JPS63218695A - Antibiotic m119-a derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
産業上の利用分野
本発明は、新規な１６員環マクロライド系化合物に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、本発明者らが先に発見
した抗生物質Ｍ１１９−ａの新規で且つ生体内抗菌活性
に優れた誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Background of the Invention] Industrial Field of Application The present invention relates to novel 16-membered ring macrolide compounds. More specifically, the present invention relates to a novel derivative of the antibiotic M119-a, which was previously discovered by the present inventors and has excellent in vivo antibacterial activity.
従来の技術
先に提案した（特開昭６２−１９５９９号公報）Ｍ１１
９−ａは、１６貝環マクロライド抗生物質に分類される
式（ｎ）で示される抗生物質であって、ダラム陽性菌お
よびマイコプラズマにかなり強い抗菌力を示す。M11 proposed to the conventional technology (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1987-19599)
9-a is an antibiotic represented by formula (n) that is classified as a 16-ring macrolide antibiotic, and exhibits fairly strong antibacterial activity against Durham-positive bacteria and mycoplasma.
従来、ＹＴ−３９２７の４′ −〇−インバレリル体（
特開昭５８−２９７９７号公報）、ミデカマイシンの３
′、９−ジー０−アセチル体［Ｊ。Conventionally, the 4'-〇-invaleryl form of YT-3927 (
JP-A-58-29797), midecamycin 3
', 9-di-0-acetyl body [J.
Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｃｓ、２９，５３６（１９７Ｂ））
、ｏイコマイシンＡ５の３′ −〇−プロピオニル体
（特開昭５４−１４８７９３号公報）およびスピラマイ
シンの３゜３’、４’ｌリ−Ｏ−プロピオニル体（Ｊ、
Ａｎｔ−ｉｂｌｏｔｉｃｓ、 ３７，７６０（１９８４
））が、それぞれ出発抗生物質に比べて血中濃度あるい
は１ｎ ｖｌｖｏでの活性に優れ、しかも３″ −〇Ｈ
の修飾により苦味が軽減されることが知られている。Antiblotics, 29,536 (197B))
, o 3'-〇-propionyl form of icomycin A5 (JP-A-54-148793) and 3゜3',4'l-O-propionyl form of spiramycin (J,
Ant-ibrotics, 37, 760 (1984
)) have superior blood concentration or activity at 1 n vlvo compared to the starting antibiotic, and
It is known that bitterness can be reduced by modification of
発明が解決しようとする問題点
マクロライド化合物は医薬品（抗菌剤）として重要な位
置を占めており、既に各種のものが提供されている。Problems to be Solved by the Invention Macrolide compounds occupy an important position as pharmaceuticals (antibacterial agents), and various types have already been provided.
一般に化学物質の生理活性はその化学構造に依存すると
ころが大きいことから、マクロライド化合物についても
そのアグリコン部分および糖部分の種類または置換基に
おいて既存のものと異なる化合物に対して不断の希求が
あるといえよう。In general, the physiological activity of a chemical substance largely depends on its chemical structure, so there is a constant desire for macrolide compounds that differ from existing ones in the type or substituents of their aglycone moieties and sugar moieties. Yes.
Ｍ１１９−ａは１ｎ ＶｉｔｒＯにおける抗菌活性がか
なり強いので、さらに強力で且つ生体利用効率の高い誘
導体の開発を自差して研究を続けた。Since M119-a has a fairly strong antibacterial activity in 1n VitrO, we continued our research with the aim of developing an even more potent and highly bioavailable derivative.
要旨
本発明は上記の点に解決を与えることを目的とし、種々
の新規Ｍ１１９−ａ誘導体を提供することによってこの
目的を達成しようとするものである。SUMMARY The present invention aims to provide a solution to the above-mentioned problems and attempts to achieve this aim by providing various novel M119-a derivatives.
すなわち、本発明による化合物は、下式（Ｉ）で示され
るもの又はその酸付加塩である。That is, the compound according to the present invention is represented by the following formula (I) or an acid addition salt thereof.
（式中、ｎは０又は１であり、Ｒは直鎖もしくは分枝ア
ルキル基である）又は
−ＣＨ−ＣＨ〜ＯＣＲ’
（式中、Ｒ′は直鎖もしくは分枝低級アルキル基を表わ
す）を表わし、Ｒ２は水素原子あるいは低級アルカノイ
ル基を表わし、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原
子あるいは−Ｙ−Ｒ’ Ｃ式中、Ｙは−Ｃ〇−又は一
５Ｏ２−を表わし、Ｒ′はアルキル基、シクロアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラル
キル基、窒素又は酸素を含む複素環式基を表わす）であ
る〕〔発明の詳細な説明〕
化合物
本発明により提供される化合物のいくつかを示せば、下
記の通りである。第１表中、Ｘ％Ｒ１〜〜Ｒ４は前記式
［Ｉ］中のそれである。(wherein n is 0 or 1 and R is a straight chain or branched alkyl group) or -CH-CH~OCR' (wherein R' represents a straight chain or branched lower alkyl group) , R2 represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, R1, R3 and R4 each represent a hydrogen atom or -Y-R'C, where Y represents -C〇- or -5O2-, and R' represents an alkyl group. [Detailed Description of the Invention] Compounds Some of the compounds provided by the present invention The following is an example of this. In Table 1, X%R1 to R4 are those in the above formula [I].
前記式（１）の化合物は、分子中に塩基性のアミノ基を
有しているので、酸付加塩の形で存在しうる。このよう
な酸付加塩を形成するのに用いうる酸としては、例えば
、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、あるいは酢酸、酒石
酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸等の有機酸が包
含される。Since the compound of formula (1) has a basic amino group in its molecule, it can exist in the form of an acid addition salt. Acids that can be used to form such acid addition salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, tartaric acid, propionic acid, citric acid, and succinic acid. Ru.
化合物の製造
製造工程の概要
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に応じて、第２表に
示した５種類の製造工程（あるいはこの内の一部）を経
て製造することができる。すなわち、（１）２’位水酸
基のアシル（Ｒ２）化（化合物〔■〕の製造）、（２）
４’位水酸基あるいは３，４′位水酸基のアシルあるい
はスルホニル（Ｒ３）化（化合物（ＩＶ）の製造）、（
３）４’位アシル基（Ｒ３）の３′位水酸基への転位反
応を伴った４′位水酸基あるいは４′、３位水酸基のア
シル（Ｒ４）化、および１７．１８位のエノール化を伴
った１７位ホルミル基のアシル（Ｒ４）化（化合物（Ｖ
）の製造）、（４） ２’位アシル基の除去（化合物（
Ｖｌｌの製造）、（５）１８位エノールアシル基の除去
（化合物〔■〕の製造）の各工程である。Outline of manufacturing process for compound The compound of formula (I) can be manufactured through five types of manufacturing processes (or some of these) shown in Table 2, depending on the type of substituent. That is, (1) acylation (R2) of the 2'-position hydroxyl group (production of compound [■]), (2)
Acyl or sulfonylation (R3) of 4'-position hydroxyl group or 3,4'-position hydroxyl group (production of compound (IV)), (
3) Acylation of the 4'-position acyl group (R3) to the 3'-position hydroxyl group or acylation of the 4'- and 3-position hydroxyl groups (R4), and enolization of the 17 and 18-positions. Acylation (R4) of the formyl group at position 17 (compound (V)
), (4) Removal of the 2'-position acyl group (compound (
(production of Vll) and (5) removal of the 18-position enolacyl group (production of compound [■]).
Ｍ１１９−ａは、その構造中に３．２’ 、３’および
４′位に計４個の水酸基を持っている。これらの水酸基
の塩基性条件下でのアシル化に対する反応性は、一般に
２’ ＞４’ ＞３＞３’である。M119-a has a total of four hydroxyl groups at the 3.2', 3' and 4' positions in its structure. The reactivity of these hydroxyl groups to acylation under basic conditions is generally 2'>4'>3>3'.
この反応性の差を利用して適当な反応条件を設定するこ
とにより、２’ 、４’位水酸基あるいは３゜２′、４
″位水酸基に希望するアシル基を導入することができる
。Ｍ１１９−ａの３′位水酸基は著しく反応性が乏しい
ため、一般的なアシル化の方法で直接アシル化すること
は困難である。そこで先に４′位に導入したアシル基を
３′位へ転位させながら４′位へ新たなアシル基を結合
させる方法で３′位にアシル基を導入することができる
。By utilizing this difference in reactivity and setting appropriate reaction conditions, hydroxyl groups at the 2' and 4' positions or hydroxyl groups at the 3°2' and 4' positions can be formed.
A desired acyl group can be introduced into the hydroxyl group at the `` position.Since the hydroxyl group at the 3' position of M119-a has extremely poor reactivity, it is difficult to directly acylate it using a general acylation method. An acyl group can be introduced at the 3' position by transferring the acyl group previously introduced at the 4' position to the 3' position and bonding a new acyl group to the 4' position.
このようなアシル基の転位反応は、糖類化学においては
よく知られている。この反応条件下では、さらに１７位
のホルミル基をエノール化して、ここへも４′位と同一
のアシル基が導入できる。本反応時に３位あるいは２′
位の水酸基が遊離のＭ１１９−ａ誘導体を出発物質とし
た場合はこれらの位置にも同時にアシル基を導入するこ
とができる。２′位のアシル基のみあるいは１８．２’
位アシル基は選択的に除去することができる。Such acyl group rearrangement reactions are well known in saccharide chemistry. Under these reaction conditions, the formyl group at the 17th position is further enolized, and the same acyl group as at the 4' position can be introduced there as well. During this reaction, the 3-position or 2'
When an M119-a derivative with free hydroxyl groups at these positions is used as a starting material, acyl groups can be simultaneously introduced at these positions. Only acyl group at 2' position or 18.2'
Positional acyl groups can be selectively removed.
第２表 製造工程
（式中Ｘ、Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義で
ある）
工程（１） 化合物（Ｉ［）の製造
化合物（ＩＩＩＩで示される２′ −０−アシルＭ１１
９−ａは、Ｍ１１９−ａ（化合物〔■〕）を活性水素原
子を持たない有機溶媒中で、ＣｍＨ２ＩＩｌ＋ＩＣ０２
Ｈ（式中ｍは１〜３の整数である）で表わされるカルボ
ン酸のアシルハライドあるいは酸無水物と０〜５０℃で
１時間〜２日間反応させることにより製造できる。ここ
で、活性水素原子を持たない有機溶媒としては、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ピリジン等をあげることがで
きるが、クロロホルム、ジクロロメタンあるいはピリジ
ンが好ましい。アシルハライドあるいはカルボン酸無水
物の例としては酢酸、プロピオン酸および醋酸の酸クロ
ライドおよび酸無水物をあげることができる。Table 2 Production steps (in the formula, X, R, R2, R3 and R4 have the same meanings as above) Step (1) Production of compound (I[) Compound (2'-0-acyl M11 represented by III)
9-a is the reaction of M119-a (compound [■]) with CmH2III+IC02 in an organic solvent that does not have an active hydrogen atom.
It can be produced by reacting with an acyl halide or acid anhydride of a carboxylic acid represented by H (where m is an integer of 1 to 3) at 0 to 50°C for 1 hour to 2 days. Here, examples of organic solvents without active hydrogen atoms include chloroform, dichloromethane, dichloroethane, benzene,
Examples include toluene, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and pyridine, with chloroform, dichloromethane, and pyridine being preferred. Examples of acyl halides or carboxylic acid anhydrides include acid chlorides and acid anhydrides of acetic acid, propionic acid and acetic acid.
クロロホルムまたはジクロロメタン中で、５〜２０倍モ
ルの酸無水物あるいはアシルハライドを用いて０〜３０
℃で１時間〜２日間反応を行なうと、２′ −〇−アシ
ル体を優勢に得ることができる。反応生成物は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離精製するこ
とができる。In chloroform or dichloromethane, using 5 to 20 times the molar amount of acid anhydride or acyl halide,
When the reaction is carried out at a temperature of 1 hour to 2 days, the 2'-0-acyl compound can be obtained predominantly. The reaction product can be separated and purified using silica gel column chromatography.
工程（２） 化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ｍ）を活性水素顔子を持たない有機溶媒中で、
塩基の存在下カルボン酸のアシルハライドあるいは酸無
水物と、もしくはスルホン酸のスルホニルハライドと一
２５〜６０℃で１時間〜６日間反応させるか、あるいは
１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣ
と略す）と必要に応じて塩基の存在下、カルボン酸と一
２５〜６０℃で１時間〜６日間反応させることにより製
造できる。ここで、活性水素原子を持たないを機溶媒と
しては前記工程（１）と同様のものがあげられるが、ク
ロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。塩基とし
ては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリン、
トリエチルアミン、トリベンジルアミン、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等をあげることができるが、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミンあるいは、その組み合わせ
が好ましい。また、塩基としてピリジンを用いる場合は
、活性水素原子を持たない有機溶媒を使用しないことも
可能である。アシルハライド、カルボン酸無水物および
カルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、３，３−ジメチルブタ
ン酸、クロトン酸、プロピオル酸、シクロプロパンカル
ボン酸、コハク酸、レブリン酸、メントキシ酢酸、フェ
ニル酢酸、ｐ−メトキシフェニル酢酸、２−フルオロ安
息香酸、２−フランカルボン酸、ニコチン酸、クロロ酢
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、α−
トルエンスルホン酸モして１−ナフタレンスルホン酸、
それらの酸クロライドおよび酸無水物をあげることがで
きる。Step (2) Production of compound (IV) Compound (m) in an organic solvent without active hydrogen molecules,
It can be reacted with an acyl halide or acid anhydride of a carboxylic acid or a sulfonyl halide of a sulfonic acid at -25 to 60°C for 1 hour to 6 days in the presence of a base, or it can be reacted with 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter referred to as DCC).
It can be produced by reacting a carboxylic acid with a carboxylic acid at -25 to 60°C for 1 hour to 6 days in the presence of a base if necessary. Here, the organic solvent having no active hydrogen atom may be the same as in step (1) above, but chloroform or dichloromethane is preferable. As a base, pyridine, dimethylaminopyridine, quinoline,
Examples include triethylamine, tribenzylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., but pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine, or a combination thereof is preferred. Moreover, when using pyridine as a base, it is also possible not to use an organic solvent that does not have an active hydrogen atom. Examples of acyl halides, carboxylic anhydrides and carboxylic acids include acetic acid, propionic acid, butyric acid,
Isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, 3,3-dimethylbutanoic acid, crotonic acid, propiolic acid, cyclopropanecarboxylic acid, succinic acid, levulinic acid, menthoxyacetic acid, phenylacetic acid, p-methoxyphenylacetic acid, 2-fluoro Benzoic acid, 2-furancarboxylic acid, nicotinic acid, chloroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, α-
Toluenesulfonic acid and 1-naphthalenesulfonic acid,
Mention may be made of their acid chlorides and acid anhydrides.
