JPS63152359A - 2-substituted-(2-substituted-amino)-n-arylalkyl- 3-(indole-3-yl)propaneamide - Google Patents
2-substituted-(2-substituted-amino)-n-arylalkyl- 3-(indole-3-yl)propaneamideInfo
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はコレシストキニンリガンドとしての生物学的活
性を有する化合物、これらの化合物を使用した薬学的組
成物および治療方法にこの薬学的組成物を使用する方法
に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to compounds having biological activity as cholecystokinin ligands, pharmaceutical compositions using these compounds, and methods of using the pharmaceutical compositions in therapeutic methods. be.
更に詳しくは、本発明は中枢コレシストキニンレセプタ
ーにおいて活性を示す２−置換−〔２−置換−アミノ）
−Ｎ−アリールアルキル−３−〔インドール−３−イル
〕フロパンアミＰ１これらの化合物を含有する薬学的組
成物およびこの薬学的組成物を使用して食欲を抑制する
方法に関するものである。More specifically, the invention relates to 2-substituted-[2-substituted-amino] compounds that exhibit activity at central cholecystokinin receptors.
-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]furopanami P1 This invention relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and to methods of suppressing appetite using these pharmaceutical compositions.
コレシストキニン（ＣＣＫ）ベプチＰは広く胃腸管を包
含する身体の種々な器官、内分泌腺および末梢および中
枢神経系の神経に分布している。Cholecystokinin (CCK) VeptiP is widely distributed in various organs of the body including the gastrointestinal tract, endocrine glands and nerves of the peripheral and central nervous systems.
このベプチｒの３３−アミノ酸ホルモンおよび種種なカ
ルボキシル−末端フラグメントな包含する種々な生物学
的に活性な形態（例えば、オクタペプチドＣＣＫ２６−
３３およびテトラペプチドＣＣＫ５０−５３ ）が確認
されている［Ｃ）、Ｊ、）’ツクレー： Ｂｒ、 Ｍｅ
ｄ 。Various biologically active forms of this peptide, including the 33-amino acid hormone and various carboxyl-terminal fragments, such as the octapeptide CCK26
33 and the tetrapeptide CCK50-53) have been confirmed [C), J,)' Tukre: Br, Me
d.
Ｂｕｌｌ ３８巻（Ａ３）２５３〜２５８頁（１９８２
年）参照〕。Bull Vol. 38 (A3) pp. 253-258 (1982
2007)].
種々なＣＣＫペプチドは平滑筋収縮、外分泌および内分
泌腺分泌、知覚神経伝達および多くの脳機能の調整に影
響を与えるものであることが知られている。天然ペプチ
ドの投与は、胆のう収縮、アミラーゼ分泌、中枢ノイロ
ンの興奮、栄養摂取の阻害、抗けいれん作用および他の
挙動作用を起す。［Ｃ）、Ｂ、、Ｔ、グラスｍ″Ｃｈｏ
１ｅａｙｓｔｏｋｉｎｉｎ ：ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ、５
ｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ’
（１９８０年）１６９〜２２１頁；Ｊ、Ｌモアレー：
Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ２７巻３５５〜３６８頁
（１９８０年）；Ｊ、デベレロチェおよびＧ。Various CCK peptides are known to influence smooth muscle contraction, exocrine and endocrine secretion, sensory neurotransmission, and the regulation of many brain functions. Administration of natural peptides causes gallbladder contraction, amylase secretion, central neuronal excitation, inhibition of nutrient uptake, anticonvulsant effects and other behavioral effects. [C),B,,T,glass m″Cho
1easystokinin:l5olation,5
Structure and Functions'
(1980) pp. 169-221; J, L Moiré:
Life 5sciences 27, 355-368 (1980); J., Debelleroche and G.
Ｊ、ドラクレー編−Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ
ｉｎ ｔｈｅ ＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ’ （１９
８４年）１１０〜１２７頁参照〕。Edited by J. Delaclay - Cholecystokinin
in the Nervous System' (19
(1984), pp. 110-127].
多くの脳領域における高濃度のＣＣＫペゾチドは、また
これらのペプチドに対応した主要な脳機能に必要なこと
を示す［Ｇ、、Ｔ、ドラクレーによるＢｒ 、Ｍｅｄ
、 Ｂｕｌｌ 、 ３８巻（Ａ３）２５３〜２５Ｂ頁（
１９８２年）参照〕。もつとも多く見られる形態の脳Ｃ
ＣＫはＣＣＫ２６−３３である。しかし、比較的少ない
彦がらＣＣＫ３０−５５も存在する。〔レーフェルＰお
よびボッターマンによるＪ 、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、
３２巻１３３９〜１３４１頁参照〕。中枢神経系ＣＣ
Ｋの役割は確実には知られていないけれども、栄養の調
整に密接な関係を有する。〔デラーフェラおよびパイン
による５ｃｉｅｎｃｅ ２０６巻４７１〜４７３頁参照
〕。High concentrations of CCK pezotide in many brain regions also indicate that these peptides are required for key brain functions [Br by G., Delaclay, Med.
, Bull, Vol. 38 (A3), pp. 253-25B (
(1982)]. The most common form of brain C
CK is CCK26-33. However, CCK30-55 also exists in relatively small numbers. [J by Löffel P and Botterman, Neurochem,
32, pp. 1339-1341]. central nervous system cc
Although the role of K is not known with certainty, it is closely related to the regulation of nutrition. [See Delafera and Pine, 5science, Vol. 206, pp. 471-473].
現在入手できる食欲抑制薬剤は、エネルギー消費を増加
させることによって（チロキシンのように）または他の
方法で（ピグアニＰのように）末梢的に作用させるかま
たは食欲または飽満に対して中枢作用を及ばずことによ
って作用する。Currently available anorectic drugs either act peripherally by increasing energy expenditure (like thyroxine) or in other ways (like Piguani P) or have central effects on appetite or satiety. It works by reaching out.
中枢的に作用する食欲抑制剤は、中枢カテコールアミン
経路を強化し、そして刺激剤としての作用を有する傾向
があるか（例えばアンフェタミン）またはセロトニン経
路に作用する（例エハフエンフルオラミン）。Centrally acting appetite suppressants tend to potentiate the central catecholamine pathway and have a stimulant effect (eg amphetamine) or act on the serotonin pathway (eg ehafuenfluoramine).
その他の形態の薬剤治療は、胃を満たしそれによって飽
満の感じを誘起することによって作用する増量剤を包含
する。Other forms of drug therapy include bulking agents that act by filling the stomach and thereby inducing a feeling of fullness.
本発明によシ、構造式（１）
を有する食欲抑制剤としての効用を有する化合物または
その薬学的に許容し得る塩が提供される。According to the present invention, there is provided a compound having structural formula (1) that has efficacy as an appetite suppressant or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
は０〜６の整数である）であり、
から選択されるＮ−末端閉鎖基であシ、Ｒ２およびＲ３
は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＦ（２−ＣミＣ１（。is an integer from 0 to 6), and is an N-terminal closing group selected from R2 and R3
are independently hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, -CH2
-CH=CH2, -CF(2-CmiC1(.
−ＣＨ２０Ｒ，−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ，−（ＣＨ２）
ｍＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２Ａｒまたは−ＣＨ２０Ａｒ Ｃ
ｍは１〜６の整数であり、Ｒ，Ｒ４およびＲ７は水素ま
たは１〜６＠の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状アルキ
ルから選択されるものであシ、そしてＡｒは２−または
３−チェニル、２−１３−または４−ピリジニルまたは
（ＸおよびＹは、独立して水素、弗素、塩素、メチル、
メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが
、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）であ
る〕であυそしてジおよびＲ３は両方が水素であること
はできかい、Ｒ４は水素、ぺ冴２０１．−ＣＯＮ、Ｊ
［Ｚは械■２−１皿、酸素または硫黄である〕、−ＣＯ
ＯＲ１４−ＣＨ２訊６Ｒ７またはｍＣＯＯＲ（Ｒ、Ｒ６
およびＲ７は前述した通シである）であシ、そして
Ｒ５は２−または３−チェニル、２−１３−または４−
ピリジニル、２−または６−インダニル、シクロヘキシ
ル、２−または３−フラニル３−または４−ピリダジニ
ル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−
テトラヒＰロペンズイミダゾリル、２−ベリミジルまた
は（ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、
メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが
、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）であ
る。-CH20R, -(CH2)mCOOR, -(CH2)
mNR6R7, -CH2Ar or -CH20Ar C
m is an integer from 1 to 6, R, R4 and R7 are selected from hydrogen or straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Ar is 2- or 3-chenyl, 2-13- or 4-pyridinyl or (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl,
methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that if X is nitro then Y is hydrogen)] and di and R3 cannot both be hydrogen, and R4 is hydrogen. , Pesae 201. -CON, J
[Z is machine ■2-1 plate, oxygen or sulfur], -CO
OR14-CH26R7 or mCOOR(R, R6
and R7 are as defined above), and R5 is 2- or 3-chenyl, 2-13- or 4-
Pyridinyl, 2- or 6-indanyl, cyclohexyl, 2- or 3-furanyl 3- or 4-pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-
Tetrahydropenzimidazolyl, 2-berimidyl or (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl,
methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that when X is nitro, Y is hydrogen).
本発明の他の態様によれば、薬学的に許容し得る担体と
一緒に咽乳動物の食物摂取を抑制するのに有効ａｔの前
述した化合物を含有する薬学的組成物が提供される。According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition containing at the above-described compounds effective for inhibiting food intake in mammals together with a pharmaceutically acceptable carrier.
更に他の態様においては、本発明は前述した薬学的組成
物の食欲抑制有効量を治療を必要とする曜乳動物に投与
することからなる呻°乳動物の食物摂取を抑制する方法
からなる。In yet another aspect, the present invention comprises a method of suppressing food intake in a mammal in need of treatment, comprising administering to the mammal in need of treatment an anorexigenic effective amount of the pharmaceutical composition described above.
本発明の化合物は２個のアミノ酸の縮合によって形成さ
れるＮ−末端−閉鎖アミドであるけれども、一般に２個
の天然のび一アミノ酸の結合の生成物に対して持つ古典
的観念のジペプチドでは力い。本発明の化合物は２個の
アミノ酸のび−炭素が同時に水素原子であることはでき
表いという点で天然にある天然ジペプチＰとは異なって
いるので、ジペゾトイＰ即ちジペプチｒ様化合物と称す
ることができる。即ち、前述した構造式（１）において
、Ｒ２およびＲ３置換基は、両方が水素であることはで
きない。Although the compounds of the present invention are N-terminally-closed amides formed by the condensation of two amino acids, they are generally not dipeptides in the classical sense of the product of the combination of two naturally occurring monoamino acids. . The compound of the present invention differs from naturally occurring dipeptyl P in that two amino acid carbon atoms cannot simultaneously be hydrogen atoms, and therefore can be referred to as dipeptyl P, or dipeptyl R-like compound. can. That is, in the above structural formula (1), both of the R2 and R3 substituents cannot be hydrogen.
Ｒ２およびＲ５が同時に両方が水素であることはでき力
いという条件を前提にして、Ｒ２およびシは水素、１〜
６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、−
ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ。Provided that R2 and R5 cannot both be hydrogen at the same time, R2 and
straight-chain or branched alkyl of 6 carbon atoms, -
CH2CH=CH2, -CH2C=CH.
−ＣＨ２Ａｒ 、 −ＣＨ２０Ｒ、−ＣＨ２０Ａｒ 、
−（ＣＥ（２）ｒｎＣＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲ
６Ｒ７（ｍは１〜乙の整数である）から選択される。Ｒ
は水素または１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖
状のアルキルでちり、Ｒ６およびＲ７は独立して水素ま
たは１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアル
キルでわシ、そして層は２−または３−チェニル、２−
１３−１たは４−ピリジニルまたは未置換フェニルまた
はモノ−またはジ置換フェニルである。-CH2Ar, -CH20R, -CH20Ar,
-(CE(2)rnCOOR or -(CH2)mNR
6R7 (m is an integer from 1 to B). R
is hydrogen or a straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and R6 and R7 are independently hydrogen or a straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbon atoms. alkyl, and the layer is 2- or 3-thenyl, 2-
13-1 or 4-pyridinyl or unsubstituted phenyl or mono- or di-substituted phenyl.
本発明の一つの好適な化合物においては、Ｒ２および現
は独立して水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または有
枝鎖状アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され
るが、但し、Ｒ２および玲は両方水素であることはでき
ない。Ｒ２のもつとも好適な基はメチルである。In one preferred compound of the invention, R2 and is independently selected from hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or trifluoromethyl, with the proviso that R2 and Rei cannot both be hydrogen. The most preferred group for R2 is methyl.
Ｒ１はアミノ酸およびペプチドに対して当該技術におい
て認められている多数のＮ−末端閉鎖基の任意のもので
あってもよい。これらのＮ−末端閉鎖基はアミノ酸およ
びペプチド化学の分野の研究者によく知られた範囲の種
類のものである〔例えばＥ、グロスおよびＪ、メーンホ
ーファー編” Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ’ Ｖｏｌ
３ 、３〜１３６頁（１９８１年）のＲ，ガイガーお
よびＷ、ケーニヒによる１アミン保護基”参照〕。R1 may be any of the numerous N-terminal closing groups recognized in the art for amino acids and peptides. These N-terminal closing groups are of a range well known to researchers in the field of amino acid and peptide chemistry [see, e.g., E. Gross and J. Moenhofer, eds., "The Peptides' Vol.
3, pp. 3-136 (1981) by R. Geiger and W. König.
