JPS6320213B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、センブラン型ジテルペン化合物に関
するものである。
センブラン型ジテルペンは、ヤギ目
（Gorgonacea）およびウミトサカ目
（Alcyonacea）に属する腔腸動物に見出され、ま
た最近抗腫瘍活性のあることがわかり、注目され
ている。
〔例えばトウルシユ（B.Tursch）ら、テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）31巻、129頁、1975年、
イギリス国およびワインハイマー（A.J.
Weinheimer）ら、テトラヘドロンレタース
（Tetrahedron Letters）2923頁、1977年、イギ
リス国 参照〕
本発明者等は、この様な事情に鑑み、ウミトサ
カ目に属する腔腸動物オオウミキノコ
（Sarcophyton glaucum）に注目し鋭意研究した
結果、新規なセンブラン型ジテルペン化合物を見
出し、本発明に到達した。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明に係わる化合物は、一般式（）
（式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わ
す。）
で示されるセンブラン型ジテルペン化合物であ
る。
なお、本発明においては、一般式（）で示さ
れる化合物のうちＲが水素原子であるものについ
て、サルコフイトール（Sarcophytol）―Ａと命
名する。また、Ｒがアセチル基であるものについ
ては、サルコフイトール―Ａアセテートとする。
本発明に係わる化合物は、例えばオオウミキノ
コから抽出することができる。本発明に係わる化
合物は、オオウミキノコの抽出物の脂質画分よ
り、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
分離しうる。
オオウミキノコは、通常インド洋および太平洋
の珊瑚礁に生息し、例えば紅海に生息するオオウ
ミキノコはサルコフイン（Sarcophine）および
16―デオキソサルコフインを含むことが知られて
いる。〔バーンスタイン（J.Bernstein）ら、テト
ラヘドロン30巻、2817頁、1974年、イギリス国お
よびカシユマン（Y.Kashman）ら、テトラヘド
ロン30巻3615頁、1974年、イギリス国参照〕
オオウミキノコに含まれる成分は、その採集時
期や採集場所により相違することがあるので、適
宜選択決定する必要がある。
抽出の際、表面の粘稠性がなくなる程度に脱
水、細断しておくことが好ましい。
抽出剤は、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類；クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル
類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類；酢酸エチル等のエステル類等の有機溶剤また
はこれらの混合溶剤が挙げられる。
抽出操作中は、含有成分の分解を避けるため、
なるべく空気との接触面積が小さくなる様にする
か、不活性ガス雰囲気下とすることが好ましい。
抽出は常温でも可能であるが、抽出を早めるた
めには、加温下に行つてもよい。
常法により残渣と分離して得られた抽出液は、
常法により溶媒を留去して、粗抽出物を得ること
ができる。
粗抽出物は常法〔例えばフオルシユ（J.Folch）
の方法―フオルシユら、ジヤーナル オブ バイ
オロジカル ケミストリー（J.Biol.Chem.）226
巻、497頁、1957年、アメリカ国参照〕により、
脂質画分に分画することができる。
かくして得られたオオウミキノコの抽出物の脂
質画分の性状は、粘稠性の茶褐色の油状である。
更に精製するには、クロマトグラフイーによれ
ばよい。クロマトグラフイーは、カラムクロマト
グラフイーおよび調製用薄層クロマトグラフイー
の何れでもよい。
カラムクロマトグラフイーの充填剤としては、
シリカゲル、アルミナ、セルロースパウダー、活
性炭等が用いられる。溶出溶剤としては、充填剤
に応じて適宜選択決定すれば良いが、充填剤とし
てシリカゲルを用いた場合には、ヘキサン―ベン
ゼンの混合溶媒が好適である。ヘキサンとベンゼ
ンの混合比は、３：１〜１：１（容積比）程度が
好適である。また、ここで得られた粗分画は、充
填剤や溶出溶媒を変えて、更にカラムクロマトグ
ラフイーにより精製・単離することもできる。
調製用薄層クロマトグラフイーのゲルとして
は、シリカゲル、アルミナ、セルロースパウダー
等が用いられる。展開溶媒としては、クロロホル
ムまたはクロロホルム―エーテル混合溶媒が好適
である。
また、サルコフイトール―Ａを常法によりアセ
チル化するとサルコフイトール―Ａアセテート
が、さらにサルコフイトール―Ａアセテートを常
法によりエステル分解するとサルコフイトール―
Ａが得られる。
本発明に係わる化合物は空気酸化を受けやすい
ので、取扱い、保存等には注意が必要である。
本発明に係わる化合物は、医薬として有用なも
のである。すなわち、応用例にも示した様に、本
発明に係わる化合物はマウスの白血病―Ｐ―388
腫瘍細胞に対して効果があり、抗白血病薬として
大いに期待できるものである。
さらに、本発明に係わる化合物は、医薬および
農薬等の中間体としても有用である。
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例により限定を受けるものではない。
実施例 １
沖縄石垣島にて昭和52年６月に採取したオオウ
ミキノコ17Kgをおおむね脱水し、細かく刻み、最
初は40のメタノール、次いで30のクロロホル
ムメタノール（容積比２：１）で充分に室温にて
抽出する。抽出液を、減圧下溶媒を留去する。抽
出残の乾燥重量は、約5.5Kgであつた。次いでフ
オルシユらの方法〔J.Folchら、ジヤーナル オ
ブ バイオロジカルケミストリー（J.Biol.