ピリジン中、１．５〜５０倍モルの酸無水物あるいは酸
クロライドと一２５〜６０℃で１時間〜６日間反応させ
るか、トリエチルアミンとジメチルアミノピリジンの両
方あるいは一方を含むクロロホルムあるいはジクロロメ
タン中、１．５〜５０倍モルの酸クロライドと一２５〜
６０℃で１時間〜６日間反応させるか、トリエチルアミ
ンあるいはジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタ
ン中、５〜１０倍モルのカルボン酸と１０〜５０℃で１
時間〜６日間ＤＣＣを用いて反応させる条件が好ましい
。反応生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて分離精製することができる。Either react with 1.5 to 50 times the mole of acid anhydride or acid chloride in pyridine at -25 to 60°C for 1 hour to 6 days, or react with 1.5 to 50 times the mole of acid anhydride or acid chloride at -25 to 60 °C for 1 hour to 6 days, or react with triethylamine and/or dimethylaminopyridine in chloroform or dichloromethane. .5 to 50 times the mole of acid chloride and -25 to
Either react at 60°C for 1 hour to 6 days, or react with 5 to 10 times the mole of carboxylic acid at 10 to 50°C in dichloromethane containing triethylamine or dimethylaminopyridine.
Conditions in which the reaction is carried out using DCC for hours to 6 days are preferred. The reaction product can be separated and purified using silica gel column chromatography.
工程（３） 化合物［Ｖ）の製造
化合物［ＩＶ］を活性水素原子を持たない有機溶媒中で
塩基の存在下カルボン酸のアシルハライドあるいは酸無
水物と７０〜１１０℃で１時間〜５日間反応させること
により製造できる。ここで、活性水素原子を持たない有
機溶媒としては、前記工程（１）と同様のものがあげら
れるが、塩基も兼ねるピリジンが最も好ましい。アシル
ハライドおよびカルボン酸の例としては、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、吉草酸そしてイソ吉草酸クロライドおよ
び酸無水物をあげることができる。Step (3) Production of compound [V) Compound [IV] is reacted with an acyl halide of a carboxylic acid or an acid anhydride at 70 to 110°C for 1 hour to 5 days in the presence of a base in an organic solvent that does not have an active hydrogen atom. It can be manufactured by Here, as the organic solvent having no active hydrogen atom, the same solvents as those used in the above step (1) can be mentioned, but pyridine, which also serves as a base, is most preferable. Examples of acyl halides and carboxylic acids include acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid and isovaleric chloride and acid anhydrides.
ピリジン中、１０〜５０倍モルの酸無水物と９０〜１１
０°Ｃで反応させる条件が最も好ましい。In pyridine, 10 to 50 times the mole of acid anhydride and 90 to 11
Most preferred are conditions for reaction at 0°C.
反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製することができる。The reaction product can be purified using silica gel column chromatography.
工程（４） 化合物（ＶＩ）の製造
化合物〔Ｖ〕の２′ −〇−アシル基を除去することに
よって、化合物（Ｖｌ）は製造できる。すなわち、化合
物〔ｖ〕をアルコールまたは含水有機溶媒に溶解し、１
０〜１００℃で反応させると、化合物（Ｖｌ）が得られ
る。ここで、アルコールとしてはメタノール、エタノー
ル等を、また含水有機溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等と水の混合液を、用いることができるが、特に
含水メタノールが好ましい。反応生成物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを用いて精製して、純粋な化合
物（ＶＩＩを得ることができる。Step (4) Production of compound (VI) Compound (Vl) can be produced by removing the 2'-0-acyl group of compound [V]. That is, compound [v] is dissolved in alcohol or a water-containing organic solvent, and 1
Compound (Vl) is obtained by reacting at 0 to 100°C. Here, as the alcohol, methanol, ethanol, etc. can be used, and as the water-containing organic solvent, a mixture of methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. and water can be used, but water-containing methanol is particularly preferred. The reaction product can be purified using silica gel column chromatography to obtain the pure compound (VII).
工程（５） 化合物〔■〕の製造
化合物（Ｖｌ）の１８−エノールアシル基を除去するこ
とによって、化合物［■〕は製造できる。Step (5) Production of compound [■] Compound [■] can be produced by removing the 18-enolacyl group of compound (Vl).
すなわち、化合物［ＶＩＩをアルコールまたは含水を機
溶媒に溶解し、５０〜１００℃で反応させると、化合物
〔■〕が得られる。ここで、アルコールおよび含水６機
溶媒としては上記工程（４）と同様のものがあげられる
が、特にメタノールあるいは含水メタノールが好ましい
。反応生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製して、純粋な化合物〔■〕を得ることができ
る。That is, when compound [VII] is dissolved in an alcohol or water-containing organic solvent and reacted at 50 to 100°C, compound [■] is obtained. Here, as the alcohol and the water-containing solvent, the same ones as in the above step (4) can be mentioned, but methanol or water-containing methanol is particularly preferred. The reaction product can be purified using silica gel column chromatography to obtain pure compound [■].
４′−０−アシル化物および３．４’ −０−アシル
化物の製造
化合物（ＩＶ）の２′−〇−アシル基を前記工程（４）
と同様にして除去することにより、４′ −０−アシル
化物あるいは３．４’ −０−アシル化物は製造でき
る。Production of 4'-0-acylated products and 3.4'-0-acylated products The 2'-〇-acyl group of compound (IV)
A 4'-0-acylated product or a 3.4'-0-acylated product can be produced by removing in the same manner as above.
Ｍ１１９−ａ（化合物〔■〕）を活性水素原子を持たな
い有機溶媒中で、ＤＣＣの存在下、Ｈ
Ｒ−ＣＨ（ＣＨ２） ｎＣ０ＯＨ（式中ｎ％Ｒは前記と
同義である）で表わされるメルカプトカルボン酸と一２
５〜６０℃で１時間〜６日間反応させることにより製造
できる。ここで、活性水素原子を持たない有機溶媒とし
ては前記工程（１）と同様なものがあげられるが、クロ
ロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。塩基として
は前記工程（２）と同様なものがあげられるが、ジメチ
ルアミノピリジンが最も好ましい。メルカプトカルボン
酸の例としては、メルカプト酢酸、２−メルカプトプロ
ピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプ
トブタン酸、３−メルカプトブタン酸等をあげることが
できる。反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製することができる。M119-a (compound [■]) is expressed as H R-CH(CH2)nCOOH (in the formula, n%R is the same as above) in the presence of DCC in an organic solvent without an active hydrogen atom. Mercaptocarboxylic acid and 2
It can be produced by reacting at 5 to 60°C for 1 hour to 6 days. Here, as the organic solvent having no active hydrogen atom, the same ones as in the above step (1) can be mentioned, but chloroform or dichloromethane is preferable. The base may be the same as in step (2) above, but dimethylaminopyridine is most preferred. Examples of mercaptocarboxylic acids include mercaptoacetic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3-mercaptopropionic acid, 2-mercaptobutanoic acid, and 3-mercaptobutanoic acid. The reaction product can be purified using silica gel column chromatography.
以上に述べたようにして製造される式〔Ｉ〕の化合物は
、それ自体公知の方法により、例えば、塩酸、リン酸、
硫酸、コハク酸、プロピオン酸、クエン酸等と共に処理
することにより、酸付加塩に変えることができる。The compound of formula [I] produced as described above can be prepared by a method known per se, for example, using hydrochloric acid, phosphoric acid,
It can be converted into an acid addition salt by treatment with sulfuric acid, succinic acid, propionic acid, citric acid, etc.
化合物の有用性
本発明により提供される前記式（１）の化合物およびそ
の塩は、各種のグラム陽性細菌、ダラム陰性細菌、マイ
コプラズマ等の病原微生物に対して強い抗菌力と優れた
生体利用効率を示す物質である。その高い活性は以下の
試験により立証される。Usefulness of Compounds The compound of formula (1) and its salts provided by the present invention have strong antibacterial activity and excellent bioavailability against pathogenic microorganisms such as various Gram-positive bacteria, Durham-negative bacteria, and mycoplasma. It is a substance that indicates Its high activity is evidenced by the following tests.
試験管内抗菌活性
本発明による前記式ＣＩ）の化合物は種々の微生物に対
して抗菌活性を示す物質であり、最小増殖阻止濃度（Ｍ
ＩＣ，μｇ ／ ｍｌ ）を寒天平板希釈法により求め
た。結果は、第３表の通りである。In vitro antibacterial activity The compound of formula CI) according to the present invention is a substance that exhibits antibacterial activity against various microorganisms, and has a minimum growth inhibitory concentration (M
IC, μg/ml) was determined by the agar plate dilution method. The results are shown in Table 3.
なお、対照として、ジョサマイシンおよびＭ１１９−ａ
のＭＩＣを併記しである。なお、表中の各化合物の名称
および構造は、前記具体例の通りである。In addition, as a control, josamycin and M119-a
The MIC of is also written. In addition, the name and structure of each compound in the table are as in the above specific example.
ＭＩＣは、１０６個／ ｍｌに検定菌の菌体懸濁液を調
製し、ミクロプランタ−で接種して、培養後の生育の有
無で判定した。ミューラー・ヒントン寒天培地／ｐＨ７
，３／３７℃／２０時間。MIC was determined by preparing a cell suspension of test bacteria at 106 cells/ml, inoculating it in a microplanter, and determining the presence or absence of growth after culturing. Mueller-Hinton agar/pH7
, 3/37°C/20 hours.
Ｉｎ ｖｉｖｏ抗菌活性
化合物（１）のマウス実験感染症に対する治療効果につ
いての実験例を示す。An example of an experiment regarding the therapeutic effect of in vivo antibacterial active compound (1) on experimental mouse infections is shown.
動 物ｎＩＣＲ系雄性系中性マウス±１ｇ：、１群６
匹
試験菌：スタフィロコッカス・アウレウス嗜スミス
ｔ［Ｗｆｆｉ：１〜３Ｘ１０５ ＣＦＵ／マウス
前培養した試験菌を５％ｇａｓｔｒｔｃ ｍｕｃｔｎに
懸濁させ１．ｐ、で所定量接種した。Animal nICR male neutral mouse ±1 g: 1 group 6
Test bacteria: Staphylococcus aureus Smith T [Wffi: 1 to 3 x 105 CFU/mouse The pre-cultured test bacteria were suspended in 5% gastrtc muctn. A predetermined amount was inoculated with p.
薬剤投与：各薬剤を１％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁し、菌接
種１時間後、経口投与した。Drug administration: Each drug was suspended in 1% Tween 80 and orally administered 1 hour after inoculation.
ＥＤ５ｏ値の算出方法：マウスは感染後７日間観察し、
Ｂｃｈｒｃｎｓ−Ｋａｒｂｃｒ法によりＥＤ５ｏ値（＋
ａｇ／マウス）を算出した。Calculation method of ED5o value: Mice were observed for 7 days after infection,
The ED5o value (+
ag/mouse) was calculated.
下記の表の通りである。なお、対照としてジョサマイシ
ンおよびＭ １１９− ａのＥＤ５ｏを併記しである。As shown in the table below. Note that ED5o of josamycin and M119-a are also shown as controls.
また、化合物の名称および構造は前記具体例の通りであ
る。Further, the names and structures of the compounds are as in the above specific examples.
第４表 感染治療効果＜ Ｅ ｏ ５ｏ−ｍｇ／マウス
）用途
本発明により提供される新規化合物（Ｉ）は優れた抗菌
作用を存するものであって、各種細菌による感染症の予
防および治療のための抗菌剤の活性成分として使用する
ことができる。Table 4 Infection treatment effect < E o 5o-mg/mouse) Uses The novel compound (I) provided by the present invention has excellent antibacterial activity and is useful for the prevention and treatment of infectious diseases caused by various bacteria. can be used as an active ingredient in antibacterial agents.
感染症の予防および治療のための薬剤としての使用に際
して、化合物（Ｉ）およびその塩は、製剤として通常使
用されている種々の媒体、例えば水、塩溶液、アルコー
ル、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラク
トース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、シリル酸、パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセ
リド、ジグリセリド、ヒドロキシメチルセルロース等を
用い、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、軟膏剤、
半割、注射剤などの製剤型態にして投与することができ
る。For use as a drug for the prevention and treatment of infectious diseases, compound (I) and its salts can be used in various media commonly used as formulations, such as water, saline, alcohol, vegetable oil, polyethylene glycol, gelatin, Capsules, tablets, powders, syrups, ointments,
It can be administered in the form of a preparation such as a half-split or an injection.
化合物（Ｉ）は、また、新規な医薬品の合成中間体とし
ても有用な物質である。Compound (I) is also a substance useful as a synthetic intermediate for new pharmaceuticals.
実 験 例
〔実験例〕
化合物（Ｉ）の原料であるＭ１１９−ａの製造例を参考
例とし、さらに実施例によって本発明を説明する。EXPERIMENTAL EXAMPLE [EXPERIMENTAL EXAMPLE] The present invention will be further explained by Examples, using as a reference example a production example of M119-a, which is a raw material for compound (I).
参考例１（Ｍ１１９−ａの製造）
（１）Ｍ１１９株について
マクロライド系抗生物質Ｍ１１９生産能を有する放線菌
菌株として本発明者らの見出しているＭ１１９株は、下
記の内容のものである。Reference Example 1 (Production of M119-a) (1) About the M119 strain The M119 strain, which the present inventors have discovered as an actinomycete strain capable of producing the macrolide antibiotic M119, has the following content.
Ａ、由来および寄託番号
Ｍ１１９株は、沖縄県沖縄市の畑の土壌より分離された
放線菌であって、昭和６０年７月１６日に通商産業省工
業技術院微生物工業技術研究所に寄託されていて、「微
工研条寄第１０７５号」の番号を得ている。A. Origin and deposit number Strain M119 is an actinomycete isolated from soil in a field in Okinawa City, Okinawa Prefecture, and was deposited at the Institute of Microbial Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry on July 16, 1985. and has obtained the number ``Feikoken Jokyo No. 1075''.
Ｂ、Ｍ１１９の菌学的性質 Ｍ１１９株は次のような菌学的性質を有する。B, Mycological properties of M119 The M119 strain has the following mycological properties.
本菌株は好アルカリ性菌であり、通常の放線菌が生育す
るｐＨ６，０〜ｐａ’７．０附近ではほとんど生育せず
、ｐＨｌ０．Ｏ〜ｐＨ１０，５で最も生育状態が良好で
ある。そこで、この菌株の菌学的性質を調べる下記実験
においては、培地はすべてｐＨ１０，０〜ｐＨ１０，５
に修正して使用した。This strain is an alkalophilic bacterium and hardly grows at pH 6.0 to pa' 7.0, where normal actinomycetes grow, and at pH 0.0 to 7.0. The growth condition is best at pH 10.5. Therefore, in the following experiment to investigate the mycological properties of this strain, all the culture media were pH 10.0 to pH 10.5.
It was modified and used.
（１） 形態的特徴
寒天中に良く生育し、良く分岐した基土菌糸より気菌糸
を伸長し単純分枝をなす。直〜曲状（Ｒｃｃｔ１ｆ’１
ｃｘｌｂ１１ｃｓ）の胞子鎖を形成し、２０個以下の胞
子の連鎖をなす。胞子は楕円形ないし円筒形で、大きさ
は０．４〜０．６ミクロン×０．６〜０．８ミクロン、
その表面は平滑である。鞭毛胞子、胞子のうををさず、
基生閏糸の断裂は認められない。(1) Morphological characteristics It grows well in agar, and forms simple branches by elongating aerial hyphae from well-branched substrate hyphae. Straight to curved (Rcct1f'1
cxlb11cs), forming chains of up to 20 spores. The spores are oval or cylindrical, and the size is 0.4-0.6 microns x 0.6-0.8 microns.