Ｒ１の好適な閉鎖基は第６プチルカルボニル基、第３ブ
トキシカルボニル（ＢＯＣ）基、第６アミルオキシカル
ボニル（ＡＯＣ）基、第５ブチルアミノカルボニル基、
２，２．２− ）リクロロエトキシカルボニル基、２，
２．２−）リクロロー１，１−ジメチルエトキシカルボ
ニル基、２，２．２− ）リフルオロメチル−１，１−
ジメチルエトキシカルボニル基、２−フルオロ−１−（
フルオロメチル）エトキシカルボニル基、フルオレン−
９−イルメチルオキシカルボニル基および２．２−ジフ
ルオロ−１−（フルオロメチル）−エトキシカルボニル
基である。Preferred closing groups for R1 are a 6th butylcarbonyl group, a tertiary butoxycarbonyl (BOC) group, a 6th amyloxycarbonyl (AOC) group, a 5th butylaminocarbonyl group,
2,2.2-)lichloroethoxycarbonyl group, 2,
2.2-) Lichloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2,2.2-) Lifluoromethyl-1,1-
dimethylethoxycarbonyl group, 2-fluoro-1-(
fluoromethyl)ethoxycarbonyl group, fluorene-
They are a 9-ylmethyloxycarbonyl group and a 2,2-difluoro-1-(fluoromethyl)-ethoxycarbonyl group.
Ｒ４は水素、−ＣＨ２０Ｒ，−ＣＯＮＪ （Ｚは前述し
た通りである）、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ７、−ＣＯＯＲまた
は一〇〇皿６Ｒ７（式中Ｒ、Ｒ６およびＲ７は前述した
通りである）である。Ｒ４の好適な基は水素、ヒドロキ
シメチルおよび一〇〇ＮＨ２である。R4 is hydrogen, -CH20R, -CONJ (Z is as described above), -CH2NR4R7, -COOR or 1006R7 (wherein R, R6 and R7 are as described above). Preferred groups for R4 are hydrogen, hydroxymethyl and 100NH2.
本明細書および特許請求の範囲を通して定義される”直
鎖状または有枝鎖状アルキル″なる語は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソゾロ♂ル、ｎ−１第２−および
第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような
飽和炭化水素基を示す。The term "straight or branched alkyl" as defined throughout this specification and claims includes methyl, ethyl, n-propyl, isozolol, n-1 sec- and tertiary-butyl, Indicates a saturated hydrocarbon group such as n-pentyl, n-hexyl, etc.
１個またはそれ以上のラセミ中心が存在するために、本
発明の化合物は種々の光学的異性形態で存在し得る。本
発明はすべてのこのよう表形態の化合物を企図するもの
である。以下に詳述する方法はジアステレオマーの混合
物の生成を記載する。個々のジアステレオマーはカラム
クロマトグラフィー処ｍ−＊たは反復再結晶のような慣
用の技術によって得られた混合物から分離することがで
きる。個々の対掌体は光学的に活性な塩−形成化合物と
の反応によるジアステレオマー塩の混合物への対掌体混
合物の変換のような当該技術においてよく知られている
慣用の方法によって分離することができる。次いでクロ
マトグラフィー法または再結晶によってジアステレオマ
ー混合物の分離を行いそして慣用の方法によって塩を非
環形態に再変換する。Due to the presence of one or more racemic centers, the compounds of the invention may exist in different optically isomeric forms. The present invention contemplates compounds in all such tabular forms. The method detailed below describes the production of a mixture of diastereomers. Individual diastereomers can be separated from the resulting mixture by conventional techniques such as column chromatography or repeated recrystallization. The individual enantiomers are separated by conventional methods well known in the art, such as conversion of the enantiomer mixture into a mixture of diastereomeric salts by reaction with an optically active salt-forming compound. be able to. Separation of the diastereomeric mixture is then carried out by chromatographic methods or recrystallization and the salt is converted back into the acyclic form by customary methods.
本発明の範囲に含まれる化合物の具体的例としては、次
の化合物がある。Specific examples of compounds within the scope of the present invention include the following compounds.
Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−α
−ＤＬ−メチルートリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド
Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボ
ニル〕−α−メチル−ＤＬ−）リプトフイルーＬ−フェ
ニルアラニンアミド
（１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミ
ノ〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエ
ステル
［２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル〕アミン）−１−（１Ｈ−インド−ルー ３− イ
ルメチル）−１−メチル−１−オキソエチル〕カルバミ
ン酸１，１−ジメチルプロピルエステル
［２−［［１−（ヒｒ口キシメチル）−２−フェニルエ
チルコアミノ）−１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルゾロぎルエステル
α−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソペンチル）
−ＤＬ−）リプトフイルーＬ−フェニルアラニンアミＰ
（イ）−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−フェニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−
９−イルメチルエステル（ト）−α−Ｃ，（２，３−ジ
メチル−１−オキソブチル）アミンツーα−メチル−Ｎ
−（２−７エ二ルエチル）−１Ｈ−インドール−３−プ
ロノぐンアミド
（至）−α−［（：［”（１，１−ジメチルエチル）ア
ミン〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−
フェニルエチル） −１Ｈ−インドール−３−プロパン
アミド
（至）−（１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル
）−２−［：［２−（４−メトキクフェニル）エチル〕
アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン
＊１，１−ジメチルプロピルエステル（お−［２−（［
２−（４−クロロフェニル）エチルコアミノ：ｌ−１−
（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソエチル〕カルバミン９１．１−ジメチルプロ
ピルエステル（ト）−［２−［：［：２−（３，４−ジ
クロロフェニル）エチルコアミノ］−１−（ＩＨ−イン
ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエ
チル〕カルバミン酸１．１−ジメチルゾロピルエステル
（七−［１−（ＩＥ（−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−［［：２−（２−ピリ
ジニル）エチル］アミノ〕エチル〕カルバミン！１．１
−−．７メチルプロピルエステル（カー［１−（ＩＨ−
インドール−６−イルメチル）−１−メチル−２−オキ
ソ−２−［［２−（２−ピリジニル）エチル〕アεノ〕
エチル〕カルパミ／酸２，２．２− ）ジクロロ−１，
１−ジメチルエチルエステル
（匂−［１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキンー２−１：［２−ピリジニル
）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２．２．２−
）ジクロロ−１，１−ジメチルエチルエステル
（カーＣ２−Ｃ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデー３
フー
ノー１−イル）アミノ］−１−（ＩＨ−インＰ−ルー３
−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カル
バミン酸２，２．２− ） ＩＪジクロロ １．１−
ジメチルエチルエステル（ト）−〔２−［（２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ）−１−（
ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソエチル〕カルバミン酸２，２．２− ）ジクロ
ロ−１，１−ジメチルエチルエステル
け）−４１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−
１−（［［：２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕
カルボニル〕プロピル〕カルバミン酸２．２．２− ）
ＩＪ クロロエチルエステル（８）−［２−［（１，
１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ）−１−（
ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエステル（
Ｆ６−［２−［（１，１−（メチル−２−フェニルエチ
ル）アミノ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−２−オキソエチル〕カルパミ／酸１．１−１’メ
チルプロピルエステル（ト）−［２−［”（２−フェニ
ルエチル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インＰ−ルー３−イ
ルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミ
ン酸２，２．２− ） ＩＪ クロロ−１，１−ジメチ
ルエステル（ｉ−［２−［：（２−フェニルエチル）ア
ミノ〕−１−（ＩＨ−インｒ−ルー３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン［２，２，
２−） リクロロエチルエステル［１−（ＩＨ−インド
ール−６−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２
−ＣＣ２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）−１−（
フェニルメチル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン
酸１．１−ジメチルプロピルエステル
［２−［”［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル
エチルコアミノ］−１−（ＩＥＩ−インＰ−ルー３−イ
ルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミ
ン酸２，２．２− ） ＩＪ クロロ−１，１−ジメチ
ルエチルエステル
［２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チルコアミノ）−１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン
酸２，２．２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルエ
ステル
Ｎ−（（２，２，２−）ジクロロ−１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕トリプトフィルフェニルアラニン
アミド
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−ＣＣ２−Ｃ２−ピリジニル）エ
チル〕アミン〕エチル〕カルバミン［２，２，２−トリ
フルオロ−１，１−ジメチルエステル
［１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−（（２−（２−ピリジニル）エ
チル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２，２−ジフルオ
ロ−１−（フルオロメチル）エチルエステル
ｅ）−（２−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ）
−１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソエチル〕カルパミｙ酸Ｌ１−ジメチル
プロピルエステル（ト）−［１−（ＩＨ−インＰ−ルー
３−イルメチル）−１−メチル−２−オキノー２−［（
２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カル
バミン酸１，１−ジメチルゾロピルエステル（イ）［１
−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル
−２−オキソ−２−［（２−（４−ピリジニル）エチル
〕アミノ〕エチル〕カルパミン酸１．１−ジメチルプロ
ピルエステルＮ−［１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソ−２−ＣＣ４−フェ
ニルブチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルプロビルエステル
Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルプロポキシ）カルボニル）−
Ｉ）Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル
（２−（（２−アミノ−２−オキソ−１−（２−チェニ
ルメチル）エチルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルゾロビルエステル
（ト）−（：２−［（２−（２−フラニル）エチルコア
ミノ）−１−（１１（−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１．１
−ジメチルプロピルエステル（ト）−（１−（１Ｈ−イ
ンＰ−ルー３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
−２−［：［２−（３−ピリダジニル）エチル〕アミノ
〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエス
テル（至）−［２−［［２−（ＩＨ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）エチル〕エチル〕アミノ）−１−（ＩＨ
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエ
ステル
（＋） −ＣＩ −（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−チェニ
ルエチル）アミン〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルゾロビルエステル
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−［［２−（Ｉ Ｈ−ペリミジン
−２−イル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１
．１−ジメチルプロピルエステル１’Ｔ−［（２，２，
２−）サクロロー１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−）ＩＪ７”）フィル−Ｎα−メチル−ＤＬ−
フェニルアラニンアミｒ本発明の化合物は当該技術に知
られている方法によシ個々の置換アミノ酸を結合させる
ことによって形成される〔例えばＥ、グロスおよびＪ。N-((1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-α
-DL-Methyl-tryptophyll-L-phenylalaninamide N-((9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-)lyptophyll L-phenylalaninamide (1-(1H-indol-3-ylmethyl )-1-Methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amine )-1-(1H-indo-3-ylmethyl)-1-methyl-1-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester [2-[[1-(hyroxymethyl)-2-phenylethyl] co-amino)-1-(IH-yneP-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylzorogyl ester α-methyl-N-(4-methyl-1-oxopentyl) )
-DL-)Lyptophyll L-phenylalaninamine P (a)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-((2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 9H-fluorene-
9-ylmethyl ester (t)-α-C, (2,3-dimethyl-1-oxobutyl)amine-α-methyl-N
-(2-7enyl ethyl)-1H-indole-3-pronogunamide(to)-α-[(:[”(1,1-dimethylethyl)amine]carbonyl]amino]-α-methyl-N -(2-
phenylethyl) -1H-indole-3-propanamide(to)-(1-(I H-indol-3-ylmethyl)-2-[:[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]
Amino]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine*1,1-dimethylpropyl ester (o-[2-([
2-(4-chlorophenyl)ethylcoamino: l-1-
(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-
2-Oxoethyl]carbamine 91.1-Dimethylpropyl ester (t)-[2-[:[:2-(3,4-dichlorophenyl)ethylcoamino]-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl -2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylzolopyl ester (7-[1-(IE(-indol-3-ylmethyl))
-1-Methyl-2-oxo-2-[[:2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamine! 1.1
---． 7 Methylpropyl ester (car[1-(IH-
indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]aε-no]
ethyl]carpami/acid 2,2.2-)dichloro-1,
1-dimethylethyl ester (odor-[1-(I H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-okine-2-1: [2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2.2.2-
) dichloro-1,1-dimethylethyl ester (CarC2-C(2,3-dihydro-1H-inde3)
1-yl)amino]-1-(IH-inP-ru3
-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-) IJ dichloro 1.1-
Dimethylethyl ester (t)-[2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1-(
IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2
-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-)dichloro-1,1-dimethylethyl ester)-41-(IH-indol-3-ylmethyl)-
1-([[:2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]
carbonyl]propyl]carbamic acid 2.2.2-)
IJ Chloroethyl ester (8)-[2-[(1,
1-dimethyl-2-phenylethyl)amino)-1-(
IH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (
F6-[2-[(1,1-(methyl-2-phenylethyl)amino)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carpami/acid 1.1-1' methylpropyl ester (t)-[2-[''(2-phenylethyl)amino]-1-(1H-yneP-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-) IJ Chloro-1,1-dimethyl ester (i-[2-[:(2-phenylethyl)amino]-1-(IH-ynr-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxoethyl]carbamine [2,2,
2-) Lichloroethyl ester [1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2
-CC2-oxo-2-(1-piperidinyl)-1-(
phenylmethyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester [2-["[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino]-1-(IEI-yneP-ru-3- ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2- ) IJ Chloro-1,1-dimethylethyl ester [2-([1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino)- 1-(I H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester N-((2,2,2-)dichloro -1,1-dimethylethoxy)carbonyl]tryptophylphenylalaninamide(1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC2-C2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl] Carbamine [2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl ester [1-(IH-ynP-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((2-(2-pyridinyl) ) Ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2-difluoro-1-(fluoromethyl)ethyl estere)-(2-[(2-cyclohexylethyl)amino)
-1-(IH-P-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carpamic acid L1-dimethylpropyl ester (t)-[1-(IH-P-3-ylmethyl)- 1-Methyl-2-okino 2-[(
2-(3-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylzolopyl ester (a) [1
-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carpamic acid 1,1-dimethylpropyl ester N-[1- (IH-yneP-ru-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC4-phenylbutyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylprobyl ester N-C(1,1-dimethyl propoxy)carbonyl)−
I) L-tryptophyl-L-phenylalanine methyl ester (2-((2-amino-2-oxo-1-(2-thenylmethyl)ethylcoamino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl- 2-oxoethyl]
Carbamic acid 1,1-dimethylzolobyl ester (t)-(:2-[(2-(2-furanyl)ethylcoamino)-1-(11(-indol-3-ylmethyl)
-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1.1
-dimethylpropyl ester (t)-(1-(1H-yneP-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[:[2-(3-pyridazinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamine Acid 1.1-dimethylpropyl ester (to)-[2-[[2-(IH-benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl]amino)-1-(IH
-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (+) -CI -(I H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo- 2-[(2-chenylethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylzolobyl ester (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-( I H-perimidin-2-yl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 1
．． 1-dimethylpropyl ester 1'T-[(2,2,
2-)Sacrol-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-)IJ7”)fil-Nα-methyl-DL-
Phenylalanine amino acids Compounds of the invention are formed by combining the individual substituted amino acids by methods known in the art [eg, E, Gross and J.
