent or diluent, such as those described above, or mixtures thereof, and optionally a basic agent, such as those described above. optionally in the presence of an ice binder, for example of the type mentioned above, and/or in the presence of an inert gas, for example nitrogen.
変法a)のさらに好ましい形状において、R2が水素以
外のものを表わす式Iの化合物、あるいはその塩を製造
するため、下式
%式%
(上式中、X2は離核性排出基、好ましくはヒドロキシ
またはハロゲン、例えば塩素あるいは臭素を表わす)
で表わされる化合物、あるいは互変体および/まツ
たはその塩を、式H−R,(■j:R,≠水素)で表わ
される化合物、またはその塩と反応させ、x2−Hを除
去する。In a further preferred form of process variant a), for the preparation of compounds of formula I, or salts thereof, in which R2 represents something other than hydrogen, in which X2 is a nucleofugal excretory group, preferably represents hydroxy or halogen, such as chlorine or bromine), or a tautomer and/or a salt thereof; React with its salt to remove x2-H.
化合物11c、その互変体およびそれらの相応する塩の
X2の、水素以外の意味を有する基R2への転化(Xi
Hの除去)は、通例の方法、例えば前記の、化合物
Ua、その互変体およびそれらの相応する塩の化合物I
あるいはその塩への転化の方法で行なわれる。Conversion of X2 of compounds 11c, their tautomers and their corresponding salts into radicals R2 having a meaning other than hydrogen (Xi
H removal) can be carried out using customary methods, such as the above-mentioned compound I of the compound Ua, its tautomers and their corresponding salts.
Alternatively, it can be carried out by converting it into a salt.
変法a)のさらに好ましい形状において、R2が水素を
表わす化合物■、あるいはその塩を製造するため、×2
が離核性排出基、好ましくはハロゲン、例えば塩素ある
いは臭素を表わす化合物II C%あるいは互変体およ
び/またはその塩を還元する。In a more preferred form of variant a), in order to produce a compound (2) in which R2 represents hydrogen, or a salt thereof, ×2
Compounds II C% or tautomers and/or salts thereof, in which the compound II represents a nucleofugal excretory group, preferably a halogen, such as chlorine or bromine, are reduced.
適当な還元剤は、例えば、ラニーニッケルおよび水素で
ある。ラニーニッケルによる還元は通例の方法、例えば
、低級アルコール、例えばメタノール中の金属の溶液を
、例えば約20°C〜約140°C1好ましくは約り0
℃〜約100℃の温度で加熱しながら反応させることに
より行なわれる。水素による還元は、水素化触媒の存在
下で行なわれることが有利である。適当な水素化触媒は
、例えば、元素周期表の■族元素あるいはその誘導体、
例えばパラジウム、白金、酸化白金ルテニウム、ロジウ
ム、トリス(トリフェニルホスファン)−ロジウム(1
)ハライド、例えばクロリド、またはラニー触媒であり
、この触媒は所望により支持物質、例えば活性炭、アル
カリ金属カーボネートあるいはスルフェートまたはシリ
カゲルに用いられる。Suitable reducing agents are, for example, Raney nickel and hydrogen. Reduction with Raney nickel can be carried out using conventional methods, e.g. a solution of the metal in a lower alcohol, e.g. methanol, e.g.
The reaction is carried out while heating at a temperature of 100°C to about 100°C. The reduction with hydrogen is advantageously carried out in the presence of a hydrogenation catalyst. Suitable hydrogenation catalysts include, for example, group I elements of the periodic table of elements or derivatives thereof;
For example, palladium, platinum, platinum ruthenium oxide, rhodium, tris(triphenylphosphane)-rhodium(1
) halides, such as chlorides, or Raney catalysts, which are optionally used on support materials, such as activated carbon, alkali metal carbonates or sulfates or silica gels.
この触媒水素化は、好ましくは極性溶剤あるいは稀釈剤
中、特に低級ブルカノール、例えばメタノール中、また
は強無機酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩酸、また
は強有機カルボン酸、特に水性酢酸あるいは氷酢酸中で
、好ましくは約−10℃〜約+120℃、特に約り℃〜
約100℃の温度で(特に室温が有利である)、冷却あ
るいは加熱しながら行なわれる。This catalytic hydrogenation is preferably carried out in a polar solvent or diluent, especially in lower vulcanols, such as methanol, or in strong inorganic acids, such as hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, or in strong organic carboxylic acids, especially aqueous or glacial acetic acid. , preferably from about -10°C to about +120°C, especially from about 0°C to
It is carried out at a temperature of approximately 100° C. (room temperature is particularly advantageous), with cooling or heating.
変法a)のさらに好ましい形状において、下式%式%
(上式中、XlおよびX2の各々は、前記の種類の離核
性排出基、好ましくはヒドロキシまたはハロゲン、例え
ば塩素あるいは臭素を表わす)で表わされる化合物、ま
たはその互変形および/またはその塩より出発し、X1
基をR3基により置換しおよびX2基をR2基により置
換する。例えば、好ましくは化合物ndあるいは互変体
および/またはその塩をまずアンモニアまたは弐H−R
1(n b)のアミンあるいはその塩と反応させ、化合
物X、−Hを除去し、次いで得られる中間体Incある
いは互変形および/またはそれらの塩を、R2が遊離ア
ミノ、示したように置換したアミノ、または水素を表わ
す式■の化合物、あるいはその塩に、アンモニアまたは
式HRtCHj:Rz=遊離アミノまたは示したように
置換したアミノ)のアミンあるいはその塩と反応させる
ことにより転化し、化合物Xz Hを除去する、また
は還元、例えばラニーニッケルによりあるいは前記の種
類の触媒水素化により化合物Xz Hを除去する。In a further preferred form of variant a), the following formula % is present: in which each of Xl and X2 represents a nucleofugal excretory group of the type mentioned above, preferably hydroxy or a halogen, such as chlorine or bromine. Starting from a compound represented by, or a tautomorphic form thereof and/or a salt thereof, X1
The groups are replaced by R3 groups and the X2 groups are replaced by R2 groups. For example, preferably the compound nd or tautomer and/or salt thereof is first treated with ammonia or
1(n b) with an amine or a salt thereof to remove compounds The compound Xz is converted into a compound Xz by reacting the compound of the formula H is removed or the compound Xz H is removed by reduction, for example by Raney nickel or by catalytic hydrogenation of the type described above.
化合物11d、その互変化およびそれらの相応する塩の
XlおよびX2のR1およびR2への転化は、通例の方
法、例えば化合物■aおよびIIcそれぞれ、その互変
体およびそれぞれの塩の化合物′Iあるいはその塩への
転化に記載された方法で行なわれ、Ildより最初に得
られる中間体11cを単離する必要はないが、化合物■
あるいはその塩を形成するため、さらに精製しないで、
その場で反応させることが有利である。The conversion of compounds 11d, their tautomers and their corresponding salts, Xl and Although it is not necessary to isolate intermediate 11c, which is obtained initially from Ild, as described for the conversion to the salt, compound
or without further purification to form its salts,
It is advantageous to react in situ.
化合物nb並びに■jおよびそれぞれの塩は周知である
。XIおよび/またはX2がハロゲンである化合物II
a 、 IIc並びにIld、その互変形およびそれぞ
れの塩を、周知の方法、例えば下式%式%
(上式中、Y′およびY#は共に所望により機能的に改
良されたオキソx3を表わし、Y、は水素を表わしおよ
びY2はR2を表わし、Y3およびY4は共に付加結合
を表わし、またはY2並びにY3は共に所望により機能
的に改良されたオキソX、を表わしおよびY4は水素を
表わし、またはY“はR1を表わし、Y′並びにY、は
共に付加結合を表わし、Y2並びにY、は所望により機
能的に改良されたオキソX、を表わし、およびY4は水
素を表わす)
で表わされる化合物、あるいは互変体および/またはそ
の塩のハロゲン化剤と反応させ、および所望によりさら
に通例の方法で、X、並びにX2がハロゲンを表わす得
られる化合物I[a 、 IrcあるいはIId、また
は互変体および/またはその塩の、X、並びにX2が互
いに独立にハロゲン以外の上記の離核性排出基を表わす
式X、−Hおよび/またはXl−Hの化合物との反応に
より、製造される。Compounds nb and ■j and their respective salts are well known. Compound II in which XI and/or X2 are halogens
a, IIc and Ild, their tautomorphic forms and their respective salts, can be prepared using well-known methods such as the following formula % (wherein both Y' and Y# represent optionally functionally modified oxo x3; Y represents hydrogen and Y2 represents R2, Y3 and Y4 both represent an additional bond, or Y2 and Y3 both represent optionally functionally modified oxoX, and Y4 represents hydrogen, or Y"represents R1, Y' and Y both represent an additional bond, Y2 and Y represent an optionally functionally improved oxo-X, and Y4 represents hydrogen), Alternatively, by reacting the tautomer and/or its salt with a halogenating agent and optionally further in customary manner, the resulting compound I[a, Irc or IId, or the tautomer and/or The salts are prepared by reaction with compounds of the formulas X, -H and/or Xl-H, in which X and X2 independently of each other represent a nucleofugal excretory group as defined above other than halogen.
化合物■e1その互変形およびそれぞれの塩の所望によ
り機能的に改良されたオキソX、は、例えば千オキソま
たは所望により置換したイミノであるが、好ましくはオ
キソである。所望により置換したイミノは、例えば、基
=N−R’ (R’は部分構造−NIIR’中と同じ
意味を有する)であり、これは基R,および/またはR
2例えばイミノ、N−低級アルキルイミノ、N−シクロ
アルキルイミノ、またはN−低級アルカノイルイミノを
表わす。Compound (1) oxo X, functionally modified as desired in its tautomorphic forms and respective salts, is, for example, 1,000 oxo or optionally substituted imino, preferably oxo. Optionally substituted imino is, for example, the group =N-R'(R' has the same meaning as in the substructure -NIIR'), which represents the group R, and/or R
2 represents, for example, imino, N-lower alkylimino, N-cycloalkylimino, or N-lower alkanoylimino.
化合物■の塩および/または互変形に関して前で述べた
ことは、化合物11eの塩および/または互変形と同じ
方法に適用する。従って、特に相応するケト/エノール
、チオケト/エンチオールおよび/またはイミノ/エナ
ミン互変体が可能である。What has been said above regarding the salts and/or tautomorphs of compound 1 applies in the same way as for the salts and/or tautomorphs of compound 11e. Thus, in particular the corresponding keto/enol, thioketo/enethiol and/or imino/enamine tautomers are possible.
ハロゲン化剤は、例えば、燐または硫黄のハロゲン化物
、例えばトリハロゲン化燐、ペンタハロゲン化燐、オキ
シトリハロゲン化燐、ハロゲン化チオニルまたはハロゲ
ン化スルフリル、例えば三塩化燐、三臭化燐、五塩化燐
、オキシ三塩化燐、塩化チオニルまたは塩化スルフリル
であるが、例えば酸ハロゲン化物、例えば炭酸の酸塩化
物、例えばホスゲンでもよい。Halogenating agents are, for example, phosphorus or sulfur halides, such as phosphorus trihalides, phosphorus pentahalides, phosphorus oxytrihalides, thionyl halides or sulfuryl halides, such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, Phosphorus chloride, phosphorus oxytrichloride, thionyl chloride or sulfuryl chloride, but also acid halides, such as acid chlorides of carbonic acid, such as phosgene.
化合物■eあるいは互変体および/またはその塩のハロ
ゲン化剤との反応は、通例の反応条件、例えば、約り0
℃〜約200℃の温度において加熱しながら、および不
活性溶剤、例えばハロー低級アルカン、例えばテトラク
ロロメタン中で行なわれるが、好ましくは過剰のハロゲ
ン化剤中の化合物11eあるいは互変体および/または
その塩の溶液あるいは懸濁液を用いて行なわれる。The reaction of compound e or its tautomer and/or its salt with a halogenating agent can be carried out under customary reaction conditions, e.g.
C. to about 200.degree. C. and in an inert solvent such as a halo-lower alkane, such as tetrachloromethane, but preferably in excess of the halogenating agent or the tautomer and/or its It is carried out using salt solutions or suspensions.
従って、例えば、X、がハロゲン、例えば塩素を表わす
化合物11a、あるいは7互変体および/またはその塩
は、Y′並びにY#が共にX3基、好ましくはオキソを
表わし、Ylが水素を表わし、Y2がR,を表わしおよ
びY3並びにY、が共に付加結合を表わす化合物IIe
、あるいは互変体および/またはその塩とハロゲン化剤
、例えばオキシ三塩化燐との反応により得られ、相応す
る化合物11eあるいは互変体および/またはその塩が
、例えば下式
%式%
で表わされる化合物またはその塩と式R2−X(IIg
)(式中、Xはカルボン酸またはその機能的誘導体の官
能基、例えば式−〇(・0)−011で表わされるカル
ボキシ基または式−C(=O)−0−Alk(式中、A
lkは低級アルキル、例えばメチルを表わす)で表わさ
れる低級アルコキシカルボニル基を表わすが、特に式−
C(=0) −11a 1 (式中、Halはハロゲン
、例えば塩素または臭素を表わす)で表わされるハロカ
ルボニル基、式−C(=O)−Am (式中、Amは所
望により置換したアミノ、例えばアミノ、N−低級アル
キルアミノ、例えばN−メチルアミノ、あるいはN、N
−ジ−低級アルキルアミノ、例えばN、N−ジメチル−
あるいはN、N−ジイソプロピルアミノを表わす)で表
わされるアミド基、式−C(0−Alk)+(式中Al
kは低級アルキル、例えばエチルを表わす)で表わされ
るオルトエステル基を表わす〕
で表わされる化合物、あるいは所望によりその塩との、
通例の反応条件、例えば縮合剤、例えば塩基性剤の存在
下、および/または例えば約20 ”c〜約200℃の
温度において加熱しながら、反応させることにより得る
ことが可能である。Thus, for example, compound 11a, or a heptatautomer and/or a salt thereof, in which X represents a halogen, such as chlorine, Y' and Y# both represent an X3 group, preferably oxo, Yl represents hydrogen, and Y2 represents R, and Y3 and Y both represent an additional bond, a compound IIe
, or a compound obtained by reacting a tautomer and/or a salt thereof with a halogenating agent, such as phosphorus oxytrichloride, and in which the corresponding compound 11e or a tautomer and/or a salt thereof is represented by, for example, the following formula %. or its salt and formula R2-X (IIg
) (wherein,
lk represents a lower alkoxycarbonyl group represented by lower alkyl, for example methyl), in particular a lower alkoxycarbonyl group of formula
A halocarbonyl group of the formula -C(=O)-Am (wherein Am is an optionally substituted amino , such as amino, N-lower alkylamino, such as N-methylamino, or N,N
-di-lower alkylamino, such as N,N-dimethyl-
or N,N-diisopropylamino), an amide group represented by the formula -C(0-Alk)+ (in the formula Al
k represents an orthoester group represented by lower alkyl, for example ethyl] or optionally a salt thereof;
It can be obtained by reacting under customary reaction conditions, for example in the presence of a condensing agent, for example a basic agent, and/or with heating, for example at a temperature of about 20"C to about 200C.