Its surface is smooth. Flagellated spores, non-sporangulating,
No rupture of the basal thread is observed.
（２） 各種培地における生育状態
各種培地上での生育状態は、第５表に示す通りである（
以下、特に記載のないかぎり、２７℃３週間後の観察）
。(2) Growth status on various media The growth status on various media is as shown in Table 5 (
Below, unless otherwise specified, observation after 3 weeks at 27°C)
.
（３） 生理的性質 生理的性状は、第６表に示すとおりである。(3) Physiological properties Physiological properties are as shown in Table 6.
（４） 炭素源の同化性（プリドハム・ゴトリーブ寒
天培地上）
各種炭素源の同化性は、第７表に示すとおりである。(4) Assimilation of carbon sources (on Pridham-Gotlieb agar medium) The assimilation of various carbon sources is as shown in Table 7.
（５） 細胞壁組成
細胞加水分解物中のジアミノピメリン酸はメゾ型である
。(5) Cell wall composition Diaminopimelic acid in the cell hydrolyzate is meso-type.
第５表 第６表 、第７表 Ｄ−グルコース ± Ｌ−アラビノース − Ｄ−キシロース 士 ｉ−イノシトール − Ｄ−マンニトール ＋ Ｄ−フラクトース ± ラムノース − シュクロース ＋ ラフィノース − 以上の性質より、本菌株は放線菌に分類される。Table 5 Table 6 , Table 7 D-glucose ± L-arabinose - D-xylose i-Inositol - D-Mannitol + D-fructose ± Rhamnose − Sucrose + Raffinose - Based on the above properties, this bacterial strain is classified as an actinomycete.
特に本菌株はアルカリ領域に生育至適ｐＨを持ち、好ア
ルカリ放線菌であることが特徴である。In particular, this strain is characterized by having an optimum pH for growth in the alkaline region and being an alkaliphilic actinomycete.
（２）Ｍ１１９株の培養
グリセロール３％、コーンステイープリカー１％、乾燥
酵母０．３％、Ｃａ Ｃ０３０、３５％、およびＮａ２
ＣＯ３１％（ｐＨ１０，６）を含有する前培養培地１０
０ｍ１を含む５００ｍ１容三角フラスコに好アルカリ放
線菌Ｍ１１９株を１白金耳接種し、３日間にわたって２
７℃で振とう培養を行なって、種母を調製した。(2) Culture of strain M119 Glycerol 3%, cornstarch liquor 1%, dry yeast 0.3%, Ca C030, 35%, and Na2
Preculture medium 10 containing CO31% (pH 10,6)
One platinum loop of alkaliphilic actinomycete M119 strain was inoculated into a 500 ml Erlenmeyer flask containing 0.0 ml of water, and 2.
A seed mother was prepared by culturing with shaking at 7°C.
前培養培地と同じ組成の培地１５０リツトルを含む３０
０リットル容ファーメンタ−に種母を３リットル接種し
、２７℃／３日間／通気量０．５ｖ、ｖ、ｍ／回転数１
５０ ｒｐｍで培養を行なった。30 containing 150 liters of medium with the same composition as the preculture medium
Inoculate 3 liters of seed mother into a 0 liter fermentor and inoculate at 27°C/3 days/aeration rate 0.5 v, v, m/rotation speed 1
Culture was performed at 50 rpm.
（３）Ｍ１１９−ａの回収
培養物にセライトを加えて加圧ｉ濾過し、洗液を含めた
培養ン戸液１５０リットルに同量の酢酸ブチルを加えて
、抽出を行なった。酢酸ブチル層を減圧下で濃縮して、
Ｍ１１９−ａ粗標品１４．を得た。(3) Celite was added to the recovered culture of M119-a, filtered under pressure, and the same amount of butyl acetate was added to 150 liters of the culture solution including the washing solution for extraction. The butyl acetate layer was concentrated under reduced pressure,
M119-a rough sample 14. I got it.
（４）Ｍ１１９−ａの単離精製
Ｍ１１９−ａ粗標品をクロロホルムに溶解し、水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮を行なった。(4) Isolation and Purification of M119-a The crude sample of M119-a was dissolved in chloroform, washed with water, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
濃縮物をクロロホルムで充填したシリカゲルカラム（３
ｃｍφＸ２５ＣＩＩ＋）にのせ、クロロホルム：メタノ
ールで展開すると、クロロホルム：メタノール（５０：
１）でＭ１１９−ａ画分が溶出された。The concentrate was packed in a silica gel column (3
cmφX25CII+) and developed with chloroform:methanol.
The M119-a fraction was eluted in step 1).
Ｍ１１９−ａ画分について、濃縮後、展開溶媒（ヘキサ
ン：酢酸エチル；メタノール５５ ： ３０ ：４）で
再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３ｃｍφＸ
２５ｃｍ）を行なった。精製されたＭ１１９−ａ画分を
濃縮乾固して、Ｍ１１９−ａｌｏｏｍｇを得た。After concentrating the M119-a fraction, it was again subjected to silica gel column chromatography (3 cmφX
25 cm). The purified M119-a fraction was concentrated to dryness to obtain M119-aloomg.
実施例１
［１１２’−０−アセチルＭ１１９−ａＭ１１９−ａ５
００ｍｇを２５ｍ１のり００ホルムに溶解し、水冷下で
無水酢酸０．５ｍｌを添加する。Example 1 [112'-0-acetyl M119-aM119-a5
00 mg is dissolved in 25 ml of 00 form, and 0.5 ml of acetic anhydride is added under water cooling.
反応液を室温下で２時間さらに攪拌した後、メタノール
を０．２５ｍ１添加し、２０分間攪拌を続ける。クロロ
ホルム１２５ｍ１を用いて反応混合物を分液ロートへ移
し、飽和重曹水で２回と水で２回洗浄した後、クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。それを減圧濃
縮乾固して得られる固体をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１，８ｃｍφ×２６■、クロロホルム−メタ
ノール−１００：１）に付して精製した後アセトン−ヘ
キサンの混合溶媒で結晶化すると、無色針状晶の標題化
合物が得られる。４５８ｍｇ。After further stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours, 0.25 ml of methanol is added and stirring is continued for 20 minutes. The reaction mixture was transferred to a separating funnel using 125 ml of chloroform, washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate and twice with water, and then the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solid obtained by concentrating it to dryness under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (1.8 cmφ x 26 cm, chloroform-methanol-100:1), and then crystallized with a mixed solvent of acetone-hexane. The title compound is obtained as colorless needles. 458mg.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ７８３ （Ｍ
）。FD-MS (m/z): 783 (M
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（１００Ｍ Ｈｚ 、 ＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｓ ： ２． ０７（ｓ、
２’ −０ＣＣＨ３） 、２−３９ （ｓ。IH-NMR (100MHz, CDCl
3. Internal standard TMS) δpps: 2. 07(s,
2'-0CCH3), 2-39 (s.
−Ｎ （ＣＨ３） ２） 、４．２９ （ｄ。-N (CH3) 2), 4.29 (d.
Ｊ 、 ｓ”７．８Ｈｚ％Ｈ，）。J, s”7.8Hz%H,).
１′ ２′
’ ３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ：２１．５．１６９．
１（−０ＣＣＨ３） 、１０２．２ （Ｃ１，”）。1'2'' 3C-N M R (25 MHz -CD Cl
3. Internal standard TMS) δppm: 21.5.169.
1 (-0CCH3), 102.2 (C1,'').
実施例２
［２］ ４’−０−アセチルＭ１１９−ａ２′−〇−
アセチルＭ１１９−ａｌ、１６．ｇを６０ｍ１のピリジ
ンに溶解し、水冷下でアセチルクロライドを０．２ｍｌ
添加し、０℃で５時間攪拌する。氷水を加えて反応を止
めた後、クロロホルムを用いて分液ロートへ移し、さら
にクロロホルムで希釈してから、飽和重曹水および水で
洗浄する。Example 2 [2] 4'-0-acetyl M119-a2'-〇-
Acetyl M119-al, 16. Dissolve g in 60 ml of pyridine, and add 0.2 ml of acetyl chloride under water cooling.
Add and stir at 0°C for 5 hours. After stopping the reaction by adding ice water, the mixture is transferred to a separating funnel using chloroform, further diluted with chloroform, and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and water.
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮乾固して得られる固体をクロロホルム−ヘキサンを展
開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製する。得られた粉末を含水メタノールに溶解
し、室温で３日間反応させて２′ −０−アセチルを除
去する。反応液を減圧濃縮乾固した後、クロロホルム−
アセトンを展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて精製すると、標題化合物が得られる
。０ 、 ７１ ｚ 。The chloroform layer is dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to dryness under reduced pressure, and the resulting solid is purified using silica gel column chromatography using chloroform-hexane as a developing solvent. The obtained powder is dissolved in aqueous methanol and reacted at room temperature for 3 days to remove 2'-0-acetyl. After the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, chloroform-
Purification using silica gel column chromatography using acetone as a developing solvent gives the title compound. 0, 71z.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）ニア８４（（Ｍ＋１） ）。FD-MS (m/z) near 84 ((M+1)).
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２． １６ （ｓ、
３Ｈ。'H-NMR(500MHz-CD C13
, internal standard TMS) δppm: 2. 16 (s,
3H.
−ＯＣＣＨ３）。-OCCH3).
” Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）
δｐｐａ＋ ： ｌ ７０．８ （−０旦ＣＨ３）、２
０．９ （−ＱＣ旦Ｈ３）。”C-NMR(125MHz-CD C13
, internal standard TMS) δppa+: l 70.8 (-0°CH3), 2
0.9 (-QC Dan H3).
実施例３
［３］ ４’−０−プロピオニルＭ１１９−ａＭ１１
９−ａ３．ＯＯｇを３０ｍ１のピリジンに溶解し、水冷
下で無水プロピオン酸５．２１ｍ１を添加する。そのま
ま１時間攪拌を続けた後、室温にしてさらに２０時間反
応させる。メタノールを添加して反応を止めた後、クロ
ロホルムを用いて反応混合物を分岐ロートへ移し、実施
例２と同様に処理しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。得られる粉末を含水メタノールに溶解し
室温で３日間反応させて２′ −〇−プロピオニルを除
去する。反応液を減圧濃縮乾固した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が得られ
る。０．４０ｇ。Example 3 [3] 4'-0-propionyl M119-aM11
9-a3. Dissolve OOg in 30 ml of pyridine and add 5.21 ml of propionic anhydride under water cooling. After continuing to stir for 1 hour, the mixture was brought to room temperature and allowed to react for an additional 20 hours. After stopping the reaction by adding methanol, the reaction mixture is transferred to a branched funnel using chloroform, treated in the same manner as in Example 2, and purified by silica gel column chromatography. The resulting powder was dissolved in aqueous methanol and reacted at room temperature for 3 days to remove 2'-0-propionyl. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound. 0.40g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）ニア９８（［Ｍ＋１］ ）。FD-MS (m/z) near 98 ([M+1]).
’ ” Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ
１３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ：９．３．２７．５、
１７４．３ （−０ＣＣＨ２ＣＨ３）。' ” C-NMR (125MHz, CD C
13, internal standard TMS) δppm: 9.3.27.5,
174.3 (-0CCH2CH3).
実施例４
［４］ ４’−０−ブチルＭ１１９−ａ２′−０−ア
セチルＭ１１９−ａ５．００ｔｒを３０ｍ１のピリジン
に溶解し、水冷下で無水酪酸２３．４５ｍ１を添加する
。反応液を８℃で２日間攪拌した後、メタノールを添加
して反応を止め、反応混合物をクロロホルムを用いて分
岐ロートへ移し、以後実施例２と同様に処理すると標題
化合物が得られる。１．１１ｇ０
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１２（（Ｍ＋１３ ）。Example 4 [4] 5.00 tr of 4'-0-butyl M119-a2'-0-acetyl M119-a is dissolved in 30 ml of pyridine, and 23.45 ml of butyric anhydride is added under water cooling. After stirring the reaction solution at 8°C for 2 days, methanol was added to stop the reaction, and the reaction mixture was transferred to a branch funnel using chloroform, and then treated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. 1.11g0 FD-MS (m/z): 812 ((M+13).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｒｓ ： ０． ９７ （ｔ、
Ｊ −７−６Ｈｚ、−０ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ旦３）。IH-NMR (500MHz, CD C13,
Internal standard TMS) δpprs: 0. 97 (t,
J -7-6Hz, -0CCH2CH2Cdan3).
１３Ｃ−Ｎ Ｎ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、、ＣＤ Ｃ１
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１３． ６．１８．
４．３６、０．１７３．３
（・０ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。13C-NNR (125MHz, CD C1
3. Internal standard TMS) δppm: 13. 6.18.
4.36, 0.173.3 (・0CCH2CH2CH3).
実施例５
［５］ ４’−０−イソブチリルＭ１１９−ａ２′−
〇−アセチルＭ１１９−ａ２．３５ｇを５０ｍ１のジク
ロロメタンに溶解し、さらにトリエチルアミン３．６７
ｍ１とジメチルアミノピリジン３６９ ｍｇを添加して
一１５℃に冷却する。攪拌しつつイソ酪酸０．９４ｍ１
を添加し、−１０〜０℃で３０時間反応させた後、氷水
を添加して反応を止め、反応混合物をクロロホルムを用
いて分液ロートへ移す、。以後実施例２と同様に処理す
ると、標題化合物が得られる。０．１８’ＫＯＦＤ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：８１２（（Ｍ＋１３ ）。Example 5 [5] 4'-0-isobutyryl M119-a2'-
Dissolve 2.35 g of 〇-acetyl M119-a in 50 ml of dichloromethane, and add 3.67 g of triethylamine.
ml and 369 mg of dimethylaminopyridine were added and cooled to -15°C. 0.94 ml of isobutyric acid while stirring
was added and reacted for 30 hours at -10 to 0°C, then ice water was added to stop the reaction, and the reaction mixture was transferred to a separating funnel using chloroform. Thereafter, treatment is carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. 0.18'KOFD-M
S (m/z): 812 ((M+13).
”’ Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐ■：１９．０．１９．２、
ＣＨ３
実施例６
［６］ ４’−０−インバレリルＭ１１９−ａ２′−
Ｏ−アセチルＭ１１９−ａ１．ＯＯｇを８．２７ｍ１の
ピリジンに溶解し、水冷下で無水イソ吉草酸７．６８ｍ
１を添加する。以下実施例４と同様にすると、標題化合
物が得られる。０．３１ｇ。”' C-NMR (125MHz SCD C1
3. Internal standard TMS) δpp■: 19.0.19.2,
CH3 Example 6 [6] 4'-0-invaleryl M119-a2'-
O-acetyl M119-a1. Dissolve OOg in 8.27ml of pyridine and add 7.68ml of isovaleric anhydride under water cooling.