Chem.）226巻、497頁、1957年、アメリカ国参
照〕により、脂質画分に分画した。かくして、粘
稠の茶褐色の油状の脂質部1.6Kgを得る。脂質画
分の400ｇをヘキサンに溶かし、シリカゲル（メ
ルク社製、70〜230メツシユ）2.5Kgのカラムクロ
マトグラフイーで分離した。
溶出溶媒と、各分画の関係は表１の通りであ
る。
The present invention relates to Semblan-type diterpene compounds. Sembran-type diterpenes are found in coelenterates belonging to the orders Gorgonacea and Alcyonacea, and have recently been found to have antitumor activity, and have attracted attention. [For example, B. Tursch et al., Tetrahedron, Vol. 31, p. 129, 1975;
United Kingdom and Weinheimer (AJ
Weinheimer et al., Tetrahedron Letters, p. 2923, 1977, UK.] In view of these circumstances, the present inventors focused on the coelenterate Sarcophyton glaucum, which belongs to the order Cylindriformes. As a result of intensive research, a new Semblan-type diterpene compound was discovered and the present invention was achieved. The present invention will be explained in detail below. The compound according to the present invention has the general formula () (In the formula, R represents a hydrogen atom or an acetyl group.) This is a Semblan-type diterpene compound represented by the following formula. In the present invention, a compound represented by the general formula () in which R is a hydrogen atom is named Sarcophytol-A. Further, when R is an acetyl group, it is referred to as sarcophytol-A acetate. The compound according to the present invention can be extracted from, for example, the giant mushroom. The compound according to the present invention can be separated from the lipid fraction of the extract of Arum mushroom by silica gel column chromatography. Giant sea mushrooms usually live in the coral reefs of the Indian and Pacific Oceans, for example, the giant sea mushrooms that live in the Red Sea contain sarcophine and
It is known to contain 16-deoxosarcofin. [See J. Bernstein et al., Tetrahedron Vol. 30, p. 2817, 1974, UK and Y. Kashman et al., Tetrahedron, vol. 30, p. 3615, 1974, UK]] Contained in the giant mushroom The components to be collected may differ depending on the time and place of collection, so it is necessary to select them appropriately. During extraction, it is preferable to dehydrate and shred to such an extent that the surface loses its viscosity. Examples of extractants include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; halogenated hydrocarbons such as chloroform; hydrocarbons such as benzene, hexane, and heptane; ethyl ether,
Examples include organic solvents such as ethers such as isopropyl ether and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; and esters such as ethyl acetate; or mixed solvents thereof. During the extraction operation, to avoid decomposition of the contained components,
It is preferable to minimize the contact area with air or to use an inert gas atmosphere. Extraction can be carried out at room temperature, but in order to speed up the extraction, it may be carried out under heating. The extract obtained by separating the residue by a conventional method is
A crude extract can be obtained by distilling off the solvent using a conventional method. Crude extracts can be prepared using conventional methods [e.g. J.Folch].