メーンホツファー編、論文１ベプチＰ１分析、合成、生
物学”（１９８１年）Ｋ論じられている標準合成法参照
〕。個々のα−アミノ酸およびＮ−末端閉鎖α−アミノ
酸出発物質は既知であるかまたは商業的に入手できるも
のであシ、新規なものである場合には当該技術で慣用の
方法によって合成される。Reference is made to the standard synthetic methods discussed in Manhoffer, ed., Paper 1: VeptiP1 Analysis, Synthesis, and Biology (1981). Individual α-amino acids and N-terminally closed α-amino acid starting materials are known. or commercially available, or, if new, synthesized by methods conventional in the art.
例えば、本発明の化合物ははじめに所望の閉鎖基によシ
構造式（■
■
（式中、Ｒ２は前述した通シである）を有するアミノ酸
のＮ−末端を保護して式（３）
（式中、Ｒ１およびＲ２は前述した通シである）を有す
る化合物を生成させることによって製造される。For example, the compounds of the present invention can be prepared by first protecting the N-terminus of an amino acid having the structural formula (■ ■ (wherein R2 is the same as previously described) with a desired closing group to protect the N-terminus of an amino acid having the formula (3) (formula (wherein, R1 and R2 are the same as described above).
次に、この保護したアミノ酸を、ジシクロへキシルカル
ボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのような結
合剤の存在下において、構造式
（式中、Ａ、 Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前述した通シで
ある）を有するアミンに結合させる。この反応はまた、
ペンタフルオロフェノールまたはヒＰロキシペンゾトリ
アゾールのような結合反応を助ける他の剤の存在下にお
いて実施することもできる。This protected amino acid is then converted in the presence of a binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole into a compound having the structural formula (wherein A, R5, R4, and R5 are as previously described). Attach to amine. This reaction also
It can also be carried out in the presence of other agents that aid the coupling reaction, such as pentafluorophenol or hyP-roxypenzotriazole.
既知のＣＣＫレセプター位置に対する試鮪化合物の結合
を迅速に且つ正確に測定する初ルｊスクリーニング試験
を使用して、本発明の化合物の生物学的活性を評価する
。％異的ＯＣＫレセプターが、中枢ＰＰｋ糸に存在する
ことが＋ＩＪつでいる〔ヘイ等によるＮｅｕｒｏｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ １巻５６〜６２頁（１９８０年）およびサ
ラター等による５ｃｉｅｎｃｅ２０８貞１１５５〜１１
５６頁（１９８０年）参照〕。Biological activity of compounds of the invention is evaluated using a primary screening assay that rapidly and accurately measures the binding of test compounds to known CCK receptor locations. % heterogeneous OCK receptors are found to be present in central PPk threads [Neuropep by Hay et al.
1, pages 56-62 (1980) and Salater et al.
See page 56 (1980)].
スクリーニングｉｌｌにおいては、体シロ０〜４０？の
雄の０ＦＬＰマウスからの大脳皮質を氷上で解剖し、′
＃撤しそして５０ｍＭ）リスーｍａｔ抜衝液（０〜４℃
でｐＨ７４） １０容製中で均質化する。得られた懸濁
液を遠心分離し、上滑液を棄てそしてペレットをトリス
−ＨＣ１緩衝液中の再懸濁によって洗滌し次いで再び遠
心分＃、ｊる。In screening ill, body size is 0-40? Cerebral cortex from male 0FLP mice was dissected on ice and
#Remove and 50mM) Lys-mat extraction solution (0-4℃
(pH 74) Homogenize in a 10 vol. The resulting suspension is centrifuged, the supernatant fluid is discarded and the pellet is washed by resuspension in Tris-HC1 buffer and centrifuged again.
最終ペレットを１３０ｎｃＭのＮａ０６Ｎ ４．７ ｍ
ＭのＫＯｔ、１ｍＭのＪｎＤＴＡ ％牛アルブ＜ ７５
Ｈｇ７ｍｌおよびバシトラシン（０，２５冨ｇ／ｍｌ〕
を含有する１０ｍＭへはス緩衝液（２３℃で声７２）１
０容量中に再懸濁する。The final pellet was treated with 4.7 m of 130 ncM Na06N.
MKOt, 1mM JnDTA% bovine albumen<75
7 ml of Hg and bacitracin (0.25 g/ml)
to 10mM buffer containing (72°C at 23°C) 1
Resuspend in 0 volume.
飽和研究においては、大脳皮質膜を０．１〜０．５ｎＭ
のトリチウム化したペンタガストリン（アメルシャムケ
ミカル社製）と−靴にヘベス培￥ｔ：緩衝液（メ１７２
）の５００μｔの最終容量中で１２０分培養する。In saturation studies, cortical membranes were 0.1-0.5 nM
Tritiated pentagastrin (manufactured by Amersham Chemical Co.) and shoes with Heves medium ￥t: buffer solution (Me172
) in a final volume of 500 μt for 120 minutes.
置換実験においては、競合試販化合物の濃度の増加（Ｉ
Ｑ−１１〜１０−”Ｍ）とともにリガンドの単一濃度（
２ｎＭ）を使用して族な増長する。それぞれの場合にお
いて、非％異的結合は未標識オクタペプｔド０ＯＫ２６
−ｓｓ （１０−ｄ Ｍ）の存在下において持続するも
のとして定義される。In displacement experiments, increasing concentrations of the competitive trial compound (I
Q-11~10-''M) with a single concentration of ligand (
2 nM) for further growth. In each case, non-asymmetric binding is determined by unlabeled octapeptidOOK26.
-ss (10-d M).
培養後、膜に結合した放射能物質を、ワットマンＧＦ／
Ｂフィルクーによる迅速な１過によって溶液中に遊離し
ている放射能物質から分離しそして氷冷したトリス−Ｈ
ＯｔＭｍ液４−ずつで３回洗滌する。トリチウム化した
ペンタガストリンを使用して培養した試料からのフィル
ターをシンチレーションカクテル８−を有するポリエチ
レンバイアル中におきそして放射能物質をシンチレーシ
ョンスペクトロメトＩＪ−＜９Ｊｙ率４７〜５２％）に
よって評価する。After culturing, the radioactive substance bound to the membrane was removed using Whatman GF/
Tris-H separated from the radioactive material free in solution by one rapid filtration through a B filter and cooled on ice.
Wash 3 times with 4 parts of OtMm solution. Filters from samples cultured using tritiated pentagastrin are placed in polyethylene vials with scintillation cocktail 8- and the radioactivity is evaluated by scintillation spectrometry IJ-<9Jy rate 47-52%).
ＯＣＫレセプター位置に対する特異的結合は、結合した
トリチウム化したペンタガストリンの全体から１０””
４ＭオクタにプチドＱＣ！に２６−５３の存在下で結合
したトリチウム化したペンタガストリンの量を差引いた
ものとして定義される。Specific binding to the OCK receptor position is 10"" from the total amount of bound tritiated pentagastrin.
Petit QC on 4M octa! minus the amount of tritiated pentagastrin bound in the presence of 26-53.
マウス皮質膜に結合する特異的なトリチウム化したにン
タガストリンに対する飽和曲線を統計的方法によって分
析して、結合位置に対する最大数（Ｂｍａｘ）および平
衡解離恒数（Ｋａ）に対する評価を得る。Saturation curves for specific tritiated nitagastrin binding to mouse cortical membranes are analyzed by statistical methods to obtain estimates for maximum number of binding positions (Bmax) and equilibrium dissociation constant (Ka).
置換実願においては、阻害曲線を１０ｇｉｔ−１ｏｇプ
ロットによって分析して、工０５０およびｎＨ（Ｆｌ掛
はヒル係数）値の評価を与える。工０５Ｑ値は特異的結
合の５０％阻害を生ずるのに必要な試験化合物の＆ｉと
して定義される。In the replacement application, inhibition curves are analyzed by 10 git-1 og plots to provide estimates of 050 and nH (Fl multiplied by Hill coefficient) values. The Q value is defined as the &i of the test compound required to produce 50% inhibition of specific binding.
次に試験化合物の阻害恒数に１をチェンープルソフの式
によって計算する。Next, the inhibition constant of the test compound is calculated by adding 1 to the inhibition constant using Chenpursoff's formula.
式中■は放射標識のモルｆＭ度でありそしてに、１は平
衡解離恒数である。where ■ is the molar fM degree of the radiolabel and 1 is the equilibrium dissociation constant.
本発明のいくつかの代表的化合物に対するに１／Ｍ値は
、第１表に示す通りである。The 1/M values for some representative compounds of the invention are shown in Table 1.
１０μモルまたはそれ以下のＫｉ値を有する化合物は活
性とみなされ、次に第２の生体内スクリーニング試験に
付される。この試験においては、標準英数ラットにおけ
る食欲を抑制する化合物の能力を評価する。Compounds with Ki values of 10 μM or less are considered active and are then submitted to a second in vivo screening test. In this test, the ability of compounds to suppress appetite in standard alphanumeric rats is evaluated.
とのスクリーニングにおいては、２５０〜４００２の体
重の成長した雄のウィスターラットを個個に収容しそし
て６時間以内に１日肖りの食物量を負べ尽く丁ようにｌ
１ｌｌｌ ！する。次に、残りの１８時間＊動物一切与
えない。飲用水はいっでもとれるようにし、動物は１２
時間明るく１２時間暗くするサイクルで置かれた。この
Ｗ１１練摂生を７日間続けて行なう。こぼれを＃ｔｌＪ
ｈＫするためににレット化したものでなくて粉末化した
食＠を使用しそして食物摂取量の測定を容易にする。In screening, adult male Wistar rats weighing 250 to 400 kg were individually housed and allowed to consume a full day's worth of food within 6 hours.
1llll! do. Then, do not feed any animals for the remaining 18 hours*. Drinking water should be readily available, and animals should be
It was placed on a cycle of 12 hours light and 12 hours dark. This W11 training session will be continued for 7 days. Spill #tlJ
Powdered rather than pelletized food is used for hK and facilitates measurement of food intake.
それぞれの試験日に対して、１２匹のラットからなる１
群を使用し、６匹のラットに対しては試験化合物の一回
投与量ヲ与え、そして６匹のラットは比較対照群として
使用１−る。投与後すぐに、ラットを食物に接近させる
。次いで、次の６時間にわたって食物摂取を監視する。1 consisting of 12 rats for each test day.
Six rats receive a single dose of test compound and six rats serve as a control group. Immediately after administration, rats have access to food. Food intake is then monitored over the next 6 hours.
試験化合物の投与後、１．２．３．４．５および６時間
３０分の間隔で食物ホッパーを計量する。従来の技術の
オクタはプチドＣＣＫ２６−３３およヒ本発明のいくつ
かの化合物についてのこれらの条件下における実験ラッ
トの食物摂取の抑制係は第２表に示す通っである。Food hoppers are weighed at 1.2.3.4.5 and 6 hour and 30 minute intervals after administration of test compound. The inhibition of food intake in experimental rats under these conditions for the prior art peptide CCK26-33 and several compounds of the present invention is as shown in Table 2.
第１表
２ ＢＯＣ＊ メチル ＨＴＯＯＮＨ２フェニル
−（ＣＨ２）−６，０ｘ１ｏ−６６ＡＯＣ宰 メチル
Ｈ■ フェニル −（ＣＨ２）−６，５ＸＩＤ−６７
ＡＯ（！＊ メチル Ｅｌ−ＣＨ２０Ｈフエニル −
（ＯＨ２）−６，８Ｘ１Ｇ−’本ＢＯＣ＝第３ブトキシ
カルボニル
＊Ａｏｃ ＝第３アミルオキシカルボニル第２表
２ １．２．４脚ＦＩＡｌｆ ２４ １３
１９ １４２ 工、ｐ、１００１９Ａ窮 ６６
５４ １ ０６ 工、ｐ、 １００Ｊ
Ｉ９／ｋｙ ８ ２２ ３６ １３７
工、Ｐ、 ３０昨’９／ｋｙ ６４ ４５
２５ １１１９ 工、Ｐ、 ３０畦９Ａｌｆ
３５ ４９ ６０ ５５１９ Ｆ、０
．５０叶ｇ／ｋｌ ７８ ６８ ５２ ５２
食欲抑制剤としての治療上の使用においては、本発明の
薬学的方法で用いられる化合物は、１日肖り約２００〜
約２８００ｍｇの投与量で患者に投与される。しかしな
がら、具体的な使用量は患者の状態、治療される病気の
１篤の程度および投与される化合物の活性既によって変
化させることができる。％足の患者に対する最適な使用
量の決定は、当該技術で用いられる範囲のものである。Table 1 2 BOC* Methyl HTOONH2Phenyl
-(CH2)-6,0x1o-66AOC methyl
H■ Phenyl -(CH2)-6,5XID-67
AO(!* Methyl El-CH20H phenyl -
(OH2) -6,8
19 142 Engineering, p. 10019A 66
54 1 06 Engineering, p, 100J
I9/ky 8 22 36 137
Engineering, P, 30 last '9/ky 64 45
25 1119 Engineering, P, 30 ridge 9Alf
35 49 60 5519 F, 0
．． 50 leaves g/kl 78 68 52 52
In therapeutic use as an appetite suppressant, the compounds used in the pharmaceutical methods of this invention may be
A dose of approximately 2800 mg is administered to the patient. However, the specific amount used can vary depending on the condition of the patient, the severity of the disease being treated, and the activity of the compound being administered. Determination of the optimal amount to use for a patient is within the skill of the art.