Add 1. The following procedure is repeated in the same manner as in Example 4 to obtain the title compound. 0.31g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２６（（Ｍ＋１３ ）。FD-MS (m/z): 826 ((M+13)).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（１００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐＩ）ＩＩ ： ０． ９７ （
ｄ、 Ｊ −２，３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ。IH-NMR (100MHz SCD Cl3
, internal standard TMS) δpI) II: 0. 97 (
d, J −2,30 (d, J=6.7Hz.
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２２．４．２５．５．
４３、３、１７３．０
（０）・４１・７（０？・ゝ・７７・１４′
（Ｃ）、６３．６（Ｃ５，）、１７．８４′
（Ｃ６，）。13C-NMR (25MHz, CD C13,
Internal standard TMS) δppm: 22.4.25.5.
43, 3, 173.0 (0)・41.7 (0?・ゝ・77.14' (C), 63.6 (C5,), 17.84' (C6,).
実施例７
［７１４′−０−（ｔ−ブチルアセチル）１１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ２．９８ｇを１５ｍ１
のジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン１５ｍ１
を添加し、水冷する。そこへ３．３−ジメチルブタン酸
クロライド４、Ｏｍｌを添加し、０℃で２４時間反応さ
せ、以後実施例５と同様にすると、標題化合物が得られ
る。０． ７１ ｇ。Example 7 [714'-0-(t-butylacetyl) 119-a 2'-〇-acetyl M119-a 2.98 g in 15 ml
of triethylamine dissolved in dichloromethane
Add and cool with water. 3,3-dimethylbutanoic acid chloride 4 (Oml) was added thereto, and the mixture was allowed to react at 0°C for 24 hours, and then the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain the title compound. 0. 71 g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；８４０（［Ｍ＋１］ ）。FD-MS (m/z); 840 ([M+1]).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐ■： １． ０７ （ｓ、
９Ｈ。IH-NMR (500MHz, CDCl3
, internal standard TMS) δpp■: 1. 07 (s,
9H.
（−０−Ｃ−ＣＨ２−）。(-0-C-CH2-).
実施例８
［８］ ４’−０−クロトノイルＭ１１９−ａ２′−
〇−アセチルＭ１１９−ａ１．５０ｇを２０ｍ１のジク
ロロメタンに溶解し、トリエチルアミン６ｍｌを添加し
水冷する。そこへクロトン酸り −ロライド１．７４ｍ
１を添加し、室温で２日間反応させ、以後実施例５と同
様にすると、標題化合物が得られる。０． ２７ ｇ。Example 8 [8] 4'-0-crotonoyl M119-a2'-
Dissolve 1.50 g of 〇-acetyl M119-a in 20 ml of dichloromethane, add 6 ml of triethylamine, and cool with water. Then croton acid - loride 1.74m
1 was added, reacted at room temperature for 2 days, and then the same procedure as in Example 5 was carried out to obtain the title compound. 0. 27 g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１０（［Ｍ＋１３ ）。FD-MS (m/z): 810 ([M+13).
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １６６、４（−０
−Ｃ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ３）、
１２２．３、１４５．９
（−０−Ｃ−ＣＨ讃ＣＨ−ＯＨ３）、
１８．０（−０−Ｃ−ＣＨ鴫ＣＨ一旦Ｈ３）。13C-NMR (125MHz, CDCl
3. Internal standard TMS) δppm: 166, 4 (-0
-C-CH-CH-CH3), 122.3, 145.9 (-0-C-CH san CH-OH3), 18.0 (-0-C-CH 韫CH once H3).
実施例９
［９１４’−０−プロピオロイルＭ１１９−ａ２′−〇
−アセチルＭ１１９−ａ３−００Ｉｒをジクロロメタン
５０ｍ１に溶解し、氷冷する。別に、ＤＣＣｌ、９８ｒ
をジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、水冷下プロピオル
酸１．’２ｍｌを滴下して、３０分間攪拌する。この溶
液を水冷下先の２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ溶液に
徐々に加えた後、室温で２日間攪拌を続ける。反応混合
物をクロロホルムを用いて分岐ロートへ移しζクロロホ
ルムで希釈した後飽和重曹水と振とうして、クロロホル
ム層を分取する。水層をさらにクロロホルムで２回抽出
し、クロロホルム層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧濃縮乾固する。得られる固体をクロロホルム
−メタノール−５０：１を展開溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、実施例
２と同様にして２′−〇−アセチルを除去すると、標題
化合物が得られる。０． ５９ ｇ。Example 9 [914'-0-Propioloyl M119-a2'-〇-acetyl M119-a3-00Ir is dissolved in 50 ml of dichloromethane and cooled on ice. Separately, DCCl, 98r
was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 1. Add 2 ml dropwise and stir for 30 minutes. This solution was gradually added to the 2'-0-acetyl M119-a solution while cooling with water, and stirring was continued for 2 days at room temperature. The reaction mixture was transferred to a branch funnel using chloroform, diluted with ζ chloroform, and then shaken with saturated aqueous sodium bicarbonate to separate the chloroform layer. The aqueous layer is further extracted twice with chloroform, the chloroform layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained solid was purified using silica gel column chromatography using chloroform-methanol-50:1 as the developing solvent system, and 2'-〇-acetyl was removed in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound. . 0. 59 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９４ （ＣＭ＋１）
）。FD-MS (m/z): 794 (CM+1)
).
” Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２． ９５ （ｓ。"H-NMR (500MHz, CD C13
, internal standard TMS) δppm: 2. 95 (s.
ＨＣ■Ｃ−）。HC■C-).
実施例１０
［１０１４’−０−シクロプロパンカルボニル１１９−
ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ６．Ｏｒをジクロロメ
タン１００ｍ１に溶解し、氷冷する。別にＤＣＣ３，８
ｇをジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、水冷下シクロプ
ロパンカルボン酸２．１８ｍ１を滴下して０℃で３０分
間攪拌する。そこへジメチルアミノピリジンを触媒量添
加して攪拌した後、この溶液を水冷下先の２′ −〇−
アセチルＭ１１９−ａ溶液に徐々に加え、室温にして５
６時間攪拌を続ける。反応混合物を実施例９と同様に処
理すると標題化合物が得られる。５．４ｇ０ＦＤ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）：８１０ （（Ｍ＋１）”）。Example 10 [1014'-0-cyclopropanecarbonyl 119-
a 2'-〇-acetyl M119-a6. Dissolve Or in 100 ml of dichloromethane and cool on ice. Separately DCC3,8
g was dissolved in 50 ml of dichloromethane, 2.18 ml of cyclopropanecarboxylic acid was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes. After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, the solution was placed at 2'-〇- under water cooling.
Gradually add to the acetyl M119-a solution and bring to room temperature for 5 minutes.
Continue stirring for 6 hours. The reaction mixture is worked up analogously to Example 9 to give the title compound. 5.4g0FD-MS
(m/z): 810 ((M+1)”).
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１Ｂ
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｏ＋ ： ０． ９ （ｍ、
２Ｈ）、’ Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、
ＣＤ Ｃ１３、内部標準ＴＭＳ）δＩ）＄）ＩＩ ：
８．６７．８．６０実施例１１
［１１１４″ −０−（３−カルボキシプロピオニル）
Ｍ１１９−ａ
Ｍ１１９−ａｏ、３７ｇをアセトン１５ｍ１に溶解し、
無水コハク酸０．５０ｇを添加して、室温で２時間反応
させる。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムで溶解
して分液ロートへ移し、食塩水と振とうしてクロロホル
ム層を分取する。水層をクロロホルムでさらに２回抽出
し先のクロロホルム層と合せ、水で２回洗浄の後、脱水
、減圧濃縮乾固する。得られる固体をクロロホルム−メ
タノールを展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用いて精製すると標題化合物が得られる。'H-NMR (500MHz, CD C1B
, internal standard TMS) δppo+: 0. 9 (m,
2H),'C-NMR(125MHz,
CD C13, internal standard TMS) δI) $) II:
8.67.8.60 Example 11 [1114″-0-(3-carboxypropionyl)
M119-a M119-ao, 37g was dissolved in 15ml of acetone,
Add 0.50 g of succinic anhydride and react for 2 hours at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform, transferred to a separating funnel, and shaken with brine to separate the chloroform layer. The aqueous layer is further extracted twice with chloroform, combined with the previous chloroform layer, washed twice with water, dehydrated, and concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained solid is purified using silica gel column chromatography using chloroform-methanol as a developing solvent system to obtain the title compound.
０．３０ｇ。0.30g.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐ＠ ： ４．６０ （ｄ。IH-NMR(500MHz-CDCl3
, internal standard TMS) δpp@: 4.60 (d.
Ｊ４− 、 ｃ、、−１０，４Ｈｚ、 Ｈ４，）、５、
１１ （ｄ、Ｊ １− 、２−−３．１Ｈｚ−Ｈ１＃）
。J4-, c,, -10,4Hz, H4,), 5,
11 (d, J1-, 2--3.1Hz-H1#)
.
” Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐ■：２９．９．３０．０．１
７２．１．１７６．１
（−０ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ） 、９６．１（Ｃ）、
１０３．６ （Ｃ工、）、
１′
８１、５ （Ｃ５） 、７４．２ （Ｃ４，）、４１．
３ （Ｃ２，） 、６３．９ （Ｃ５，）、１７．７
（Ｃ６，）。” C-NMR (125MHz, CD C13
, internal standard TMS) δpp■: 29.9.30.0.1
72.1.176.1 (-0CCH2CH2COOH), 96.1(C),
103.6 (C engineering,), 1' 81,5 (C5), 74.2 (C4,), 41.
3 (C2,), 63.9 (C5,), 17.7
(C6,).
実施例１２
［１２］ ４’−０−レブリニルＭ１１９−ａ２′−
〇−アセチルＭ１１９−ａｌ、２０ｇをジクロロメタン
２０ｍ１に溶解し、氷冷する。別に、ＤＣＣ７９０ｍｇ
をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、水冷下レブリン酸
８９０ＩＩｇを滴下して０℃で３０分間攪拌する。そこ
へジメチルアミノピリジンを触媒量添加して攪拌した後
、この溶液を水冷下先の２′−〇−アセチルＭ１１９−
ａ溶液に徐々に加える。室温で４時間反応させた後、反
応混合物を実施例９と同様に処理すると標題化合物が得
られる。０− ３６ ｇ 。Example 12 [12] 4'-0-levulinyl M119-a2'-
Dissolve 20 g of 〇-acetyl M119-al in 20 ml of dichloromethane and cool on ice. Separately, DCC790mg
was dissolved in 20 ml of dichloromethane, 890 II g of levulinic acid was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, the solution was cooled with 2'-〇-acetyl M119-
Add gradually to solution a. After reacting for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is worked up as in Example 9 to give the title compound. 0-36 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８４０ （ＣＭ＋１３ ）
。FD-MS (m/z): 840 (CM+13)
.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２． １８実施例１
３
［１３］ ４’−０−メントキシアセチル１１９−ａ
２′−０−アセチルＭ１１９−ａ１．５０ｇを２５ｍ１
のジクロロメタンに溶解し、さらにトリエチルアミン６
ｍｌとジメチルアミノピリジン２０＋ｎｇを添加して一
１５℃に冷却する。攪拌しつつメントキシ酢酸クロライ
ド１．３ｇを添加し、０℃で５時間反応させ、以後実施
例５と同様に処理すると、標題化合物が得られる。０．
３３ ｇ。IH-NMR (500MHz, CDCl3
, internal standard TMS) δppm: 2. 18 Example 1
3 [13] 4'-0-menthoxyacetyl 119-a 2'-0-acetyl M119-a 1.50g in 25ml
of dichloromethane and further triethylamine 6
ml and 20+ng of dimethylaminopyridine and cooled to -15°C. 1.3 g of menthoxyacetic acid chloride was added with stirring, and the mixture was allowed to react at 0° C. for 5 hours, followed by treatment in the same manner as in Example 5 to obtain the title compound. 0.
33g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３８（［Ｍ＋１］ ）。FD-MS (m/z): 938 ([M+1]).
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１Ｂ
、内部標準Ｔ Ｍ Ｓ ）、δｐｐｍ ：１７０． ７
（−０−Ｃ−ＣＨ２−０）
実施例１４
［１４］ ４’−０−フェニルアセチル１１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ２．６５ｇをピリジン
１０ｍ１に溶解し、−１５℃に冷却する。13C-NMR (125MHz SCD C1B
, internal standard T M S ), δppm: 170. 7
(-0-C-CH2-0) Example 14 [14] 4'-0-phenylacetyl 119-a Dissolve 2.65 g of 2'-〇-acetyl M119-a in 10 ml of pyridine and cool to -15°C. .
そこへフェニル酢酸クロライド２．６１ｇをアセトン１
０ｍ１に溶解した溶液を滴下し、そのまま１時間攪拌す
る。その後８℃で２時間攪拌した後、氷を加えて反応を
止め、反応混合物をクロロホルムを用いて分液ロートへ
移し、水を加えてクロロホルムで２回抽出する。クロロ
ホルム層を合せて飽和型費水で２回および食塩水で１回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮乾
固する。以後は実施例２と同様にすると標題化合物が得
られる。０． ８２ ｇ。Add 2.61g of phenylacetic acid chloride to 11g of acetone.
Add the solution dissolved in 0ml dropwise and stir as such for 1 hour. After stirring at 8°C for 2 hours, ice was added to stop the reaction, the reaction mixture was transferred to a separating funnel using chloroform, water was added, and the mixture was extracted twice with chloroform. The combined chloroform layers were washed twice with saturated water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure. Thereafter, the same procedure as in Example 2 is carried out to obtain the title compound. 0. 82 g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８６０（［Ｍ＋１］ ）。FD-MS (m/z): 860 ([M+1]).
ＩＨ−Ｎ ＭＲ： （５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δ１）ｐＩＩｌ： ７． ３２ （
ｍ。IH-N MR: (500MHz, CD C13
, internal standard TMS) δ1) pIIl: 7. 32 (
m.
Ｊ−１４、７Ｈｚ １− ＯＣＣＨ２−）。J-14, 7Hz 1-OCCH2-).
