JPS63200768A - 体外循環回路 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、悪性腫瘍などの治療に用いられる体外循環回
路に関する。

（従来の技術） 悪性腫瘍をはじめ自己免疫疾患、肝不全、　ＤＩＣ。

高脂血症などの難治性疾患の治療方法として「二重濾過
血漿分離交換法」　（阿岸鉄三編集；医学書院、　１９
８４年）が提案されている。この方法では。

患者から連続的に血液を抜きとり分離膜を用いて血漿と
血球とに分離し、得られた血漿からさらに別の分離膜を
用いて大分子量分画を除去した後（アルブミン分画など
の血漿蛋白は残される）、血球成分とあわせて該患者に
返血が行われる・。血漿に含有される上記大分子量分画
は１例えば担癌患者の血液中に存在する種々の特異的・
非特異的免疫抑制物質であると考えられている。このよ
うな大分子量分画に属する免疫抑制物質は２例えば。

悪性腫瘍細胞表面が特異抗原となって生成する抗体に、
抗原、抗体、補体などの種々の物質が結合して大きなマ
トリックスを形成した免疫複合体であると考えられる。

悪性腫瘍患者においては、このような免疫抑制物質が原
因となって免疫能が低下し、かつこれらの物質をはじめ
とする諸因子が複雑にからみあう結果、腫瘍細胞が正常
の状態の免疫監視機構から逸脱して増殖・転移するとさ
れている。そのため、上記方法のように大分子量分画を
選択的に除くことにより悪性腫瘍などの改善が行われる
。しかし、このような免疫抑制物質を除去するという方
法においては、積極的に悪性腫瘍細胞を攻撃して壊死さ
せるという効果は得られない。さらに２分離膜を用いて
大分子量分画を除去する際に、生体にとって必要とされ
る血゛漿蛋白の一部も除去されるおそれがある。

血液を処理することによる悪性腫瘍の改善例としては、
この他、白木剛史による報文「高張食塩で処理した担癌
家兎血清の静脈投与により得られた急性の腫瘍壊死」（
臨床免疫１９８６年６月号５４４〜５４７頁）が挙げら
れる。この報文によれば、担癌家兎から得られる血清を
濃厚塩化ナトリウム水溶液と混和した後、該塩化ナトリ
ウム濃度を希釈もしくは透析により低下させた後、再び
処理血清を静脈注射により返血している。このような処
理により癌の縮小が確認されている。しかし、白木の方
法によれば、血液の採取、血清（もしくは血漿）の分離
、塩化ナトリウム水溶液による処理、静脈注射などの各
工程の間に汚染物質が混入するおそれがあり、これを無
菌的に行うには非常に繁雑な操作を必要とする。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、効果的に悪性腫瘍などを治療
しうるシステムを提供することにある。本発明の他の目
的は、生体からの体液、特に血液を処理することにより
簡便かつ安全に悪性腫瘍などを治療しうる上記システム
を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の体外循環回路は、生体からの体液に含まれる免
疫複合体を解離させる解離手段と、該処理体液を該生体
内へ連続的もしくは断続的に循環させ得る循環手段とを
有し、そのことにより上記目的が達成される。

本発明の回路は２例えば、第１図に示すように。

解離手段２００および体液循環手段６００を有する。

家兎５などの生体からの体液は、ポンプ６１などの体液
循環手段６００により解離手段２００に供給され。

ここで体液中に存在する免疫複合体が解離された後、ポ
ンプ６５などの体液循環手段６００により生体内に戻さ
れる。

この免疫複合体解離手段２００は解離用媒質供給器２２
で構成され、それには、解離用媒質が収容される。解離
用媒質としては、無機塩溶液、有機塩溶液および酸性の
溶液のうちの少なくとも一種が用いられる。使用される
無機塩には、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マ
グネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン
酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム
、ホウ酸カリウムなどがある。有機塩には９例えば。

クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム。

ビロリン酸カリウム、フタル酸ナトリウム、フタル酸カ
リウム、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウム、酒石
酸ナトリウム、酒石酸カリウム、コハク酸ナトリウム、
コハク酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、乳
酸ナトリウム、乳酸カリウムがある。さらに「Ｇｏｏｄ
の緩衝液」の成分として知られるＰ　Ｉ　ＦＥＳ−ナト
リウム、　　ＰＩＦＥＳ−カリウム、　ＭＯＰＳ−ナト
リウム、　ＭＯＰＳ−カリウム、　　ＨＥＰＥＳ−ナト
リウム、　　ＨＥＰＢＳ−カリウム＋　Ｔｒｔｓ−塩酸
塩。