Methods - Fourshi et al., Journal of Biological Chemistry (J.Biol.Chem.) 226
Vol. 497, 1957, United States Reference]
It can be fractionated into lipid fractions. The property of the lipid fraction of the extract of the giant sea mushroom thus obtained is a viscous brown oil. Further purification may be achieved by chromatography. The chromatography may be either column chromatography or preparative thin layer chromatography. As a packing material for column chromatography,
Silica gel, alumina, cellulose powder, activated carbon, etc. are used. The elution solvent may be appropriately selected depending on the filler, but when silica gel is used as the filler, a mixed solvent of hexane-benzene is suitable. The mixing ratio of hexane and benzene is preferably about 3:1 to 1:1 (volume ratio). Further, the crude fraction obtained here can be further purified and isolated by column chromatography by changing the packing material and elution solvent. Silica gel, alumina, cellulose powder, etc. are used as the gel for preparative thin layer chromatography. As the developing solvent, chloroform or a chloroform-ether mixed solvent is suitable. Furthermore, when sarcophytol-A is acetylated by a conventional method, sarcophytol-A acetate is produced, and when sarcophytol-A acetate is further esterified by a conventional method, sarcophytol-
A is obtained. Since the compounds related to the present invention are susceptible to air oxidation, care must be taken when handling and storing them. The compounds according to the present invention are useful as pharmaceuticals. That is, as shown in the application example, the compound related to the present invention is effective against murine leukemia-P-388.
It is effective against tumor cells and holds great promise as an anti-leukemia drug. Furthermore, the compounds according to the present invention are useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like. EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited by the Examples unless it exceeds the gist thereof. Example 1 17 kg of giant sea mushrooms collected in June 1972 on Ishigaki Island, Okinawa, were roughly dehydrated, chopped into small pieces, and thoroughly brought to room temperature with 40 parts methanol and then 30 parts chloroform-methanol (volume ratio 2:1). Extract. The solvent of the extract was distilled off under reduced pressure. The dry weight of the extraction residue was approximately 5.5 kg. Next, the method of Folch et al. [J. Folch et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol.
Chem.) Vol. 226, p. 497, 1957, USA]. In this way, 1.6 kg of viscous brown oily lipid fraction is obtained. 400 g of the lipid fraction was dissolved in hexane and separated by column chromatography using 2.5 kg of silica gel (manufactured by Merck & Co., Ltd., 70-230 mesh). The relationship between the elution solvent and each fraction is shown in Table 1.
【表】
溶出溶媒の混合比は、容積で示した。（以下同
様）
かくして得られた分画Ｂの部分を、シリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。30倍量のシリカゲルを用い、分画Ｂを最少量
のヘキサンに溶解し、ヘキサン―クロロホルムの
混合溶媒で溶出する。ヘキサン―クロロホルム
（５：１）でサルコフイトール―Ａアセテートが
溶出し、ヘキサン―クロロホルム（１：１）でサ
ルコフイトール―Ａが溶出する。
サルコフイトール―Ａおよびサルコフイトール
―Ａアセテートの収率は、それぞれ脂質画分の35
〜40％および５％である。
サルコフイトール Ａ
無色油状
〔α〕D ＋141゜（Ｃ＝1.10，CHCl3）
赤外スペクトル νneat naxcm-1：3330，1660，
1600，1100，840
紫外スペクトル νEtOH naxnm：252（ε20000）
元素分析値（重量％） Ｃ Ｈ
C20H32Oとしての 計算値 82.27 11.18
分析値 83.18 11.06
質量分析
ｍ／ｅ：288（M+）、273（M+−CH3）、270（M+
−H2O）、245（M+−C3H7）、137（ベースピー
ク）、43
PMRスペクトル（CDCl3）、（100MHz）
イソプロピル（δ1.05，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz；