実施例１５
［１５］ ４’ −０−（ｐ−メトキシフェニルアセ
チル）Ｍ１１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ１．２０ｇをジクロロ
メタン２０ｍ１に溶解し、氷冷する。別にＤ ＣＣ６３
０ｍＫをジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、水冷下ｐ−
メトキシフェニル酢酸１．２７ｇをジクロロメタンに溶
かして滴下して０℃で３０分間攪拌する。そこへジメチ
ルアミノピリジンを触媒量添加して攪拌した後、この溶
液を水冷下先の２′−０−アセチルＭ１１９−ａ溶液に
徐々に加え、室温にして４日間攪拌を続ける。反応混合
物を実施例９と同様に処理すると、標題化合物が得られ
る。０ 、 ２６ ｇ 。Example 15 [15] 4'-0-(p-methoxyphenylacetyl) M119-a 1.20 g of 2'-〇-acetyl M119-a was dissolved in 20 ml of dichloromethane and cooled on ice. Separately D CC63
0mK was dissolved in 20ml of dichloromethane, and p-
1.27 g of methoxyphenylacetic acid was dissolved in dichloromethane, added dropwise, and stirred at 0° C. for 30 minutes. After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, this solution was gradually added to the 2'-0-acetyl M119-a solution while cooling with water, and the mixture was brought to room temperature and stirred for 4 days. The reaction mixture is worked up analogously to Example 9 to give the title compound. 0.26 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８９０ （ＣＭ＋１） ）
。FD-MS (m/z): 890 (CM+1))
.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）
δｐｐｍ ： ３．７９ （ｓ、 ＣＨ３−ｐｈ）、６
．８５ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ−
実施例１６
［１６１４’ −０−（２−フルオロベンゾイル）Ｍ
１１９− ａ
２′−０−アセチルＭ１１９−ａ２．ＯＯｇを５０ｍ１
のジクロロメタンに溶解し、さらにトリエチルアミン３
．２ｍｌとジメチルアミノピリジン０．３２ｇを添加し
て一１５℃に冷却する。攪拌しつつ２−フルオロベンゾ
イルクロライド０．９３ｍ１を添加し、０℃で４日間反
応させ、以後実施例５と同様にすると、標題化合物が得
られる。０．８７ｇ０
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８６４ （（Ｍ＋１） ）
。IH-NMR (500MHz 1CD Cl3
, internal standard TMS) δppm: 3.79 (s, CH3-ph), 6
．． 85 (d, 2H, J- Example 16 [1614'-0-(2-fluorobenzoyl)M
119-a 2'-0-acetyl M119-a2. OOg 50m1
of dichloromethane and further triethylamine 3
．． 2 ml and 0.32 g of dimethylaminopyridine were added and cooled to -15°C. 0.93 ml of 2-fluorobenzoyl chloride was added with stirring, and the mixture was allowed to react at 0° C. for 4 days, followed by the same procedure as in Example 5 to obtain the title compound. 0.87g0 FD-MS (m/z): 864 ((M+1))
.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１，３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ７． １゛４ （ｄ
ｄ、 Ｊ＝１０． ＯＪ８． ８Ｈｚ） 、７．
２１ （ｔ。IH-NMR (500MHz, CD C1,3
, internal standard TMS) δppm: 7. 1゛4 (d
d, J=10. OJ8. 8Hz), 7.
21 (t.
Ｊ−７，６Ｈｚ） 、７． ５２ （ｍ） 、７、
９７ （ｔ、 Ｊ −６，７Ｈｚ） −以上” Ｃ−
Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、内部標
準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１１６． ９．１１７．０．１
１８．５．１２３．９．１Ｂ２．’ｌ、１３４．６．１
６４．１［１７］ ４’ −０−（２−フロイル）１
１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａｏ、６０ｇをジクロロ
メタン６ｍｌに溶解し氷冷する。別にＤ ＣＣ３００ａ
ｇをジクロロメタン６ｍｌに溶解し、水冷下２−フラン
カルボン酸３００ ｍｇをジクロメタンに溶かして滴下
して０℃で３０分間攪拌する。J-7,6Hz), 7. 52 (m), 7,
97 (t, J -6,7Hz) - or more" C-
NMR (125MHz, CD C13, internal standard TMS) δppm: 116. 9.117.0.1
18.5.123.9.1B2. 'l, 134.6.1
64.1[17] 4'-0-(2-furoyl)1
19-a 60 g of 2'-〇-acetyl M119-ao was dissolved in 6 ml of dichloromethane and cooled on ice. Separately D CC300a
300 mg of 2-furancarboxylic acid dissolved in dichloromethane was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at 0°C for 30 minutes.
そこへジメチルアミノピリジンを触媒量添加して攪拌し
た後、この溶液を水冷下先の２′−〇−アセチルＭ １
１９− ａ溶液に徐々に加え、室温にして６時間攪拌を
続ける。反応混合物を実施例９と同様に処理すると標題
化合物が得られる。After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, the solution was poured into 2'-〇-acetyl M1 under water cooling.
Add slowly to the 19-a solution, bring to room temperature, and continue stirring for 6 hours. The reaction mixture is worked up analogously to Example 9 to give the title compound.
０．３８ｇ。0.38g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ８３６ （ＣＭ＋１）
）。FD-MS (m/z): 836 (CM+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５０ｊ） Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１
３、内部標準ＴＭｓ）δｐｐｍ ： ６． ５２ （ｄ
ｄ、 Ｊ実施例１８
［１８］ ４’−０−メシルＭ １１９− ａ２′−
０−アセチルＭ１１９−ａ２．００ｇを２０ｍ１のピリ
ジンに溶解し、−１０℃に冷却してメシルクロライド０
．６ｍｌを滴下し、−１０℃のまま３時間攪拌する。以
後実施例２と同様にすると標習化合物が得られる。１．
１３ｆＯＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２０（（Ｍ＋１）
）、７２３（（Ｍ−Ｃ）（３ＳＯ３Ｈ）”）、Ｈ
１） ） 、９６ （〔Ｃ）１３Ｓ０３Ｈ） ）。IH-N MR (50j) MHz SCD C1
3. Internal standard TMs) δppm: 6. 52 (d
d, J Example 18 [18] 4'-0-Mesyl M 119- a2'-
Dissolve 2.00 g of 0-acetyl M119-a in 20 ml of pyridine, cool to -10°C, and dissolve mesyl chloride 0.
．． Add 6 ml dropwise and stir at -10°C for 3 hours. Thereafter, the same procedure as in Example 2 is carried out to obtain the standard compound. 1.
13fOFD-MS (m/z): 820 ((M+1)
), 723 ((MC)(3SO3H)”), H 1) ), 96 ([C)13S03H) ).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ３． １３ （ｓ。IH-NMR (500MHz, CD C13,
Internal standard TMS) δppm: 3. 13 (s.
−８Ｏ２ＣＨ３）。-8O2CH3).
”’ Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ３８．８（−ＳＯ
ＣＨ）、８４．９（Ｃ４，）。”' C-NMR (125MHz, CD C1
3. Internal standard TMS) δppm: 38.8 (-SO
CH), 84.9 (C4,).
実施例１９
［１９］ ４’−０−）シルＭ１１９−ａ２′−〇−
アセチルＭ１１９−ａｏ、２０ｇを３ｍｌのピリジンに
溶解し、水冷下トシルクロライド４７６ｍｇを添加して
溶解する。反応液を８℃で１７時間攪拌した後、実施例
２と同様にすると、標題化合物が得られる。０．１７ｇ
。Example 19 [19] 4'-0-) Sil M119-a2'-〇-
20 g of acetyl M119-ao is dissolved in 3 ml of pyridine, and 476 mg of tosyl chloride is added and dissolved under water cooling. After stirring the reaction solution at 8° C. for 17 hours, the same procedure as in Example 2 is carried out to obtain the title compound. 0.17g
.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８９６ （（Ｍ＋１） ）
。FD-MS (m/z): 896 ((M+1))
.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐ復： ２．４Ｂ （ｓ。IH-NMR (500MHz, CDCl3
, internal standard TMS) δpp recovery: 2.4B (s.
７、８１ （ｄ、 Ｊ−８，５、
旦
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（２５Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐＨ： ２１．’ ６．１２７．
９．１２９．８．１３４．８．１４４．７
実施例２０
［２０１４’ −０−（α−トルエンスルホニル）１
１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ９８８ｍｇを２０ｍ１
のジクロロメタンに溶解し、さらにトリエチルアミン２
ｍｌを添加して氷冷する。攪拌しつつα−トルエンスル
ホニルクロライド１．３５ｇを添加し、室温で２時間反
応させ以後実施例５と同様にすると、標題化合物が得ら
れる。１８８■。7,81 (d, J-8,5, 13C-NMR (25MHz SCD C13,
Internal standard TMS) δppH: 21. '6.127.
9.129.8.134.8.144.7 Example 20 [2014'-0-(α-toluenesulfonyl)1
19-a 2'-〇-acetyl M119-a 988mg in 20ml
of dichloromethane and further triethylamine 2
ml and cool on ice. 1.35 g of α-toluenesulfonyl chloride was added with stirring, and the mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours, followed by the same procedure as in Example 5 to obtain the title compound. 188■.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ８９６ （ＣＭ＋１）
）。FD-MS (m/z): 896 (CM+1)
).
” Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃｌ
Ｂ、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ７． ３８ （３
Ｈ，ｓ。”H-NMR(500MHz-CDCl
B, internal standard TMS) δppm: 7. 38 (3
H,s.
実施例２１
［２１１４’ −０−（１−ナフタレンスルホニル）
１１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ１．５０ｒを１５ｍ１
のピリジンに溶解し、水冷下１−ナフタレンスルホニル
クロライド４．３４ｇを添加して溶解する。反応液を室
温で６５時間攪拌した後、実施例２と同様にすると標題
化合物が得られる。Example 21 [2114'-0-(1-naphthalenesulfonyl)
15ml of 119-a 2'-〇-acetyl M119-a1.50r
of pyridine, and while cooling with water, 4.34 g of 1-naphthalenesulfonyl chloride was added and dissolved. After stirring the reaction solution at room temperature for 65 hours, the same procedure as in Example 2 is carried out to obtain the title compound.
０．６１ｇ
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９３２ （（Ｍ＋１）
）、ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１
３、内部）１準ＴＭＳ）δｐｐαニア、 ５Ｂ （ｔ、
Ｊ−７、６Ｈｚ） 、７． ６１ （ｔ、 Ｊ−７
，６Ｈｚ） 、７．７０ （ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７
．９３ （ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ） 、８．１０（ｄ、Ｊ
＝７．９Ｈｚ） 、８．２３ （ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ）
、８．７０ （ｄ、Ｊ＝８．５１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ
（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、内部標準ＴＭＳ）
δｐｐｍ ：１２３．８．１２５．４．１２７．１．１
２８．５．１３３．７．１３４．０．１３４−８
実施例２２
［４３］ ２’ −０−アセチル−４′ −〇−ク
ロロアセチルＭ１１９−ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ１．２０ｇをジクロロ
メタン１５ｍ１に溶解し、水冷する。別にＤＣＣ７００
ｎ＋ｇをジクロロメタン１５ｍ１に溶解し、水冷下クロ
ロ酢酸０．５３ｍ１を滴下して０℃で３０分間攪拌する
。そこへジメチルアミノピリ゛ジンを触媒量添加して攪
拌した後、この溶液を水冷下先の２′−０−アセチルＭ
１１９−ａ溶液に徐々に加え、室温にして２時間攪拌を
続ける。反応混合物を実施例９と同様に処理（２’
−０−アセチルの除去はせず）すると、標題化合物が得
られる。０．９５ｇ。0.61g FD-MS (m/z): 932 ((M+1)
), IH-NMR (500MHz 1CD C1
3, internal) 1 quasi TMS) δppα near, 5B (t,
J-7, 6Hz), 7. 61 (t, J-7
, 6Hz), 7.70 (t, J=7.9Hz), 7
．． 93 (d, J-7,9Hz), 8.10 (d, J
=7.9Hz), 8.23 (d, J-7,3Hz)
, 8.70 (d, J=8.513C-NMR
(125MHz, CD C13, internal standard TMS)
δppm: 123.8.125.4.127.1.1
28.5.133.7.134.0.134-8 Example 22 [43] 2'-0-acetyl-4'-〇-chloroacetyl M119-a 1.20 g of 2'-〇-acetyl M119-a Dissolve in 15 ml of dichloromethane and cool with water. Separately DCC700
n+g was dissolved in 15 ml of dichloromethane, 0.53 ml of chloroacetic acid was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes. After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, the solution was mixed with 2'-0-acetyl M
119-a solution and bring to room temperature and continue stirring for 2 hours. The reaction mixture was treated as in Example 9 (2'
-0-acetyl without removal) gives the title compound. 0.95g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ８６０ （［Ｍ＋１］
）。FD-MS (m/z): 860 ([M+1]
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１Ｂ、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：４． １４ （ｄ、
Ｊ−Ｊ＝１４Ｈｚ、ＣＩＣＨＣＯ−）。IH-NMR (500MHz 1CD C1B,
Internal standard TMS) δppm: 4. 14 (d,
J-J=14Hz, CICHCO-).
実施例２３
［４４］ ３，２’、４’ −トリー〇−アセチル１
１９−ａ
Ｍ１１９−ａ３．１６ｇを１０ｍ１のピリジンに溶解し
、水冷下で無水酢酸４ｍｌを添加する。０℃で２４時間
反応させた後、実施例１と同様にすると、標題化合物が
得られる。３． ３７ ｇ。Example 23 [44] 3,2',4'-tri0-acetyl 1
19-a 3.16 g of M119-a is dissolved in 10 ml of pyridine, and 4 ml of acetic anhydride is added under water cooling. After reacting at 0° C. for 24 hours, the same procedure as in Example 1 is carried out to obtain the title compound. 3. 37 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８６７ （Ｍ ）。FD-MS (m/z): 867 (M).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ；
２．０７ （ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）、Ｉ
２．１３ （ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）、２．１５ （
ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）。IH-NMR (500MHz, CD C13,
Internal standard TMS) δppm; 2.07 (s, 3H, -0CCH3), I 2.13 (s, 3H, -0CCH3), 2.15 (
s, 3H, -0CCH3).
実施例２４
［２２］ ３，４’ −ジー０−アセチルＭ １１９
７ ａ
実施例２３の化合物を実施例２と同様にして２′ −〇
−アセチルを除去すると標題化合物が得られる。２ 、
４４ ｇ 。Example 24 [22] 3,4'-di-0-acetyl M 119
7 a The title compound is obtained by removing 2'-0-acetyl from the compound of Example 23 in the same manner as in Example 2. 2,
44g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２６（ＣＭ−１−１〕 ）。FD-MS (m/z): 826 (CM-1-1).
１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：
２．１３ （ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）、２．１６ （
ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）。1H-NMR (500MHz SCD Cl3
, internal standard TMS) δppm: 2.13 (s, 3H, -0CCH3), 2.16 (
s, 3H, -0CCH3).
実施例２５
［２３］ ３，４’ −ジーＯ−ブチリル１１９−
ａ
実施例４において反応温度を室温とすると、標題化合物
が得られる。ただし、２′ −〇−アセチル除去後のシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーは、クロロホルム−
ヘキサン系で行なう。Example 25 [23] 3,4'-di-O-butyryl 119-
a When the reaction temperature in Example 4 is set to room temperature, the title compound is obtained. However, silica gel column chromatography after removing 2'-〇-acetyl
Use hexane.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８２（（Ｍ＋１） ）。FD-MS (m/z): 882 ((M+1)).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐＩｌ ： ０，９５．０，９６
（ｔ、 Ｊ＝７． ３Ｈｚ。IH-NMR (500MHz SCD C13,
Internal standard TMS) δppIl: 0,95.0,96
(t, J=7.3Hz.
−ＯＣＣＨ２ＣＨ２且旦３×２）、９．６１（ｓ、
−ＣＩＯ）。-OCCH2CH2anddan3×2), 9.61(s,
-CIO).