本発明の化合物から薬学的組成！ａｌを製造する場合、
不活性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体であ
る。画体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒
、カプセル、カシェ−および坐剤がある。Pharmaceutical composition from the compounds of the present invention! When producing al,
Inert, pharmaceutically acceptable carriers can be solid or liquid. Preparations in solid form include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories.
固体担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、Ｗ！！
Ａ濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１
ａＬまたはそれ以上のｖＩ貿であってよい。それは、ま
た、封入Ｗ＊であってもよい。Solid carriers include diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, W! !
A can also act as a clouding agent, binder or tablet disintegrant 1
It may be aL or higher vI trade. It may also be an encapsulation W*.
粉剤においては、担体は倣細な活性成分と混合される微
細に分割された固体である。錠剤においては、活性成分
を適当な割合で必要な結合性を肩する担体と混合しそし
て所望の形状および大きさに圧縮する。In powders, the carrier is a finely divided solid that is mixed with the finely divided active ingredient. In tablets, the active ingredient is mixed in the appropriate proportions with the carrier which provides the necessary binding properties and compressed into the desired shape and size.
坐剤製剤を製造する場合は、島肪酸グリセライドの混合
物およびココアバターのような低融点ワックスをはじめ
に融解させそして活性成分を例えは＆拌によってその中
に分散させる。次に融解した均質な混合物を慣用のサイ
ズの型に社訓しそして冷却、固化させる。For preparing suppository formulations, a mixture of islet fatty acid glycerides and a low melting wax such as cocoa butter are first melted and the active ingredient is dispersed therein, such as by stirring. The molten homogeneous mixture is then molded into conventional sized molds and allowed to cool and solidify.
粉剤および錠剤は、好適には活性成分約５〜７０型抜％
を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、メルク、ラクトース、糖、ペクチン
、散粉、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低融虞ワックス、ココ
アバターなとである。Powders and tablets preferably contain about 5-70% active ingredient
Contains. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, Merck, lactose, sugar, pectin, dust, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, and the like.
″桑字的装剤”なる６吋は、活性成分（他の担体を有す
るかまたは有しない〕が、担体によって包囲されそして
担体が活性成分と一緒になったカプセルを与えるよりな
担体としての封入物質と活性成分との処方を包含するよ
う企図するものである。同様に、カシェ−もまた包含さ
れる。``Mulberry-like packaging'' is a 6-inch encapsulation as a carrier in which the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by a carrier and the carrier is combined with the active ingredient to give a capsule. It is intended to encompass formulations of substances and active ingredients, as well as cachets.
錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投与に適し
た固体投与形態として使用することができる。Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
液状形態の製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を包含する
。活性な化合物の滅菌水溶液筒たは水−プロピレングリ
コール溶液は、本発明の化合物の非経口投与に適した液
状製剤の例である。Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. Sterile aqueous or water-propylene glycol solutions of the active compound are examples of liquid formulations suitable for parenteral administration of the compounds of this invention.
液状製剤は、またづリエチレンダリコール水溶液中の溶
液として処方することもできる。Liquid preparations can also be formulated as solutions in aqueous polyethylene dalicol.
本発明の化合物の経口投与用の水溶液は、活性化合物ま
たはその塩奪水に溶触しそして必要に応じて適当な着色
剤、風味剤、安定剤および龜、厚化剤をざδ加すること
によって製造することができる。経口投与に対する水性
懸濁液は、微細な活性成分な粘稠物質例えは天然または
合成のゴム、８４脂、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよび製薬処方技術において
知られている他の懸濁剤と一緒に水に分散させることに
よって製造することができる。Aqueous solutions of the compounds of this invention for oral administration can be prepared by dissolving the active compound or its salts in water and adding, if desired, suitable colorants, flavors, stabilizers and thickening agents. can be manufactured. Aqueous suspensions for oral administration may contain the active ingredient in combination with finely divided viscous substances such as natural or synthetic gums, 84 fats, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other suspending agents known in the art of pharmaceutical formulation. It can be produced by dispersing it in water.
好適には、＆字に＝に剤は単位投与形態である。Preferably, the drug is in unit dosage form.
このような形態においては、製剤は活性成分の適当な量
を含有する単位投与蓋に分割される。In such form, the preparation is divided into unit dose caps containing appropriate quantities of the active component.
単位投与形態は製剤の不連続量例えは包装された錠剤、
カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有
する包装製剤となし得る。単位投与形態はまた、カプセ
ル、カシェ−葦たは錠剤そ［ｌであってもよく、またこ
れらを適尚に任意の数だけ包装したものであってもよい
。A unit dosage form is a discrete quantity of a drug product, such as a packaged tablet,
Packaged preparations may include capsules and powders in vials or ampoules. The unit dosage form can also be a capsule, cachet, or tablet, or it can be any number of suitable packages.
以下の製造例は、本発明の化合物を製造する一般的合成
法の例として示すものである。The following Preparation Examples are given as examples of general synthetic methods for producing the compounds of the present invention.
例 １
Ｎ ［（１，１−’）メチルエトキシ）カルボニルツ
ーα−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンア
ばド（ジアステレオマーの混合物）の製造
Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−α−メチルトリプト
ファン（２，２９１，７，１９ミリモル〕を乾燥した蒸
角酢酸エチル５０ゴに溶解しそしてヒドロキシベンゾト
リアゾール１．３８ｆ（９，０ミリモル）および４−ジ
メチルアばノビリジン０、０５ ｆを加える。混合物を
５℃に冷却しそして＆ｒ、［エチル１〇−中のジシクロ
へキシルカルボジイミド１．６５ｖ（８，０ミリモル〕
の溶液を加える。混合物を１時１出投拝し、その後Ｌ−
フエニルアラニン１．７７ｉ１０．８ミリモル）および
酢酸エチル２０−を加える。Example 1 Preparation of N[(1,1-')methylethoxy)carbonyl-α-methyltryptophyl-L-phenylalanine abad (mixture of diastereomers) N-tert-butyloxycarbonyl-α-methyltryptophan (2,291,7,19 mmol) is dissolved in 50 g of dry ethyl acetate and 1.38 f (9,0 mmol) of hydroxybenzotriazole and 0,05 f of 4-dimethylabanoviridine are added. Cool to 5°C and &r [dicyclohexylcarbodiimide 1.65 v (8,0 mmol) in ethyl 1〇]
Add the solution. Pour the mixture at 1 o'clock, then L-
Add phenylalanine (1.77i10.8 mmol) and 20-ethyl acetate.
混合物を５℃で史に２時間そして次に周囲温度で３６時
間攪拌する。この時間の終りに、酢ｒＲ５００μｔを加
えそして６０分後に混合物を１過する。沈殿したジシク
ロヘキシル尿素を酢酸エチルで洗滌しそして１液を合す
る。The mixture is stirred at 5° C. for 2 hours and then at ambient temperature for 36 hours. At the end of this time, 500 μt of vinegar rR are added and after 60 minutes the mixture is filtered once. The precipitated dicyclohexyl urea is washed with ethyl acetate and the two solutions are combined.
黄色に着色した有機溶液を、順次に５％クエン酸溶液、
飽和重炭酸ナトリウムｆｇｍ、、５％クエン酸浴液およ
び水で洗滌する。有機層ケ分離し、無水の硫服マグネシ
ウム上で乾燥し、ｅ過しそして蒸発させて明るい黄色の
ゴム状Ｗ質を得る。これは放置すると固化して無定形の
固体となる。ｇ＝剤としてジクロロメタン中の４％メタ
ノールを使用してシリカゲル上でこの粗製９勿質なフラ
ッシュクロマトグラフィー処理してジアステレオマーの
混合？１２．２！Ｍ、６７％）を得る。The yellow colored organic solution was sequentially mixed with 5% citric acid solution,
Wash with saturated sodium bicarbonate fgm, 5% citric acid bath and water. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a bright yellow, gummy solid. When left alone, it solidifies and becomes an amorphous solid. g = mixture of diastereomers by flash chromatography of this crude 9 on silica gel using 4% methanol in dichloromethane as agent? 12.2! M, 67%).
例 ２
Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルクーα
−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
（異性体Ｉ）の製造
溶離剤としてジクロロメタン中の４％ｎ−プロパツール
を使用してシリカゲルカラム上で例１からのジアステレ
オマーの混合物を更にフラッシュクロマトグラフィー処
理して、白色固体として単一の異性体生成物であるＮ−
Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルホニル〕−α−メ
チルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（！
Ａ性体Ｉ ）＜０．６８？、６１％）を得る。Example 2 N-C(1,1-dimethylethoxy)carbonylcou α
- Preparation of methyltryptophyl-L-phenylalanine amide (isomer I) Further flash chromatography of the diastereomer mixture from Example 1 on a silica gel column using 4% n-propanol in dichloromethane as eluent Graphography yielded the single isomeric product N- as a white solid.
C(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-α-methyltryptophyl-L-phenylalaninamide (!
A-type I)<0.68? , 61%).
この物質のジューテロクロロホルム浴液の２５０ ＭＨ
ｚプロトン磁気共鳴スペクトルは１．１６（単＠）、１
．３７（単勝）、２．９８〜３．２４（多重線）、３．
３〜３．４４（四夏線）、４７〜４．７７（四１線）、
４．８５（ｊＤ紳Ｌ５．３５（単線）、６．２３〜６２
６（二乃線）および６．９０〜８．３０ （多’Ｍ、ａ
） ｐｐｍ （テトラメチルシランシグナルからダウ
ンフィールドした）でピークを示す。250 MH of this substance in a deuterochloroform bath solution
The z proton magnetic resonance spectrum is 1.16 (single @), 1
．． 37 (single win), 2.98-3.24 (multiple line), 3.
3-3.44 (Shika line), 47-4.77 (41 line),
4.85 (jD gentleman L5.35 (single track), 6.23-62
6 (Nino Line) and 6.90-8.30 (T'M, a
) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
俗離剤としてジクロロメタン中の６％ｎ−プロパツール
を１史用した０、２５記の厚さのメルクキーセルゲル６
０Ｆ−２５４上のこの物製の薄層クロマトグラフィーは
、０．２５のＲｆ値を与える。Merck Kiesel Gel 6 with a thickness of 0.25 using 6% n-propanol in dichloromethane as a release agent.
Thin layer chromatography on this product on 0F-254 gives an Rf value of 0.25.
例 ３
Ｎ−Ｃ（Ｌｌ −ジメチルエトキシ）カルボニルクーα
−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
（異性体■〕の製造
更に例２に記載１したシリカゲルカラムの溶離は第二の
生成物であるＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルクーα−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルア
ラニンアミド（異性体ｎ）を白色固体として与える。Example 3 N-C(Ll-dimethylethoxy)carbonylcou α
- Preparation of methyltryptophyl-L-phenylalaninamide (isomer -Methyltryptophyl-L-phenylalanine amide (isomer n) is given as a white solid.
この物質のジューテロクロロホルムｆｇｆ＆の２５０
ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトルは、１．１３（単紳
） 、２．９〜３．２５（多Ｎ線）、４．２〜４．３２
（多ｌ紛）、５．７（単線Ｌ６．１Ｂ（二１緋）、６．
４５（二ｌ線）および７．０５〜７．７（多１ｋｌ１Ｍ
）ｐｐｍＣテトラメチルシランシグナルからダウンフィ
ールドした）においてピークを示す。This substance deuterochloroform fgf & 250
MHz proton magnetic resonance spectrum is 1.13 (single N line), 2.9~3.25 (multiN line), 4.2~4.32
(Multiple mistakes), 5.7 (Single track L6.1B (21 Hi), 6.
45 (2l line) and 7.05-7.7 (multiple 1kl1M
) downfield from the ppmC tetramethylsilane signal).
溶離剤としてジクロロメタン中の６％ｎ−プロパツール
を使用したり、 ２５ ｗｔｍの厚さのメルクキーセル
ゲル６０Ｆ−２５４上のこの物質の薄層クロマトグラフ
ィーは、０．２０のＲｆ値を与える。Thin layer chromatography of this material on 25 wtm thick Merck Kiesel gel 60F-254 using 6% n-propanol in dichloromethane as eluent gives an Rf value of 0.20.
例 ４
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボ
ニル〕−α−メチルーＤＬ−トリプトフィル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミドの製造
例１の一般的方法を使用して、Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメトキシ）カルボニル〕−α−メチル−Ｄ
Ｌ−）リブトファン０．３５７ｘｇをもって出発してＮ
−Ｃ（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニ
ル〕−α−メチルーＤＬ−１リブトフイル−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミドのジアステレオマー形態の１＝１′＆
、金物０．３９７Ｑ（８８％）か得られた。融点１２５
〜１２８℃（ジエチルエーテル／ヘキサンから白色針状
晶）。Example 4 Preparation of N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamide Using the general method of Example 1, N-[(9H-fluoren-9- -ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-D
L-) Starting with 0.357xg of ribtofan, N
-C(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-1ributofyl-L-phenylalaninamide diastereomeric form 1=1'
, 0.397Q (88%) of hardware was obtained. Melting point 125
~128°C (white needles from diethyl ether/hexane).