x2がハロゲン、例えば塩素である化合物■C1あるい
は互変体および/またはその塩は、例えば、Y′並びに
Y“が共に−N−R’基(R’は部分構造−NHR’中
と同じ意味を有する)を表わし、これは基R5を表わし
、Y、並びにY4は水素を表わし、およびY2並びにY
3は共にX、基、好ましくはオキソを表わす化合物II
e、あるいは互変体および/またはその塩とハロゲン化
剤、例えばオキシ三酸化燐、との反応により得られ、相
応する化合物11eあるいは互変体および/またはその
塩は、例えば、下式
%式%
(これは、弐Nll□R’(Ili)の化合物またはそ
の塩との通例の反応により、または互変体および/また
はその塩との反応により化合物■fまたはその塩より入
手可能である)
で表わされる化合物とカルボン酸の二重酸誘導体、例え
ば尿素またはホスゲンとを、縮合剤、例えば塩基性剤の
存在下、および/または例えば約20〜約200℃の温
度で加熱しながら反応させることにより得られる。A compound in which x2 is a halogen, for example chlorine ■C1 or a tautomer and/or a salt thereof, for example, Y' and Y" are both -N-R' groups (R' has the same meaning as in the partial structure -NHR') ), which represents a group R5, Y and Y4 represent hydrogen, and Y2 and Y
3 both represent X, a group, preferably oxo Compound II
The corresponding compound 11e or the tautomer and/or its salt obtained by the reaction of e, or the tautomer and/or its salt with a halogenating agent, such as phosphorus oxytrioxide, can be obtained, for example, by the following formula % formula % ( This can be obtained from the compound f or its salt by the customary reaction with the compound f or its salt by reaction with the tautomer and/or its salt) obtained by reacting the compound with a dual acid derivative of a carboxylic acid, such as urea or phosgene, in the presence of a condensing agent, such as a basic agent, and/or with heating, for example at a temperature of about 20 to about 200°C. .
xl並びにX2がハロゲン、例え!ボ塩基である化合物
■d1またはその塩は、例えば、Y′並びにY“が共に
およびY2並びにY3が共に各場合においてオキソを表
わし、およびY、並びにY4が各々水素を表わす化合物
Ue、あるいは互変体および/またはその塩とハロゲン
化剤、例えばオキシ三塩化燐との反応により得られ、お
よび相応する化合物■eあるいは互形体および/または
その塩は、例えば、化合物■fあるいはその塩とカルボ
ン酸の二重酸誘導体、例えば尿素あるいはホスゲンとの
通例の反応条件下における反応により製造される。xl and x2 are halogen, for example! Compound d1 or a salt thereof, which is a base, is, for example, a compound Ue, or a tautomer, in which Y' and Y'' both represent oxo, and Y2 and Y3 each represent oxo, and Y and Y4 each represent hydrogen. and/or a salt thereof and a halogenating agent such as phosphorus oxytrichloride, and the corresponding compound (e) or an tautomorph and/or a salt thereof can be obtained, for example, by the reaction of a compound (f) or a salt thereof with a carboxylic acid. It is prepared by reaction with dual acid derivatives such as urea or phosgene under customary reaction conditions.
特に好ましい形状の方法において、化合物IIeあるい
は互変形および/またはその塩を、前記の方法で化合物
Ua 、Ucあるいはlid、または互変体および/ま
たはその塩に転化してもよく、各場合、さらに精製およ
び単離せずに、得られる中間体Ua、UcあるいはIl
dをその場で化合物■あるいはその塩に転化し、好まし
くはこの操作は芳香族炭化水素、例えばトルエンあるい
はキシレン中で行なわれる。In a particularly preferred form of the process, the compound IIe or the tautomer and/or the salt thereof may be converted in the process described above into the compound Ua, Uc or lid, or the tautomer and/or the salt thereof, in each case further purified. and the resulting intermediate Ua, Uc or Il without isolation.
d is converted in situ to compound (1) or a salt thereof, preferably this operation is carried out in an aromatic hydrocarbon, such as toluene or xylene.
化合物11a、■Cおよびlid、その互変体並びにそ
れぞれの塩は、下式
%式%
(上式中、Z、は離核性排出基X1を表わしおよびZ2
は離核性排出基X2あるいはR,基を表わし、またはZ
lはR,基を表わしおよびZ2は離核性排出基X2を表
わし、およびAはプロトン酸の陰イオンを表わす)
で表わされる相応する塩より出発し、およびこの塩を変
法d)と同じ方法で環化することにより、変法d)と同
じ方法で製造される。Compounds 11a, ■C and lid, their tautomers and their respective salts are represented by the following formula % (wherein Z represents a nucleofugal excretory group X1 and Z2
represents a nucleofugal excretory group X2 or R, or Z
l stands for R, the group and Z2 stands for the nucleofugal excretory group It is prepared in the same way as variant d) by cyclization according to the method.
化合物Hの互変体および/または塩に関する前記のこと
は、同じ方法で変法b)に用いられる出発化合物■の互
変体および/または塩に適用される。What has been said above regarding the tautomers and/or salts of the compounds H applies in the same way to the tautomers and/or salts of the starting compounds I used in process variant b).
化合物■、その互変体およびそれぞれの塩の所望により
脂肪族置換したアミノYは、例えば基R1およびR2の
規定に示した相応するアミノ基の1種であるが、異なる
アミノ基、例えばアニソノでもよい。The optionally aliphatically substituted amino Y of the compound Ⅰ, its tautomers and the respective salts is, for example, one of the corresponding amino groups shown in the definition of the groups R1 and R2, but it may also be a different amino group, for example anisono. .
化合物■、その互変形およびその塩からの化合物Y−H
の除去は通例の方法、例えば変法a)で述べた種類の不
活性溶剤あるいは稀釈剤中で、例えば約り0℃〜約25
0℃、好ましくは約り0℃〜約200℃の温度で加熱す
ることにより、および/または酸の処理により行なわれ
る。この目的に適当な酸は、例えば、鉱酸あるいは無水
物またはその酢酸塩、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、
アルカリ金属水素スルフェート、燐酸、ポリ燐酸、五酸
化燐、三塩化燐あるいはオキシ三塩化燐、有機スルホン
酸、例えばp−)ルエンスルホン酸、またはカルボン酸
あるいはその無水物あるいはハロゲン化物、例えば低級
アルカノン酸並びにその無水物あるいはハロゲン化物、
例えば酢酸、無水酢酸あるいはアセチルクロリド、およ
び緩衝酸溶液、例えば燐酸あるいは酢酸緩衝液、または
窒素塩基のハロゲン化水素、例えば塩化アンモニウムあ
るいは塩化ピリジウムである。Compound Y-H from compound ■, its tautomorphic forms and its salts
can be removed by customary methods, e.g. in an inert solvent or diluent of the type mentioned under variant a), e.g.
This is carried out by heating at a temperature of 0°C, preferably from about 0°C to about 200°C, and/or by treatment with an acid. Acids suitable for this purpose are, for example, mineral acids or anhydrides or their acetates, such as hydrohalic acids, sulfuric acids,
Alkali metal hydrogen sulfates, phosphoric acid, polyphosphoric acid, phosphorus pentoxide, phosphorus trichloride or phosphorus oxytrichloride, organic sulfonic acids such as p-)luenesulfonic acid, or carboxylic acids or their anhydrides or halides, such as lower alkanoic acids. and its anhydrides or halides;
Examples are acetic acid, acetic anhydride or acetyl chloride, and buffered acid solutions, such as phosphoric acid or acetate buffers, or nitrogen-based hydrogen halides, such as ammonium chloride or pyridium chloride.
変法b)の好ましい形状において、例えばYがヒドロキ
シを表わす化合物■、あるいは互変形および/またはそ
の塩は、不活性溶媒、例えば低級アルカノン酸アミド、
例えばホルムアミドあるいはアセトアミド中において1
00’C〜200℃で加熱することにより、化合物Iま
たはその塩に転化される。In a preferred form of process variant b), for example, the compound (1) in which Y represents hydroxy, or the tautomorphs and/or the salts thereof, is present in an inert solvent, for example a lower alkanonic acid amide,
For example, 1 in formamide or acetamide.
By heating at 00'C to 200C, it is converted to Compound I or a salt thereof.
相応する出発物質■は容易に人手可能であるので、変法
b)は、R1がアミノである化合物I、またはその塩の
製造に特に適当である。従って、この種の出発化合物■
、その互変形並びにそれぞれの塩は周知の方法と同様に
し得られ、好ましくはその場で、例えば下式
%式%
(上式中、Y、およびY、のいずれかは水素を表わしお
よびY8式Rz−C(=Xs) −N11− ([1b
) T:表わされる基を表わす、またはY5並びにY
6は共に付加結合を表わしおよびY7は式Rz−C(Y
) (Nllz) −NH−(I[[c)で表わされる
基を表わす)で表わされる化合物、あるいは互変形およ
び/またはその塩を環化することにより製造され、中間
体として形成された化合物■あるいは互変形および/ま
たはそれらの塩は通常単離されず本発明に従いさらに反
応する。Process variant b) is particularly suitable for the preparation of compounds I in which R1 is amino, or salts thereof, since the corresponding starting materials (1) are readily available. Therefore, starting compounds of this type ■
, their tautomorphs and their respective salts can be obtained analogously to well-known methods, preferably in situ, for example from the following formula % (wherein either Y and Y represent hydrogen and Y8 formula Rz-C(=Xs) -N11- ([1b
) T: represents the represented group, or Y5 and Y
6 both represent an additional bond and Y7 has the formula Rz-C(Y
) (Nllz) -NH- (I[represents a group represented by [c)], or a compound produced by cyclizing a tautomorphic form and/or a salt thereof and formed as an intermediate ■ Alternatively, the tautomeric forms and/or their salts are not normally isolated but are further reacted according to the invention.
弐Ibの基において、X3は所望により機能的に改良さ
れたオキソ、例えばオキソ、チオオキソ、または所望に
より置換したイミノ、例えばN−低級アルキルイミノ、
N−シクロアルキルイミノあるいはN−低級アルカノイ
ルイ゛ミノ、または所望により置換したN−ベンゾイル
イミノ、N−低級アルカンスルホニルイミノあるいはN
−アリールイミノを表わす。In the group Ib, X3 is optionally a functionally modified oxo, such as oxo, thiooxo, or an optionally substituted imino, such as N-lower alkylimino,
N-cycloalkylimino or N-lower alkanoylimino, or optionally substituted N-benzoylimino, N-lower alkanesulfonylimino or N
- represents an aryl imino.
化合物■の塩および/または互変体に関する前記のこと
は、化合物111aの塩および/または互変体に同じ方
法で適用される。What has been said above regarding the salts and/or tautomers of compound 1 applies in the same way to the salts and/or tautomers of compound 111a.
化合物m a %その互変体および/またはそれぞれの
塩の環化および所望によりその後のその場での得られる
化合物■あるいは互変体および/またはそれらの塩から
のY−Hの除去は、通例の方法、例えば中性、酸性ある
いは塩基性条件下、必要ならば酸性あるいは塩基他剤存
在下、不活性溶剤または稀釈剤の存在下、室温においで
あるいは好ましくは例えば約り0℃〜約250℃の温度
で加熱しながら、および/または不活性ガス、例えば窒
素下、行なわれる。用いられる酸性、塩基性剤および不
活性溶剤あるいは稀釈剤は、例えば変法a)で示した相
応する薬剤でよい。しかし、特に有利な方法において、
不活性溶剤あるいは稀釈剤は低級アルカノン酸アミド、
例えばホルムアミドあるいはアセトアミドである。Cyclization of the compound m a % its tautomer and/or its respective salt and optionally subsequent in situ removal of Y-H from the resulting compound ■ or tautomer and/or its salt can be carried out by customary methods. , e.g. under neutral, acidic or basic conditions, if necessary in the presence of acidic or basic agents, in the presence of inert solvents or diluents, at room temperature or preferably at temperatures e.g. from about 0°C to about 250°C. and/or under an inert gas, for example nitrogen. The acidic, basic agents and inert solvents or diluents used can be, for example, the corresponding agents mentioned under variant a). However, in a particularly advantageous manner,
The inert solvent or diluent is a lower alkanonic acid amide,
For example, formamide or acetamide.
特に好ましい形状の方法において、例えばY。In a particularly preferred form of the method, for example Y.
並びにY7が水素を表わしおよびY6がRz−C(・0
)−Nl+−基(l[lb)を表わす、またはY5並び
にY6が共に付加結合を表わしおよびY7がR2−C(
O1+) (Nil□) −N H基(Illc)を表
わす化合物I[a、あるいは互変体および/またはそれ
ら塩を、例えば約80℃〜約200℃の温度で、低級ア
ルカノン酸アミド、例えばホルムアミドあるいはアセト
アミド中で加熱することにより環化し、およびさらにY
がヒドロキシである得られる化合物■あるいは互変体お
よび/またはそれらの塩の反応が、式Iあるいはその塩
の望む最終生成物を生ずるような反応条件下で、その場
でおこる。同じ方法で、X3がイミノである基mb、ま
たはYがアミノである基mcを有する化合物11[a、
あるいは互変体および/またはそれらの塩が不活性溶媒
、例えばハロアルカン、例えばテトラクロロメタン中で
環化され、さらに化合物【あるいはその塩を形成するよ
う反応する。and Y7 represents hydrogen and Y6 represents Rz-C(・0
)-Nl+- group (l[lb), or Y5 and Y6 both represent an additional bond and Y7 represents R2-C(
Compound I[a, or its tautomer and/or salt thereof, representing the O1+) (Nil□) -N H group (Illc), is treated with a lower alkanonic acid amide, such as formamide or cyclization by heating in acetamide, and further Y
The reaction of the resulting compounds (I) or tautomers and/or salts thereof, in which is hydroxy, takes place in situ under such reaction conditions as to yield the desired end product of formula I or a salt thereof. In the same way, compounds 11 [a,
Alternatively, the tautomers and/or their salts are cyclized in an inert solvent, such as a haloalkane such as tetrachloromethane, and further reacted to form the compound [or its salt].
化合物ma、その互変体およびそれぞれの塩は、下式
%式%
で表わされる化合物あるいはその塩から、X、が所望に
より機能的に改良されたオキソ、例えば基mbに対し望
まれる種類のオキソを表わす、式Rz−C(’X:+)
−NO3(II[e )で表わされる化合物、あるい
はその塩との反応により得られ、この操作は周知の方法
、例えば室温であるいは°好ましくは、例えば約り0℃
〜約250℃で加熱しながら、中性、酸性あるいは塩基
性条件下、必要ならば例えば前記種類の酸性あるいは塩
基性側存在下、例えば前記種類の不活性溶剤あるいは稀
釈剤の存在下、および/または不活性ガス、例えば窒素
下、行なわれる。用いられる不活性溶剤あるいは稀釈剤
は特に低級アルカノン酸、例えばホルムアミドあるいは
アセトアミドである。Compound ma, its tautomers, and their respective salts are derived from a compound represented by the following formula % or a salt thereof, where X is a functionally modified oxo, for example, a desired type of oxo for the group mb. Representing the formula Rz-C('X:+)
-NO3(II[e)] or a salt thereof, and this operation can be carried out by a well-known method, e.g. at room temperature or, preferably, e.g. at about 0°C.
while heating at ~250° C. under neutral, acidic or basic conditions, if necessary in the presence of an acidic or basic side, e.g. of the type mentioned above, e.g. or under an inert gas, such as nitrogen. Inert solvents or diluents used are especially lower alkanoic acids, such as formamide or acetamide.
