JPS63190861A

JPS63190861A - 新規なグリシン誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPS63190861A
Application number: JP62022658A
Authority: JP
Inventors: Kikuo Ishizumi; 石墨　紀久夫; Toru Terajima; 徹寺島
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1987-02-02
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1988-08-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式ＣＩ）Ｈ〔式中、Ｒ５およびＲ２は各々が独立して水素原子また
は水酸基の保護基を示すか、あるいはＲ，とＲ２が一緒
になって置換又は、無置換のメチレンまたはエチレン鎖
を示す。Ｒ３は水素原子、カルボキシル基の保護基ある
いは金属カチオンを示す。〕で表わされる新規な化合物およびその塩に関する。

モノアミン類神経伝達物質の一つであるｌ−ノルエピネ
フリンは生体の維持に不可欠の重要物資である。このｌ
−ノルエピネフリンの不足により生ずる種々の症状、疾
患に対してスレオ−８−（３’　、　４’−ジヒドロキ
シフェニル）セリン（スレオ−ＤＯＰＳ）がプレカーサ
ー（補充）療法として有効であることが見出されている
。例えば、鈴木らの家族性アミロイドポリニューロバチ
−に於ける自律神経障害に対する研究〔日本臨床８７．
８２５９〜８２６５（１９７９））や仏林らによるパー
キンソン病・に対する研究［Ｐｒｏｃ、　ＪａｐａｎＡ
ｃａｄ、、　５７．　Ｓｅｒ、　Ｂ　８５１〜８５４（
１９８１）］に於いてその有用性が示されている。

さらに、非天然型のｄ−ノルエピネフリンに変換される
ことが知られているエリスロー３−（８’　、　４’−
ジヒドロキシフェニル）セリン（エリスローＤＯＰＳ）
は精神運動興奮を抑制し、除痛に有効であることが、森
、中嶋により示唆されている。（特開昭６０−６７４２
０号公報）しかし、スレオあるいはエリスローＤＯＰＳ
は、２個の不斉炭素を有するものの生体内で代謝され、
不斉炭素が１個のｊ−あるいはｄ−ノルエピネフリンへ
変換されてしまう。医薬品合成においては、有効とされ
る化合物に不斉炭素がある場合、その化合物を効率的に
得るには、不斉炭素の数が多くなると、飛躍的に困難に
なる。

したがって、生体内の代謝によって、消失する不斉炭素
を有する化合物を合成することは、活性物質の製造を考
えるとき、かなり無駄の多いことであると言える。

本発明の目的は、生体内で代謝をうけ、容易に、Ｊ−、
ｄ−あるいは、ｄＪ−ノルエピネフリンに変換され、か
つ前述のＤＯＰＳよりも不斉炭素が１４ｖＡ少なく構造
が簡単で合成が容易なｌ−。

ｄ−あるいはｄｉ−ノルエピネフリンの新規な前駆体物
質（プレカーサー）である化合物（Ｉａ）Ｈを提供することにある。

本発明化合物は新規化合物であり、下記の方法で製造す
ることができる。

（１）　　一般式（９）〔式中、Ｒ４およびＲ３は各々が独立して水酸基の保護
基を示すか、あるいは、Ｒ４とＲ６が−Ｍになって、置
換又は無置換のメチレンまたはエチレン鎖を示す。〕で表わされる化合物と、一般式（８）％式％（）〔式中、Ｒ３は水素片子、カルボキシル牽の保論基ある
いは金属カチオンを示す。〕で表わされる化合物を不活
性溶媒中、反応させ、 υＨ〔式中、Ｒ３＋　Ｒ４およびＲ３は前述と同じ意味を示
す。〕で表わされる化合物を製造した後、必要に応じて光学分
割し、適宜水酸基の脱保護反応することにより、一般式（Ｉｂ）Ｈ〔式中、Ｒ８は前述と同じ意味を示す。〕で表わされる
化合物を製造することができる。