例 ５
Ｎ−１１（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カル
ボニル〕−α−メチルーＤＬ−トリプトフィル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド（異性体Ｉ）の製造
例４で得らｎた異性体の混合物のフラッシュクロマトグ
ラフィー処理は、Ｎ−Ｃ（９Ｈ−フルオレン−９−イル
メトキシ）カルホニル〕−α−メチルーＤＬ−トリプト
フィル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの一つの純粋な異
性体（異性体■）を白色の固体として与える。Example 5 Preparation of N-11(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamide (isomer I) Flash chromatography of the mixture of isomers obtained in Example 4 Treatment gives one pure isomer of N-C(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamide (isomer ■) as a white solid.
この物質のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．１２（単線）、
３．０６〜３．０８（二”ｉｇＪｒ ） 、 ３．２９
（単線）、４゜１１（三重線）、４．３２〜４．５８
（多ｍ線）、４．７１（四重線）、４．９３（単ｉｌ）
、５．５２（単線）、６．１５（二重線）、および６．
５５〜８．０（多重線） ｐｐｍ（テトラメチルシラン
シグナルからダウンフィールドした）においてピークを
示す。A 250 MH solution of this substance in deuterochloroform
The z proton magnetic resonance spectrum is 1.12 (single line),
3.06-3.08 (2"ig Jr), 3.29
(single line), 4°11 (triple line), 4.32-4.58
(multiple m-line), 4.71 (quartet), 4.93 (single il)
, 5.52 (single line), 6.15 (double line), and 6.
Peaks are shown at 55-8.0 (multiplet) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ６
Ｅｌ−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル〕アミ
ン〕エチル〕カルバばン＠ １，１−ジメチルプロピル
エステルの製造
例１の一般的方法を使用して、第３アばルオキシ力ルボ
ニルーα−メチルトリプトファン０．１９ （０，３＃
リモル）および２−フェニルエチルアミン４２μｔ（０
，３３＜リモル）をもって出発して、Ｅｌ−（ＩＨ−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
−２−（（２−フェニルエチル）アばノ〕エチル〕カル
バミン酸１．１−ジメチルプロピルエステル０．０６４
９Ｃ４９％）を製造した。Example 6 Preparation Example 1 of El-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl]amine]ethyl]carbaban@1,1-dimethylpropyl ester Using the general method of 0.19 (0,3#
limole) and 42 μt of 2-phenylethylamine (0
, 33 -dimethylpropyl ester 0.064
9C49%) was produced.
この物Ｌ、のジューテロクロロホルムＲＮＦｘの２５０
ＭＨｚツロトン磁気共鳴スペクトルは、０．８４（三
１糾）、１．３７（単線）、１．５１（単線）、１．７
３（多重線）、２．６４（三角組）、３．５（ニル紹の
二１線）、３．４４（多１約Ｌ５．００（広い単線）、
６．２１（広い単線）、６．９６〜Ｚ６０（多重線）お
よび８．２８（広い単ｍ ） ｐｐｍ （テトラメチル
シランシグナルからダウンフィールドした）においてピ
ークを示す。This thing L, deuterochloroform RNFx 250
MHz Turoton magnetic resonance spectrum is 0.84 (31 wire), 1.37 (single line), 1.51 (single line), 1.7
3 (multiple lines), 2.64 (triangular set), 3.5 (Nilsho's 21 lines), 3.44 (multiple lines), about L5.00 (wide single line),
It shows peaks at 6.21 (broad single line), 6.96 to Z60 (multiple line) and 8.28 (broad single m) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ７
［２−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−フエ二ルエ
チル〕アばノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキンエチル〕カルバミンｍ
Ｌｌ −ジメチルプロピルエステルの製造
前述した例１の一般的方法を使用してそして第３アミル
オキシカルボニル−α−ノチルトリブトファン０．１’
６６ ｔ （０，５ミリモル）およびβ−アミノベンゼ
ンブロパノール０．０Ｅｌ（０，５２５＃リモル）をも
って出発して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー処理による粗反応生成器の精製後に［２−Ｃ［１
−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチル〕アε／
）−１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン！１．１−ジメ
チルプロピルエステル０．１２１ｒ（５２％）ヲ得た。Example 7 [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]abano)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-okynethyl]carbamine m
Preparation of Ll-dimethylpropyl ester Using the general method of Example 1 described above and tertiary amyloxycarbonyl-α-notyltributophane 0.1'
Starting with 66 t (0,5 mmol) and β-aminobenzenepropanol 0.0 El (0,525 mmol), after purification of the crude reaction product by flash chromatography on silica gel, [2-C[ 1
-(Hydroxymethyl)-2-phenylethyl]aε/
)-1-(1H-indol-6-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamine! 0.121r (52%) of 1,1-dimethylpropyl ester was obtained.
この物質のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚ ｉロトン磁気共鳴スペクトルは、０．８６（多重線
）、１．５０（多重線）、１．４１（二１線）、１．７
１（多重線）、２．７６（多重線）、３．２７（多１線
）、３．９５（広い多＊ｈ ＞ 、ｓ、ｏｓ （二重線
）、７、２５ （多１線）および８．５６（二１線）
１）Ｉ）ｍ （テトラメチルシランシグナルからダウン
フィールドした）においてピークを示す。A 250 MH solution of this substance in deuterochloroform
The z i roton magnetic resonance spectrum is 0.86 (multiplet), 1.50 (multiplet), 1.41 (21 line), 1.7
1 (multiple line), 2.76 (multiple line), 3.27 (multiple line), 3.95 (wide multi*h > , s, os (double line), 7, 25 (multiple line) and 8.56 (21 lines)
1) Shows a peak at I)m (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ８
（２−（１：１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル
エチルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−６−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソエチル］ 、／ＩＩ
ルバξン酸Ｌ１−ジメチルプロピルエステル（異性体Ｉ
）の製造
ＡＯＯ−ＤＬ−α−メチルトリプトファン（７，５ミリ
モル）をジクロロメタンに俗解しそしてこの溶液ニジシ
クロへキシルカルボジイミド８ばリモル、ヒドロキシベ
ンゾチアゾール１６ミリモルおよびフェニルアリノール
Ｚ５ミリモルを加える。得られた掛合物を一夜攪拌しそ
してこの時間後に沈殿したジシクロヘキシル尿素な濾過
によって除去する。Example 8 (2-(1:1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino]-1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl), /II
Ruba ξ acid L1-dimethylpropyl ester (isomer I
) Preparation of AOO-DL-α-methyltryptophan (7.5 mmol) is dissolved in dichloromethane and to this solution 8 mmol of dicyclohexylcarbodiimide, 16 mmol of hydroxybenzothiazole and 5 mmol of phenylarinol Z are added. The resulting mixture is stirred overnight and after this time the precipitated dicyclohexylurea is removed by filtration.
を液を蒸発乾固しそして残留油を酢酸エチルにとる。こ
の溶液な順次にクエン酸水溶液、飽和ＭＲ酸ナナトリウ
ム溶液よび水で洗滌する。The liquid was evaporated to dryness and the residual oil was taken up in ethyl acetate. This solution was washed sequentially with an aqueous citric acid solution, a saturated sodium MR acid solution, and water.
有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して蒸発乾固する。溶朧剤としてジエチルエーテルを使
用して粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理して、無定形の固体として（２−［［１−（ヒドロ
キシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（
ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソエチル〕カルバばン酸１，１−ジメチルプロピ
ルエステル（異性体１）９％を得る。The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product was chromatographed on silica gel using diethyl ether as the eluent to give (2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino)-1- as an amorphous solid. (
IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2
9% of -oxoethyl]carbabic acid 1,1-dimethylpropyl ester (isomer 1) is obtained.
この物置のプロトン磁気共鳴スペクトルは、０．８（王
！ｆｆＭ）、１．３〜１．８（多重線）、２．６（多ｆ
ｉ１ｍ ）、３．３ （多Ｎ、ａ ）、４．１５（）ｏ
−ト）、５．１８（単線）、６．２！Ａ二１線）、ＺＯ
〜７．２（多ｌ瓶１）、Ｚ３２（二重線）、７５８（二
１１および８．８１（４ＬＴｈ）ｐｐｍ（テトラメチル
シランシグナルからダウンフィールドした）においてピ
ークを示す。The proton magnetic resonance spectra of this storeroom are 0.8 (King!ffM), 1.3-1.8 (multiplet), 2.6 (multiple fM),
i1m), 3.3 (multiN,a), 4.15()o
-t), 5.18 (single line), 6.2! A21 line), ZO
Showing peaks at ~7.2 (multiliter bottle 1), Z32 (double line), 758 (211 and 8.81 (4LTh) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ９
（２−〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ
ルコアミノ〕−１−（ｉｎ−インドール−６−イルメチ
ル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバばン敵１
，１−ジメチルプロピルエステル（異性体■〕の製造
例８に記載したカラムの連続溶離は、８．５％の収率で
無定形固体として柳記化＠物を与える。Example 9 (2-[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino]-1-(in-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbaban enemy 1
, 1-dimethylpropyl ester (isomer ①).Sequential elution of the column described in Preparation Example 8 gives the product as an amorphous solid in 8.5% yield.
この′ａ賀のプロトン磁気共鳴スペクトルは、０．８（
三刀工緑）、１．６〜１．８（多及勝）、２．８（多１
線）１５．３（多重線）、４．１５（ブロード）、５．
０１（単線）、６．２３（二重線）、ＺＯ〜７．２ （
多′Ｍ線）、Ｚ３２（二重線）、７５８（二重線）およ
び８．８１（＊線）ｐｐｍ（テトラメチルシランシグナ
ルからダウンフィールドした〕においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this 'aga is 0.8 (
Three swordsman green), 1.6 to 1.8 (multiple wins), 2.8 (multiple 1
line) 15.3 (multiple line), 4.15 (broad), 5.
01 (single line), 6.23 (double line), ZO~7.2 (
Peaks are shown at Z32 (double line), 758 (double line) and 8.81 (* line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 １０
α−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソペンｆｙ
） −ＤＬ −ト！ｊ ｉ トフイルーＬ−フェニルア
ラニンアミドの製造
例５の生成物を５℃で６０分ジメチルホルムアミド中の
ピペリジンの２０％溶液で処理し、その後溶液を蒸発乾
固する。ゴム状残留物を熱石油エーテルとともに反復し
てすりつぶして黄褐色の粒状固体を得る。この物質を酢
酸エチルに硲塀しそして４−メチルペンタン醒次いでジ
シクロへキシルカルボジイミドで処理する。粗生成物を
単離し次いでシリカゲルカラム上で精製してα−メチル
−Ｎ−（４−メチル−１−オキソペンチル）−ＤＬ−）
リブトフイルーＬ−フェニルアラニンアミド４７％を宿
る。融色１７０〜１７１℃。Example 10 α-Methyl-N-(4-methyl-1-oxopenfy
) -DL -to! Preparation of j i Tophyl-L-phenylalaninamide The product of Example 5 is treated with a 20% solution of piperidine in dimethylformamide at 5° C. for 60 minutes, after which the solution is evaporated to dryness. The gummy residue is triturated repeatedly with hot petroleum ether to give a tan granular solid. This material was taken up in ethyl acetate and treated with 4-methylpentane and dicyclohexylcarbodiimide. The crude product was isolated and then purified on a silica gel column to give α-methyl-N-(4-methyl-1-oxopentyl)-DL-).
Contains 47% ribtofila L-phenylalanine amide. Melting color: 170-171°C.
例 １１
旧−Ｃｉ −（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−Ｃ（２−フェニルエチル
）アミノ〕エチル〕カルバばン酸９Ｈ−フルオレンー９
−イルメチルエステルの製造β−フェニルエチルアミン
をもって出発てる以外は例４の方法を使用して、田−Ｃ
Ｉ−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチ
ル−２−オキソ−２−Ｃ（２−フェニルエチル）アぐノ
〕エチル〕カルバばン酸９Ｈ−フルオレンー９−イルメ
チルエステルを製造した。融点１７８〜１８５℃０例
１２
（ト）−α−アミノ−α−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミドの製
造
例１１の生成物を、ジメチルホルムアミド中のピペリジ
ンの２０％溶液で０℃で３０分処理する。この溶液を蒸
発乾固しそして残留油状物を熱石油エーテルとともにす
りつぶして粒状固体を得る。この物色を希２Ｍ塩酸に溶
解しそして酢酸エチルで抽出し、有機層をすてる。水性
層を４Ｍ水酸化ナトリウム浴液でアルカリ性となしそし
てｂｋエチルで抽出する。生成Ｐａ（ト）−α−７＜／
−α−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ｉＨ−イ
ンドール−６−プロパンアミドな８６％の収率で明るい
黄褐色の固体として単離する。Example 11 Old-Ci-(IH-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-C(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbabic acid 9H-fluorene-9
Preparation of -yl methyl ester Using the method of Example 4 but starting with β-phenylethylamine, T-C
I-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-C(2-phenylethyl)agno]ethyl]carbabic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester was produced. . Melting point 178-185℃ 0 cases
12 Preparation of (t)-α-amino-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propanamide The product of Example 11 was diluted with a 20% solution of piperidine in dimethylformamide. Treat at ℃ for 30 minutes. The solution is evaporated to dryness and the residual oil is triturated with hot petroleum ether to give a granular solid. The sample was dissolved in dilute 2M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was discarded. The aqueous layer is made alkaline with a 4M sodium hydroxide bath and extracted with bk ethyl. Generation Pa(g)-α-7</
-α-Methyl-N-(2-phenylethyl)-iH-indole-6-propanamide is isolated as a light tan solid in 86% yield.