1.11，3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz；2.55，1H，sept，
Ｊ＝6.5Hz）、
３ケのビニルメチル（δ1.47，3H，Ｓ；1.60，
3H，Ｓ；1.74，3H，ｄ，Ｊ＝１Hz）、
４ケのオレフインプロトン（δ4.9−5.1，2H，
ｍ；5.96，1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz；6.16，1H，
ｄ，Ｊ＝11.5Hz）
CMRスペクトル（ppm）
146.8（C1），121.2，120.4（C2，C3），134.5，
135.8（C4，C8），38.8，39.6（C5，C9），24.5，
25.5（C6，C10）124.5，125.2（C7，C11），131.3
（C12），44.5（C13）69.8（C14），27.0（C15），24.4
，
25.4（C16，C17），15.5，16.3（C18，C19），18.2
（C20）
RF 0.22〔シリカゲルHF254（メルク社製）―クロ
ロホルム、リンモリブデン試薬で検出〕
サルコフイトール―Ａアセテート
無色油状
〔α〕D ＋127゜（Ｃ＝0.84，CHCl3）
赤外スペクトル νneat naxcm-1；1740，1665，
1630，1240，1040，860，840
元素分析値（重量％） Ｃ Ｈ
C22H34O2としての 計算値 79.95 10.37
分析値 79.77 10.58
質量分析
ｍ／ｅ 330（M+），315（M+−CH3），270（M+
−AcOH），109（ベースピーク）、43
PMRスペクトル （CDCl3）、（100MHz） δ
1.06（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.07（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），1.49（3H，br，Ｓ），1.60（3H，br，
Ｓ），1.75（3H，ｄ，Ｊ＝１Hz），2.03（3H，
Ｓ），2.15（8H，シヤープエンベローブ）、2.3−
2.7（3H，ｍ），5.06（2H，br，ｍ），6.0−6.3
（3H，ｍ）
Rf 0.72（サルコフイトール―Ａと同じ条件）
実施例 ２
サルコフイトール―Ａを、常法により無水酢酸
―ピリジンで室温でアセチル化することによりサ
ルコフイトール―Ａアセテートを与えることを薄
層クロマトグラフ、赤外スペクトル、PMRスペ
クトルおよび質量分析により確認した。
実施例 ３
サルコフイトール―Ａアセテートを５％水酸化
カリウムメタノール溶液中で２時間加熱還流し、
サルコフイトール―Ａを与えることを薄層クロマ
トグラフおよび赤外スペクトルにより確認した。
試験例 マウス白血病 Ｐ―388に対する効果
Ｐ―388細胞を移植継代し、移植後７日目の腹
水を生理食塩水で希釈し、一匹当り１×106セル
ずつマウスの腹腔内に移植した。
サルコフイトールＡおよびサルコフイトール―
Ａアセテートは、ノニオン界面活性剤（花王アト
ラス社商標“Tween―80”）を含む生理食塩水に
懸濁し、１日１回ずつ５日間腹腔内に投与した。
効果の判定は、Ｐ―388細胞移植後の生存日数
MSDにより延命率（ILS）を求め、下記の基準
により判定した。
ILS＝Ｔ−Ｃ／C-×100Ｔ：処置群の生存日数
Ｃ：コントロールの生存日数
ILS ０〜９ 10〜19 20〜29 ＞30
効 果 − ＋
結果を表２に示した。
また、表２には参考のためマイトマイシンＣ，
５―フルオロウラシルについての結果も併記し
た。[Table] The mixing ratio of elution solvents is shown by volume. (Similarly below) The fraction B thus obtained is purified by column chromatography using silica gel. Using 30 times the volume of silica gel, dissolve fraction B in the minimum amount of hexane and elute with a mixed solvent of hexane-chloroform. Sarcophytol-A acetate is eluted with hexane-chloroform (5:1), and sarcophytol-A is eluted with hexane-chloroform (1:1). The yields of sarcophytol-A and sarcophytol-A acetate were 35% of the lipid fraction, respectively.
~40% and 5%. Sarcophytol A Colorless oil [α] D +141° (C=1.10, CHCl 3 ) Infrared spectrum ν neat nax cm -1 : 3330, 1660,
1600, 1100, 840 Ultraviolet spectrum ν EtOH nax nm: 252 (ε20000) Elemental analysis value (weight%) Calculated value as C H C 20 H 32 O 82.27 11.18 Analysis value 83.18 11.06 Mass spectrometry m/e: 288 (M + ), 273 (M + −CH 3 ), 270 (M +
-H2O ), 245 (M + -C3H7 ), 137 (base peak ), 43 PMR spectrum ( CDCl3 ), (100MHz) Isopropyl (δ1.05, 3H, d, J = 6.5Hz;
1.11, 3H, d, J = 6.5Hz; 2.55, 1H, sept,
J = 6.5Hz), 3 vinyl methyl (δ1.47, 3H, S; 1.60,
3H, S; 1.74, 3H, d, J = 1Hz), 4 olefin protons (δ4.9−5.1, 2H,
m; 5.96, 1H, d, J=11.5Hz; 6.16, 1H,
d, J = 11.5Hz) CMR spectrum (ppm) 146.8 (C 1 ), 121.2, 120.4 (C 2 , C 3 ), 134.5,
135.8 (C 4 , C 8 ), 38.8, 39.6 (C 5 , C 9 ), 24.5,
25.5 (C 6 , C 10 ) 124.5, 125.2 (C 7 , C 11 ), 131.3
(C 12 ), 44.5 (C 13 ) 69.8 (C 14 ), 27.0 (C 15 ), 24.4
，
25.4 (C 16 , C 17 ), 15.5, 16.3 (C 18 , C 19 ), 18.2
(C 20 ) RF 0.22 [Silica gel HF 254 (manufactured by Merck) - detected with chloroform and phosphomolybdenum reagent] Sarcophytol - A acetate Colorless oil [α] D +127° (C = 0.84, CHCl 3 ) Infrared spectrum ν neat nax cm -1 ；1740，1665，
1630, 1240, 1040, 860, 840 Elemental analysis value (weight%) Calculated value as C H C 22 H 34 O 2 79.95 10.37 Analysis value 79.77 10.58 Mass spectrometry m/e 330 (M + ), 315 (M + − CH 3 ), 270 (M +