特に好ましい形状の方法において、化合物111dまた
はその塩を、例えばホルムアミドあるいはアセトアミド
(X、=オキソ、R2−水素またはメチル)中で、例え
ば約り0℃〜約200°Cの温度で加熱しながら、大過
剰の化合物III e (X xは所望により機能的に
改良されたオキソ、好ましくはオキソを表わす)と反応
させ、化合物maあるいは互変体および/またはそれら
の塩を形成させ、反応体meは同時に溶剤または稀釈剤
として作用する。In a particularly preferred form of the method, compound 111d or a salt thereof is heated, for example in formamide or acetamide (X, = oxo, R2-hydrogen or methyl), at a temperature of, for example, about 0°C to about 200°C. Reaction with a large excess of compound IIIe (X x represents optionally functionally modified oxo, preferably oxo) to form compound ma or tautomers and/or salts thereof, while reactant me is simultaneously Acts as a solvent or diluent.
有利には、化合物IIra、その互変体並びにそれぞれ
の塩はその場で製造され、さらに単離せず反応し、化合
物■あるいは互変体および/またはそれらの塩を形成す
るが、次にはさらに上記のように、通常はその場で反応
して、化合物lまたはその塩を形成する。Advantageously, the compound IIra, its tautomers and the respective salts are prepared in situ and reacted without further isolation to form the compound II or the tautomers and/or their salts, but then further as described above. As such, it usually reacts in situ to form compound l or a salt thereof.
従って、1ポット反応の方法において、化合物I[[d
またはその塩を例えばホルムアミドあるいはアセトアミ
ド(X3=オキソ、R,=水素またはメチル)中で、大
過剰の化合物me (X3は所望により機能的に改良さ
れたオキソ、好ましくはオキソを表わす)と共に加熱し
ながら反応させ、その反応の間、まず化合物maあるい
は互変体および/またはそれらの塩が形成し、その後化
合物■あるいは互変体および/またはそれらの塩を形成
する環化が、加熱を保つことによりおこり、次にはその
場で化合物Y−H(Y=ヒドロキシ)が排除され、化合
物I (R,=アミノ、R2は、例えば水素またはメ
チルである)あるいはその塩を生ずる。Therefore, in a one-pot reaction method, compound I[[d
or a salt thereof, for example by heating in formamide or acetamide (X3 = oxo, R, = hydrogen or methyl) with a large excess of compound me (X3 represents an optionally functionally modified oxo, preferably oxo). During the reaction, first the compound ma or the tautomer and/or its salt is formed, and then the cyclization to form the compound m or the tautomer and/or its salt occurs by maintaining heating. , then the compound Y-H (Y=hydroxy) is eliminated in situ, yielding the compound I (R,=amino, R2 is, for example, hydrogen or methyl) or a salt thereof.
化合物■の互変体および/または塩に関する前記のこと
は、変法C)に用いられる出発物質■の互変体および/
または塩に、同じ方法で適用される。The above regarding the tautomers and/or salts of the compound (i) also applies to the tautomers and/or salts of the starting material (i) used in process variant C).
or salt, applied in the same way.
R2がアミノを表わす化合物lあるいはその塩への化合
物■、その互変体並びにそれぞれの塩の環化は、通例の
環化条件、例えば化合物[aの化合物■への環化用の変
法b)で記載された同じ方法で行なわれる。The cyclization of the compound (1), its tautomers and the respective salts to the compound (1) or its salt in which R2 represents amino is carried out under the customary cyclization conditions, for example variant b) for the cyclization of the compound [a into the compound (2). It is done in the same way as described in.
出発物質■、その互変形並びにそれぞれの塩は、周知の
方法、例えば下式
%式%
で表わされる化合物あるいは互変体および/またはその
塩と式X+ −C−=N (rvb)(式中、Xlは
、例えば変法a)に記載された種類の離核性排出基、好
ましくはハロゲン、例えば塩素あるいは臭素、または遊
離アミノ、あるいは示したように置換したアミノを表わ
す)で表わされる化合物との反応により得られ、この反
応は通例の反応条件、例えば室温においであるいは加熱
しながら、例えば前記の種類の不活性溶剤あるいは稀釈
剤中で、例えば前記の縮合剤、例えば塩基性剤の存在下
、および/または不活性ガス、例えば窒素下で行なわれ
る。The starting material (1), its tautomorphs, and their respective salts can be prepared by a well-known method, for example, a compound or tautomer and/or a salt thereof represented by the following formula % and a compound represented by the formula Xl is, for example, a nucleofugal excretory group of the type described in variant a), preferably a halogen, such as chlorine or bromine, or a compound representing a free amino or a substituted amino as indicated). by reaction, which is carried out under customary reaction conditions, for example at room temperature or with heating, for example in an inert solvent or diluent of the type mentioned above, for example in the presence of a condensing agent as mentioned above, for example a basic agent. and/or carried out under an inert gas, for example nitrogen.
化合物■の互変体および/または塩に関する前記のこと
は、化合物IVaの互変体および/または塩に同じ方法
で適用される。What has been said above regarding the tautomers and/or salts of compound IV applies in the same way to the tautomers and/or salts of compound IVa.
好ましい形状の方法において、化合物■あるいは互変形
および/またはそれらの塩は単離されないが、その場で
製造されおよび単離あるいはさらに精製されないで本発
明により環化され、化合物Iあるいはその塩を形成する
。In a preferred form of the process, compounds I or their tautomorphs and/or their salts are not isolated, but are prepared in situ and cyclized according to the invention without isolation or further purification to form compounds I or their salts. do.
化合物IVa、その互変形およびそれぞれの塩は、周知
の方法、例えば通例の反応条件における化合物II[d
あるいはその塩とアンモニアまたは弐H−R1(Ilb
)のアミンあるいはそれらの塩との反応により製造され
る。Compound IVa, its tautomeric forms and the respective salts can be prepared in a well-known manner, e.g.
Or its salt and ammonia or 2H-R1 (Ilb
) with amines or their salts.
変法d)に従い出発物質として用いられる弐Vの塩のプ
ロトン酸の陰イオンは、例えば、式■の酸付加塩用の前
記の酸の陰イオン、特に、強無機プロトン酸の陰イオン
、例えば、鉱酸、例えば硫酸、燐酸あるいはハロゲン化
水素酸、またはテトラフルオロ硼酸の陰イオン、または
強有機酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば蟻酸
、あるいは酢酸の陰イオン、例えばスルフェート、ホス
フェート、クロリド、プロミド、テトラフルオロボレー
トあるいはアセテートイオンである。The protonic acid anions of the salts of II V used as starting materials according to variant d) are, for example, the anions of the aforementioned acids for the acid addition salts of the formula , the anions of mineral acids, such as sulfuric, phosphoric or hydrohalic acids, or tetrafluoroboric acid, or the anions of strong organic acids, such as lower alkane carboxylic acids, such as formic acid, or acetic acids, such as sulphate, phosphate, chloride, bromide. , tetrafluoroborate or acetate ion.
化合物Iあるいはその塩への弐Vの塩の環化は、通例の
反応条件下周知の方法、例えば溶媒あるいは稀釈剤、好
ましくは水中で、および/または、例えば約−20℃〜
+150℃、好ましくは約0 ’c〜約+100℃で冷
却しながら、室温であるいは加熱しながら行なわれる。The cyclization of the salts of V to compound I or its salts can be carried out in a well-known manner under customary reaction conditions, e.g. in a solvent or diluent, preferably water, and/or e.g.
It is carried out at room temperature or with heating, with cooling at +150°C, preferably from about 0'C to about +100°C.
出発物質■は周知である、または周知の方法、例えば下
式
%式%
で表わされる化合物またはその塩と亜硝酸との反応によ
り製造され、この反応は通常用いられる条件、例えば、
溶媒あるいは稀釈剤、好ましくは水中、および/または
、例えば約−20℃〜約+150℃の温度で冷却しなが
ら、室温であるいは加熱しなから行なわれる。亜硝酸は
、例えば亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ナトリウム
を強プロトン酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸
、または低級アルカンカルボン酸、例えば蟻酸あるいは
氷酢酸と反応させることにより、その場で製造されるこ
とが好ましい。The starting material (2) is well known or is prepared by a well-known method, for example, by reacting a compound represented by the following formula % or a salt thereof with nitrous acid, and this reaction is carried out under commonly used conditions, for example,
It is carried out in a solvent or diluent, preferably water, and/or at room temperature or without heating, with cooling, for example at a temperature of about -20°C to about +150°C. Nitrous acid can be produced in situ, for example, by reacting an alkali metal nitrite, such as sodium nitrite, with a strong protic acid, such as a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, or a lower alkane carboxylic acid, such as formic acid or glacial acetic acid. It is preferable that
変法d)の特に好ましい形状において、化合物Vaある
いはその塩を前記のようにして、例えばその場で製造さ
れた亜硝酸と反応させ、最初に形成された塩■を、単離
および/またはさらに精製しないで、望む化合物■ある
いはその塩に本発明によりその場で環化する。In a particularly preferred form of process variant d), the compound Va or its salt is reacted as described above, for example with nitrous acid prepared in situ, and the initially formed salt Without purification, the desired compound (1) or its salt is cyclized in situ according to the present invention.
化合物Vaあるいはその塩は周知でありまたは周知の方
法により製造される。Compound Va or a salt thereof is well known or produced by well known methods.
変法e)に用いられる出発物質■の塩は特に金属塩、例
えばアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩、例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウムあるいはカルシウ
ム塩、または遷移金属塩、例えば薬剤的に許容される遷
移金属塩、例えば亜鉛あるいは銅塩である。The salts of the starting material (i) used in process variant e) are in particular metal salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts, or transition metal salts, such as pharmaceutically acceptable transition metal salts. Metal salts, such as zinc or copper salts.
化合物■の離核性排出基は、例えば、変法a)で示した
種類である。The nucleofugal excretory group of compound (1) is, for example, of the type shown in variant a).
化合物■と化合物■との反応は、通例の方法、例えば塩
基性縮合剤の存在下、有利には、室温においであるいは
、好ましくは、例えば約20 ”C〜約200℃、特に
約り0℃〜約150”Cの温度で加熱しながら、例えば
前記の種類の不活性溶媒あるいは稀釈剤中で、および/
または不活性ガス、例えば窒素下、金属塩の1種の形状
の式■の成分を用いることにより行なわれる。適当な塩
基性縮合剤は、特に成分■と塩を形成する塩基性縮合剤
、例えば変法a)で述べた塩基性剤である。述べたよう
に、成分■のその塩への転化は、例えば前記の塩基性剤
の1種との反応により行なわれることが特に有利である
。The reaction of compound (1) with compound (2) is carried out in a customary manner, for example in the presence of a basic condensing agent, advantageously at room temperature or preferably at a temperature of, for example, about 20"C to about 200C, especially about 0C. in an inert solvent or diluent, e.g. of the type described above, and/or while heating at a temperature of ~150"
Alternatively, it may be carried out under an inert gas, such as nitrogen, by using the component of formula (1) in the form of one of the metal salts. Suitable basic condensing agents are in particular those which form salts with component (1), such as the basic agents mentioned under variant a). As mentioned, it is particularly advantageous for the conversion of component (1) into its salt to be carried out, for example, by reaction with one of the basic agents mentioned above.
出発物質■は周知であるかまたは周知の方法、例えば、
−Nil−CHz−Ph基のかわりに4位において未置
換アミノ基を有する相応する塩■の環化により変法d)
の方法により製造される。この出発物質■は周知である
かまたは周知の方法により得られる。The starting materials ■ are well known or can be prepared by known methods, e.g.
Variant d) by cyclization of the corresponding salt ■ with an unsubstituted amino group in the 4-position instead of the -Nil-CHz-Ph group
Manufactured by the method. This starting material (1) is known or can be obtained by known methods.
この方法あるいはいくらか他の方法で得られる式Iの化
合物を、式■の他の化合物に転化してもよい。Compounds of formula I obtained in this way or in some other way may be converted to other compounds of formula (2).
例えば、低級アルカノール、例えば低級アルキルハロゲ
ン化物、例えば低級アルキルプロミドあるいはヨーシト
、低級アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネー
ト、所望により置換したアリールスルホネート、例えば
ベンゼンスルホネートあるいはp−トルエンスルホネー
ト、またはジー低級−フルキルスルフェート、例えばジ
メチルスルフェートの反応性エステルによる、好ましく
は塩基性条件下、例えばナトリウムヒドリドあるいは水
酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液の存在下
並びに有利には相転移触媒、例えばテトラブチルアンモ
ニウムプロミドあるいはヘンシルトリメチルアンモニウ
ムクロリドの存在下、処理することにより、化合物Iの
未置換アミノR1および/またはR2をN−モノ−ある
いはN、N−ジ低級アルキルアミノに転化してもよく、
およびN〜モノ−低級アルキルアミノR1および/また
はR2をN、N−ジ−低級アルキルアミノに転化しても
よい。そのような転化において、ただ1種のN−低級ア
ルキル基が導入されるか、または単一反応ステップにお
いて、多くの、特に2以上4以下のN−低級アルキル基
が導入されることも可能である。また、連続反応ステッ
プにおいて、低級アルキル成分を適当に選択することに
より、異なるN−低級アルキル基を未置換アミノあるい
はN−モノー低級アルキルアミノR5および/またはR
2に導入することも可能である。N−アルキル化のこの
方法に従い、各ケースにおいて成分■は、同じ反応ステ
ップに導入されたN−低級アルキル基がすべて同じであ
る場合に得られる。For example, lower alkanols such as lower alkyl halides such as lower alkyl bromides or iosites, lower alkanesulfonates such as methanesulfonate, optionally substituted arylsulfonates such as benzenesulfonate or p-toluenesulfonate, or di-lower-furkylsulfates. , for example with a reactive ester of dimethyl sulfate, preferably under basic conditions, for example in the presence of sodium hydride or sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution and advantageously with a phase transfer catalyst, for example tetrabutylammonium bromide or hemp. Unsubstituted amino R1 and/or R2 of compound I may be converted to N-mono- or N,N-di-lower alkylamino by treatment in the presence of siltrimethylammonium chloride,
and N~mono-lower alkylamino R1 and/or R2 may be converted to N,N-di-lower alkylamino. In such a conversion, it is also possible for only one N-lower alkyl group to be introduced or for a number of N-lower alkyl groups to be introduced in a single reaction step, in particular from 2 to 4 N-lower alkyl groups. be. In addition, in the successive reaction steps, by appropriately selecting the lower alkyl component, different N-lower alkyl groups can be converted to unsubstituted amino or N-mono lower alkylamino R5 and/or R5.
It is also possible to introduce 2. According to this method of N-alkylation, component 1 is obtained in each case if the N-lower alkyl groups introduced in the same reaction step are all the same.
同じ方法で、N−低級アルキル基をN−(ヒドロキシ−
低級アルキル)アミノ、N−モノシクロアルキルアミノ
、N−モノ (シクロアルキル−低級アルキル)アミノ
およびN−低級アルカノイルアミノR8および/または
R2に導入し、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N
−低級アルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−低級
アルキルアミノ、N−(シクロアルキル−低級アルキル
)−N−低級アルキルアミノおよびN−低級アルカノイ
ル−N−低級アルキルアミノR1および/またはR2に
することも可能である。In the same way, the N-lower alkyl group is converted to N-(hydroxy-
N-(hydroxy-lower alkyl)-N
-lower alkylamino, N-cycloalkyl-N-lower alkylamino, N-(cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino R1 and/or R2 is also possible.