生成物のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．３９（Ｍ
？紛）、２．６５（多重線）、２．８１（二重線）、３
．５４Ｃ多蓮線〕、３．５１（多ｌ′、紛）、６．９４
〜７．６４（多重線）および８．２９（広い単−糾）
ｐｐｍ （テトラメチルシランシグナルからダウンフィ
ールドした）においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of the product is 1.39 (M
? double line), 2.65 (multiple line), 2.81 (double line), 3
．． 54C multi lotus line], 3.51 (multi l', miscellaneous), 6.94
~7.64 (multiline) and 8.29 (wide single line)
Peaks are shown at ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 １３
（ト）−α−Ｃ（２，３−ヅメ−チル−１−オキソブチ
ル）アミンツーα−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル
）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアばドの製造
酢酸エチル５ｗＬｔ中の第３ブチル−Ｋ「鍍０．１４ｔ
（１，２ミリモル）の溶液を、ヒドロキシベンゾチア
ソ゛−ル水和９勿０．３６７り（２，４＃リモル）およ
びジシクロへキシルカルボジイミド０．２４７２（１２
ミリモル）で処理する。室温で１時間４に拝した後、例
１２の生成物（０，３２１Ｐ％１−ｆリモル）を酢酸エ
チル数−とともに加える。この混合物を室温で一夜粉拝
しそして粗生成物を単離スる。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー処理によってｆ＃製した後、田−α−
ＣＣ２，５−ジメチル−１−オキソブチル）−アミノコ
−α−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−プロパンアミド０．０９５ｒ％−得る。Example 13 Production of (t)-α-C(2,3-dimethyl-1-oxobutyl)amine-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propane abad Ethyl acetate 5wLt Tertiary butyl-K inside 0.14t
A solution of hydroxybenzothiazole hydrate (0.367 mmol) (2.4 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide 0.2472 mmol (12 mmol) was prepared.
mmol). After incubating for 1 hour at room temperature, the product of Example 12 (0,321 P% 1 f lmol) is added along with a few ethyl acetate. The mixture was stirred overnight at room temperature and the crude product was isolated. After f# was prepared by column chromatography treatment on silica gel, Ta-α-
0.095 r% of CC2,5-dimethyl-1-oxobutyl)-aminoco-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propanamide is obtained.
融虚１０４〜１０９℃。Melting temperature: 104-109°C.
例 １４
（ト）−α−ＣＣＣ（１，１−ジメチルエチル）アξノ
〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−７’ロパンアｄ
ドの製造
例１２の生成物（０，２５Ｆ、０．７８ミリモル）をジ
クロロメタン１５−に溶解しそして第３ブチルイソシア
ネート９０μｔ（０，７Ｂミリモル）で処堆しそして次
に一夜加熱還流する。析出した結晶性生成物である（ト
）−α−（［［（１，１−ジメチルエチル）アばノ〕カ
ルホニル〕アεノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）−１Ｈ−インドール−６−ブロパンアξドを１
過によって集めそして乾燥する。Example 14 (t)-α-CCC(1,1-dimethylethyl)aξno]carbonyl]amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-7'ropanad
The product of Example 12 (0.25 F, 0.78 mmol) is dissolved in dichloromethane 15-15 and treated with 90 μt (0.7 B mmol) of tert-butyl isocyanate and then heated to reflux overnight. The precipitated crystalline product (t)-α-([[(1,1-dimethylethyl)abano]carbonyl]aε-no]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H -indole-6-bropanad ξ 1
Collect and dry by filtration.
この物色のプロトン磁気共鳴スペクトルは、ｔ２８（単
線）、２．６８＜多ル、紗）、３．３５（多１１線）５
．７３（単＃）、５．９０（単ｈ）、６．９５Ｃ多ｌ線
）、７．２０（多重線）、Ｚ５７（多重線）および１０
．７６（Ｍｉ線）ｐｐｍ（テトラメチルシランシグナル
からダウンフィールドした）においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this object is t28 (single line), 2.68 < poly, gauze), 3.35 (multi 11 line) 5
．． 73 (single #), 5.90 (single h), 6.95C multiline), 7.20 (multiple line), Z57 (multiple line) and 10
．． A peak is shown at 76 (Mi line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 １５
（ト）−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−２−［〔２−（４−メトキシフェニル）エチルコアば
ノ〕−１−メチルー２−オキソエチル〕カルバｉン酸１
１１−’；メチルプロピルエステルの製造
β−（４−メトキシフェニル）エチルアばンをもって出
発しそして浴剤としてジクロロメタンを使用する以外は
例６の方法を使用して、（ト）−Ｃ１−＜ＩＨ−インド
ール−３−イルメチル）−２−０２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエ
チル〕カルバミン戯１，１−ジメチルプロヒルエステル
ヲ５４％の収率で得た。Ｍ膚１２８〜１５０’Ｃ。Example 15 (t)-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethylcoabano]-1-methyl-2-oxoethyl]carbic acid 1
11-'; Preparation of methylpropyl ester (t)-C1-<IH -indol-3-ylmethyl)-2-02-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine 1,1-dimethylproyl ester was obtained in a yield of 54%. . M skin 128-150'C.
例 １６
（ト）−Ｃ２−ＣＣ２−＜４−クロロフェニル）エチル
コアミノ３−１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル
）−１−メチル−２−オキンエチル〕カルバミン酸１．
１−ジメチルプロヒルエステルの製造β−（４−１０ロ
フエニル）エチル７＃ンＹ４って出発しそして浴剤とし
てジクロロメタンを使用する以外は例６の方法を使用し
て、（ト）−〔２−Ｃ（２−（４−クロロフェニル）エ
チルコアミノ〕−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバξン酸
１．１−ジメチルプロピルエステルを４８％の収率で得
た。融膚１５０〜１５３℃。Example 16 (t)-C2-CC2-<4-chlorophenyl)ethylcoamino 3-1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-okynethyl]carbamic acid 1.
Preparation of 1-dimethylproyl ester (t)-[2 -C(2-(4-chlorophenyl)ethylcoamino]-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbaxianoic acid 1,1-dimethylpropyl ester in 48% yield Melt temperature: 150-153°C.
例 １７
（ト）−Ｃ２−ＣＣ２−＜６．４−ジクロロフェニル）
エチル７＃ン）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チＪｖ） −１−メチル−２−オキンエチル〕カルバば
ン酸１，１−ジメチルプロピルエステルの製造
２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミンをもっ
て出発しそして浴沖」としてジクロロメタンを使用する
以外は例６の方法を使用して、（至）−Ｃ２−ＣＣ２−
Ｃ３，４−ジクロロフェニル）エチルコアばノ〕−１−
（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソエチル〕カルバずン醗１，１−ジメナルブロ
ビルエステルを７４％の収率で得た。融膚１６９〜１４
２℃。Example 17 (t)-C2-CC2-<6.4-dichlorophenyl)
2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamine (to) -C2-CC2- using the method of Example 6 except starting with
C3,4-dichlorophenyl)ethylcoabano]-1-
(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-
2-oxoethyl]carbazine 1,1-dimenalbrobyl ester was obtained in a yield of 74%. Melting skin 169-14
2℃.
例 １８
（ト）−１：１−（ｉＨ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソ−２−［Ｃ２−（２−ピリ
ジニル）エチルコアばノ〕エチル〕カルバミン酸ｉ、ｉ
−ジメチルプロピルエステルの製造２−（２−ピリジニ
ル）エチルアミンをもって出発てる以外は、例乙の方法
を使用して、（ト）−［１−（ＩＨ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−ＣＣ２−
＜２−ピリジニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミ
ン酸１．１−ジメチルプロピルエステルを２７％の収率
で得た。融点１５１〜１５２℃０
例 １９
（ト）−［：１−（ＩＢ−インドール−６−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソ−２−ＣＣ２−＜２−ピリ
ジニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２．２
．２− ）ジクロロ−１，１−ジメチルエチルエステル
の製造
トリクロロブトキシカルボニル−ＤＬ−α−メチルトリ
プトファンおよび２−（２−ビリジニノリエチルアミン
なもって出発する以外は例６の方法を使用して、６０％
の収率で白色粉末として（ト）−［１−（ＩＨ−インド
ール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２
−ＣＣ２−＜ ２−ピリジニル）エチルコアばノ〕エチ
ル〕カルバミン酸２，２．２− トリクロロ−１，１−
ジメチルエチルエステルな得た。融、４１３０〜１３６
℃。Example 18 (t)-1:1-(iH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[C2-(2-pyridinyl)ethylcoabano]ethyl]carbamic acid i, i
- Preparation of dimethylpropyl ester (t)-[1-(IH-indole-3-
ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC2-
<2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained in a yield of 27%. Melting point 151-152℃0 Example 19 (t)-[:1-(IB-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC2-<2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamine acid 2.2
．． 2-) Preparation of dichloro-1,1-dimethylethyl ester Using the method of Example 6 but starting with trichlorobutoxycarbonyl-DL-α-methyltryptophan and 2-(2-pyridininoethylamine) %
(t)-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2 as a white powder in a yield of
-CC2-<2-pyridinyl)ethylcoabano]ethyl]carbamic acid 2,2.2- trichloro-1,1-
Dimethylethyl ester was obtained. fusion, 4130-136
℃.
例 ２０
侭１−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−Ｃ（２−（２−ピリジニ
ル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２．２．２
−）サクロロー１．１−ジメチルエチルエステルの製造
トリクロロブトキシカルボニル−Ｄ−α−メチルトリプ
トファンをもって出発する以外は例１９の方法を使用し
て、７７ｑｂの収率で（６）−〔１−（１）ｆ−インド
ール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２
−ＣＣ２−＜２−ピリジニル）エチル〕アミン〕エチル
〕カルバミン酸２．２．２−トリクロロ−Ｌｌ −’；
メチルエチルエステルを得た。融虚１５４〜１５７℃。Example 20 侭1-(1-(IH-Indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-C(2-(2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 2.2.2
-) Preparation of sacrolo 1,1-dimethylethyl ester (6)-[1-(1 ) f-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2
-CC2-<2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 2.2.2-trichloro-Ll -';
Methyl ethyl ester was obtained. Melting temperature: 154-157°C.
例 ２１
（ト）−Ｃ２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル）アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸２，２．２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチ
ルエステルの製造ジクロロメタン１０ゴ中のトリクロロ
ブトキシカルボニル−ＤＬ−α−メチルトリプトファン
Ｃ０，４２２ｔ、 １．０ミリモル）の溶液を、はンタ
フルオロフェノール０．２０３１１ｖ（１，１ミリモル
）次いでジシクロへキシルカルボジイミド［Ｌ２１６Ｉ
Ｉｖ（１，Ｄ５ミｌＪモル〕で処理する。得られた混合
物を室温で３０分攪拌する。この時間の後に、ジクロロ
メタン５−中の１−アミノインダンＱ、１５ｔ （１，
１３ミリモル）の溶液を加えそして攪拌を５時間つづけ
る。Example 21 (t)-C2-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino)-1-(IH-indole-3-
Preparation of 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid ester Trichlorobutoxycarbonyl-DL-α-methyltryptophan C0,422t, 1 in dichloromethane 10g A solution of 0.20311 v (1.1 mmol) of hantafluorophenol was then dicyclohexylcarbodiimide [L216I
Iv (1.
13 mmol) is added and stirring is continued for 5 hours.
この時間の終りに、溶液を蒸発しそして残留物を酢酸エ
チルとともにすりつぶしそして次に濾過してジシクロヘ
キシル尿素を除去する。蒸発によってゴム状物を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー処理によって精製して７
３チの収率で硬い無色の泡状物質として（±） −（２
−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
アミン）−１−（ＩＩ（−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，
２．２− ）ジクロロ−１，１−ジメチルエチルエステ
ルを製造した。At the end of this time, the solution is evaporated and the residue is triturated with ethyl acetate and then filtered to remove dicyclohexylurea. Evaporation gave a gum, which was purified by column chromatography to give 7
(±) −(2
-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)
amine)-1-(II(-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,
2.2-) Dichloro-1,1-dimethylethyl ester was produced.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．６１（
多重線）、１．９０ （多重線ハ２．５０（多重線）、
２．８４（多重線〕、３．４８ （多重線）、５．４６
（多重線）、＆１９（広い三重線）、＆９７〜Ｚ２５（
多重線）、７．３４（二重線）、Ｚ６１（二重線〕およ
び＆１７（広い単線’） ｐｐｍ （テトラメチルシラ
ンシグナルからダウンフィールドした）においてピーク
を示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is 1.61 (
multiplet), 1.90 (multiplet) 2.50 (multiplet),
2.84 (multiplet), 3.48 (multiplet), 5.46
(multiple line), &19 (wide triple line), &97~Z25(
multiplet), 7.34 (doublet), Z61 (doublet) and &17 (broad singlet') ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２２
（±ノー（２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−２−イル〕アミノ］−１−（ＩＨ−インドール−３−
イルメチ／Ｉ／） −１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸２，２．２− ）リクロロ−１，１−：）
メチルエチルエステルの製造２−アミノインダンをもっ
て出発しそしてトリエチルアミン１．１ミリ当量を加え
る以外は例２１の方法を使用して、７１％の収率で硬い
白色の泡状物として（±） −（２−（（２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インテン−２−イル）アミノ〕−１−（Ｉ
Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−
オキンエチル〕カルバミン酸２．２．２−トリクロロ−
１，１−ジメチルエチルエステルを得た。Example 22 (±No(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1-(IH-indole-3-
Ilmethy/I/) -1-methyl-2-oxoethyl]
Carbamic acid 2,2.2-)lichloro-1,1-:)
Preparation of methyl ethyl ester (±) −( 2-((2,3-dihydro-1H-inten-2-yl)amino]-1-(I
H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-
Oquinethyl]carbamic acid 2.2.2-trichloro-
1,1-dimethylethyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．５５（
単線）、１．８４（二重線）、２．５１（多重線〕、＆
５１（多重線）、４．５６（多重線）、５．４４（単線
〕、６．１７（広い二重線）、６．９５〜７．６１（多
重線〕および＆１３（広い単線３ ｐｐｍ （テトラメ
チルシランシグナルからダウンフィールドした）におい
てピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is 1.55 (
single line), 1.84 (double line), 2.51 (multiple line), &
51 (multiplet), 4.56 (multiplet), 5.44 (single wire), 6.17 (wide double wire), 6.95-7.61 (multiple wire) and &13 (wide single wire 3 ppm ( (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２３
（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−（Ｃ（２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕
カルボニル〕プロピル〕カルバミン酸２，２．２−トリ
クロロエチルエステルの製造
水５ゴ中のＤＬ−α−メチルトリプトファン０．１０ｆ
（１１４３ミリモル〕の溶液を、炭酸ナトリウム１０９
５ｆ（ＣＬ９ミリモル）で処理しそしてジオキサン３ゴ
中のトリクロロエトキシカルボニルクロライド［Ｌ１０
６Ｆ（α５ミリモル〕の溶液を徐々に添加しながら攪拌
する。得られた混合物を３時間攪拌し、その後ジオキサ
ンを真空下で除去しそして残留物を水５ゴでうすめる。Example 23 (±)-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-(C(2-(2-pyridinyl)ethyl)amino)
Production of carbonyl]propyl]carbamic acid 2,2.2-trichloroethyl ester DL-α-methyltryptophan in 5 g of water 0.10 f
(1143 mmol) of sodium carbonate
Trichloroethoxycarbonyl chloride [L10
A solution of 6F (α5 mmol) is slowly added with stirring. The resulting mixture is stirred for 3 hours, after which the dioxane is removed under vacuum and the residue is diluted with 5 g of water.