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、、ＣＤＣｌ３、内部標
準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １７２．８、１７３．４ （
−０旦Ｃ３Ｈ７×２）、３６．１ （−ＱＣ旦Ｈ２ＣＨ
２ＣＨ３×２）、１７．７．１８．１
（−０ＣＣＨ２旦Ｈ２ＣＨ３Ｘ２）、
１３．６ （−０ＣＣＨ２ＣＨ２旦Ｈ３×２）。13C-NMR (125MHz, CDCl3, internal standard TMS) δppm: 172.8, 173.4 (
-0danC3H7×2), 36.1 (-QCdanH2CH
2CH3×2), 17.7.18.1 (-0CCH2°H2CH3X2), 13.6 (-0CCH2CH2°H3×2).
実施例２６
［２４］ ３，４’ −ジー０−インブチリルＭｌ
１− ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａ２．ＯＯｇを２０ｍ１
のピリジンに溶解し、水冷下で無水イソ酪酸１２．７ｍ
ｌを添加する。８℃で５日間反応させた後、実施例３と
同様にすると標題化合物が得られる。０． ５２ ｇ。Example 26 [24] 3,4'-di-0-inbutyryl Ml
1-a 2'-〇-acetyl M119-a2. 20m1 of OOg
of isobutyric anhydride under water cooling.
Add l. After reacting at 8° C. for 5 days, the title compound is obtained in the same manner as in Example 3. 0. 52 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８８１ （Ｍ ）。FD-MS (m/z): 881 (M).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １． １１ （ｄ、
Ｊ−’ ３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、Ｃ
Ｄ Ｃ１３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１７５．
７、１８ｏ ７．１８．７．１９６０．１９．１実施例
２７
［２５１３，４’ −ジー０−（ｔ−ブチルアセチル）
Ｍ１１９−ａ
実施例７において、反応温度を室温とすると、標題化合
物が得られる。IH-NMR (500MHz SCD Cl3
, internal standard TMS) δppm: 1. 11 (d,
J-' 3C-NMR (125MHz, C
DC13, internal standard TMS) δppm: 175.
7,18o 7.18.7.1960.19.1 Example 27 [2513,4'-di0-(t-butylacetyl)
M119-a In Example 7, when the reaction temperature is room temperature, the title compound is obtained.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９３８ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 938 ((M+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １．０１ （ｓ、
９Ｈ。IH-NMR (500MHz 1CD Cl3
, internal standard TMS) δppm: 1.01 (s,
9H.
−ＯＣＣＨ２Ｃ（且旦３）３）、１．０７（ｓ、９Ｈ，
−０ＣＣＨ２Ｃ（９旦３）３）。-OCCH2C(anddan3)3), 1.07(s, 9H,
-0CCH2C(9dan3)3).
実施例２８
［２Ｂ１ ３．４’ −ジーＯ−ニコチノイル１１９−
ａ
２′−〇−アセチルＭ１１９−ａｏ、６０ｇをジクロロ
メタン６ｍｌに溶解し、氷冷する。別にＤＣＣ３００ａ
＋ｇをジクロロメタン６−！！Ｉｌに溶解し、水冷下ニ
コチン酸３００ｍｇをジクロロメタンに溶かして滴下し
て０℃で３０分間攪拌する。そこへジメチルアミノピリ
ジンを触媒量添加して攪拌した後この溶液を水冷下先の
２′ −〇−アセチルＭ１１９−ａ溶液に徐々に加え、
室温にして２日間攪拌を続ける。反応混合物を実施例９
と同様に処理すると標題化合物が得られる。０． ２５
ｇ。Example 28 [2B1 3.4′-di-O-nicotinoyl 119-
a Dissolve 60 g of 2'-〇-acetyl M119-ao in 6 ml of dichloromethane and cool on ice. Separately DCC300a
+g to dichloromethane 6-! ! 300 mg of nicotinic acid dissolved in dichloromethane was added dropwise under cooling with water, and the mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes. After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, this solution was gradually added to the 2'-〇-acetyl M119-a solution under water cooling.
Bring to room temperature and continue stirring for 2 days. The reaction mixture was prepared in Example 9.
The title compound is obtained by treatment in a similar manner. 0. 25
g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９５３ （（Ｍ＋２）
）’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ７．４０ （ｍ
、 ２Ｈ）８．２９ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、８
．３５ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、８．７６ （ｄｄ
、Ｊ−５，１，２Ｈｚ、ＩＨ）８．８０ （ｄｄ、Ｊ−
５，１，２Ｈｚ、ＩＨ）９．１９ （’ｄ、Ｊ＝１．２
Ｈｚ、ＩＨ）、９．２９ （ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ＩＨ
）−以実施例２９
［２７１３−０−アセチル−４′ −０−ブチリル２′
−０−アセチル−４′ −〇−ブチリルＭ１１９−ａ（
実施例４で２′−〇−アセチルを除く前の化合物）０．
７７ｇを８ｍｌのピリジンに溶解し、水冷下で無水酢酸
１ｍｌを添加して室温で２７時間反応させる。以後実施
例３と同様にすると標題化合物が得られる。０．３１ｇ
−０ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：Ｂ５４ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 953 ((M+2)
)' H-N MR (500MHz SCD Cl
3. Internal standard TMS) δppm: 7.40 (m
, 2H) 8.29 (d, J=8Hz, IH), 8
．． 35 (d, J=8Hz, IH), 8.76 (dd
, J-5, 1, 2Hz, IH) 8.80 (dd, J-
5,1,2Hz, IH)9.19 ('d, J=1.2
Hz, IH), 9.29 (d, J=1.2Hz, IH
)-Example 29 [2713-0-acetyl-4'-0-butyryl2'
-0-acetyl-4' -〇-butyryl M119-a (
Compound before removing 2'-〇-acetyl in Example 4) 0.
77 g was dissolved in 8 ml of pyridine, 1 ml of acetic anhydride was added under water cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 27 hours. Thereafter, the same procedure as in Example 3 is carried out to obtain the title compound. 0.31g
-0FD-MS (m/z):B54 ((M+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐ１１ ： ２． １２ （ｓ。IH-NMR (500MHz-CD C13,
Internal standard TMS) δpp11: 2. 12 (s.
°０
−ＯＣＣＨ３） 、０．９７ （ｔ、 Ｊ−７，６Ｈｚ
、−０ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
９．５９ （ｓ、−ＣＨｏ）。°0 -OCCH3) ,0.97 (t, J-7,6Hz
, -0CCH2CH2CH3), 9.59 (s, -CHO).
’ Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２０． ９、１７０
．５ （−０ＣＣＨ３） 、１３．６．１７．７．３６
．１．１７３．４
（−〇ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。'C-NMR (125MHz, CD C13
, internal standard TMS) δppm: 20. 9, 170
．． 5 (-0CCH3), 13.6.17.7.36
．． 1.173.4 (-〇CCH2CH2CH3).
実施例３０
［２８１３−０−アセチル−４′ −〇−イソバレリル
Ｍ１１９−ａ
２′−〇−アセチルー４′ −〇−イソバレリルＭ１１
９−ａ（実施例６で２′−〇−アセチルを除く前の化合
物）０．８６ｇを１０ｍ１のピリジンに溶解し、水冷下
で無水酢酸２．１ｍｌを添加し、８℃で３日間反応させ
る。以後実施例３と同様にすると、標題化合物が得られ
る。０．５０ｇ。Example 30 [2813-0-acetyl-4'-〇-isovaleryl M119-a 2'-〇-acetyl-4'-〇-isovaleryl M11
Dissolve 0.86 g of 9-a (the compound before removing 2'-〇-acetyl in Example 6) in 10 ml of pyridine, add 2.1 ml of acetic anhydride under water cooling, and react at 8°C for 3 days. . Thereafter, the same procedure as in Example 3 is carried out to obtain the title compound. 0.50g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８６７ （Ｍ ）。FD-MS (m/z): 867 (M).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ０． ９８ （ｄ、
Ｊ−５、７Ｈｚ ｓ ６ Ｈ。IH-NMR (500MHz-CD C13,
Internal standard TMS) δppm: 0. 98 (d,
J-5, 7Hz s6H.
−０ＣＣＨ２ＣＨ（９旦３）２）、
２．１３ （ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）、２、３０ （
ｄ、 Ｊ−７，４Ｈｚ、、 ２Ｈ。-0CCH2CH (9dan 3) 2), 2.13 (s, 3H, -0CCH3), 2, 30 (
d, J-7, 4Hz, 2H.
−ＯＣＣＨＣＨ（ＣＨ３） ２）。-OCCHCH(CH3) 2).
実施例３１
［２９］ ３−０−アセチル−４’ −０−（ｔ−ブ
チルアセチル）Ｍ１１９−ａ
２′ −〇−アセチルー４’ −０−（ｔ−ブチルアセ
チル）Ｍ１１９−ａ（実施例７で２’−０−アセチルを
除く前の化合物）０．６２ｇを６ｍｌのピリジンに溶解
し、水冷下で無水酢酸１．４ｍｌを添加し、８℃で３日
間反応させる。以後実施例３と同様にすると、標題化合
物が得られる。Example 31 [29] 3-0-acetyl-4'-0-(t-butylacetyl)M119-a 2'-〇-acetyl-4'-0-(t-butylacetyl)M119-a (Example 7 0.62 g of the compound (before removing 2'-0-acetyl) is dissolved in 6 ml of pyridine, 1.4 ml of acetic anhydride is added under water cooling, and the mixture is reacted at 8° C. for 3 days. Thereafter, the same procedure as in Example 3 is carried out to obtain the title compound.
０、 ３９ ｇ。0, 39 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ８８２ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 882 ((M+1)
).
１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１Ｂ、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｔｘ ： １． ０７ （ｓ。1H-NMR (500MHz, CD C1B,
Internal standard TMS) δpptx: 1. 07 (s.
９Ｈ，−０ＣＣＨ２Ｃ（Ｃ旦３）３）、２．１３ （ｓ
、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）。9H, -0CCH2C (Cdan3)3), 2.13 (s
, 3H, -0CCH3).
実施例３２
［４５］ ３． １８． ２’ 、 ３’ 、 ４
’ −ペンタ−０−アセチル−１７，１８−（）ランス
−エノール）Ｍ１１９−ａ
Ｍ１１９−ａｌ、９４ｇを３０ｍ１のピリジンに溶解し
、無水酢酸５ｍｌを添加して９０〜１００℃で２日間反
応させる。反応液を実施例２と同様に処理（２’ −
０−アセチルの除去はせず）すると標題化合物が得られ
る。０． ９２ ｇ。Example 32 [45] 3. 18. 2', 3', 4
'-Penta-0-acetyl-17,18-()lans-enol) M119-a Dissolve 94 g of M119-al in 30 ml of pyridine, add 5 ml of acetic anhydride, and react at 90-100°C for 2 days. . The reaction solution was treated in the same manner as in Example 2 (2'-
(without removal of 0-acetyl) gives the title compound. 0. 92g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９５２ （［Ｍ＋１］
）。FD-MS (m/z): 952 ([M+1]
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２．０３．２．０３．
２６０７．２．０８．２．１５ （ｓ、３Ｈ。IH-NMR (500MHz 1CD C13,
Internal standard TMS) δppm: 2.03.2.03.
2607.2.08.2.15 (s, 3H.
−０ＣＣＨ３ｘ５） 、６．９０ （ｄ。-0CCH3x5), 6.90 (d.
Ｊ１７，１８−１２．８Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ２Ｓ）。J17, 18-12.8Hz, IH, H2S).
実施例３３
［３Ｇ１ ３． １８．３’、 ４’ −テトラ−０−
アセチル−１７，１８−（トランス一二ノール）Ｍ１１
９−ａ
実施例３２の化合物を含水メタノールに溶解し、室温で
３日間反応させて２′ −Ｏ−アセチルを除去する。反
応液を減圧濃縮乾固した後、クロロホルム−ヘキサンを
展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製すると、標題化合物が得られる。Example 33 [3G1 3. 18.3', 4'-tetra-0-
Acetyl-17,18-(trans-1-dinol) M11
9-a The compound of Example 32 is dissolved in aqueous methanol and reacted at room temperature for 3 days to remove 2'-O-acetyl. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and then purified using silica gel column chromatography using chloroform-hexane as a developing solvent to obtain the title compound.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１０ （［Ｍ＋１］
）。FD-MS (m/z): 910 ([M+1]
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１Ｂ、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ； ２．０２．２ｏ ０４
．２．０７．２．１５ （ｓ、３Ｈ。IH-NMR (500MHz 1CD C1B,
Internal standard TMS) δppm; 2.02.2o 04
．． 2.07.2.15 (s, 3H.
−ＯＣＣＨ３Ｘ４） 、６．９３ （ｄ。-OCCH3X4), 6.93 (d.
Ｊ ＝１２．２Ｈｚ、 ＩＨ，Ｈ２Ｓ）。J = 12.2Hz, IH, H2S).
１７．１８
実施例３４
［３０１Ｂ、３’、４’−）リーＯ−アセチルＭ １１
９− ａ
実施例３３の化合物を含水メタノールに溶解し、５０〜
６０℃で３日間反応させ１８−０−アセチルを除去する
。反応液を減圧濃縮乾固した後、クロロホルム−ヘキサ
ンを展開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用いて精製すると標題化合物が得られる。17.18 Example 34 [301B, 3', 4'-) Lee O-acetyl M 11
9-a Dissolve the compound of Example 33 in aqueous methanol,
The reaction was carried out at 60°C for 3 days to remove 18-0-acetyl. The reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and then purified using silica gel column chromatography using chloroform-hexane as a developing solvent to obtain the title compound.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：８６８ （ＣＭ＋１） ）
。FD-MS (m/z): 868 (CM+1))
.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δＩ）ｐｆｆｌ ： ２．０１．２．
１４、２−１５ （ｓ 、３Ｈ２−ＯＣＣＨ３Ｘ ３）
。IH-NMR (500MHz SCD C13,
Internal standard TMS) δI) pffl: 2.01.2.
14, 2-15 (s, 3H2-OCCH3X 3)
.
実施例３５
［４Ｂ１ ３．１８．２’ 、３’ 、４’ −ベン
ター０−プロピオニル−１７，１８−（）ランス−エノ
ール）Ｍ１１９−ａ
Ｍ１１９−ａ２．ＯＯｇを１２．５ｍｌのピリジンに溶
解し、無水゛プロピオン酸３．５１ｍ１を添加して１０
０℃で２５時間反応させる。反応液を実施例３２と同様
にすると標題化合物が得られる。Example 35 [4B1 3.18.2',3',4'-venter-0-propionyl-17,18-()lans-enol) M119-a M119-a2. OOg was dissolved in 12.5 ml of pyridine, and 3.51 ml of propionic anhydride was added.
React at 0°C for 25 hours. When the reaction solution is treated in the same manner as in Example 32, the title compound is obtained.
１．７０ｇ。1.70g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： １０２２ （ＣＭ＋１〕
）。FD-MS (m/z): 1022 (CM+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ６． ９２ （ｄ。IH-NMR (500MHz SCD C13,
Internal standard TMS) δppm: 6. 92 (d.
Ｊ −１２，８Ｈｚ、Ｈ２Ｓ）。J -12,8Hz, H2S).