同様に、アルキル化成分の好都合な改良により、未置換
アミノR1および/またはR2を、N−(低級アルコキ
シ−低級アルキル)基の導入によりN−(低級アルコキ
シ−低級アルキル)基へ、N−(ヒドロキシ−低級アル
キル)基の導入によりN−(ヒドロキシ−低級アルキル
)アミノR1および/またはR2へ、1個以上、特に2
〜4個のN−シクロアルキル基の導入によりN−モノ−
あるいはN、N−ジ−シクロアルキルアミノR1および
/またはR2へ、または1個以上、特に2〜4個のN−
(シクロアルキル−低級アルキル) 基の導入に
よりN−モノ−あるいはN、N−ジ−(シクロアルキル
−低級アルキル)アミノR5および/またはR2へ転化
可能であり、およびN−低級アルキルアミノR,および
/またはR2を、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)基
の導入によJjN−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N
−低級アルキルアミノR1および/またはR2へ、N−
シクロアルキル基の導入によりN−シクロアルキル−N
−低級アルキルアミノR3および/またはR2へ、N−
(シクロアルキル−低級アルキル)基の導入によりN−
(シクロアルキル−低級アルキル)−N−低級アルキル
アミノR3および/またはR2へ転化可能であり、さら
にN−モノーシクロアルキルアミノR1および/または
R2を、N−シクロアルキル基の導入によりN、N−ジ
シクロアルキルアミノR1および/またはR2へ並びに
N−モノ−(シクロアルキル−低級アルキル)アミノR
8および/またはR2を、N−(シクロアルキル−低級
アルキル)基の導入によりN、N−ジ(シクロアルキル
−低級アルキル)アミノR。Similarly, an advantageous modification of the alkylation component allows unsubstituted amino R1 and/or R2 to become a N-(lower alkoxy-lower alkyl) group by the introduction of an N-(lower alkoxy-lower alkyl) group, N-( hydroxy-lower alkyl) groups to N-(hydroxy-lower alkyl) amino R1 and/or R2, one or more
By introducing ~4 N-cycloalkyl groups, N-mono-
or to N, N-di-cycloalkylamino R1 and/or R2, or to one or more, especially 2 to 4 N-
(cycloalkyl-lower alkyl) can be converted into N-mono- or N,N-di-(cycloalkyl-lower alkyl)amino R5 and/or R2 by introducing a group, and N-lower alkylamino R, and /or R2 is replaced with JjN-(hydroxy-lower alkyl)-N by introducing an N-(hydroxy-lower alkyl) group.
- to lower alkylamino R1 and/or R2, N-
By introducing a cycloalkyl group, N-cycloalkyl-N
- to lower alkylamino R3 and/or R2, N-
By introducing a (cycloalkyl-lower alkyl) group, N-
(Cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino R3 and/or R2 can be converted into N-monocycloalkylamino R1 and/or R2 by introducing an N-cycloalkyl group. dicycloalkylamino R1 and/or R2 and N-mono-(cycloalkyl-lower alkyl)amino R
8 and/or R2 to N,N-di(cycloalkyl-lower alkyl)amino R by introducing an N-(cycloalkyl-lower alkyl) group.
および/またはR2へ転化可能である。and/or can be converted to R2.
さらに未置換アミノR1および/またはR2を、N−ア
シル化により、例えば低級アルカノン酸、例えば蟻酸、
酢酸あるいはプロピオン酸またはそのような酸の反応性
誘導体、例えば酸ハロゲン化物、例えば酸クロリド、エ
ステルまたは特に無水物、例えばアセチルクロリドある
いは無水酢酸との反応により、N−低級アルカノイルア
ミノR1および/またはR2へ転化してもよい。同様に
、N−低級アルキルアミノR1および/またはR2をN
−低級アルカノイル−N−低級アルキルアミノR1およ
び/またはR2へ転化してもよい。これらの転化におい
て、1回の反応ステップでただ1個のN−アセチル基を
N−アセチレート両アミノあるいはN−低級アルキルア
ミノR1およびアミノまたはN−低級アルキルアミノR
2に導入可能である。また、アシル化剤を適当に選択す
ることにより、連続反応工程において異なるN−アシル
基を未置換アミノまたはN−低級アルキルアミノR,お
よびR2に導入可能である。各ケースにおいて、化合物
Iは、同じ反応ステップにおいて導入されるN−アシル
基がすべて同じ場合に得られる。Furthermore, the unsubstituted amino acids R1 and/or R2 can be converted to a lower alkanoic acid, e.g. formic acid, by N-acylation.
N-lower alkanoylamino R1 and/or R2 by reaction with acetic acid or propionic acid or reactive derivatives of such acids, such as acid halides, such as acid chlorides, esters or especially anhydrides, such as acetyl chloride or acetic anhydride. It may be converted to Similarly, N-lower alkylamino R1 and/or R2 is replaced by N-lower alkylamino R1 and/or R2.
-Lower alkanoyl-N-lower alkylamino R1 and/or R2 may be converted. In these conversions, only one N-acetyl group is converted into N-acetylate amphoamino or N-lower alkylamino R1 and amino or N-lower alkylamino R1 in one reaction step.
2 can be introduced. Furthermore, by appropriately selecting the acylating agent, different N-acyl groups can be introduced into unsubstituted amino or N-lower alkylamino R and R2 in successive reaction steps. In each case, compounds I are obtained when all the N-acyl groups introduced in the same reaction step are the same.
また、N−低級アルカノイルアミノR3および/または
R2は、例えば、アシル基の水素との交換である還元に
より未置換アミノR1および/またはR2へ転化され、
この目的のため、通例の還元システムおよび反応条件、
例えばジボラン、テトラヒドロフラン中のリチウムアル
ミニウムヒドリド、ジエチルエーテルあるいはジオキサ
ン、ナトリウムボロヒドリド/コバルト (II)クロ
リド、ナトリウムボロヒドリド/トリフルオロ酢酸ある
いはトリハロシラン、例えばトリクロロシランが適当で
ある。さらに、N−低級アルカノイルアミノR,および
/またはR2を加水分解により未置換アミノR1および
/またはR2に転化してもよく、この加水分解は、通例
の反応条件、例えば水)容液中、塩基性剤、特に例えば
水酸化アルカリ金属あるいは低級アルカル−ト、例えば
水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムまたはナトリ
ウムメタル−トの存在下、好ましくは有機溶媒あるいは
稀釈剤または補助溶媒中で、および/または、好ましく
は約り0℃〜約150℃、特に約り0℃〜約100°C
の温度で加熱しから行なわれる。この工程において、用
いた還元剤または塩基性剤の当量数に依存して、ただ1
個、存在する場合は両方のアシル基を未置換アミノR,
またはR2に、ケースによって還元可能である。Also, N-lower alkanoylamino R3 and/or R2 is converted to unsubstituted amino R1 and/or R2 by reduction, for example, exchange of the acyl group with hydrogen,
For this purpose, customary reduction systems and reaction conditions,
Suitable are, for example, diborane, lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane, sodium borohydride/cobalt (II) chloride, sodium borohydride/trifluoroacetic acid or trihalosilanes, such as trichlorosilane. Furthermore, N-lower alkanoylamino R, and/or R2 may be converted to unsubstituted amino R1 and/or R2 by hydrolysis, which hydrolysis can be carried out under customary reaction conditions, e.g. preferably in an organic solvent or a diluent or a cosolvent, and/or Approximately 0°C to approximately 150°C, especially approximately 0°C to approximately 100°C
This is done after heating to a temperature of . In this step, depending on the number of equivalents of reducing agent or basic agent used, only one
, if present, both acyl groups are unsubstituted amino R,
or R2 depending on the case.
不斉炭素原子の数に依存して、この新規化合物およびそ
の塩は立体異性体、例えばジアステレオマーまたはエナ
ンチオマーを形成する。不斉炭素原子は、例えば化合物
■またはその塩で、低級アルキル基R2において生ずる
。Depending on the number of asymmetric carbon atoms, the new compounds and their salts form stereoisomers, such as diastereomers or enantiomers. An asymmetric carbon atom occurs, for example, in the lower alkyl group R2 in compound (1) or a salt thereof.
得られる異性体の混合物およびジアステレオマーの混合
物は、通例の物理的分離法により、例えば蒸留、結晶化
および/またはクロマトグラフィーにより、その物理的
性質の差に基づき成分に分離される。The resulting mixtures of isomers and diastereomers are separated into components on the basis of differences in their physical properties by customary physical separation methods, for example by distillation, crystallization and/or chromatography.
得られるエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体を周
知の方法により、エナンチオマーに熔解し、例えば光学
活性溶媒からの再結晶により、キラル吸着剤のクロマト
グラフィーにより、適当な微生物の助けにより、特定の
固定化酵素による分割により、包含化合物を形成して、
例えばキラルクラウンエーテルを用いて、この方法にお
いては、ただ1個のエナンチオマーが錯化され、または
ジアステレオマー塩への、例えば塩基性最終生成物ラセ
ミ体の光学活性剤例えばカルボン酸、例えば酒石酸ある
いはマレイン酸、またはスルホン酸、例えばカンファー
スルホン酸、との反応による転化、および例えば溶解度
の差に基づく方法で得られるジアステレオマー混合物の
分離により行なわれ、望むエナンチオマーは適当な薬剤
の作用により遊離される。有利には、より活性な立体異
性体が、各ゲースにおいて単離される。The resulting mixture of enantiomers, e.g. the racemate, is dissolved into the enantiomers by well-known methods, e.g. by recrystallization from optically active solvents, by chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, and the specific immobilized enzyme is isolated. to form an inclusion compound,
In this process, only one enantiomer is complexed, for example using a chiral crown ether, or an optically active agent such as a carboxylic acid, such as tartaric acid or Conversion by reaction with maleic acid, or a sulfonic acid, such as camphorsulfonic acid, and separation of the resulting diastereomeric mixture, e.g. by a method based on differences in solubility, the desired enantiomer being liberated by the action of a suitable agent. Ru. Advantageously, the more active stereoisomer is isolated in each case.
さらに、塩基性中心を有する式Iの得られる遊離化合物
を、それ自体周知の方法で、例えば適当な溶媒またはそ
の混合物中の遊離化合物の溶液を前述の酸あるいはその
溶液または適当なイオン交換体と反応させることにより
、酸付加塩に転化してもよい。Furthermore, the resulting free compound of formula I having a basic center can be prepared in a manner known per se, for example by adding a solution of the free compound in a suitable solvent or mixture thereof to the aforementioned acid or a solution thereof or a suitable ion exchanger. It may be converted into an acid addition salt by reaction.
式■の化合物の得られる酸付加塩をそれ自体周知の方法
で、例えば塩基、例えば水酸化アルカリ金属、金属カー
ボネートあるいは水素カーボネート、またはアンモニア
、または適当なイオン交換体による処理により、遊離化
合物に転化してもよい。The resulting acid addition salt of the compound of formula (II) is converted into the free compound in a manner known per se, for example by treatment with a base, such as an alkali metal hydroxide, metal carbonate or hydrogen carbonate, or ammonia, or a suitable ion exchanger. You may.
式Iの化合物の得られる酸付加塩を、それ自体周知の方
法で、例えば適当な溶媒中の酸の適当な金属塩、例えば
ナトリウム、バリウムあるいは銀塩による有機酸の塩の
処理により、異なる酸付加塩に転化してもよい。The resulting acid addition salts of compounds of formula I are prepared in a manner known per se, for example by treatment of the salts of organic acids with suitable metal salts of the acids, such as sodium, barium or silver salts, in suitable solvents. It may also be converted into an addition salt.
弐Iの新規化合物およびその塩は、その水和物の形で得
られおよび/または他の溶剤、例えば所望により固体形
状で存在する物質の結晶化に用いられる溶剤を含む。The novel compounds of 2I and their salts are obtained in the form of their hydrates and/or contain other solvents, such as solvents used, if desired, for crystallization of substances present in solid form.
方法および反応条件に依存し、式■の化合物はMfJt
形またはその塩の形で得られる。Depending on the method and reaction conditions, compounds of formula
form or its salt form.
遊離形のおよび塩の形の間の式■の新規化合物の密接な
関係のため、式Iの遊離化合物は相応する塩を含み、お
よびその塩は式■の遊離化合物を含むことは明らかであ
る。Because of the close relationship of the novel compounds of formula ■ between the free and salt forms, it is clear that the free compounds of formula I include the corresponding salts, and the salts include the free compounds of formula ■ .
本発明は、またこの方法のどの段階において中間体とし
て得られる化合物の1種を出発物質として用い、残る工
程が行なわれ、あるいは出発物質が塩の形で用いられ、
または特に反応条件下で形成されるような方法の形に関
する。The invention also provides that at any stage of the process one of the compounds obtained as an intermediate is used as a starting material for the remaining steps, or the starting material is used in the form of a salt,
or particularly relating to the form of the process as formed under reaction conditions.
本発明はまた、本発明による化合物の製造用に特に開発
された新規出発物質に関し、特に出発物質の選択は、製
造用の方法、および中間体としての使用に関して好まし
い弐Iの化合物となる。The present invention also relates to new starting materials specifically developed for the preparation of the compounds according to the invention, in particular the selection of the starting materials resulting in preferred compounds of Part I with regard to the process for their preparation and their use as intermediates.
同様に本発明は弐Iの新規化合物およびその薬剤的に許
容される塩、特に薬学的に抗痙れんに有効な活性物質と
しての使用に関し、その場合、好ましくは薬剤の形状で
、動物または人の予防または治療法において、特に抗痙
れん剤として、例えば種々の原因の痙れんの治療、例え
ばてんかんの治療用に用いられる。The present invention likewise relates to the use of novel compounds of 2 and their pharmaceutically acceptable salts, in particular as pharmaceutically effective antispasmodic active substances, preferably in drug form, in animals or humans. In the prevention or treatment of cancer, it is particularly used as an anticonvulsant, for example, for the treatment of convulsions of various causes, such as for the treatment of epilepsy.
本発明はまた、活性成分として式Iの化合物またはその
薬剤的に許容される塩を含む薬剤、およびその製造法に
関する。The present invention also relates to medicaments containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and to processes for their preparation.
本発明に係る薬剤は、治療に有効な量の本発明の活性物
質を所望により無機あるいは有機、固体あるいは液体の
、薬剤的に許容される添加剤と共に含み、および温血動
物への経腸、例えば経口、または非経口投与に適当であ
る製品である。稀釈剤、例えばラクトース、デキストロ
ース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、セ
ルロースおよび/またはグリシン、および/または滑剤
、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、
例えばステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸
カルシウム、および/またはポリエチレングリコールと
共に活性成分を含む、投与ユニ71−形状、例えば糖衣
錠、錠剤、カプセルあるいは座薬の薬剤が、好ましくは
用いられる。錠剤は、結合剤、例えばマグネシウムアル
ミニウムシリケート、スターチ、例えばコーン、小麦、
米あるいはアロールートスターチ、ゼラチン、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、
および所望により、ディスインチグレーター、例えば、
スターチ、寒天、アルギン酸あるいはその塩、例えばア
ルギン酸ナトリウム、および/または沸腋性混合物、吸
着剤、着色物質、調味料および/または甘味料を含んで
もよい。また、弐■の新規化合物を、非経口投与可能な
製品の形状あるいは点滴溶液の形状で用いてもよい。The medicament according to the invention comprises a therapeutically effective amount of the active substance according to the invention, optionally together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable additives, and is administered enterally to warm-blooded animals. For example, products suitable for oral or parenteral administration. diluents such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine, and/or lubricants such as silica, talc, stearic acid or its salts,
Medications containing the active ingredient together with, for example, magnesium stearate or calcium stearate and/or polyethylene glycol, are preferably used in the form of administration units, such as dragees, tablets, capsules or suppositories. Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat,
rice or arrowroot starch, gelatin, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone,
and optionally a disinchator, e.g.