水溶液を酢ｉエチル５−で抽出しそして有機溶液をすて
る。水性層を種水性クエン酸で酸性にしそして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を分離し、乾燥しそして蒸発して
油状物を得る。The aqueous solution is extracted with ethyl acetate and the organic solution is discarded. The aqueous layer is acidified with seed aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is separated, dried and evaporated to give an oil.
この油状物をジクロロメタン５−に溶解しそしてバンク
フルオロフェノール０．０９２ｔ（［Ｌ５５ミリル〕お
よびジシクロへキシルカルボジイミド０．１０３１ （
（１５ミリモル）で処理しそして３０分攪拌する。This oil was dissolved in dichloromethane and 0.092 t of bank fluorophenol ([L55 ml] and 0.1031 t of dicyclohexylcarbodiimide (
(15 mmol) and stirred for 30 minutes.
２−（２−ピリジニル）エチルアミン（０，０６１ｔ１
α５ミリモル）を加えそして得られた混合物を一夜攪
拌する。次に粗生成物を単離しそしてカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製して１６俤の収率で明るい黄
褐色の固体として（±）−［１−（ＩＨ−インドール−
３−イルメチル）−１（（（２−（２−ピリジニル）エ
チル〕アミン〕カルボニル〕プロピル〕カルバミン＆
２，２．２−トリクロロエチルエステルｔ−４る。融点
１５１〜１ｓ４ｃ。2-(2-pyridinyl)ethylamine (0,061t1
α5 mmol) is added and the resulting mixture is stirred overnight. The crude product was then isolated and purified by column chromatography as a light tan solid (±)-[1-(IH-indole-
3-ylmethyl)-1(((2-(2-pyridinyl)ethyl)amine[carbonyl]propyl]carbamine &
2,2.2-trichloroethyl ester t-4. Melting point 151-1s4c.
例 ２４
（Ｓ）−Ｃ２−Ｃ（１，１−ジメチル−２−フェニルエ
チル）アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルの製造ジクロロメタン１〇−中の
第３アミルオキシカルボニル−Ｌ−）リプトファン（１
１３２ｔ、１．０ミリモル〕の溶液を、室温で、スンタ
フルオロフェノール［１１８５ｆ（１，０ミリモル）お
よびジシクロへキシルカルボジイミドＱ、２２９（１，
１ミリモル）で３０分にわたって処理する。Example 24 (S)-C2-C(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Preparation Tertiary amyloxycarbonyl-L-)liptophan (1) in dichloromethane 10-
A solution of Suntafluorophenol [1185f (1,0 mmol)] and dicyclohexylcarbodiimide Q, 229 (1,0 mmol) was prepared at room temperature.
1 mmol) for 30 minutes.
この混合物に、予めトリエチルアミン０．１１０ｔ （
１，１ミリモル）を加えたジクロロメタン５−中のフエ
ンターミン塩峡塩ａ２０！Ｍ’ （１，１ミリモル〕の
溶液を加える。Add 0.110t of triethylamine (
Fentamine Salt Gorges salt a20 in dichloromethane 5- with addition of 1,1 mmol)! Add a solution of M' (1.1 mmol).
この混合物を３６時間攪拌した後、粗生成物を単離しモ
してカラムクロマトグラフィー処理によって精製して硬
い白色の泡状物として（Ｓ） −（２−Ｃ（１，１−ジ
メチル−２−フェニルエチル）アミン）−１−（ＩＨ−
インドール−５−イルメチル）−２−オキソエチル〕カ
ルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル５４％を
得た。After stirring the mixture for 36 hours, the crude product was isolated and purified by column chromatography as a hard white foam (S)-(2-C(1,1-dimethyl-2- phenylethyl)amine)-1-(IH-
54% of indol-5-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、０．８８（
三重線ハ１．１２（二重線ハ１．３９（単線〕、ｔ７８
（多重線）、２．８２（二重線の二重線）３．１８（広
い多重線ハ４．３０（広い多重線、）、５．３１（広い
単線ハロ、８７〜Ｚ３６（多重線）、７．６７（二重ｆ
ｔＭ）およびａ４０（広い単線） ｐｐｍ （テトラメ
チルシランシグナルからダウンフィールドした〕におい
てピークを示す。The proton magnetic resonance coefficient of this material is 0.88 (
Triple line Ha 1.12 (double line Ha 1.39 (single line), t78
(multiple line), 2.82 (double line of double line) 3.18 (wide multiple line ha) 4.30 (wide multiple line), 5.31 (wide single line halo, 87-Z36 (multiple line) , 7.67 (double f
tM) and a40 (broad single line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２５
（６）−Ｃ２−（（１，１−ジメチル−２−フェニルエ
チル）アミン）−１−（ＩＨ−インドール−６−イルメ
チル）−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルの製造第３アミルオキシカルボニ
ル−Ｄ−トリプトファンをもって出発する以外は例２４
の方法を使用して、５７％の収率で（９）−Ｃ２−（（
１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミン〕−１
−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−オキン
エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステ
ルヲ得り。Example 25 (6)-C2-((1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amine)-1-(IH-indol-6-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Preparation Example 24 except starting with tertiary amyloxycarbonyl-D-tryptophan
(9)-C2-((
1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amine]-1
-(IH-indol-3-ylmethyl)-2-okynethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、（１８４（
三重線、）、１．１２（二重線ハ１．！１９（単線〕、
１．４８（単線）、１．６１（多重線）、２．８１（二
重線の二重線）、３．１９（広い多重線ハ４．３０（広
い多重線ン、５．３１（広い単線バ＆８４〜Ｚ６８（多
重線）、Ｚ６８（二重線）およびａ２４（広い単線）
ｐｐｍ（テトラメチルシランシグナルからダウンフィー
ルドした）においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is (184(
Triple line, ), 1.12 (double line C1.!19 (single line)),
1.48 (single line), 1.61 (multiple line), 2.81 (double line of double line), 3.19 (wide multiple line) 4.30 (wide multiple line), 5.31 (wide line) Single line bar&84~Z68 (multiple line), Z68 (double line) and a24 (wide single line)
Peaks are shown in ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２６
（±）−（２−Ｃ（２−フェニルエチル）アミン〕−１
−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル
−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２．２− ）ジ
クロロ−１，１−ジメチルエステルの製造
迅速に攪拌したジオキサフッ４Ｍ水酸化ナトリウム混合
物中でトリクロロ−第３プトキシカルホニルクロライド
を使用してショツテン−バウマン条件下で例１１の生成
物をアシル化する。Example 26 (±)-(2-C(2-phenylethyl)amine]-1
-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-) Preparation of dichloro-1,1-dimethyl ester in a rapidly stirred dioxafluor 4M sodium hydroxide mixture. The product of Example 11 is acylated under Schotten-Baumann conditions using trichloro-tert-oxycarbonyl chloride.
生成物（±）−Ｃ２−〔Ｃ２−フェニルエチル）アミノ
）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２．２−
トリクロロ−１，１−ジメチルエステルが８２１の収率
で白色の粒状固体として単離される。融点１３２〜１３
４℃。Product (±)-C2-[C2-phenylethyl)amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-
Trichloro-1,1-dimethyl ester is isolated in a yield of 821 as a white granular solid. Melting point 132-13
4℃.
例 ２７
（±）−（２−Ｃ（２−；ｙエニルエチル）アミン〕−
１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１−メチ
ル−２−オキソエチル〕カルバミン［２，２，２−）
ＩＪ クロロエチルエステルの製造迅速に攪拌したジオ
キサフッ４Ｍ水醗化ナトリウム混合物中でトリクロロエ
トキシカルボニルクロライドを使用してショツテン−バ
ウマン条件下で例１１の生成物をアシル化する。Example 27 (±)-(2-C(2-;yenylethyl)amine)-
1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine [2,2,2-)
IJ Preparation of Chloroethyl Ester The product of Example 11 is acylated under Schotten-Bauman conditions using trichloroethoxycarbonyl chloride in a rapidly stirred dioxafluoride 4M sodium aqueous mixture.
生成物（±）−［２−Ｃ（２−フェニルエチル〕アミン
）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキンエチル〕カルバミン酸２，２．２−
）リクロロエチルエステルが、８０チの収率で硬い白色
泡状物として単離される。Product (±)-[2-C(2-phenylethyl]amine)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-okynethyl]carbamic acid 2,2.2-
) Lichloroethyl ester is isolated as a hard white foam in a yield of 80%.
この物質のプロトン磁気共鳴スにクトルは、１．６１（
単線）、２．６１（三重線〕、３．３９（多重線）、４
．６７（二重線の二重線）、５．８５（広い多重線入６
．９６〜７．５７ （多重線〕および８．１３（広い単
線）ｐｐｍ （テトラメチルシランシグナルからダウン
フィールドした）においてピークを示す。The proton magnetic resonance coefficient of this material is 1.61 (
single line), 2.61 (triple line), 3.39 (multiple line), 4
．． 67 (double line double line), 5.85 (wide multiple line 6
．． Peaks are shown at 96-7.57 (multiplet) and 8.13 (broad singlet) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２８
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２＜［２−オキソ−２−（１−ピペ
リジニル）−１−（フェニルメチル）エチル〕アミン〕
エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステ
ルの製造Ｌ−フェニルアミンピペリジドをもって出発す
る以外は例乙の方法を使用して、５４％の収率で硬い白
色の泡状物として（１−（ＩＨ−インドール−３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−オキ
ソ−２−（１−ビハリシニル）−１−（フェニルメチル
〕エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルを得た。Example 28 (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2<[2-oxo-2-(1-piperidinyl)-1-(phenylmethyl)ethyl]amine]
Preparation of ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Using the method of Example B but starting with L-phenylamine piperidide, (1- (IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-([2-oxo-2-(1-biharicinyl)-1-(phenylmethyl]ethyl]amino]ethyl)carbamic acid 1, 1-dimethylpropyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、ａ８６（多
重線）、１．３５〜１．４７（多重線）、１．７６（多
重線）、２．８２〜五５９（多重線）、５．１０（多重
線）、６．９９〜７．３５Ｃ多重線〕、Ｚ５９（多重線
〕およびａ１８（広い単一線） ｐｐｍ （テトラメチ
ルシランシグナルからダウンフィールドしたつにおいて
ピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this material is a86 (multiplet), 1.35-1.47 (multiplet), 1.76 (multiplet), 2.82-559 (multiplet), 5.10 ( (multiplet), 6.99-7.35C multiplet], Z59 (multiplet) and a18 (broad singlet) ppm (showing peaks downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２９
（２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル〕アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
２，２．２− ）リクロロー１，１−ジメチルエチルエ
ステルの製造例１９の方法を使用して〔Ｒ−（プ、：８
”） ）および（Ｅ＋ −（Ｒ＊、Ｒ”＞〕異性体の混
合物を製造する。Example 29 (2-((1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2- ) Using the method of Preparation Example 19 of Rechloro-1,1-dimethylethyl ester [R-(P,:8
”)) and (E+ −(R*, R”>) isomers are prepared.
この混合物をカラムクロマトグラフィー処理によって精
製して、硬い白色の泡状物として６異性体■”を２８％
の収率で得る。This mixture was purified by column chromatography to yield 28% of the 6 isomer ■'' as a hard white foam.
obtained in a yield of .
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、１．５４（
単線ン、１．ＳＳ（二重線）、２．４２（広い単線）、
２．６８Ｃ二重線）、五１６（二重線の二重線）、五５
２（広い多重線）、４．０８（広い多重線）、５．５１
（単線）、６．００（二重線）、６．９３（二重線〕、
６．９３〜７．５９（多重線）およびａ１５（広い単線
）ｐｐｔｏ （テトラメチルシランシグナルからダウン
フィールドした）においてピークを示す。The proton magnetic resonance coefficient of this substance is 1.54 (
Single line, 1. SS (double line), 2.42 (wide single line),
2.68C double line), 516 (double line of double line), 55
2 (wide multiplet), 4.08 (wide multiplet), 5.51
(single line), 6.00 (double line), 6.93 (double line),
Peaks are shown at 6.93-7.59 (multiplet) and a15 (broad single line) ppto (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ３０
（２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル〕アミン）−１−（ＩＨ−インド−ルー３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
２，２．２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルエス
テルはンタンジオエート塩の製造
例２９から得られた物質（０，３６ｔ、α６８ミリモル
〕を、乾燥酢酸エチル５−に溶解しそしてゲルタール酸
無水物０．０７８ ｒ （ａ６８４９モル）で処理しそ
して混合物を一夜加熱還流する。Example 30 (2-([1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amine)-1-(IH-indo-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2 -Trichloro-1,1-dimethylethyl ester was prepared by dissolving the material obtained from Preparation Example 29 of the tannedioate salt (0.36 t, α 68 mmol) in dry ethyl acetate 5 - and adding 0.078 r of geltaric anhydride ( a6849 mol) and heat the mixture to reflux overnight.