グリシン−塩酸塩＊　Ｔｒｉｃｉｎｅ塩酸塩、　ＴＡＰ
Ｓ−ナトリウム、　ＴＡＰＳ−カリウム、　ＣＡＰＳ−
ナトリウム、　ＣＡＰＳ−カリウム、　　ＴＥＳ−ナト
リウム、　　ＴＢＳ−カリウム。

Ｂｉｃｉｎｅ塩酸塩などがある。上記無機塩および有機
塩は、その対になる酸もしくは塩基もしくはその塩の組
み合わせによってｐｉ（を６．０〜８．０の範囲で緩衝
作用をもたせるか、適当な緩衝液を用いてｐｉ（を６．
０〜８．０にすることが好ましい。これらの無機塩もし
くは有機塩は０．５Ｍ以上、好ましくは１〜４Ｍ程度の
水溶液（高張塩）とし９体液（例えば血漿や血清）１−
あたり１〜１００ｉｄの割合で用いられる。

酸性溶液としては、塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸など
の通常の無機酸または有機酸水溶液が用いられ得、好ま
しくは各種酸性の緩衝液が用いられる。酸性の緩衝液と
してはグリシン−塩酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩
衝液、リン酸緩衝液。

硼酸緩衝液、フタル酸カリウム−塩酸緩衝液などがある
。上記酸性水溶液のｐＨは体液（例えば血漿や血清）と
混合したときに５．０以下、好ましくは３．５以下（通
常、　１０−’モル以上）となるように調整される。

解離手段２００を構成する解離用反応槽２３の容器形状
は特に限定されない。通常の箱型反応槽や丸底反応槽の
他１体液と解離用媒質とを効果的に接触させるために２
例えば、スパイラル状反応器。

コイル状反応器、ループ状反応器も使用され得る。

容器内に攪拌器を備えることも推奨される。

本発明の回路には、好ましくは、上記解離手段で処理さ
れた体液を生体内の環境に調整する調整手段３００が、
該解離手段２００の下流側に配置される。この調整手段
３００は２例えば、脱塩装置や希釈装置であり、上記解
離手段において処理された結果高塩濃度または低ｐＨと
なっている体液を、もとの生体内の環境に適合させる機
能を有する。脱塩装置としては、イオン交換器、ゲル濾
過装置。

透析装置などが用いられる０例えば、イオン交換樹脂を
用いてＮａＣ１を除去するには、　Ｎａ”を除（陽イオ
ン交換樹脂カラムおよびＣ１−を除く陰イオン交換樹脂
カラムが順次配置される。ゲル濾過装置には２体液より
も遅れて溶出される塩を回路外に除去する送液路が設け
られる。

この回路を用いて、血漿中の免疫複合体を解離させる場
合には、さらに、第１図に示すように。

生体からの血液を血漿と血球とに分離する血漿分離器１
．および免疫複合体解離後の血漿と血球成分とを混合す
る混合器４が配置され得る。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

第１図に示すように、家兎５からの血液はヘパリン供給
器５２からのヘパリン（血液凝固阻止剤）と共にポンプ
６１により血漿分離器１へ供給され。

血球成分と血漿とに分離される０分離された血漿は血漿
リザーバー２１に保存された後、ポンプ６３により解離
用反応槽２３へ供給され、解離用媒質供給器２２からポ
ンプ６４により供給される解離用媒質と混合される。そ
れにより、血漿中の免疫複合体が解離する。免疫複合体
が解離した状態の血漿と媒質の混合物は、調整手段３０
０へ送られ、生体内環境に適したｐＨや塩濃度とされる
。調整された血漿は、濾過器３１を介して、混合器４へ
供給され、上記血漿分離器１からの血球（ポンプ６２で
輸送される）と混合される。この混合物には、そこに含
有される前記ヘパリンを中和するためのプロタミンがプ
ロタミン供給器５３から添加される。この混合物は２次
いで、もとの家兎５の静脈に戻される。

この回路の血液（血漿）循環速度は、各ポンプ６１〜６
５やコック２５により調整可能であり連続的もしくは断
続的に血液が処理され得る。

本発明の回路を用いて１体液１例えば血液（血漿）と上
記解離用媒質を混合・接触させることにより、上記のよ
うに、悪性腫瘍患者の体液中に存在する免疫複合体が解
離する。免疫複合体は、従来の技術の項に記したように
９例えば悪性腫瘍表面が抗原となって生じた抗体に９種
々の抗原、抗体、補体などが結合して生じた複合体であ
るとされている０本発明の回路を用いてこれが解離する
と悪性腫瘍特異抗体が遊離すると考えられる。悪性腫瘍
特異抗体は悪性腫瘍細胞に特異的に働き。