It may also contain starch, agar, alginic acid or its salts, such as sodium alginate, and/or effervescent mixtures, adsorbents, coloring substances, flavorings and/or sweeteners. In addition, the novel compound (2) may be used in the form of a parenterally administrable product or in the form of an infusion solution.
そのような溶液は、好ましくは等張水溶液あるいはか、
温液であり、例えば活性成分をそれ自身にまたは担体、
例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製品の場合、使
用前に調製することが可能である。この薬剤は、殺菌消
毒されてもよく、および/または添加剤、例えば防腐剤
、湿潤剤および/または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節
するための塩および/または緩衝剤を含んでもよい。所
望により他の薬学的に活性な物質を含むこの新規薬剤は
、それ自体周知の方法、例えば従来の混合、粉砕、調製
、溶解あるいは凍結乾燥法で製造され、および約0.1
%〜約100%、特に約1%〜約50%、並びに凍結乾
燥品の場合最大100%の活性成分を含む。Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or
a hot liquid, e.g. containing the active ingredient itself or a carrier;
For example, in the case of lyophilized products with mannitol, it is possible to prepare them before use. The medicament may be sterilized and/or contain additives, such as preservatives, wetting agents and/or emulsifying agents, solubilizers, salts for adjusting the osmotic pressure and/or buffers. The new medicament, optionally containing other pharmaceutically active substances, is manufactured in a manner known per se, such as conventional mixing, grinding, preparing, dissolving or lyophilizing methods, and has a concentration of approximately 0.1
% to about 100%, especially about 1% to about 50%, and up to 100% in the case of lyophilized products.
投与量は、種々の因子、例えば投与形態、温血動物の種
、年令および/または個々の状態により異なる。経口投
与の場合、1日投与量は通常約1〜約30mg/kgで
あり、約70kgの溢血動物の場合、約0.1 g〜約
3.0gであり、1日の投与量を数回に分けることも可
能である。The dosage depends on various factors, such as the mode of administration, the species of warm-blooded animal, the age and/or the individual condition. For oral administration, the daily dose is usually about 1 to about 30 mg/kg, and for a 70 kg bleed animal, about 0.1 g to about 3.0 g, and the daily dose can be administered several times. It is also possible to divide it into
以下の例は上記の発明を説明するものであり、その範囲
を限定しようとするものではない。温度は摂氏である。The following examples are illustrative of the invention described above and are not intended to limit its scope. Temperatures are in degrees Celsius.
JLA、、: 150m7のトルエン中9.22g
(35m mol! )の粗7−クロロ−3−(2−
フルオロベンジル)−3H−1,2,3−トリアゾロ(
4,5−d)ピリミジンの溶液を撹拌しなから750−
のメタノールと200 m7の40%水性メチルアミン
溶液の混合物に加える。全体を室温で1時間放置し、次
いで溶媒を減圧上蒸発させる。残留物に500 m7の
水を加える。沈殿した生成物を吸引して濾別し、メタノ
ールより再結晶化する。この方法により、180〜18
2°の融点を有する3−(2−フルオロベンジル)−7
−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d) ピリミジンが得られる。JLA,...: 9.22g in 150m7 toluene
(35 mmol!) of crude 7-chloro-3-(2-
fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(
4,5-d) Without stirring the solution of pyrimidine, 750-
of methanol and 200 m7 of 40% aqueous methylamine solution. The whole is left at room temperature for 1 hour, then the solvent is evaporated under reduced pressure. Add 500 m7 of water to the residue. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from methanol. By this method, 180-18
3-(2-fluorobenzyl)-7 with a melting point of 2°
-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidine is obtained.
例えば、以下のようにして7−クロロ−3−(2−フル
オロベンジル)−3H−1,2,3〜トリアゾロ−(4
,5−d)ピリミジンが得られる。For example, 7-chloro-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo-(4
, 5-d) pyrimidine is obtained.
70.5g (0,3mo& )の5−アミノ−1−(
2−フルオロベンジル)−18−1,2,3−)リアゾ
ロ−4−カルボキシアミドおよび339 g (300
m!ニア、53moj! )のホルムアミドを温和に沸
騰させ2時間加熱する。次いで反応溶液を約100℃に
冷却し、21の氷水に注ぐ。沈殿した生成物を吸引濾別
し、水洗する。100℃で乾燥すると、215〜218
°の融点を有する3−(2−フルオロベンジル)−3H
,6H,7H−1,2,3〜トリアゾロ〔4゜5−d〕
ピリミジン−7−オンが生ずる。70.5 g (0,3 mo & ) of 5-amino-1-(
2-fluorobenzyl)-18-1,2,3-)riazolo-4-carboxamide and 339 g (300
m! Nia, 53moj! ) formamide to a gentle boil and heat for 2 hours. The reaction solution is then cooled to about 100° C. and poured into 21 pieces of ice water. The precipitated product is filtered off with suction and washed with water. When dried at 100℃, 215-218
3-(2-fluorobenzyl)-3H with a melting point of °
,6H,7H-1,2,3~triazolo[4°5-d]
Pyrimidin-7-one is formed.
18 g (73,5m mol )の3−(2−フル
オロベンジル”)−3H,6H,7H−1,2,3−ト
リアゾロ〔4,5−d)−ピリミジン−7−オンおよび
151 g (90m7 : 0.98moj! )の
燐酸オキシトリクロリドを4時間還流下加熱し、次いで
室温に冷却後、11のトルエンで稀釈する。この濁った
溶液に活性炭を加え、全体をHyfloを通し濾過する
。18 g (73,5 mmol) of 3-(2-fluorobenzyl")-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d)-pyrimidin-7-one and 151 g (90 m 7 : 0.98 moj!) of phosphoric oxytrichloride is heated under reflux for 4 hours and then, after cooling to room temperature, diluted with 11 parts of toluene. Activated charcoal is added to the cloudy solution and the whole is filtered through Hyflo.
濾液を減圧下、蒸発によりその最初の体積の約1/4ま
で濃縮する。さらに精製しないでトルエン溶液形状のこ
の粗7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)−3H
−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジンを
用いてもよい。The filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure to about 1/4 of its original volume. This crude 7-chloro-3-(2-fluorobenzyl)-3H in the form of a toluene solution without further purification
-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidine may also be used.
±−」罎 7−クロロ−3−(2−フルオロベンジル)
−3H−1,2,3−)リアゾロ−〔4゜5−d〕ピリ
ミジンより出発し、ジメチルアミンを用いて、例1と同
じ方法で7−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(2−
フルオロベンジル)−3H−1,2,3−)リアゾロ−
(4,5−d)ピリミジンが得られる。トルエン/シク
ロヘキサンより再結晶後、これは117〜119°の融
点を有する。±-” 7-chloro-3-(2-fluorobenzyl)
-3H-1,2,3-) 7-(N,N-dimethylamino)-3-( 2-
fluorobenzyl)-3H-1,2,3-)riazolo-
(4,5-d)pyrimidine is obtained. After recrystallization from toluene/cyclohexane, it has a melting point of 117-119°.
1ユ’ 6.9 g (26m mol )の3−(
2,6−ジフルオロベンジル)−3H,6H,7H−1
。1 u' 6.9 g (26 mmol) of 3-(
2,6-difluorobenzyl)-3H,6H,7H-1
.
2.3−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジン−7−オ
ンおよび50.5g (30mj ; 327m
moj2 >の燐酸オキシトリクロリドを1時間還流下
加熱する。2.3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-7-one and 50.5g (30mj; 327m
Moj2 > phosphoric oxytrichloride is heated under reflux for 1 hour.
室温に冷却後、反応溶液を300 ntZのキシレンで
稀釈する。この濁った溶液に活性炭を加え、全体を11
yfloを通し濾過する。濾液を減圧下60℃で蒸発さ
せ、その最初の体積の約1/4まで濃縮する。After cooling to room temperature, the reaction solution is diluted with 300 ntZ xylene. Activated charcoal was added to this cloudy solution, and the total
Filter through yflo. The filtrate is evaporated under reduced pressure at 60° C. and concentrated to about 1/4 of its original volume.
キシレン中の粗7−クロロ−3−(2,6−ジフルオロ
ベンジル’)−3H−1,2,3−)リアゾロ−(4,
5−d)ピリミジンを撹拌した4QQm7のエタノール
と100mZの40%水性メチルアミン溶液の混合物に
注ぐ。1時間後、この反応混合物を減圧上蒸発させ濃縮
し、残留物を水で処理する。Crude 7-chloro-3-(2,6-difluorobenzyl')-3H-1,2,3-)riazolo-(4,
5-d) Pour the pyrimidine into a stirred mixture of 4QQm7 of ethanol and 100mZ of 40% aqueous methylamine solution. After 1 hour, the reaction mixture is concentrated by evaporation under reduced pressure and the residue is treated with water.
沈殿した粗生成物を吸引し濾別し、メタノールより再結
晶させる。得られる3−(2,6−ジフルオロベンジル
)−7−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,3−)
リアゾロ−(4,5−d)ピリミジンは、225〜22
7°の融点を有する。The precipitated crude product is filtered off with suction and recrystallized from methanol. The resulting 3-(2,6-difluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-)
Riazolo-(4,5-d)pyrimidine is 225-22
It has a melting point of 7°.
例えば、以下のようにして3−(2,6−ジフルオロベ
ンジル)−3H,6H,7H−1,2。For example, 3-(2,6-difluorobenzyl)-3H,6H,7H-1,2 as follows.
3−トリアゾロ−(4,5−d)ピリミジン−7−オン
が製造される。3-triazolo-(4,5-d)pyrimidin-7-one is produced.
7、6 g (30m mo7りの5−アミノ−1−
(2゜6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−
トリアゾール−4−カルボキシアミドおよび84.7g
(75nJ ; 1.88mol)のホルムアミドを
45分間還流下加熱する。約100℃に冷却後、反応溶
液を400 mjの氷水に注ぎ、沈殿した生成物を吸引
し濾別する。これを水洗し、乾燥する。得られる3−(
2,6−ジフルオロベンジル)−3H,6H。7.6 g (30m mo7 of 5-amino-1-
(2゜6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-
Triazole-4-carboxamide and 84.7g
(75 nJ; 1.88 mol) of formamide is heated under reflux for 45 minutes. After cooling to about 100° C., the reaction solution is poured into 400 mj of ice water and the precipitated product is filtered off with suction. Wash this with water and dry it. The resulting 3-(
2,6-difluorobenzyl)-3H,6H.
7H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジ
ン−7−オンは、235〜237°の融点を有する。7H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-7-one has a melting point of 235-237°.
ML−」2: 例3と同じ方法で、3−(2−フルオ
ロベンジル)−5−メチル−3H、6H、7H−1,2
,3−トリアゾロ〔4,5−d) ピリミジン−7−オ
ンより出発して、7−クロロ−3−(2−フルオロベン
ジル)−5−メチル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔
4,5−d)ピリミジンおよび、これより、204〜2
06°の融点を有する3−(2−フルオロベンジル)−
5−メチル−7−(N−メチルアミノ)−3H−1,2
,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン(メタノー
ルより)が得られる。ML-''2: In the same manner as Example 3, 3-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-3H,6H,7H-1,2
,3-triazolo[4,5-d) Starting from pyrimidin-7-one, 7-chloro-3-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo[
4,5-d) pyrimidine and from this, 204-2
3-(2-fluorobenzyl)- with a melting point of 06°
5-Methyl-7-(N-methylamino)-3H-1,2
, 3-triazolo(4,5-d)pyrimidine (from methanol) is obtained.
例えば、例3と同じ方法で、5.9 g (25m m
ail )の5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル
)−IH−1,2,3−)リアゾール−4−カルボキシ
アミドおよび59g(1mox)のアセトアミドを23
0°で2時間加熱することにより、3−(2−フルオロ
ベンジル)−5−メチル−3H,6H。For example, in the same way as in Example 3, 5.9 g (25 mm
ail ) of 5-amino-1-(2-fluorobenzyl)-IH-1,2,3-)lyazole-4-carboxamide and 59 g (1mox) of acetamide at 23
3-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-3H,6H by heating at 0° for 2 hours.
7H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジ
ン−7−オンが得られ、これは218〜220゜の融点
を有している。7H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-7-one is obtained, which has a melting point of 218-220°.
!l!Li: 5 g (23m mob )の5
−アミノ−4−シアノ−1−(2−フルオロベンジル)
−1H−1,2,3−)リアゾールおよび45 g (
40af:1mof)のホルムアミドを180°で3時
間加熱する。全体を室温に冷却し、次いで100 mj
の水で稀釈する。沈殿した生成物を吸引により濾別し、
75%の酢酸より再結晶させる。得られる7−アミノ−
3−(2−フルオロベンジル)−3H−1゜2.3−ト
リアゾロ(4,5−d)ピリミジンは、254〜257
°の融点を有する。! l! Li: 5 g (23m mob)
-amino-4-cyano-1-(2-fluorobenzyl)
-1H-1,2,3-) riazole and 45 g (
40af:1mof) of formamide is heated at 180° for 3 hours. The whole was cooled to room temperature and then 100 mj
dilute with water. The precipitated product is filtered off with suction,
Recrystallize from 75% acetic acid. The resulting 7-amino-
3-(2-fluorobenzyl)-3H-1゜2.3-triazolo(4,5-d)pyrimidine is 254-257
It has a melting point of °.
劃−」電 例5と同じ方法で、5−アミノ−4−シア
ノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−1,2,3
−1−リアゾールをアセトアミドと反応させることによ
り、242〜244°の融点を有する7−アミノ−3−
(2−フルオロベンジル)−5−メチル−3H−1、2
、3−1−リアゾロ〔4゜5−d〕ピリミジンが得られ
る。5-amino-4-cyano-1-(2-fluorobenzyl)-1H-1,2,3
By reacting -1-lyazole with acetamide, 7-amino-3- with a melting point of 242-244°
(2-fluorobenzyl)-5-methyl-3H-1,2
, 3-1-riazolo[4°5-d]pyrimidine is obtained.
奥−1−例1〜6と同様の方法により、7−(N−アセ
チルアミノ)−3−(2−フルオロベンジル)−3H−
1,2,3−トリアゾロ〔4゜5−d〕ピリミジンおよ
び7−(N−アセチル−゛N−メチルアミノ) −3−
(2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3−トリア
ゾロ (4,5−d〕ピリミジンの製造も可能である。Back-1-By the same method as Examples 1 to 6, 7-(N-acetylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-
1,2,3-triazolo[4゜5-d]pyrimidine and 7-(N-acetyl-゛N-methylamino)-3-
It is also possible to produce (2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidine.
層[−」工: 例3と同じ方法で、3−(2−クロロベ
ンジル)−3H,6H,7H−1,2,3−トリアゾロ
(4,5−d)ピリミジン−7−オンより出発して、7
−クロロ−3−(2−クロロベンジル) −3H−1、
2、3−1−リアゾロ〔4゜5−d〕−ピリミジンおよ
び、これより、メチルアミンとの反応により、192〜
194°の融点を有する3−(2−クロロベンジル)、
−7−(N−メチルアミノ) −3H−1、2、3−ト
リアゾロ〔4,5−d)ピリミジン(エタノールより)
または、ジメチルアミンとの反応より、131〜133
℃の融点を有する3−(2−クロロベンジル)−7−(
N,N−ジメチルアミノ) −3H−1、2。Layer [-']: In the same manner as in Example 3, starting from 3-(2-chlorobenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one. 7
-chloro-3-(2-chlorobenzyl) -3H-1,
2,3-1-riazolo[4°5-d]-pyrimidine and from this, by reaction with methylamine, 192-
3-(2-chlorobenzyl) with a melting point of 194°,
-7-(N-methylamino) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidine (from ethanol)
Or, from reaction with dimethylamine, 131-133
3-(2-chlorobenzyl)-7-( with melting point of °C
N,N-dimethylamino)-3H-1,2.