上述の化合物（Ｉｂ）のカルボキシル基の保護基に各種
の脱保護反応を行い容易に、本発明の目的化合物である
化合物（Ｉａ）を製造することができる。

（２）一般式間Ｈ〔式中、Ｒ４およびＲ５は、前述と同じ意味を示す。〕で表わされる化合物と、一般式■ Ｈ−Ｃ−ＣＯＯＲｓ　　　　　ＶＤ〔式中、Ｒ８は前述と同じ意味を示す。〕で表わされる
化合物、あるいは、その抱水体を、不活性溶媒中縮合さ
せることにより、一般式（ロ）Ｈ〔式中、Ｒ３１Ｒ４およびＲ５は前述と同じ意味を示す
。〕で表わされる化合物を得て、不活性溶媒中、還元反応を
行うことにより、化合物■のイミノ基を還元し、化合物
（５）を製造することができる。

Ｒ１＊　Ｒ２＋　Ｒ４あるいはＲ６において、用いられ
る水酸基の保護基は、水酸基を保護する目的で一般的に
用いられている保護基を適用することができ、例えば、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等の置換シリ
ル基、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベ
ンジルオキシメチル等のＣ！〜Ｃ５の低級アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ５の低級アルキルチオあるいはアラルコキシ置
換メチル基、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベンジル等の置換又
は無置換のモノアリールメチル基、例えばアセチル、ベ
ンゾイル等のアシル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル等の置換又は、無置換のモ
ノアリールメチルオキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、２．２．２−トリク
ロロエチルオキシカルボニル等の、置換又は無置換のＣ
０〜Ｃ６の低級アルコキシカルボニル基、あるいはＲ１
とＲ２またはＲ４とＲｓが一緒になって、例えばメチレ
ン、エチレン、１，１−ジメチルメチレンｌ−フェニル
メチレン等の置換又は、無置換のメチレン又はエチレン
鎖を示すものが挙げられる。

Ｒ３のカルボキシル基の保護基として、特に限定するも
のではないが、例えば低級アルキル基、アルアルキル基
、アリール基が挙ケラれる。

ここで、低級アルキル基は、例えば、メチル、エチル、
ｌ−プロピル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜５の低級アル
キル基が挙げられる。

アルアルキル基は、例えば、ベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−クロルベンジ
ル基等の置換又は無置換のモノアリールメチル基、ベン
ズヒドリル基等の置換又は無置換のジアリールメチル基
が挙げられる。アリール基は、例えば、フェニル基、ｐ
−ニトロフェニル基等の置換又は無置換のフェニル基が
挙げられる。

金属カチオンは、例えば、アルカリ金属カチオン、アル
カリ土類金属カチオン等が、挙げられる。アルカリ金属
カチオンは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム
等のものが好適であり、アルカリ土類金属としては、マ
グネシウム等のものが好適なものとして挙げられる。

一般式（６）と（至）の反応に用いられる不活性溶媒と
は例えば、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系炭
化水素、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、水等が挙げられるが、これらの任意の混
合溶媒を用いることもできる。

反応は加熱することにより促進させることができ、ある
いは、塩基を加えることによっても促進させることがで
きる。ここで使用される塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基、ナトリウムメチラ
ート、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシドアルカ
リ金属あるいは、水酸化リチウム。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げ
られる。

一般式（５）の化合物の脱保護反応としては、通常の水
酸基あるいはカルボキシル基の保護基の脱離反応を用い
ることができ、例えば、還元的に脱保護反応を行う方法
が、好適なものとして挙げられる。脱保護に用いられる
還元反応において、使用される還元触媒としては、各種
の還元触媒を用いることが可能であり、例えば、好適な
ものとして、酸化白金等の白金系触媒、パラジウム−炭
素等のパラジウム系触媒が挙げられる。

また、還元反応に用いる不活性溶媒としては、たとえば
水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール系溶ｔｓ、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ア
セトン等のケトン系溶媒、及びこれらの任意の混合溶媒
を用いることができる。反応の進行を促進するために塩
酸、硫酸等の酸を反応液に加えることもできる。その反
応温度、水素圧に関しては、加温加圧条件下も可能であ
るが、常温常圧条件で充分反応は進行し、場合によって
は、冷却下で行なうこともできる。

一般式（ト）と■の化合物を縮合させる反応において、
使用される不活性溶媒とは、ベンゼン。

トルエン等の芳香族炭化水素塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン系炭化水素、エーテル。

テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が挙げられ、あ
るいは、これらの混合溶媒を使用してもよい。