-AcOH), 109 (base peak), 43 PMR spectrum (CDCl 3 ), (100MHz) δ 1.06 (3H, d, J = 7Hz), 1.07 (3H, d, J =
7Hz), 1.49 (3H, br, S), 1.60 (3H, br,
S), 1.75 (3H, d, J = 1Hz), 2.03 (3H,
S), 2.15 (8H, sharp envelope), 2.3−
2.7 (3H, m), 5.06 (2H, br, m), 6.0−6.3
(3H, m) Rf 0.72 (same conditions as sarcophytol-A) Example 2 Sarcophytol-A is acetylated with acetic anhydride-pyridine at room temperature by a conventional method to give sarcophytol-A acetate. This was confirmed by thin layer chromatography, infrared spectrum, PMR spectrum, and mass spectrometry. Example 3 Sarcophytol-A acetate was heated to reflux in a 5% potassium hydroxide methanol solution for 2 hours.
The production of sarcophytol-A was confirmed by thin layer chromatography and infrared spectroscopy. Test example Mouse leukemia Effect on P-388 P-388 cells were transplanted and subcultured, ascites 7 days after transplantation was diluted with physiological saline, and 1×10 6 cells per mouse were intraperitoneally transplanted. . Sarcophytol A and Sarcophytol-
A acetate was suspended in physiological saline containing a nonionic surfactant (Kao Atlas trademark "Tween-80") and intraperitoneally administered once a day for 5 days. Efficacy is determined by survival days after P-388 cell transplantation.
The life extension rate (ILS) was determined by MSD and judged according to the following criteria. ILS=TC/ C- ×100T: Survival days of treated group C: Survival days of control ILS 0-9 10-19 20-29 >30 Effect − + The results are shown in Table 2. Table 2 also includes mitomycin C,
The results for 5-fluorouracil are also shown.
Claims (1)
す。） で示されるセンブラン型ジテルペン化合物。[Claims] 1 General formula () (In the formula, R represents a hydrogen atom or an acetyl group.) A Semblan-type diterpene compound represented by the following.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13843079A JPS5661318A (en) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | Cembranolide diterpen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13843079A JPS5661318A (en) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | Cembranolide diterpen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5661318A JPS5661318A (en) | 1981-05-26 |
| JPS6320213B2 true JPS6320213B2 (en) | 1988-04-26 |
Family
ID=15221779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13843079A Granted JPS5661318A (en) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | Cembranolide diterpen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5661318A (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6317823A (en) * | 1986-07-10 | 1988-01-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Antisolid tumor agent |
| JPH0454140A (en) * | 1990-06-20 | 1992-02-21 | Mitsubishi Kasei Corp | Conjugated diene compound |
| US5276217A (en) * | 1992-03-19 | 1994-01-04 | University Of Hawaii | Cyclic anti-tumor promoter compounds, compositions and methods for production and use |
| CN113402528B (en) * | 2020-03-17 | 2023-09-26 | 中国医学科学院药物研究所 | Celastracene type macrocyclic diterpenoid compound, preparation method, pharmaceutical composition and application |
| CN112876361B (en) * | 2021-01-15 | 2022-06-14 | 宁波大学 | Cedarane diterpenoid compound and preparation method and application thereof |
-
1979
- 1979-10-26 JP JP13843079A patent/JPS5661318A/en active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN=1979 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5661318A (en) | 1981-05-26 |
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