3−トリアゾロ(4,5−d)−ピリミジン(アセトニ
トリルより)が得られる。3-triazolo(4,5-d)-pyrimidine (from acetonitrile) is obtained.
例3と同じ方法で、5−アミノ−1−(2−りロロベン
ジル)−1H−1,2,3−)リアゾール−4−カルボ
キシアミドおよびホルムアミドを加熱することにより、
3−(2−クロロベンジル)−3H,6H,7H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジン−7−オ
ン(m、p、 : 2B5〜288℃、(分解;氷酢酸
より)〕が得られる。In the same manner as in Example 3, by heating 5-amino-1-(2-lylolobenzyl)-1H-1,2,3-)lyazole-4-carboxamide and formamide.
3-(2-chlorobenzyl)-3H, 6H, 7H-1,
2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-7-one (m, p, : 2B5-288°C, (decomposition; from glacial acetic acid)] is obtained.
■−エ二 例3と同じ方法で、3−(2−メチルベンジ
ル)−3H,68,7H−1,2,3−トリアゾロ(4
,5−d)ピリミジン−7−オンより出発して7−クロ
ロ−3−(2−メチルベンジル)−3H−1,2,3−
トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジンおよび、これより
、メチルアミンとの反応により、193〜195°の融
点を有する7−(N−メチルアミノ)−3−(2−メチ
ルベンジル)−3H−1,2,3−)リアゾロ〔4゜5
−d〕 ピリミジンが得られる(メタノールより)。■-E2 In the same manner as in Example 3, 3-(2-methylbenzyl)-3H,68,7H-1,2,3-triazolo(4
,5-d) Starting from pyrimidin-7-one, 7-chloro-3-(2-methylbenzyl)-3H-1,2,3-
Triazolo[4,5-d)pyrimidine and from this, by reaction with methylamine, 7-(N-methylamino)-3-(2-methylbenzyl)-3H-1 with a melting point of 193-195° ,2,3-) Riazolo [4゜5
-d] Pyrimidine is obtained (from methanol).
例えば、例3と同じ方法で、5−アミノ−1−(2−メ
チルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4
−カルボキシアミドおよびホルムアミドを加熱すること
により、3−(2−メチルベンジル)−3H,6H,7
H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン
−7−オンが得られる(m、p、 : 265〜26
7° (氷酢酸より)〕。For example, in the same manner as in Example 3, 5-amino-1-(2-methylbenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4
- By heating carboxamide and formamide, 3-(2-methylbenzyl)-3H,6H,7
H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one is obtained (m, p, : 265-26
7° (from glacial acetic acid)].
1: 例3と同じ方法で、3−(3−フルオロベンジ
ル)−3H,6H,7H−1,2,3−トリアゾロ(4
,5−d)ピリミジン−7−オンより出発して、7−ク
ロロ−3−(3−フルオロベンジル)−30−1,2,
3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジンおよび、これ
より、メチルアミンとの反応により、187〜189°
の融点ヲ有スる3−(3−フルオロベンジル)−7−(
N−メチルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ
(4,5−d) ピリミジンが得られる (トルエンよ
り)。1: In the same manner as in Example 3, 3-(3-fluorobenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo(4
,5-d) Starting from pyrimidin-7-one, 7-chloro-3-(3-fluorobenzyl)-30-1,2,
3-triazolo(4,5-d)pyrimidine and from this, by reaction with methylamine, 187-189°
3-(3-fluorobenzyl)-7-(
N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo
(4,5-d) Pyrimidine is obtained (from toluene).
例えば、例3と同じ方法で、5−アミノ−1−(3−フ
ルオロベンジル)−LH−1,2,3−トリアゾール−
4−カルボキシアミドおよびホルムアミドを加熱するこ
とにより、3−(3−フルオロベンジル’)−3H,6
H,7H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリ
ミジン−7−オンが得られる (m、p、 : 23
5〜237° (50%酢酸より)〕。For example, in the same manner as in Example 3, 5-amino-1-(3-fluorobenzyl)-LH-1,2,3-triazole-
By heating 4-carboxamide and formamide, 3-(3-fluorobenzyl')-3H,6
H,7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one is obtained (m, p, : 23
5-237° (from 50% acetic acid)].
、[LL: 例3と同じ方法で3−(4−フルオロベ
ンジル)−3H,6H,7H−1,2,3−トリアゾロ
(4,5−d)ピリミジン−7−オンより出発して、7
−クロロ−3−(4−フルオロベンジル)−3H−1,
2,3−トリアゾロ〔4゜5−d〕ピリミジンおよび、
これより、メチルアミンとの反応により、221〜22
3°の融点を有する3−(4−フルオロベンジル)−7
−(N−メチルアミノ) −3H−1、2、3−1−リ
アゾロ[4,5−d)ピリミジンが得られる(酢酸エチ
ル/エタノール(1: l)より〕。, [LL: Starting from 3-(4-fluorobenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one in the same manner as Example 3, 7
-chloro-3-(4-fluorobenzyl)-3H-1,
2,3-triazolo[4°5-d]pyrimidine and
From this, by reaction with methylamine, 221-22
3-(4-fluorobenzyl)-7 with a melting point of 3°
-(N-methylamino)-3H-1,2,3-1-riazolo[4,5-d)pyrimidine is obtained (from ethyl acetate/ethanol (1: l)).
例えば、例3と同じ方法で、5−アミノ−1−(4−フ
ルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−
4−カルボキシアミドおよびホルムアミドを加熱するこ
とにより、3−(4−フルオロベンジル)−3H,6H
,7H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミ
ジン−7−オンが得られる(m、p、 : 230〜2
32’ (粗生成物)〕。For example, in the same manner as in Example 3, 5-amino-1-(4-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-
By heating 4-carboxamide and formamide, 3-(4-fluorobenzyl)-3H,6H
,7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one is obtained (m, p, : 230-2
32' (crude product)].
別−実し40〜50℃に加熱しながら、2.8g<10
ta mail )の5−アミノ−7−クロロ−3−(
2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ(4,5−d) ピリミジンを150−のエタノール
に溶解し、この溶液に10mZのジメチルアミンの水溶
液(40%)を加える。この反応混合物を室温で2時間
放置する。次いで沈殿した生成物を吸引により濾別し、
水洗する。エタノールより再結晶させ、165〜167
°の融点を有する5−アミノ−7−(N,N−ジメチル
アミノ)−3−(2−フルオロベンジル) −3H−1
、2。Separately - 2.8g<10 while heating the fruit to 40-50℃
5-amino-7-chloro-3-(
The pyrimidine (2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d) is dissolved in 150-ethanol and an aqueous solution (40%) of 10 mZ dimethylamine is added to this solution. The reaction mixture is left at room temperature for 2 hours. The precipitated product is then filtered off with suction,
Wash with water. Recrystallized from ethanol, 165-167
5-Amino-7-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1 with a melting point of °
, 2.
3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジンが生ずる。A 3-triazolo(4,5-d)pyrimidine is produced.
例えば、以下のようにして、5−アミノ−7−クロロ−
3−(2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3−ト
リアゾロ(4,5−d)−ピリミジンが製造される。For example, 5-amino-7-chloro-
3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d)-pyrimidine is produced.
53 g (323m mob )の2−アミノ−4,
6−ジクロロピリミジン、40.4 g (323m
mo7りの2−フルオロベンジルアミンおよび33.4
g (330m moβ)のトリエチルアミンを80
0 mlのエタノールに溶解し、この反応混合物を、2
0時間還流下に加熱する。400 mZのエタノールを
蒸発させた後、残留物を500m1の水で稀釈し、沈殿
した生成物を吸引により濾別し、11のトルエンより再
結晶させる。53 g (323 m mob) of 2-amino-4,
6-dichloropyrimidine, 40.4 g (323 m
2-fluorobenzylamine and 33.4 mo7
g (330 m moβ) of triethylamine to 80
Dissolved in 0 ml of ethanol, the reaction mixture was
Heat under reflux for 0 hours. After evaporation of 400 mZ of ethanol, the residue is diluted with 500 ml of water, the precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from 11 parts of toluene.
この方法において、130〜133°の融点を有する2
−アミノ−4−クロロ−6−(2−フルオロベンジルア
ミノ)−ピリミジンが得られる。In this method, 2 with a melting point of 130-133°
-Amino-4-chloro-6-(2-fluorobenzylamino)-pyrimidine is obtained.
33jnIの濃塩酸中の11.5g (90m mol
)の4−クロロアニリンのン容?夜および80m1の
水を、0〜5℃において、30−の水中6.2 g (
90m moj! )の亜硝酸ナトリウムの溶液により
ジアゾ化する。11.5 g (90 mmol) in concentrated hydrochloric acid of 33jnI
) of 4-chloroaniline? At night and 80 ml of water at 0-5°C, 6.2 g (
90m moj! ) with a solution of sodium nitrite.
このジアゾニウム塩溶液を14〜17°で500−の6
5%酢酸中20.6g (81,5m mol )の2
−アミノ−4−クロロ−6−(2−フルオロベンジルア
ミノ)−ピリミジンと68 g (500m mol
)の結晶酢酸ナトリウムの混合物に加える。この反応混
合物を室温で40分間撹拌し、沈殿した生成物を濾別し
、数回水洗する。室温において塩化カルシウムで乾燥さ
せると、215〜225°の融点(分解)を、存する黄
色の結晶形状の2−アミノ−4−クロロ−6−(0−フ
ルオロベンジルアミノ)−ピリミジン−5−アゾ−(4
′−クロロベンゼン)が生ずる。This diazonium salt solution was heated to 500-6 at 14-17°.
20.6 g (81.5 mmol) of 2 in 5% acetic acid
-amino-4-chloro-6-(2-fluorobenzylamino)-pyrimidine and 68 g (500 mmol
) of crystalline sodium acetate to the mixture. The reaction mixture is stirred at room temperature for 40 minutes and the precipitated product is filtered off and washed several times with water. When dried over calcium chloride at room temperature, the yellow crystalline form of 2-amino-4-chloro-6-(0-fluorobenzylamino)-pyrimidine-5-azo- (4
'-chlorobenzene) is produced.
59 g (151m mol )の2−アミノ−4−
クロロ−6−(o−フルオロベンジルアミノ)−ピリミ
ジン−5−アブ−(4′−クロロベンゼン)を31の5
0%エタノールに懸濁し、160 n+7の酢酸および
124g (1,9m 1Iol )の亜鉛微粉末を7
0°でアルゴン下、1時間かけてこのg3液に加える。59 g (151 mmol) of 2-amino-4-
Chloro-6-(o-fluorobenzylamino)-pyrimidine-5-ab-(4'-chlorobenzene) in 31 of 5
Suspended in 0% ethanol, 160 n+7 acetic acid and 124 g (1,9 m 1 Iol) fine zinc powder were added to 7
Add to this g3 solution over 1 hour under argon at 0°.
全体をさらに70°で5時間撹拌し、濾過により過剰の
亜鉛を除去する。濾液を半分の体積に濃縮し、240
mlの濃水酸化ナトリウム溶液を加えることにより強ア
ルカリ性にする。生成物を酢酸エチルを用いて混合物よ
り抽出する。酢酸エチルを蒸発させた後、残留物をまず
トルエンより、次にアセトニトリルより再結晶させる。The whole is stirred for a further 5 hours at 70° and excess zinc is removed by filtration. Concentrate the filtrate to half the volume, 240
Make strongly alkaline by adding ml of concentrated sodium hydroxide solution. The product is extracted from the mixture using ethyl acetate. After evaporating the ethyl acetate, the residue is recrystallized first from toluene and then from acetonitrile.
この方法において、180〜1B2°の融点を有する赤
褐色の結晶の4−クロロ−2,5−ジアミノ−6−(2
−フルオロベンジルアミノ)−ピリミジンが得られる。In this method, 4-chloro-2,5-diamino-6-(2
-fluorobenzylamino)-pyrimidine is obtained.
100m1の水中の4.5 g (65m mob )
の亜硝酸ナトリウム溶液をOoで、200 mZの25
%酢酸中の16 g (60m mo/ )の4−クロ
ロ−2,5−ジアミノ−6−(2−フルオロベンジルア
ミノ)−ピリミジンの懸濁液に、強く撹拌しながら加え
る。4.5 g in 100m1 water (65m mob)
Sodium nitrite solution at Oo, 200 mZ at 25
% acetic acid with vigorous stirring.
全体を室温で2時間撹拌し、次いで生成物を吸引により
濾別する。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により、
149〜151°の融点を有する5−アミノ−7−クロ
ロ−3−(2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3
−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジンが生ずる。The whole is stirred for 2 hours at room temperature and then the product is filtered off with suction. By recrystallization from ethyl acetate/hexane,
5-Amino-7-chloro-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3 with a melting point of 149-151°
-triazolo(4,5-d)pyrimidine is produced.
開−U: 例12の方法により、5−アミノ−7−クロ
ロ−3−(2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3
−)リアゾロ (4,5−d)ピリミジンをメチルアミ
ンと反応させることにより、252〜254°の融点を
有する5−アミノ−3−(2−フルオロベンジル)−7
−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d) ピリミジンが得られる。Open-U: 5-amino-7-chloro-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3 by the method of Example 12
-) Riazolo (4,5-d) By reacting pyrimidine with methylamine, 5-amino-3-(2-fluorobenzyl)-7 with a melting point of 252-254°
-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidine is obtained.
■−■: 例3と同じ方法で3−(3−トリフルオロメ
チルベンジル)−3)r、6H,7H−1。■-■: 3-(3-trifluoromethylbenzyl)-3)r, 6H, 7H-1 in the same manner as in Example 3.
2.3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジン−7−オ
ンより出発して、7−クロロ−3−(3−トリフルオロ
メチルベンジル)−3H−1,2゜3−トリアゾロ(4
,5−d)ピリミジンおよび、これより、メチルアミン
との反応により、211〜213°の融点を有する7−
(N−メチルアミノ)−3−(3−)リフルオロメチル
ベンジル)−30−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
d) ピリミジン(酢酸エチルより)あるいは、ジメチ
ルアミンとの反応により、100〜101°の融点を有
する?−(N,N−ジメチルアミノ) −3−(3−ト
リフルオロメチルベンジル) −3H−1、2。Starting from 2.3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one, 7-chloro-3-(3-trifluoromethylbenzyl)-3H-1,2°3-triazolo(4
, 5-d) pyrimidine and from this, by reaction with methylamine, 7- with a melting point of 211-213°
(N-methylamino)-3-(3-)lifluoromethylbenzyl)-30-1,2,3-triazolo[4,5-
d) By reaction with pyrimidine (from ethyl acetate) or dimethylamine, it has a melting point of 100-101°? -(N,N-dimethylamino) -3-(3-trifluoromethylbenzyl) -3H-1,2.
3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミジンが得られる(
メタノールより)。3-triazolo(4,5-d)pyrimidine is obtained (
(from methanol).