反応は、加熱することによって促進させることができ、
あるいは、必要に応じて酸を加えることによっても促進
させることができる。ここで使用される酸としては、塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、あるいはメタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸１等の有機酸が挙げられる
。

縮合反応後に行なわれる還元反応としては、不活性溶媒
中、各種の還元剤を用いて反応を達成することができる
。ここで使用される還元剤としでは、例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウム。

水素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカ
リ金属類が挙げられる。さらに、酸化白金、パラジウム
等を触媒とする接触水素還元反応も用いることができる
。必要に応じて、さらに、通常用いられる水酸基あるい
はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を用いて、目的
とする本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。

本発明化合物において光学活性（Ｄ又はＬ）なＮ−〔２
−＜：ｊ、４’−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルコグリシン（Ｉａ）は、そのＤＬ体を光学分
割して得ることもできるし、式（５）で示される化合物
を光学分割操作に付し、０体とＬ体に分割した後、各々
を脱保護反応することにより、得ることもできる。

また、一般式間で示される化合物で、ＤＬ体。

０体、Ｌ体の任意の化合物を用いて反応させ、還元反応
、脱保護反応等を適宜、実施することにより、それぞれ
対応するＤＬ体、０体、Ｌ体の（Ｉａ）を得ることがで
きる。

本発明化合物であるＮ−［２−（８，４−ジヒドロキシ
フェニル−２−ヒドロキシエチルコグリシンは式（Ｉｓ
）で示される様に不斉炭素１つだけの簡単な構造を有す
るがスレオ−ＤＯＰＳと同様の生体内作用を示すことが
見出された。

即ち、Ｎ−（２−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシエチルコグリシンはマウスに対してテト
ラベナジン（ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｌｎｅ）投与により
生ずるブドウシス（ｐｔｏ＊１ｍ）及びハイポサーミア
（ｂｙｐａｔｈｅｒｍｌｍ）に対し改善作用を示しその
強さはスレオ−ＤＯＰＳと同程度であった。

このことはＮ−（２−（８，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−ヒドロキシエチルコグリシンがＤ−アミノ酸オ
キシダーゼに対する基質となリノルエピネフリンに変換
され、このノルエピネフリンが薬理作用示したものと考
えられる。

一方、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼに対する基質としては
Ｎ−（８，４−ジヒドロキシフェニル）グリシン等が既
に合成されている〔セイラー　ニコラス、特開昭６０−
１８９６５４号公報〕が、本発明化合物である、Ｎ−（
２−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルコグリシンについては全く知られていない。

また、本発明の化合物（Ｉｔ）は必要により酸付加塩に
導くことができる。か＼る塩の例としては例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、りんご酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機
酸塩などが挙げられる。

本発明の活性化合物である（Ｉｓ）およびその薬学的に
許容される酸付加塩は、個々の必要性に適応した投与量
で経口的または非経口的に投与することができる。すな
わちその治療投与量を普通の投与形態、例えば錠剤、カ
プセル錠、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができあるいはまたその溶液、乳剤、懸濁液等の
液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与するこ
ともできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、
賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合するこ
とにより製造することもできる。また注射剤型で用いる
場合には許容されるＩＩｔｉ衝剤、溶解補助剤、等張剤
等を添加することもできる。

本化合物の投与量、投与回数は、投与形態あるいは治療
を要する疾病の病状の程度によって異なるが、例えば経
口投与の場合は成人１日当り０．１〜６ｔをｌ［または
数回に分けて投与することができる。

また静脈注射の場合は、成人１日当り０．１〜５ｙを１
回または数回に分けて投与することができる。

以下に本発明の実施例を掲げるが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。

実施例１＆）Ｎ−［２−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチルコグリシンの製造８．４−ベンジルオキシスチレンオキサイド１５．８Ｆ
、グリシンのナトリウム塩１５．２２にエタノール１８
０ｍＪ、水２０ｍ１を加え、還流下２１時間加熱する。

冷却後、反応液を水ｌｌに注ぐ。酢酸エチル４００ｍｌ
で洗浄することにより、未反応の８．４−ジベンジルオ
キシスチレンオキサイドを除去する。水層ヲＰＨ＝　Ｉ
　ＪＣ調整後酢酢酸−ｆル８００ｍ１．２００ｍｊで２
回抽出し、芭硝乾燥後溶媒を留去する。