該悪性腫瘍細胞を壊死もしくは縮小させる。

このような癌細胞を認識しうる抗体を用いた免疫学的な
悪性腫瘍の治療方法としては、モノクローン抗体を投与
する方法が挙げられる。しかし。

治療に有効なモノクローン抗体は特定の種類の悪性腫瘍
細胞に対してのみが得られているにすぎず。

その調製も複雑な工程を必要とする。これに対して９本
発明の回路は、免疫複合体の解離により悪性腫瘍特異抗
体の得られるすべての種類の悪性腫瘍の治療に適用でき
る０本回路の構成およびその使用法は簡単であり、しか
も体液が処理中に汚染されることもなく安全に、そして
安価に治療がなされる０本回路を用いて９例えば９手術
を行うことの難しい患者や抗癌剤投与の不適切な悪性腫
瘍患者の治療が効果的になされ得る。

（実験例） 以下に本発明を実験例につきさらに説明する。

皇腋■上 家兎の前部皮下に腫瘍細胞Ｖｘ２を移植したところ１ケ
月後には４Ｘ４０１１φの腫瘍が得られた。この家兎に
第１図に示すように本発明の回路を接続した。家兎５の
大腿動脈５１から採血チューブを通して血液８０−を系
内へ導いた。ヘパリン供給器５２からヘパリンを供給し
た後、血漿分離器１で血球成分と血漿とに分離し、血漿
成分を血漿リザバー２１に送った。この血漿、および解
離用媒質供給器２２からの３Ｍ塩化ナトリウム水溶液を
ＩＮ１／分の割合でそれぞれポンプ６３および６４によ
り等量ずつ解離用反応槽２３へ送液した。解離用反応槽
２３へ送られた血漿および塩化ナトリウム水溶液の混合
液は７０ｍであった。解離用反応槽２３中でこの混合液
を３０分間滞留させた後、コック２５を開放して調整手
段３００へ送液した。この調整手段３００は、陽イオン
交換樹脂カラムおよび陰イオン交換樹脂カラムが直列に
連結されてなる。このイオン交換樹脂で塩化ナトリウム
が除去された血漿含有溶液を。

濾過器３１で濾過し、ポンプ６５で混合器４へ供給した
。ここで血漿分離器１からポンプ６２で送られる血球成
分と混合し、プロタミン供給器５３からプロタミンを添
加した後、家兎５の大腿静脈５４へ返血した。

このように本発明の回路を用いて血液の体外循環を行っ
た３日後には腫瘍径が３Ｘ２．５ｃｍφに縮小した。体
外循環を行わなかった家兎（対照）が。

上記腫瘍細胞移植後４４日間で死亡したのに対し。

体外循環を行った家兎は８２日間にわたり生存し。

明らかな延命効果が認められた。

裏駿■又 家兎の背部皮下に腫瘍細胞Ｖｘ２を移植したところ、１
ケ月後には、５Ｘ４ａｍφの腫瘍が得られた。

この家兎に実施例１に準じて本発明の回路を接続し、血
液の体外循環を行った。但し調整手段３００は、第２図
で示すように構成された希釈装置である。ここでは、水
槽３２から静注用蒸留水がポンプ３３により調整槽３４
に供給され、解離用反応槽２３からの血漿−塩化ナトリ
ウム混合液に添加される。

２８０ｉの蒸留水で希釈された血漿−塩化ナトリウム混
合液は、濾過器３１で濾過された後、実験例１と同様に
血球成分と合わされ、家兎５へ返血された。

このように本発明の回路を用いて血液の体外循環を行っ
た３日後には腫瘍径が３Ｘ２ＣＩｌφに縮小した。体外
循環を行わなかった家兎（対照）が。

上記腫瘍細胞移植後５１日間で死亡したのに対し。

体外循環を行った家兎は９６日間にわたり生存し。

明らかな延命効果が認められた。

皇腋■主 家兎の背部皮下に腫瘍細胞Ｖｘ２を移植したところ、１
ケ月後には、４Ｘ４ａａφの腫瘍が得られた。

この家兎に実験例１に準じて本発明の回路を接続し、血
液の体外循環を行った。但し、塩化ナトリウム水溶液の
代わりに３Ｍのクエン酸ナトリウム（ｐＨ７，４）を用
いた。