例えば、例3と同じ方法で、5−アミノ−1−(3−ト
リフルオロメチルベンジル)−11(−1゜2.3−ト
リアゾール−4−カルボキシアミドおよびホルムアミド
を加熱することにより、3−(3−トリフルオロメチル
ベンジル)−3H。For example, in the same manner as in Example 3, 3-( 3-trifluoromethylbenzyl)-3H.
6H,7H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピ
リミジン−7−オンが得られる(l11.p、 :20
2〜204°)。6H,7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one is obtained (l11.p, :20
2-204°).
劃−実10.82g (10m mol )の塩酸ジメ
チルアミン1.27g (10m wool )のN−
シクロへキシル−N、N−ジメチルアミンおよび1.4
2 g (IolIImol )の五酸化燐の混合物を
15分間200’に加熱し、次いでこの溶融体に0.4
9g (2m mob )の3−(2−フルオロベンジ
ル)−3H,6H,7H−1,2,3−1リアゾロ (
4,5−d) ピリミジン−7−オンを加える。この反
応混合物を2時間200°に保ち、次いでioo”に冷
却し25−の水で処理する。室温に冷却した後、沈殿し
た生成物を吸引により濾別し、25m7の酢酸エチルに
溶解し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。この酢
酸エチル溶液を蒸発により濃縮し、残留物をトルエン/
シクロヘキサンより再結晶化し、この方法で117〜1
19°の融点を有する?−(N,N−ジメチルアミノ)
−3−(2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3−
1−リアゾロC4,5−d)ピリミジンが得られる。N-
cyclohexyl-N,N-dimethylamine and 1.4
A mixture of 2 g (IolII mol) of phosphorus pentoxide was heated to 200' for 15 minutes and then 0.4
9 g (2 m mob) of 3-(2-fluorobenzyl)-3H,6H,7H-1,2,3-1riazolo (
4,5-d) Add pyrimidin-7-one. The reaction mixture is kept at 200° for 2 hours and then cooled to 25 m of water and treated with 25 m of water. After cooling to room temperature, the precipitated product is filtered off with suction and dissolved in 25 m of ethyl acetate. The solution is dried over sodium sulfate.The ethyl acetate solution is concentrated by evaporation and the residue is dissolved in toluene/
Recrystallized from cyclohexane, and in this way 117-1
Has a melting point of 19°? -(N,N-dimethylamino)
-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-
1-RiazoloC4,5-d)pyrimidine is obtained.
例えば、例3と同じ方法で、5−アミノ−1−(2−フ
ルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−
4−カルボキシアミドおよびホルムアミドを加熱するこ
とにより、3−(2−フルオロベンジル)−3H,6H
,7H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)ピリミ
ジン−7−オンが得られる。For example, in the same manner as in Example 3, 5-amino-1-(2-fluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-
By heating 4-carboxamide and formamide, 3-(2-fluorobenzyl)-3H,6H
,7H-1,2,3-triazolo(4,5-d)pyrimidin-7-one is obtained.
班−■二 例12と同じ方法で、1.95 g (6,
36mmof )の7−クロロ−5−(N,N−ジメチ
ルアミノ)−3−(2−フルオロベンジル)−3H−1
,2,3=l−リアゾロ(4,5−d)ピリミジンを2
00m1の温エタノールに溶解し、7m7の水性ジメチ
ルアミン溶液(40%)を加え、この混合物を30分間
放置する。200 m7の水で稀釈後、生成物を吸引に
より濾別し、エタノールより再結晶化する。この方法に
おいて、123〜125°の融点を有する5、7−ビス
(N 、 N−ジメチルアミノ)−3−(2−フルオロ
ベンジル)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5〜
d〕ピリミジンが得られる。Group -■2 Using the same method as Example 12, 1.95 g (6,
7-chloro-5-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1
,2,3=l-riazolo(4,5-d)pyrimidine to 2
00 ml of warm ethanol, 7 ml of aqueous dimethylamine solution (40%) are added and the mixture is left to stand for 30 minutes. After dilution with 200 m7 of water, the product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. In this method, 5,7-bis(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-
d] Pyrimidine is obtained.
例えば、以下のようにして、7−クロロ−5−(N 、
N−ジメチルアミノ)−3−(2−フルオロベンジル
) −3H−1、2、3−トリアゾロ〔4,5−d)
ピリミジンが製造される。For example, as follows: 7-chloro-5-(N,
N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d)
Pyrimidine is produced.
例12と同様に、13.9g (110m vaol
)の2−フルオロベンジルアミン、21.3g (11
0m tlol )の4゜6−ジクロロ−2−(N,N
−ジメチルアミノ)−ピリミジンおよび11.5 g
(114+++ ll1o/ )のトリエチルアミンを
300TR1の脱水エタノールに溶解し、この混合物を
還流下48時間加熱する。蒸発によりエタノールを除去
した後、残留物に水を加え、生成物を吸引により濾別し
、シクロヘキサンより再結晶化すると、71〜73°の
融点を有する4−クロロ−2−(N,N−ジメチルアミ
ノ)−6−(2−フルオロベンジルアミノ)ピリミジン
が生ずる。Similar to Example 12, 13.9g (110m vaol
) of 2-fluorobenzylamine, 21.3 g (11
4゜6-dichloro-2-(N,N
-dimethylamino)-pyrimidine and 11.5 g
(114+++ ll1o/) of triethylamine is dissolved in 300 TR1 of dehydrated ethanol and the mixture is heated under reflux for 48 hours. After removing the ethanol by evaporation, water is added to the residue, the product is filtered off with suction and recrystallized from cyclohexane to give 4-chloro-2-(N,N- Dimethylamino)-6-(2-fluorobenzylamino)pyrimidine is produced.
例12と同様にして、46.5 g (340m mo
jl! )の結晶酢酸ナトリウムを有する水性酢酸中の
16g(57m no/ )の4−クロロ−2−(N,
N−ジメチルアミノ)−6−(2−フルオロベンジルア
ミノ)−ピリミジンおよび62mmofのp−クロロフ
ェニル−ジアゾニウムクーリドより、175〜176°
の融点(分解)を有する4−クロロ−2−(N 、 N
−ジメチルアミノ)−6−(o−フルオロベンジルアミ
ノ)−ピリミジン−5−アゾ−(4′−クロロベンゼン
)が得られる。Similarly to Example 12, 46.5 g (340 m mo
jl! ) of 4-chloro-2-(N,
N-dimethylamino)-6-(2-fluorobenzylamino)-pyrimidine and 62 mmof p-chlorophenyl-diazonium coulide, 175-176°
4-chloro-2-(N,N
-dimethylamino)-6-(o-fluorobenzylamino)-pyrimidine-5-azo-(4'-chlorobenzene) is obtained.
例12と同様に、4−クロロ−2−(N,N−ジメチル
アミノ)−6−(o−フルオロベンジルアミノ)−ピリ
ミジン−5−アゾ−(4′−クロロベンゼン)は、エタ
ノール/水/酢酸中で亜鉛粉末により還元され、103
〜105°の融点を有する5−アミノ−4−クロロ−2
−(N,N−ジメチルアミノ) −6−(2−フルオロ
ベンジルアミノ)−ピリミジンを生ずる。Similar to Example 12, 4-chloro-2-(N,N-dimethylamino)-6-(o-fluorobenzylamino)-pyrimidine-5-azo-(4'-chlorobenzene) was prepared using ethanol/water/acetic acid. It is reduced by zinc powder in the 103
5-Amino-4-chloro-2 with a melting point of ~105°
-(N,N-dimethylamino)-6-(2-fluorobenzylamino)-pyrimidine is produced.
150 +n7の50%酢酸中の6.8 g (23m
moff )の5−アミノ−4−クロロ−2−(N,
N−ジメチルアミノ)−6−(2−フルオロベンジルア
ミノ)−ピリミジンと1.84g (26,7m ma
r! )の亜硝酸すトリウムとの反応により、153〜
155°の融点を有する7−クロロ−5−(N,N−ジ
メチルアミノ) −3−(2−フルオロベンジル)−3
H−1,2,3−トリアゾロ(4,5−d)−ピリミジ
ンが得られる。6.8 g (23 m
moff ) of 5-amino-4-chloro-2-(N,
N-dimethylamino)-6-(2-fluorobenzylamino)-pyrimidine and 1.84 g (26,7 m ma
r! ) with thorium nitrite, 153~
7-chloro-5-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3 with a melting point of 155°
H-1,2,3-triazolo(4,5-d)-pyrimidine is obtained.
U: 水性モノメチルアミン?容液(40%)を用い
、例16と同じ方法で、199〜200’の融点を有す
る5−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(2−フルオ
ロベンジル)−7−(N−メチルアミノ)−3H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジンが得られ
る。U: Aqueous monomethylamine? 5-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-7-(N-methyl amino)-3H-1,
2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidine is obtained.
1: 例1〜17の方法で、以下のものの製造が可能
である。1: The following can be produced by the methods of Examples 1 to 17.
7−(N−メチルアミノ)−3−(2−)リフルオロメ
チルベンジル)−3H−1,2,3−トリアゾロ(4,
5−d) ピリミジン、7−(N−メチルアミノ)−3
−(4−)リフルオロベンジル)−30−1,2,3−
トリアゾロ〔4,5−d)ピリミジン、
3−(2−シアノベンジル)−7−(N−メチルアミノ
)−3H−1,2,3−)リアゾロ〔4゜5−d〕 ピ
リミジン、
3−(3−シアノベンジル)−7−(N−メチルアミノ
) −3H−1、2、3−1−リアゾロ[4゜5−d
]ピリミジン、および
3−(4−シアノベンジル)−7−(N−メチルアミノ
) −3H−1、2、3−1−リアゾロ 〔4゜5−d
〕ピリミジン
■−lし 各々50mgの活性成分、例えば3−(2−
フルオロベンジル)−7−(N−メチルアミノ)−3H
−1,2,3−トリアゾロ 〔4,5−d)−ピリミジ
ンあるいはその薬剤的に許容される塩を含む錠剤を、以
下のようにして製造する。7-(N-methylamino)-3-(2-)lifluoromethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo(4,
5-d) Pyrimidine, 7-(N-methylamino)-3
-(4-)lifluorobenzyl)-30-1,2,3-
triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3-(2-cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-)riazolo[4°5-d]pyrimidine, 3-( 3-cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-1-riazolo[4゜5-d
]pyrimidine, and 3-(4-cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-1-riazolo [4゜5-d
]Pyrimidine ■-l each 50 mg of active ingredient, e.g. 3-(2-
fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H
A tablet containing -1,2,3-triazolo[4,5-d)-pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is manufactured as follows.
1 (10,000°)
活性成分 500.0 gラクト
ース 500.0 gポテトスター
チ 352.0 gゼラチン
8.0gタルク
60.Ogステアリン酸マグネシウム 10
.0 g二酸化珪素 20.0 g
エタノール q、3゜活性成分を
ラクトースおよび292gのポテトスターチと混合し、
この混合物をゼラチンのアルコール溶液で加湿し、篩を
とおし粗砕する。粒質物を乾燥した後、ポテトスターチ
の残り、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびかな
り分散した二酸化珪素を混合し、この混合物を圧縮し、
重量145mg、および50 、0mgの活性成分を含
む錠剤を形成し、所望により投与量を調節するためノツ
チを付けてもよい。1 (10,000°) Active Ingredients 500.0 g Lactose 500.0 g Potato Starch 352.0 g Gelatin
8.0g talc
60. Og Magnesium Stearate 10
.. 0 g silicon dioxide 20.0 g
Ethanol q, 3° active ingredient mixed with lactose and 292g potato starch;
The mixture is moistened with an alcoholic solution of gelatin and crushed through a sieve. After drying the granulate, the remaining potato starch, talc, magnesium stearate and highly dispersed silicon dioxide are mixed, the mixture is compressed,
Tablets are formed having a weight of 145 mg and containing 50.0 mg of active ingredient and may be notched to adjust the dosage if desired.
五−別: 各々200mgの活性成分、例えば3−(
2−フルオロベンジル)−7−(N−メチルアミノ)−
3H−1,2,3−1−リアゾロ〔4,5−d)ピリミ
ジンあるいはその薬剤的に許容される塩を含むフィルム
コート錠剤を、以下のようにして製造する。5-parts: 200 mg of active ingredient each, e.g. 3-(
2-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-
A film-coated tablet containing 3H-1,2,3-1-riazolo[4,5-d)pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is produced as follows.
活性成分 100.0 gラクト
ース too、o gコーンスター
チ 70.0 gタルク
8.50gステアリン酸カルシウム
1.50g七ラッう 0
.32 g水
q−s・ジクロロメタン q、s。Active Ingredients 100.0 g Lactose too, o g Cornstarch 70.0 g Talc
8.50g calcium stearate
1.50g 0
.. 32 g water
q-s dichloromethane q, s.
活性成分、ラクトースおよび40gのコーンスターチを
混合し、15gのコーンスターチおよび水から製造され
たペーストで加湿し、粗砕する。The active ingredient, lactose and 40 g of corn starch are mixed, moistened with a paste made from 15 g of corn starch and water, and ground.
この粒質物を乾燥し、コーンスターチの残り、タルクお
よびステアリン酸カルシウムを加え、粒質物と混合する
。この混合物を錠剤に圧縮しく重量:560mg) 、
この錠剤をジクロロメタン中のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよびセラックの溶液でフィルムシートす
る。最終重量: 563mg例 21: 例19お
よび20と同様にして、弐Iの異なる化合物あるいはそ
の薬剤的に許容される塩を含む薬剤の製造は可能である
。The granulate is dried and the remaining cornstarch, talc and calcium stearate are added and mixed with the granulate. This mixture was compressed into tablets (weight: 560 mg),
The tablets are film-sheeted with a solution of hydroxypropyl methylcellulose and shellac in dichloromethane. Final weight: 563 mg Example 21: Analogously to Examples 19 and 20, it is possible to prepare medicaments containing different compounds of 2 or their pharmaceutically acceptable salts.