残渣にアセトニトリル／水を加え不溶物を除去する。不
溶物はＩ　Ｒ、ＮＭＲのスペクトルデーターよりＮ−（
１−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−ヒド
ロキシエチルコグリシンであった。ｐ液を濃縮し、残渣
をアセトニトリル／エーテルより再結晶してＮ　−（２
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルコグリシンを得た。融点１５５℃（分解）ＮＭＲδ（ｄ、−ｐＭｓｏ）　；２．９８　（ｄｄ、　
２Ｈ）　、　８．０７（ｄｄ。

２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、　ＬＨ）、５．１２（ｓ、４
Ｈ）６．８８　（ｄｄ　、　ＩＨ）　、　７．０５（ｄ
　、　ＩＨ）、７．０９（ｄ、ＩＨ）、７．２〜７．５
＜ｍ、ＩＯＨ）（ｐｐｍ）ＦＤ−Ｍａｓｓ；　４０８（
Ｍ　　＋１）、８８９，３１９．９１元素分析；　Ｃ２
４Ｈ，、Ｏ，Ｎ−Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ６７，７５％
、　Ｈ６，４０％、　Ｎ　８．２９％実測値：Ｃ６７，
８４％、　Ｈ６，０４％、Ｎ８．８８％ＩＲ２”ｍ：ｘ
’３−１）”　８８Ｂ０　、１７２０　、１６００　、
１５１０　。

１４５０．１４ｆ３０，１Ｂ８０，１２６０゜１１４０
．１０１０．８１０ｂ）　　Ｎ−（２−（８，４−ジヒドロキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチルコグリシンの製造メタノール１００ｍＪに、Ｎ−（：２−（８゜４−ジベ
ンジルオキシフヱニル）−２−ヒドロキシエチルコグリ
シン２．２Ｆ、濃塩酸数滴、５％ＰｄＰｄ−Ｃ１０Ｏを
加えて、Ｈ２気流下室温で２時間攪拌する。反応液を濾
過し、ＮａＯＨ水溶液でｐ液のＰＨを５．１〜５．２に
調整した。

析出する結晶をＦ取し、１．２２の結晶を得た。

これを水より再結晶し精製されたＮ−［２−（８，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルコグリ
シンを得た。

融点　２１８℃（分解）ＮＭＲδ（ｄａ〜ＤＭＳＯ）；２．８４（ｄｄ　、　２
Ｈ）　、　２．９５（ｄｄ。

２Ｈ）　、４．６６（ｄｄ　、　ＩＨ）　、６．５７（
ｄｄ　、ＬＨ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、およびＲ＿２は、各々が独立して水素
原子または水酸基の保護基を示すか、あるいはＲ＿１とＲ＿２が一緒になって、置換又は無置換
のメチレンまたはエチレン鎖を示す。Ｒ＿３は、水素原子、カルボキシル基の保護基または金
属カチオンを示す。〕で表わされる化合物及びその塩。
（２）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が水素原子である特
許請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩
（３）２位の不斉炭素がＲ配置である特許請求の範囲第
２項記載の化合物及びその塩。
（４）２位の不斉炭素がＳ配置である特許請求の範囲第
２項記載の化合物及びその塩。
（５）２位の不斉炭素がＲＳ配置である特許請求の範囲
第２項記載の化合物及びその塩。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は各々が独立して水酸基の
保護基を示すか、あるいは、Ｒ＿４とＲ＿５が一緒にな
って置換又は、無置換のメチレンまたはエチレン鎖を示す。〕で表わされる化合物に一般式ＮＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＿３〔式中、Ｒ＿３は水素原子、カルボキシル基の保護基、
あるいは金属カチオンを示す。〕で表わされる化合物を反応させ、必要に応じて、光学分
割し、脱保護反応することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、各々が独立して水素原
子、または水酸基の保護基を示すか、あるいは、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になって、置換又は無
置換のメチレンまたはエチレン鎖を示す。Ｒ＿３は、前述と同じ意味を示す。〕で表わされる化合物の製造法。
（７）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５がいずれも
ベンジル基である特許請求の範囲第６項記載の製造法。
（８）Ｒ＿３がナトリウムカチオンである特許請求の範
囲第７項記載の製造法。