このように本発明の回路を用いて血液の体外循環を行っ
た３日後には腫瘍径が３×２ｃ１ａφに縮小した０体外
循環を行わなかった家兎（対照）が。

上記腫瘍細胞移植後３９日間で死亡したのに対し。

体外循環を行った家兎は９１日間にわたり生存し。

明らかな延命効果が認められた。

実肱■土 家兎の背部皮下に腫瘍細胞Ｖｘ２を移植したところ、１
ケ月後には、　　４，５Ｘ４ＣＩｌφの腫瘍が得られた
。この家兎に実験例１に準じて本発明の回路を接続し、
血液の体外循環を行った。但し、塩化ナトリウム水溶液
の代わりに０．１Ｍグリシン−塩酸緩衝液（ｐＨ３，１
）を用い、解離用反応槽２３中に血漿および上記緩衝液
の混合液２００−を得た。この実験例の調整手段２００
は第３図で示すような透析装置３５で構成されており、
濾過器３１が調整手段の上流側に配置されている。

このように本発明の回路を用いて血液の体外循環を行っ
た３日後には腫瘍径が３×３０φに縮小した。体外循環
を行わなかった家兎（対照）が。

上記腫瘍細胞移植後４６日間で死亡したのに対し。

体外循環を行った家兎は８５日間にわたり生存し。

明らかな延命効果が認められた。

１狡±１ 家兎の警部皮下に腫瘍細胞Ｖｘ２を移植したところ１ケ
月後には４Ｘ３．５ｃｍφの腫瘍が得られた。

この家兎に第４図に示すように本発明の回路を接続した
。家兎５の大腿動脈５１からポンプ６１により採血チュ
ーブを通して血液を系内へ連続的に導いた。ヘパリン供
給器５２からヘパリンを供給した後。

血漿分離器１で血球成分と血漿とに分離した。血漿成分
および解離用媒質供給器２２からポンプ６４で送られる
３Ｍ塩化ナトリウム水溶液がそれぞれ等量ずつ混合され
るようにスパイラル状解離用反応管２６へ送液した。こ
の反応管２６から送り出される血漿−塩化ナトリウム混
合液を９次いで、水槽３６からポンプ３７により送られ
る静注用蒸留水と混合され、コイル状チェープ３８を通
り、混合機４へ供給した。ここで血漿分離器１から送ら
れる血球成分と混合し、家兎５の大腿静脈５４へ返血し
た。体外循環の流速は、ポンプ６１において２Ｍ１／分
、ポンプ６４において１１１ｄ／分、ポンプ３７におい
て８−７分、そしてコイル状チューブ３日において１０
−７分であり、連続して１５分にわたり体外循環を行っ
た。

このように本発明の回路を用いて血液の体外循環を行っ
た３日後には腫瘍径が２Ｘ２Ｃ１ｌφに縮小した０体外
循環を行わなかった家兎（対照）が。

上記腫瘍細胞移植後４６日間で死亡したのに対し。

体外循環を行った家兎は９０日間にわたり生存し。

明らかな延命効果が認められた。

（発明の効果） このように２本発明の回路を用いて効果的に悪性腫瘍な
どの治療がなされる。患者の血液を処理し、返血すると
いうのが基本的な操作法であるため患者の身体に外科手
術のような負担を与えず。

処理中に血漿蛋白が失われることがほとんどな（。

しかも外部の環境と遮断された回路であるため雑菌など
の混入がなく安全である。本回路を用いて。

例えば９手術を行うことの難しい患者や抗癌剤投与の不
適切な悪性腫瘍患者の治療が効果的になされ得る。

４、　′　　の　　′な牙゛Ｕ 第１図および第４図は１本発明の回路を家兎に適用し、
その血液を処理することにより悪性腫瘍の治療を行う説
明図、第２図および第３図は第１図に示す回路の調整手
段の一例を示す模式図である。

１・・・血漿分離器、４・・・混合器、５・・・家兎、
２２・・・解離用媒質供給器、２３・・・解離用反応槽
、２６・・・スパイラル状解離用反応管、２００・・・
解離手段、３００・・・調整手段、６００・・・循環手
段。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生体からの体液に含まれる免疫複合体を解離させる
   解離手段と、該処理体液を該生体内へ連続的もしくは断
   続的に循環させ得る循環手段とを有する体外循環回路。 ２、前記処理体液を前記生体内の環境に調整するための
   調整手段を有する特許請求の範囲第１項に記載の回路。 ３、前記免疫複合体解離手段が、前記体液を無機塩溶液
   、有機塩溶液および酸性溶液でなる解離用媒質の群から
   選ばれる少なくとも一種と接触させる装置である特許請
   求の範囲第１項に記載の回路。 ４、前記体液が血液または血漿である特許請求の範囲第
   １項に記載の回路。 ５、前記生体の下流側で、かつ該生体と前記解離手段と
   の間に血漿分離器が配置された特許請求の範囲第４項に
   記載の回路。 ６、前記調整手段がイオン交換器、ゲル濾過装置、透析
   装置または希釈装置を包含する特許請求の範囲第２項に
   記載の回路。