Claims (1)
ロメチルおよび/またはシアノで置換したフェニル基を
表わし、R_1は遊離アミノ基または脂肪族、環式脂肪
族、環式脂肪族−脂肪族および/またはアシルにより置
換したアミノ基を表わし、R_2は水素、低級アルキル
、遊離アミノ基、または脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪
族−脂肪族および/またはアシルにより置換したアミノ
基を表わす) で表わされる化合物、またはその塩。 2、Phが少なくとも1個のハロゲン原子により置換し
たフェニル基を表わし、R_1が遊離アミノ基または脂
肪族、環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族および/または
アシルにより置換したアミノ基を表わし、およびR_2
が水素、低級アルキル、遊離アミノ基、または脂肪族、
環式脂肪族、環式脂肪族−脂肪族および/またはアシル
により置換したアミノ基を表わす、請求項1記載の式
I で表わされる化合物、またはその塩。 3、Phがハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチ
ルおよび/またはシアノにより置換したフェニル基を表
わし、R_1がアミノ、N−モノ−あるいはN,N−ジ
−低級アルキルアミノ、N−(低級アルコキシ−低級ア
ルキル)アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)ア
ミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N−低級ア
ルキルアミノ、N−モノ−あるいはN,N−ジ−シクロ
アルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−低級アルキ
ルアミノ、N−モノ−あるいはN,N−ジ−(シクロア
ルキル−低級アルキル)アミノ、N−(シクロアルキル
−低級アルキル)−N−低級アルキルアミノ、N−低級
アルカノイルアミノまたはN−低級アルカノイル−N−
低級アルキルアミノを表わし、およびR_2が水素、低
級アルキル、アミノ、N−モノ−あるいはN,N−ジ−
低級アルキルアミノ、N−(低級アルコキシ−低級アル
キル)アミノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミ
ノ、N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−N−低級アル
キルアミノ、N−モノ−あるいはN,N−ジ−シクロア
ルキルアミノ、N−シクロアルキル−N−低級アルキル
アミノ、N−モノ−あるいはN,N−ジ−(シクロアル
キル−低級アルキル)アミノ、N−(シクロアルキル−
低級アルキル)−N−低級アルキルアミノ、N−低級ア
ルカノイルアミノまたはN−低級アルカノイル−N−低
級アルキルアミノを表わす、請求項1記載の式 I で表
わされる化合物、またはその塩。 4、Phが2−、3−あるいは4−ハロフェニル、2,
3−、2,5−あるいは2,6−ジハロフェニル、2−
、3−あるいは4−C_1〜C_4−アルキルフェニル
、2−、3−あるいは4−トリフルオロメチルフェニル
または2−、3−あるいは4−シアノフェニルを表わし
(各ケースにおいて、ハロゲンは35以下の原子番号を
有する)、R_1がアミノ、N−C_1〜C_4−アル
キルアミノ、N,N−ジ−C_1〜C_4−アルキルア
ミノ、N−C_3〜C_6−シクロアルキルアミノまた
はN−低級アルカノイルアミノを表わし、およびR_2
が水素、C_1〜C_4−アルキル、アミノ、N−C_
1〜C_4−アルキルアミノ、N,N−C_1〜C_4
−アルキルアミノ、N−C_3〜C_6−シクロアルキ
ルアミノまたはN−低級アルカノイルアミノを表わす請
求項1記載の式 I で表わされる化合物、またはその塩
。 5、Phがさらに3−、5−あるいは6位において、3
5以下の原子番号を有するハロゲンによりさらに置換さ
れてもよい2−ハロフェニルを表わし、R_1がアミノ
、N−C_1〜C_4−アルキルアミノ、N,N−ジ−
C_1〜C_4−アルキルアミノ、N−C_3〜C_6
−シクロアルキルアミノまたはN−低級アルカノイルア
ミノを表わし、およびR_2が水素、C_1〜C_4−
アルキル、アミノ、N−C_1〜C_4−アルキルアミ
ノ、N,N−C_1〜C_4−アルキルアミノ、N−C
_3〜C_6−シクロアルキルアミノまたはN−低級ア
ルカノイルアミノを表わす請求項1記載の式 I で表わ
される化合物、またはその塩。 6、Phが2−あるいは3−フルオロフェニル、2−ク
ロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニルまたは2−
C_1〜C_4−アルキルフェニルを表わし、R_1が
N−C_1〜C_4−アルキルアミノ、N,N−ジ−C
_1〜C_4−アルキルアミノまたはN−C_3〜C_
6−シクロアルキルアミノを表わし、およびR_2が水
素、C_1〜C_4−アルキルまたはアミノを表わす、
請求項1記載の式 I で表わされる化合物、またはその
塩。 7、Phが2−フルオロフェニルを表わし、R_1がN
−C_1〜C_4−アルキルアミノまたはN,N−ジ−
C_1〜C_4−アルキルアミノを表わし、およびR_
2が水素またはアミノを表わす、請求項1記載の式 I
で表される化合物、またはその塩。 8、3−(2−フルオロベンジル)−7−(N−メチル
アミノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d
〕−ピリミジン、7−(N,N−ジメチルアミノ)−3
−(2−フルオロベンジル)−3H−1,2,3−トリ
アゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、3−(2,6−ジフ
ルオロベンジル)−7−(N−メチルアミノ)−3H−
1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、3
−(2−フルオロベンジル)−5−メチル−7−(N−
メチルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,
5−d〕ピリミジン、3−(2−クロロベンジル)−7
−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン、3−(2−クロロベンジ
ル)−7−(N,N−ジメチルアミノ)−3H−1,2
,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、7−(N
−メチルアミノ)−3−(2−メチルベンジル)−3H
−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、
3−(3−フルオロベンジル)−7−(N−メチルアミ
ノ)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピ
リミジンまたは5−アミノ−7−(N,N−ジメチルア
ミノ)−3−(2−フルオロベンジル)−3H−1,2
,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジンあるいは各
々の塩。 9、7−アミノ−3−(2−フルオロベンジル)−3H
−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、
7−アミノ−3−(2−フルオロベンジル)−5−メチ
ル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリ
ミジン、7−(N−アセチルアミノ)−3−(2−フル
オロベンジル)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,
5−d〕ピリミジン、7−(N−アセチル−N−メチル
−アミノ)−3−(2−フルオロベンジル)−3H−1
,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、3−
(4−フルオロベンジル)−7−(N−メチルアミノ)
−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミ
ジン、5−アミノ−3−(2−フルオロベンジル)−7
−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン、7−(N−メチルアミノ
)−3−(3−トリフルオロメチルベンジル)−3H−
1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、7
−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(3−トリフルオ
ロメチルベンジル)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔
4,5−d〕ピリミジン、5,7−ビス(N,N−ジメ
チルアミノ)−3−(2−フルオロベンジル)−3H−
1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、5
−(N,N−ジメチルアミノ)−3−(2−フルオロベ
ンジル)−7−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,
3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、7−(N−
メチルアミノ)−3−(2−トリフルオロメチルベンジ
ル)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピ
リミジン、7−(N−メチルアミノ)−3−(4−トリ
フルオロメチルベンジル)−3H−1,2,3−トリア
ゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、3−(2−シアノベン
ジル)−7−(N−メチルアミノ)−3H−1,2,3
−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン、3−(3−シ
アノベンジル)−7−(N−メチルアミノ)−3H−1
,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジンまたは
3−(4−シアノベンジル)−7−(N−メチルアミノ
)−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリ
ミジンあるいはその塩。 10、所望により、通例の薬剤添加物を加えた、活性成
分として請求項1〜9のいずれか記載の化合物または薬
剤的に許容される塩を含む薬剤。 11、請求項1〜9のいずれかに記載の式 I で表わさ
れる化合物またはその塩の製造法であって、a)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (上式中、Z_1は離核性排出基X_1を表わし、およ
びZ_2は離核性排出基あるいは基R_2を表わし、ま
たはZ_1はR_1を表わしおよびZ_2は離核性排出
基X_2を表わす) で表わされる化合物、または互変体および/またはその
塩において、Z_1をR_1に変え、および/またはZ
_1をR_2に変え、または b)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (上式中、Yはヒドロキシ、メルカプトあるいは所望に
より脂肪族置換アミノを表わす) で表わされる化合物、または互変体および/またはその
塩から化合物Y−Hが除去され、またはc)R_2がア
ミノを表わす式 I の化合物、またはその塩を製造する
ため、下式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (上式中、基Y_aおよびY_bはシアノを表わしおよ
びその他は水素を表わす) で表わされる化合物、または互変体および/またはその
塩、を環化し、または d)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (上式中、Aはプロトン酸の陰イオンを表わす)で表わ
される塩を環化し、または e)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) で表わされる化合物またはその塩を、下式 X_1−CH_2−Ph(VII) (上式中、X_1は離核性排出基を表わす)で表わされ
る化合物と反応させ、および所望により、各ケースにお
いてこの方法により得られる異性体混合物を成分に分離
し、式 I の異性体を単離してもよく、本発明の方法に
よりあるいは他の方法により得られる化合物 I を異な
る化合物 I に変え、本発明の方法により得られる遊離
化合物 I を塩に変え、本発明の方法により得られる化
合物 I の塩を遊離化合物 I あるいは化合物 I の異な
る塩に変え、および/または本発明の方法により得られ
る立体異性体混合物を立体異性体に分離し、所望の立体
異性体を単離することを特徴とする方法。 12、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または薬
剤的に許容されるその塩を、所望により通例の薬剤添加
剤の混合物と共に薬剤に加工することを特徴とする、請
求項10記載の薬剤の製造法。 13、抗痙れんに有効な薬剤の製造のための請求項1〜
9のいずれかに記載の化合物または薬剤的に許容される
塩の使用。[Claims] 1. The following formula, ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (I) (In the above formula, Ph represents a phenyl group substituted with halogen, lower alkyl, trifluoromethyl and/or cyano. , R_1 represents a free amino group or an amino group substituted by aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl, R_2 represents hydrogen, lower alkyl, a free amino group, or an aliphatic, cyclic A compound represented by the formula aliphatic, cycloaliphatic-representing an amino group substituted with aliphatic and/or acyl, or a salt thereof. 2, Ph represents a phenyl group substituted with at least one halogen atom, and R_1 represents a free amino group or an amino group substituted with aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl; , and R_2
is hydrogen, lower alkyl, free amino group, or aliphatic,
2. The formula according to claim 1, which represents an amino group substituted by cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and/or acyl.
A compound represented by I or a salt thereof. 3, Ph represents a phenyl group substituted with halogen, lower alkyl, trifluoromethyl and/or cyano, and R_1 is amino, N-mono- or N,N-di-lower alkylamino, N-(lower alkoxy-lower alkyl)amino, N-(hydroxy-lower alkyl)amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-mono- or N,N-di-cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N -lower alkylamino, N-mono- or N,N-di-(cycloalkyl-lower alkyl)amino, N-(cycloalkyl-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino or N-lower Alkanoyl-N-
represents lower alkylamino, and R_2 is hydrogen, lower alkyl, amino, N-mono- or N,N-di-
Lower alkylamino, N-(lower alkoxy-lower alkyl)amino, N-(hydroxy-lower alkyl)amino, N-(hydroxy-lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-mono- or N,N-di -cycloalkylamino, N-cycloalkyl-N-lower alkylamino, N-mono- or N,N-di-(cycloalkyl-lower alkyl)amino, N-(cycloalkyl-
2. A compound of formula I according to claim 1, or a salt thereof, which represents N-lower alkylamino (lower alkyl)-N-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino or N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino. 4, Ph is 2-, 3- or 4-halophenyl, 2,
3-, 2,5- or 2,6-dihalophenyl, 2-
, 3- or 4-C_1-C_4-alkylphenyl, 2-, 3- or 4-trifluoromethylphenyl or 2-, 3- or 4-cyanophenyl (in each case, halogen is an atomic number below 35); ), R_1 represents amino, N-C_1-C_4-alkylamino, N,N-di-C_1-C_4-alkylamino, N-C_3-C_6-cycloalkylamino or N-lower alkanoylamino, and R_2
is hydrogen, C_1-C_4-alkyl, amino, N-C_
1-C_4-alkylamino, N,N-C_1-C_4
-alkylamino, N-C_3-C_6-cycloalkylamino or N-lower alkanoylamino, or a salt thereof. 5, Ph further at the 3-, 5- or 6-position, 3
represents 2-halophenyl which may be further substituted with a halogen having an atomic number of 5 or less, R_1 is amino, N-C_1-C_4-alkylamino, N,N-di-
C_1-C_4-alkylamino, N-C_3-C_6
- cycloalkylamino or N-lower alkanoylamino, and R_2 is hydrogen, C_1 to C_4-
Alkyl, amino, N-C_1-C_4-alkylamino, N, N-C_1-C_4-alkylamino, N-C
The compound represented by formula I according to claim 1, or a salt thereof, which represents _3-C_6-cycloalkylamino or N-lower alkanoylamino. 6, Ph is 2- or 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2,6-difluorophenyl or 2-
C_1-C_4-alkylphenyl, R_1 is N-C_1-C_4-alkylamino, N,N-di-C
_1~C_4-alkylamino or N-C_3~C_
6-cycloalkylamino and R_2 represents hydrogen, C_1-C_4-alkyl or amino,
A compound represented by formula I according to claim 1, or a salt thereof. 7, Ph represents 2-fluorophenyl, R_1 is N
-C_1-C_4-alkylamino or N,N-di-
represents C_1-C_4-alkylamino, and R_
Formula I according to claim 1, wherein 2 represents hydrogen or amino
A compound represented by or a salt thereof. 8,3-(2-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d
]-pyrimidine, 7-(N,N-dimethylamino)-3
-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3-(2,6-difluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3
-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-7-(N-
methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,
5-d]pyrimidine, 3-(2-chlorobenzyl)-7
-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3-(2-chlorobenzyl)-7-(N,N-dimethylamino)-3H-1, 2
, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 7-(N
-methylamino)-3-(2-methylbenzyl)-3H
-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine,
3-(3-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine or 5-amino-7-(N,N-dimethylamino) -3-(2-fluorobenzyl)-3H-1,2
, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidine or each salt. 9,7-amino-3-(2-fluorobenzyl)-3H
-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine,
7-Amino-3-(2-fluorobenzyl)-5-methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 7-(N-acetylamino)-3-(2-fluoro benzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,
5-d] Pyrimidine, 7-(N-acetyl-N-methyl-amino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-1
, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3-
(4-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)
-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 5-amino-3-(2-fluorobenzyl)-7
-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 7-(N-methylamino)-3-(3-trifluoromethylbenzyl)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 7
-(N,N-dimethylamino)-3-(3-trifluoromethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[
4,5-d]pyrimidine, 5,7-bis(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 5
-(N,N-dimethylamino)-3-(2-fluorobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,
3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 7-(N-
methylamino)-3-(2-trifluoromethylbenzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 7-(N-methylamino)-3-(4-trifluoromethyl benzyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3-(2-cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3
-triazolo[4,5-d]pyrimidine, 3-(3-cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1
, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine or 3-(4-cyanobenzyl)-7-(N-methylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidine Or its salt. 10. A medicament comprising a compound according to any of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt as active ingredient, optionally with customary pharmaceutical excipients. 11. A method for producing a compound represented by formula I or a salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein a) the following formula ▲ includes numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) (in the above formula) . In the tautomer and/or its salts, Z_1 is changed to R_1 and/or Z
_1 is changed to R_2, or b) a compound represented by the following formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (III) (wherein Y represents hydroxy, mercapto, or optionally aliphatic substituted amino), or In order to produce a compound of formula I, or a salt thereof, in which the compound Y-H is removed from the tautomer and/or its salt, or c) R_2 represents amino, the following formula ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼( IV) (In the above formula, the groups Y_a and Y_b represent cyano and the others represent hydrogen), or a tautomer and/or a salt thereof, is cyclized, or d) a compound represented by the following formula ▲ mathematical formula, chemical formula, There are tables, etc. ▼ (V) (In the above formula, A represents an anion of protonic acid) is cyclized, or e) The following formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (VI) The compound represented or a salt thereof is reacted with a compound represented by the formula The isomer mixture obtained by the method of the invention may be separated into its components and the isomers of formula I may be isolated, and the compound I obtained by the method of the invention or by other methods may be converted into a different compound I, converting the free compound I obtained into a salt, converting the salt of compound I obtained by the process of the invention into free compound I or a different salt of compound I, and/or converting the stereoisomeric mixture obtained by the process of the invention into a stereoisomer. A method characterized in that the isomers are separated and the desired stereoisomer is isolated. 12. The compound according to claim 10, characterized in that the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is processed into a medicament, optionally with a mixture of customary pharmaceutical excipients. Method of manufacturing drugs. 13. Claims 1 to 1 for the manufacture of a drug effective for anticonvulsants
9. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt according to any of 9.
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