１７．１８
” Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１７１．１．１７２．
４．１７３．１．１７３．６、１７４．０ （−０旦Ｃ
Ｈ２ＣＨ３×５）、２７．３．２７．６．２７，６．２
８．１、２８．９ （−ＱＣＣＨ２ＣＨ３Ｘ５）、８．
８．８．８．９，２．９．２．９．２（−０ＣＣＨ２旦
Ｈ３ｘ５） 、１１６．３．１３７、 ０ （−ＣＨ
−ＣＨ−０−）。17.18” C-NMR (125MHz-CD C13
, internal standard TMS) δppm: 171.1.172.
4.173.1.173.6, 174.0 (-0°C
H2CH3×5), 27.3.27.6.27, 6.2
8.1, 28.9 (-QCCH2CH3X5), 8.
8.8.8.9, 2.9.2.9.2 (-0CCH2danH3x5), 116.3.137, 0 (-CH
-CH-0-).
実施例３６
［３７］ ３． １８．３’ 、 ４’ −テトラ−
０−プロピオニル−１７，１８−（）ランス−エノール
）Ｍ１１９−ａ
実施例３５の化合物を含水メタノールに溶解し、室温で
７日間反応させて２′−〇−プロピオニルを除去し、実
施例３３と同様に処理すると標題化合物が得られる。Example 36 [37] 3. 18.3', 4'-tetra-
0-propionyl-17,18-()lans-enol) M119-a The compound of Example 35 was dissolved in aqueous methanol and reacted at room temperature for 7 days to remove 2'-〇-propionyl. Similar treatment gives the title compound.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９６６ （［Ｍ＋１］
）。FD-MS (m/z): 966 ([M+1]
).
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ６． ９５ （ｄ
。' H-NMR (500MHz SCD Cl
3. Internal standard TMS) δppm: 6. 95 (d
.
Ｊ １７，８−１２．８Ｈｚ、 Ｈ２Ｓ）。J 17,8-12.8Hz, H2S).
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐ■：１７１．１．１７３．３
．１７３．７．１７３．９
（−０且ＣＨ２ＣＨ３×４）、２７．３．２７．６．２
７，６．２８．８
（−〇〇旦Ｈ２ＣＨ３×４）、８．９
９、２．９．２．９．３
（−０ＣＣＨ２旦Ｈ３Ｘ４） 、１１６．５．１３６．
９ （−ＣＨ−ＣＨ−０−）。13C-NMR (125MHz, CD C13
, internal standard TMS) δpp■: 171.1.173.3
．． 173.7.173.9 (-0 and CH2CH3×4), 27.3.27.6.2
7, 6.28.8 (-〇〇danH2CH3x4), 8.9 9, 2.9.2.9.3 (-0CCH2danH3X4), 116.5.136.
9 (-CH-CH-0-).
実施例３７
［３１１３，３’ 、 ４’ −）ソー０−プロピオ
ニルＭ１１９−ａ
実施例３６の化合物を含水メタノールに溶解し、５０〜
６０℃で６日間反応させ１８−０−プロピオニルを除去
し、実施例３４と同様に処理すると標題化合物が得られ
る。Example 37 [3113,3',4'-)so-0-propionyl M119-a The compound of Example 36 was dissolved in aqueous methanol, and 50-
The reaction mixture is reacted at 60° C. for 6 days to remove 18-0-propionyl, and treated in the same manner as in Example 34 to obtain the title compound.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１０ （ＣＭ＋１３
）。FD-MS (m/z): 910 (CM+13
).
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ８． ９．９．０、
９．３ （−０ＣＣＨ２旦Ｈ３）、２７．５、Ｏ
２７，６，２８，８（−０ＣＣＨ２ＣＨ３）、１７３．
６．１７３．６．１７４．０
（−０ＣＣＨ２ＣＨ３） 、１７．４ （Ｃ６，）２２
、３ （Ｃ７，） 、３６．７ ＣＣ２，）、６３、５
（Ｃ５，’） 、７７、７ （Ｃ３，）、８０、０
（Ｃ４，’） 、９８．４ （Ｃ１，）。13C-NMR (500MHz, CD C13
, internal standard TMS) δppm: 8. 9.9.0,
9.3 (-0CCH2℃H3), 27.5, O 27,6,28,8 (-0CCH2CH3), 173.
6.173.6.174.0 (-0CCH2CH3), 17.4 (C6,)22
,3 (C7,) ,36.7 CC2,),63,5
(C5,'), 77, 7 (C3,), 80, 0
(C4,'), 98.4 (C1,).
実施例３８ ［４８］ ２’−０−アセチル−３，１８，３’。Example 38 [48] 2'-0-acetyl-3,18,3'.
４′ −テトラ−０−ブチリル−１７゜１８− （ト
ラ ンスーエノール）
１１９−ａ
実施例４において反応温度を１００℃とすると、標題化
合物が得られる。（２’−０−アセチルは除去しない）
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：１０６４ （（Ｍ＋１〕 ）
。4'-tetra-0-butyryl-17°18-(transenol) 119-a When the reaction temperature in Example 4 is set to 100°C, the title compound is obtained. (2'-0-acetyl is not removed) FD-MS (m/z): 1064 ((M+1))
.
１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１Ｂ、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２． ０８ （ｓ。1H-NMR (500MHz-CD C1B,
Internal standard TMS) δppm: 2. 08 (s.
一０ＣＣＨ）、６．９４ （ｄ、 Ｊ１□、１８１２−
２ Ｈｚ 、Ｈｔ８）。10CCH), 6.94 (d, J1□, 1812-
2 Hz, Ht8).
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚｌＣＤ Ｃ１３、内部標
準ＴＭＳ）δｐｐｍ：２１．６、
１６９、Ｏ（−０ＣＣＨ３） 、１６９．６．１７０．
２．１７２．２．１７２．７
（−０ＣＣ３Ｈ７Ｘ４） 、１１６．１．１３７．０
（−ＣＨ−ＣＨ−０−）。13C-NMR (125 MHzlCD C13, internal standard TMS) δppm: 21.6, 169, O(-0CCH3), 169.6.170.
2.172.2.172.7 (-0CC3H7X4), 116.1.137.0
(-CH-CH-0-).
実施例３９
［３８１３，１８，３’ 、 ４’ −テトラ−０−ブ
チリル−１７，１８−（）ランス−エノール）Ｍ１１９
−ａ
実施例３８の化合物を含水メタノールに溶解し、実施例
３３と同様に（て２′ −〇−アセチルを除去すると標
題化合物が得られる。Example 39 [3813,18,3′,4′-tetra-0-butyryl-17,18-()lans-enol)M119
-a The compound of Example 38 is dissolved in aqueous methanol and 2'-0-acetyl is removed in the same manner as in Example 33 to obtain the title compound.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）：１０２２ （（Ｍ＋１〕 ）
。FD-MS (m/z): 1022 ((M+1))
.
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｆｆｌ ： ６． ９７ （ｄ
。IH-NMR (500MHz SCD C13,
Internal standard TMS) δppffl: 6. 97 (d
.
Ｊ ”１２．８Ｈｚ、 Ｈ，８）。J “12.8Hz, H, 8).
１７．１８
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ； １７０． ２．１
７２．３．１７２．８．１７３．０
（−０９Ｃ３Ｈ７×４）、１１６．２．１３６．９ （
−ＣＨ−ＣＨ−０−）。17.18 13C-NMR(125MHz-CDCl
3. Internal standard TMS) δppm; 170. 2.1
72.3.172.8.173.0 (-09C3H7×4), 116.2.136.9 (
-CH-CH-0-).
実施例４０
［３２］ Ｂ、 ３’ 、 ４’ −）ジ−０−
ブチリル１１９−ａ
実施例３９の化合物を含水メタノールに溶解し、６０℃
で９日間反応させ１８−０−ブチリルを除去し、実施例
３４と同様に処理すると標題化合物が得られる。Example 40 [32] B, 3', 4'-) G-0-
Butyryl 119-a The compound of Example 39 was dissolved in water-containing methanol, and the mixture was heated at 60°C.
The mixture is reacted for 9 days to remove 18-0-butyryl, and treated in the same manner as in Example 34 to obtain the title compound.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９５２（ＣＭ＋１） ）。FD-MS (m/z): 952 (CM+1)).
１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ０． ９４．０．９６
．０．９７ （ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ。1H-NMR (500MHz, CD C13,
Internal standard TMS) δppm: 0. 94.0.96
．． 0.97 (t, J=7.3Hz.
−ＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ旦３Ｘ３）。-OCCH2CH2Cdan3X3).
” Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１７２． ７、１７２
．７．１７３．０ （−０９Ｃ３Ｈ７ｘ３） 、１３．
７ （−０ＣＣＨ２ＣＨ２旦Ｈ３）、１８．２ （−０
ＣＣＨ２旦Ｈ２ＣＨ３）、３６．１ （−ＱＣＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）。” C-NMR (125MHz 1CD C13
, internal standard TMS) δppm: 172. 7, 172
．． 7.173.0 (-09C3H7x3), 13.
7 (-0CCH2CH2danH3), 18.2 (-0
CCH2danH2CH3), 36.1 (-QCCH2C
H2CH3).
実施例４１
［３３］ ３，３’−ジーＯ−アセチルー４′−〇−
プロピオニルＭ１１９−ａ
実施例２３の化合物３．０ｇを４５ｍ１のピリジンに溶
解し、無水プロピオン酸４．５ｍｌを添加して９０〜１
００℃で２日間反応させる。反応液を実施例３２と同様
にすると、３．２’ 、３’ −トリー０−アセチル
−１８，４’ −ジーＯ−プロピオニル−１７，１８−
エノールＭ１１９−ａが得られる。０ 、 ８５ ｇ
ｏこれを含水メタノールに溶解し、実施例３７と同様に
すると標題化合物が得られる。０．５１ ｇ。Example 41 [33] 3,3'-di-O-acetyl-4'-〇-
Propionyl M119-a 3.0 g of the compound of Example 23 was dissolved in 45 ml of pyridine, and 4.5 ml of propionic anhydride was added to give a 90-1
React at 00°C for 2 days. When the reaction solution was the same as in Example 32, 3.2',3'-tri-0-acetyl-18,4'-di-O-propionyl-17,18-
Enol M119-a is obtained. 0,85g
o Dissolve this in aqueous methanol and proceed in the same manner as in Example 37 to obtain the title compound. 0.51 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ） 二 ８８２ （（Ｍ＋
１） ” ） 。FD-MS (m/z) 2 882 ((M+
1) ”).
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃｌ
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１７３．８、１７０
．６．１７０．１ （−０ＣＣＨ３ｘ２、一〇且ＣＨ２
ＣＨ３）、２１．０．２２．０（−Ｃ一旦Ｈ３Ｘ２）
、２７．５
（−Ｃ−ＣＨ−ＣＨ５）、９．２
（−Ｃ−ＣＨ２一旦Ｈ３）。13C-NMR (125MHz-CDCl
3. Internal standard TMS) δppm: 173.8, 170
．． 6.170.1 (-0CCH3x2, 10 and CH2
CH3), 21.0.22.0 (-C once H3X2)
, 27.5 (-C-CH-CH5), 9.2 (-C-CH2 once H3).
実施例４２
［４０１３，３’ −ジー０−アセチル−１８゜４′−
ジー０−ブチリル−１７，１８−（トランス−エノール
）Ｍ１１９−ａ
実施例２３の化合物２．５０ｇを１６ｍ１のピリジンに
溶解し、無水酪酸４．７４ｍ１を添加して９５〜１０５
℃で２日間反応させる。反応液を実施例３２と同様にす
ると３．２’ 、３’ −トリー〇−アセチル−１８，
４’ −ジー０−ブチリル−１７，１８−！ノールＭ１
１９−ａが得られる。Example 42 [4013,3'-di-0-acetyl-18°4'-
Di-0-butyryl-17,18-(trans-enol) M119-a 2.50 g of the compound of Example 23 was dissolved in 16 ml of pyridine and 4.74 ml of butyric anhydride was added to give a solution of 95-105
Incubate at ℃ for 2 days. When the reaction solution was prepared in the same manner as in Example 32, 3.2', 3'-tri0-acetyl-18,
4'-di-0-butyryl-17,18-! Nord M1
19-a is obtained.
０．９９ｇｏこれを含水メタノールに溶解し、５０〜６
０℃で１０日間反応させて２′−〇−アセチルを除去し
、実施例３３と同様に処理すると標題化合物が得られる
。０．２３ｇ。0.99 go Dissolved in water-containing methanol, 50-6
2'-0-acetyl is removed by reacting at 0° C. for 10 days, and the title compound is obtained by treatment in the same manner as in Example 33. 0.23g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９６６ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 966 ((M+1)
).
１Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１Ｂ、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １． ９９．２．０２
（ｓ、−０ＣＣＨ３Ｘ２） 、６．９０ （ｄ。1H-NMR (500MHz, CD C1B,
Internal standard TMS) δppm: 1. 99.2.02
(s, -0CCH3X2) , 6.90 (d.
Ｊ −１２、２Ｈｚ 、Ｈｔ８）。J -12, 2Hz, Ht8).
１７．１８
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３
、内部標ｉ１％ＴＭｓ）δｐｐＩｌ：１１６． ５．１
３６．８ （−ｃａ−ｃｕ−ｏ−ｊ、１６９．８．１７
０．４．１７０．４、１７３．１ （−０ＣＣＨ３ｘ２
、
一〇旦Ｃ３Ｈ７×２）。17.18 13C-NMR (125MHz-CD C13
, internal standard i1%TMs) δppIl: 116. 5.1
36.8 (-ca-cu-o-j, 169.8.17
0.4.170.4, 173.1 (-0CCH3x2
, 10C3H7×2).
実施例４３
［３４］ ３，３’−ジー０−アセチル−４′−０−
ブチリルＭ１１９−ａ
実施例４２の中間体３．２’ ３’−トリー〇−アセチ
ル−１８，４’ −ジー０−ブチリル−１７゜１８−エ
ノールＭ１１９−ａｏ、９９ｇを含水メタノールに溶解
し、５０〜６０℃で１０日間反応させて２′ −Ｏ−ア
セチルおよび１８−〇−ブチリルを除去し実施例３３と
同様に処理すると標題化合物が得られる。０ 、 ３３
ｇ 。Example 43 [34] 3,3'-di-0-acetyl-4'-0-
Butyryl M119-a Intermediate 3.2'3'-tri0-acetyl-18,4'-di0-butyryl-17°18-enol M119-ao, 99 g, was dissolved in aqueous methanol, and 50 Reaction at ~60°C for 10 days to remove 2'-O-acetyl and 18-0-butyryl and treatment as in Example 33 yields the title compound. 0, 33
g.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９６（（Ｍ＋１３ ）。FD-MS (m/z): 896 ((M+13)).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １． ９９．２．１
２（ｓ ｌ−ＯＣＣＨ３Ｘ ２）。IH-NMR (500MHz, CDCl3
, internal standard TMS) δppm: 1. 99.2.1
2 (s l-OCCH3X 2).
１３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐＩ）ＩＩ ： １７０． ３、
１７０．６．１７３．１ （−０ＣＣＨ３ｘ２、−ＯＣ
Ｃ３Ｈ７）。13C-NMR (125MHz 1CD C13
, internal standard TMS) δpI) II: 170. 3,
170.6.173.1 (-0CCH3x2, -OC
C3H7).
実施例４４
［４７］ ３．２’ 、３’ −トリー〇−プロピ
オニル−１８，４’ −ジー０−アセチル−１７，１８
−（トランス−エノール）Ｍ１９−ａ
Ｍ１１９−ａ４．６３ｇを４０ｍ１のピリジンに溶解し
、無水プロピオン酸７．８９ｍ１を添加して４０℃で２
４時間反応させる。実施例１と同様にすると３．２’
、４’ −トリー〇−プロピオニルＭ１１９−ａが得
られる。３．８０ｇｏこの３．５６ｇを２３ｍ１のピリ
ジンに溶解し、無水酢酸３．６８ｍ１を添加して９０〜
１００℃で２日間反応させる。反応液を実施例２と同様
に処理（２’−０−プロピオニルの除去はせず）すると
、標題化合物が得られる。１．７１ｇ。Example 44 [47] 3.2',3'-tri-0-propionyl-18,4'-di-0-acetyl-17,18
-(trans-enol)M19-a 4.63 g of M119-a was dissolved in 40 ml of pyridine, 7.89 ml of propionic anhydride was added and the mixture was heated at 40°C for 2 hours.
Allow to react for 4 hours. 3.2' if the same as Example 1
, 4'-tri0-propionyl M119-a is obtained. 3.80 go Dissolve this 3.56 g in 23 ml of pyridine, add 3.68 ml of acetic anhydride,
React at 100°C for 2 days. The reaction solution is treated in the same manner as in Example 2 (without removing 2'-0-propionyl) to obtain the title compound. 1.71g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９９４ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 994 ((M+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ −ＣＤ ０１ Ｂ
、内部標準ＴＭＳ）６２９１Ｍ ： ２． ０７．２．
１４（ｓ、−０ＣＣＨ−ｓＸ２） 、６．９２ （ｄ。IH-NMR(500MHz-CD01B
, internal standard TMS) 6291M: 2. 07.2.
14(s, -0CCH-sX2), 6.92 (d.
Ｊ −１２，２Ｈｚ 、 Ｈ１８）。J -12,2Hz, H18).
１７．１８
’ ３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １６７、７．１６
９．７．１７０．５．１７２．４．０ 。17.18' 3C-NMR (125MHz SCD C1
3. Internal standard TMS) δppm: 167, 7.16
9.7.170.5.172.4.0.
１７３．１ （−０９ＣＨ３Ｘ ２、
一０旦Ｃ２Ｈ５×３）、２０．６．２０．８（−Ｃ旦Ｈ
３ｘ２） 、８．７．９．１、９．１ （−ＣＣＨ２旦
Ｈ３Ｘ３） 、２７．４、２８．１．２８．７ （−Ｃ
且Ｈ２ＣＨ３×３）１１６．３．１３６．９ （−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−０−）。173.1 (-09CH3X 2, once C2H5×3), 20.6.20.8 (-CdanH
3x2), 8.7.9.1, 9.1 (-CCH2danH3X3), 27.4, 28.1.28.7 (-C
and H2CH3×3) 116.3.136.9 (-C
H-CH-0-).
実施例４５
［３９］ ３． ３’ −ジー０−プロピオニル−１
８゜４′−ジー０−アセチル−１７，１８−（トランス
−エノール）Ｍ１１９−ａ
実施例４４の化合物１．５０ｇを含水メタノールに溶解
し、室温で６日間反応させ２′−〇−プロピオニルを除
去し、実施例３３と同様に処理すると標題化合物が得ら
れる。０．４２ ｇ。Example 45 [39] 3. 3'-di-0-propionyl-1
8゜4'-di-0-acetyl-17,18-(trans-enol) M119-a 1.50 g of the compound of Example 44 was dissolved in aqueous methanol and reacted at room temperature for 6 days to produce 2'-〇-propionyl. Removal and treatment as in Example 33 yields the title compound. 0.42 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９３８ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 938 ((M+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１Ｂ、
内部標準ＴＭＳ）δｐｐｆｉｔ ： ２． ０６．２．
１５（ｓ、−０ＣＣＨ３Ｘ２） 、６．９４ （ｄ。IH-NMR (500MHz SCD C1B,
Internal standard TMS) δppfit: 2. 06.2.
15(s, -0CCH3X2), 6.94 (d.
Ｊ ””１２．２Ｈｚ、 Ｈ２Ｓ）。J ””12.2Hz, H2S).
１７．１８
”’ Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ ＳＣＤ Ｃ１
３、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： １６７、６．１７
０．４．１７３．２．１７３．６
２０．５．２０．６（−Ｃ旦Ｈ３×２）、２７．４．２
８．７ （−Ｃ旦Ｈ２ＣＨ３Ｘ２）９．０．９．Ｏ（−
ＣＣＨ２旦Ｈ３Ｘ２）、１１６．５．１３６．８ （
−ＣＨ−ＣＨ−０−） 。17.18"' C-NMR (125MHz SCD C1
3. Internal standard TMS) δppm: 167, 6.17
0.4.173.2.173.6 20.5.20.6 (-CdanH3×2), 27.4.2
8.7 (-CdanH2CH3X2)9.0.9. O(-
CCH2danH3X2), 116.5.136.8 (
-CH-CH-0-).
実施例４６
［３５］ ３，３’ −ジー０−プロピオニル−４′
−０−７セチルＭ １１９− ａ
、実施例４５の化合物を含水メタノールに溶解し、５０
℃で５０間反応させ、１８−Ｏ−アセチルを除去し、実
施例３３と同様に処理すると、標題化合物が得られる。Example 46 [35] 3,3'-di-0-propionyl-4'
-0-7 Cetyl M 119-a, the compound of Example 45 was dissolved in water-containing methanol, and 50
C. for 50 hours to remove 18-O-acetyl and proceed as in Example 33 to obtain the title compound.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８９６（（Ｍ＋１３ ）。FD-MS (m/z): 896 ((M+13)).
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ １ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ： ２． １４ （ｓ。'H-NMR (500MHz 1CD C13
, internal standard TMS) δppm: 2. 14 (s.
−ＯＣＣＨ３） 、９．５９ （ｓ、−ＣＨｏ）。-OCCH3), 9.59 (s, -CHO).
’３Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｌ）ＩＩ ：１７０．４、１７
３．６．１７３．６ （−０９ＣＨ３、−０９Ｃ２Ｈ５
ｘ２） 、２０．７
（−Ｃ旦Ｈ３）、２７．５．２８．７
（−ＱＣＣＨ２ＣＨ３×２）、８．９、１１゜
９．１ （−０ＣＣＨ２旦Ｈ３Ｘ ２ ）。'3C-NMR (125MHz, CD C13
, internal standard TMS) δpl) II: 170.4, 17
3.6.173.6 (-09CH3, -09C2H5
x2), 20.7 (-CCH2CH3x2), 27.5.28.7 (-QCCH2CH3x2), 8.9, 11°9.1 (-0CCH2H3X2).
実施例４７
［４１１３，３’ 、 ４’ −）リーＯ−プロピオ
ニルー１８−〇−アセチル−１７，１８−（トランス−
エノール）Ｍ１１９−ａ
実施例３７の化合物１．４ｇを２０ｍ１のピリジンに溶
解し、無水酢酸４ｍｌを添加して９０〜１００℃で２日
間反応させる。反応液を実施例３２と同様に処理すると
、３．３’、４’ −）ジ−０−プロピオニル−１８
，２’ −ジー０−アセチル−１７，１８−エノール
Ｍ１１９−ａが得られる。０ 、 ６３ ｇ ｏこれを
実施例３３と同様にして２′ −〇−アセチルを除去す
ると、標題化合物が得られる。０． ２５ ｇ。Example 47 [4113,3',4'-)-O-propionyl-18-〇-acetyl-17,18-(trans-
Enol) M119-a 1.4 g of the compound of Example 37 is dissolved in 20 ml of pyridine, 4 ml of acetic anhydride is added, and the mixture is reacted at 90-100° C. for 2 days. When the reaction solution was treated in the same manner as in Example 32, 3.3',4'-)di-0-propionyl-18
, 2'-di-0-acetyl-17,18-enol M119-a is obtained. 0, 63 go This is treated in the same manner as in Example 33 to remove 2'-0-acetyl to obtain the title compound. 0. 25 g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９５２ （ＣＭ＋１）
）。FD-MS (m/z): 952 (CM+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、、ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐＩｔ ： ６．９４ （ｄ。IH-NMR (500MHz, CD C13
, internal standard TMS) δppIt: 6.94 (d.
Ｊ ＝１２．８Ｈｚ、 Ｈ，８）。J = 12.8Hz, H, 8).
１７．１８
” Ｃ−Ｎ Ｍ Ｒ（１２５Ｍ Ｈｚ −ＣＤ Ｃ１３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ ：１６７、 ７．１７３
．３．１７３．７．１７３．９
Ｘｉ） 、２０．６ （−ＱＣ旦Ｉ（３）、２７．６．
２７．６．２８．８
（−ＱＣＣＨ２ＣＨ３×３）、９．２、９．２．９．３
（−０ＣＣＨ２旦Ｈ３Ｘ ３ ）、１１６．６．１３
６． ９ （−ＣＨ−ＣＨ−０−）。17.18” C-NMR (125MHz-CD C13
, internal standard TMS) δppm: 167, 7.173
．． 3.173.7.173.9 Xi), 20.6 (-QC Dan I (3), 27.6.
27.6.28.8 (-QCCH2CH3×3), 9.2, 9.2.9.3
(-0CCH2danH3X3), 116.6.13
6. 9 (-CH-CH-0-).
実施例４８
［４２］ ３． １８．４’ −）リーＯ−アセチル
−３′ −０−シクロプロパンカルボニル−１７，１８
−（トランス−エノール）
１１９−ａ
実施例１０における中間体２′ −０−アセチル−４’
−０−シクロプロパンカルボニルＭ１１９−ａ２．２８
ｇを１０ｍ１のピリジンに溶解し、無水酢酸１ｍｌを添
加して９０〜１００℃で２日間反応させる。反応液を実
施例３２と同様に処理すると３． １８．２’ 、 ４
’ −テトラ−Ｏ−アセチル−３’−０−シクロプロパ
ンカルボニル−１７゜１８−エノールＭ１１９−ａが得
られる。Example 48 [42] 3. 18.4'-)-O-acetyl-3'-0-cyclopropanecarbonyl-17,18
-(trans-enol) 119-a Intermediate 2' in Example 10 -0-acetyl-4'
-0-cyclopropanecarbonyl M119-a2.28
Dissolve g in 10 ml of pyridine, add 1 ml of acetic anhydride, and react at 90 to 100°C for 2 days. When the reaction solution is treated in the same manner as in Example 32, 3. 18.2', 4
'-Tetra-O-acetyl-3'-0-cyclopropanecarbonyl-17°18-enol M119-a is obtained.
０ 、 ７５７ ｏこれを実施例３３と同様にして２′
−〇−アセチルを除去すると、標題化合物が得られる。0, 757 o This was done in the same manner as in Example 33 to obtain 2'
Removal of the -0-acetyl provides the title compound.
０．４８ｇ。0.48g.
ＦＤ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ９３６ （（Ｍ＋１）
）。FD-MS (m/z): 936 ((M+1)
).
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（５００Ｍ Ｈｚ 、ＣＤ Ｃｌ ３
、内部標準ＴＭＳ）δｐｐｒＡ： ２． ０４．２．０
７．２．１６ （ｓ、３Ｈ，−０ＣＣＨ３）５、 ５３
（ｄｄ、 Ｊ＝１２． １２Ｈｚ、 ＬＨ。IH-NMR (500MHz, CDCl3
, internal standard TMS) δpprA: 2. 04.2.0
7.2.16 (s, 3H, -0CCH3)5, 53
(dd, J=12.12Hz, LH.
実施例４９ −
［４９］ １７−ゾスホルミルー１７− ［２−（４
−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラニル））
Ｍｌ １９−ａ
Ｍ１１９−ａ５．Ｏｇをジクロロメタン１００ｍ１に溶
解し、氷冷する。別にＤＣＣ３，５ｇをジクロロメタン
５０ｍ１に溶解し、水冷下２−メルカプトプロピオン酸
２．９９ｍ１を滴下して０℃で３０分間攪拌する。そこ
へジメチルアミノピリジンを触媒量添加して攪拌した後
、この溶液を水冷下先のＭ１１９−ａ溶液に徐々に加え
、室温にして２４時間攪拌を続ける。反応混合物を実施
例９と同様に処理すると標題化合物が得られる。Example 49 - [49] 17-zosformyl 17- [2-(4
-Methyl-5-oxo-1,3-oxathiolanyl))
Ml 19-a M119-a5. Dissolve Og in 100 ml of dichloromethane and cool on ice. Separately, 3.5 g of DCC was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 2.99 ml of 2-mercaptopropionic acid was added dropwise under water cooling, followed by stirring at 0° C. for 30 minutes. After adding a catalytic amount of dimethylaminopyridine and stirring, this solution was gradually added to the M119-a solution previously cooled with water, and the mixture was brought to room temperature and stirred for 24 hours. The reaction mixture is worked up analogously to Example 9 to give the title compound.
１ 、 ２５ ｔ 。1, 25t.
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３０（（Ｍ＋１３ ）。FD-MS (m/z): 830 ((M+13)).
出願人代理人 佐 藤 −雄 手続補ＬＥ書 昭和６２年１り月／７日Applicant's agent: Mr. Sato Procedure supplement LE January 7th, 1985
Claims (1)
あります▼ （式中、ｎは０又は１であり、Ｒは直鎖もしくは分枝ア
ルキル基である）又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は直鎖もしくは分枝低級アルキル基を表わす
）を表わし、Ｒ＿２は水素原子あるいは低級アルカノイ
ル基を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ
水素原子あるいは−Ｙ−Ｒ″（式中、Ｙは−ＣＯ−又は
−ＳＯ＿２−を表わし、Ｒ″はアルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ア
ラルキル基、窒素又は酸素を含む複素環式基を表わす）
である〕で示されるＭ１１９−ａ誘導体又はその酸付加
塩。[Claims] General formula [ I ] ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [ I ] [In the formula, X is -CH_2CHO, ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, n is 0 or 1 and R is a straight-chain or branched alkyl group) or ▲a mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (in the formula, R' represents a straight-chain or branched lower alkyl group), and R_2 is hydrogen represents an atom or a lower alkanoyl group, and R_1, R_3 and R_4 are each a hydrogen atom or -Y-R'' (in the formula, Y represents -CO- or -SO_2-, and R'' is an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group). group, alkynyl group, aryl group, aralkyl group, heterocyclic group containing nitrogen or oxygen)
An M119-a derivative or an acid addition salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5384987A JPS63218695A (en) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Antibiotic m119-a derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5384987A JPS63218695A (en) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Antibiotic m119-a derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63218695A true JPS63218695A (en) | 1988-09-12 |
Family
ID=12954213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5384987A Pending JPS63218695A (en) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Antibiotic m119-a derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63218695A (en) |
-
1987
- 1987-03-09 JP JP5384987A patent/JPS63218695A/en active Pending
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