混合物を蒸発し次いで粗反応生成物をカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製して、４３饅の収率で硬い白
色の泡状物として［２−Ｃ（１−（ヒドロキシメチル）
−２−フェニルエチル〕アミン）−１−（ＩＨ−インド
ール−５−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチ
ル〕カルバミン［２，２，２−トリクロロ−１，１−ジ
メチルエチルエステルにンタンジオエート塩（２：１）
を得た。The mixture was evaporated and the crude reaction product was purified by column chromatography to give [2-C(1-(hydroxymethyl)) as a hard white foam in a yield of 43 g.
-2-phenylethyl]amine)-1-(IH-indol-5-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine [2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester with tannedioate salt ( 2:1)
I got it.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．５２（
二重線ハｔ８６（多重線）、２．３１（広い多重線ハ２
．６６（多重線）、３．３０（多重線〕、五７７（広い
単線）、４．３４（広い単線〕、５．６８（広い単線入
６．４０（広い二Ｘ線〕、６．９５〜７．５７ （多重
線〕およびａ６０（広い単線） ｐｐｍ （テトラメチ
ルシランシグナルからダウンフィールドした〕において
ピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is 1.52 (
Double line H t86 (multiple line), 2.31 (wide multiple line H2)
．． 66 (multiple line), 3.30 (multiple line), 577 (wide single line), 4.34 (wide single line), 5.68 (with wide single line 6.40 (wide double X-ray)), 6.95~ Peaks are shown at 7.57 (multiplet) and a60 (broad single line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ３１
Ｎ −（（２，２，２−）ジクロロ−１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕トリプトフィルフェニルアラニ
ンアミド（異性体Ｉ）の製造
例１９の方法に従ってそして粗反応生成物をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、
４７チの収率でＮ −Ｃ（２，２，２−トリクロロ−１
，１−Ｅ；メチルエトキシ）カルホニル〕トリフトフイ
ルフェニルアシニンアミドの一つの異性体（異性体Ｉ）
を得る。融点１８７℃。Example 31 Preparation of N-((2,2,2-)dichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]tryptophylphenylalaninamide (isomer I) according to the method of Example 19 and the crude reaction product was purified on silica gel. Purified by column chromatography,
N -C(2,2,2-trichloro-1
, 1-E; One isomer (isomer I) of methylethoxy)carbonyl]triftylphenylacininamide
get. Melting point: 187°C.
例 ６２
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチルクー１−メ
チル−２−オキソ−２−Ｃ（２−（２−ピリジニル〕エ
チル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２，２．２− ）
リフルオロ−１，１−ジメチルエステルの製造
工程１ ｉＨ−イミダゾール−カルボン酸２，２．２−
トリフルオロ−１，１−ｕメチルエチルエステルの製造
１．１−カルボニルジイミダゾール（６，５？、 ３９
ミリモル〕を加熱還流した乾燥トルエン１０〇−に溶解
する。トルエン８〇−中の１．１．１− ）リフルオロ
−２−メチル−２−プロパツール（２７，１５，５ミ！
Ｊモル〕の溶液を滴加する。混合物を２時間攪拌する。Example 62 (1-(IH-indol-3-ylmethylcou-1-methyl-2-oxo-2-C(2-(2-pyridinyl)ethyl)amine]ethyl]carbamic acid 2,2.2-)
Production process 1 of refluoro-1,1-dimethyl ester iH-imidazole-carboxylic acid 2,2.2-
Preparation of trifluoro-1,1-u methyl ethyl ester 1.1-carbonyldiimidazole (6,5?, 39
mmol] in 100 mmol of dry toluene heated to reflux. 1.1.1-) refluoro-2-methyl-2-propatol (27,15,5 mi! in toluene 80-)
J mol] solution is added dropwise. Stir the mixture for 2 hours.
この時間の後に、トルエンを蒸発してＩＨ−イミダゾー
ル−１−カルボンｉ１！２，２．２− ）リフルオロ−
１，１−ジメチルエチルエステル９．６ｔを白色の固体
とし得る。After this time, the toluene was evaporated and IH-imidazole-1-carboni1!2,2.2-) refluoro-
9.6t of 1,1-dimethylethyl ester can be obtained as a white solid.
工程２ Ｎ−（２，２，２−）リフルオロ−１，１−
ジメチルエトキシカルボニルンーα−メチルトリプトフ
ァンメチルエステルの製造前述した工程１の粗反応生成
物のｈｔ＜所望の物質的ｃＬ１７１Ｆ、α７７ミリモル
を含有する〕をジオキサン３ゴに溶解しそして溶液を加
熱還流する。ジオキサン５−中のα−メチルトリプトフ
ァンメチルエステル（０，３５ｆ、１．４５ミリモル）
の溶液を３０分にわたって滴加する。混合物を２日間還
流下で加熱、攪拌し、その後更にα−メチルトリプト７
アンメチルエステルα１７５ｆ（（Ｌ７７ミｌｊモル）
を加える。この混合物の攪拌および加熱を更に２４時間
つづける。Step 2 N-(2,2,2-)refluoro-1,1-
Preparation of Dimethylethoxycarbonylene-α-Methyltryptophan Methyl Ester The crude reaction product of step 1 above, containing 77 mmol of the desired physical cL171F, is dissolved in dioxane and the solution is heated to reflux. α-Methyltryptophan methyl ester (0.35f, 1.45 mmol) in dioxane 5-
solution was added dropwise over 30 minutes. The mixture was heated and stirred under reflux for 2 days, then further treated with α-methyltrypto7.
Ammethyl ester α175f ((L77 mmol)
Add. Continue stirring and heating the mixture for an additional 24 hours.
次に、混合物を蒸発しそして酢酸エチル３゜−を加えそ
して褐色に着色した溶液を順次に飽和重炭酸ナトリウム
溶液および塩水で洗浄する。The mixture is then evaporated and 3° of ethyl acetate is added and the brown colored solution is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and brine.
有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して蒸発して褐色の油状物を得る。The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give a brown oil.
溶離剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用して
粗反応生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ー処理して麦わら色の油状物としてＮ −（２，２，２
−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル
）−α−メチルトリプトファンメチルエステル１００ｍ
ｇを得る。The crude reaction product was chromatographed on a silica gel column using 25% ethyl acetate in hexane as the eluent to give N-(2,2,2
-trifluoro-1,1-dimethylethoxycarbonyl)-α-methyltryptophan methyl ester 100m
get g.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．２５（
単＋１り、１．７（二重線）、五〇〜五５（多重線入３
．７０（単線）および６．９〜７．７（多重線） ｐｐ
ｍ （テトラメチルシランシグナルからダウンフィール
ドした〕においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is 1.25 (
Single + 1 ri, 1.7 (double line), 50-55 (multiple line included 3
．． 70 (single wire) and 6.9-7.7 (multiple wire) pp
m (downfield from the tetramethylsilane signal).
工程３ Ｎ−（２，２，２−）リフルオロ−１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）−α−メチルトリプトフ
ァンの製造
Ｎ−（２，２，２−）リフルオロ−１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）−α−メチルトリプトファンメチル
エステル（０１ｒ、［Ｌ２９ミリモル〕を、ジオキサン
３−に溶解する。この溶液に、水２−に溶解した水酸化
リチウムα０４ｔ（α９５ミリモル）を加える。この混
合物を周囲温度で２４時間攪拌する〇
この時間の終りに、混合物を蒸発しそして水５−を加え
る。溶液を２Ｍ塩酸の添加によって酸性となしそして酸
性にした混合物を酢酸エチルで５回抽出する。Step 3 N-(2,2,2-)refluoro-1,1-
Preparation of N-(2,2,2-)lifluoro-1,1-dimethylethoxycarbonyl)-α-methyltryptophan methyl ester (01r, [L29 mmol]) in dioxane 3- To this solution is added lithium hydroxide α04t (α95 mmol) dissolved in water 2−.The mixture is stirred at ambient temperature for 24 hours. At the end of this time, the mixture is evaporated and water 5− The solution is made acidic by addition of 2M hydrochloric acid and the acidified mixture is extracted five times with ethyl acetate.
合した有機抽出液を塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして蒸発して緑色の油状物としてＮ
−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）−α−メチルトリプトファン７０■（
７３％〕を得る。The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to N as a green oil.
-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethoxycarbonyl)-α-methyltryptophan 70■ (
73%].
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、１．６−１
．７（三重線）、３．３−３．５（多重線）、７．０−
７、８ （多重線）、および９２５（ブロード） ｐｐ
ｍ （テトラメチルシランシグナルからダウンフィール
ドした〕においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is 1.6-1
．． 7 (triplet), 3.3-3.5 (multiplet), 7.0-
7, 8 (multiplet), and 925 (broad) pp
m (downfield from the tetramethylsilane signal).
工程４ ［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソ−２−ＣＣ２−（２−ピリ
ジニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２，２
．２−トリフルオＯ−１，１−’、；メチルエチルエス
テルの製造
酢酸エチル２ｄ中ＤＮ −（２，２，２−）リフルオロ
−１，１−ｕメチルエトキシカルボニル〕−α−メチル
トリプトファン（［：ｔ、０６ ？、０．１６ミリモル
）の溶液を、水浴中で冷却しそして順次にトリエチルア
ミン３０μｔ（α１７ミリモルつおよびイソブチルクロ
ロホルメート２８μｔｃ ｃＬｌ ７ミリモルンで処理
する。Step 4 [1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC2-(2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 2,2
．． DN-(2,2,2-)trifluoro-1,1-u methylethoxycarbonyl]-α-methyltryptophan ([: A solution of t, 06?, 0.16 mmol) is cooled in a water bath and treated sequentially with 30 μt of triethylamine (α 17 mmol) and isobutyl chloroformate 28 μtcLl 7 mmol.
４５分後に、混合物を、更に、酢酸エチル２−中の２−
（２−ピリジニル〕エチルアミン２５．７μ／！、（ａ
１７ミｌＪモル〕の溶液で処理する。１時間後に５反応
混合物を室温に加温しそしてこの温度で１８時間攪拌す
る。After 45 minutes, the mixture was further diluted with 2- in ethyl acetate.
(2-pyridinyl]ethylamine 25.7μ/!, (a
17 mlJ mol] solution. After 1 hour, the reaction mixture is warmed to room temperature and stirred at this temperature for 18 hours.
この時間の終りに、沈殿した固体を濾過によって除去し
そして溶液を順次に飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄し、乾燥しそして蒸発して緑色の油状物４０岬を得
る。この粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の２５％
酢酸エチルを使用してシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー処理により精製して黄色の油状物１５岬を得る
。これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して無定
形の黄色の固体として〔１−（ＩＨ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキンー２−ＣＣ２−
（’２−ピリジニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバ
ミン酸２，２．２− ）リフルオロ−１，１−ジメチル
エチルエステルを得る。At the end of this time, the precipitated solids are removed by filtration and the solution is washed sequentially with saturated sodium bicarbonate and brine, dried and evaporated to yield a green oil. The crude product was purified at 25% in hexane as eluent.
Purification by column chromatography on silica gel using ethyl acetate gives a yellow oil. This was crystallized from dichloromethane/hexane as an amorphous yellow solid [1-(IH-indole-3-
ylmethyl)-1-methyl-2-okyne-2-CC2-
('2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 2,2.2-)lifluoro-1,1-dimethylethyl ester is obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、１．６（単
線〕、１．６２（単線〕、２．８（三重線〕、３．３５
（単線）、３．６０（三重線）、６．９〜７．６（多重
線）、８．１５（単線）および８．４（二重線） ｐｐ
ｍ （テトラメチルシランシグナルからダウンフィール
ドしたつにおいてピークを示す。The proton magnetic resonance spectra of this substance are 1.6 (single line), 1.62 (single line), 2.8 (triplet line), 3.35
(Single line), 3.60 (Triple line), 6.9-7.6 (Multiple line), 8.15 (Single line) and 8.4 (Double line) pp
m (shows a peak downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ３６
［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−ＣＣ’２− （２−ピリジニル
）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２，２−ジフ
ルオロ−１−（フルオロメチル）エチルエステルの製造
工程４においてＮ ＝ （１，３−ジフルオロインプロ
ポキシカルボニル）−α−メチルトリプトファン７０■
を使用する以外は例６２に述べた第４工程の方法を使用
して、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した融点６
５〜６７℃の淡黄色の固体として［：１−（ＩＨ−イン
ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキンー
２−［：Ｃ２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ］エ
チル〕カルバミン酸２．２−：）フルオロ−１−（フル
オロメチル）エチルエステルｊ１ｗｑを得た。Example 36 [1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC'2- (2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 2,2-difluoro-1- In the production step 4 of (fluoromethyl)ethyl ester, N = (1,3-difluoroinpropoxycarbonyl)-α-methyltryptophan 70■
6 recrystallized from dichloromethane/hexane using the method of step 4 described in Example 62, except using
[:1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-okyne-2-[:C2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid as a pale yellow solid at 5-67°C. 2.2-:) Fluoro-1-(fluoromethyl)ethyl ester j1wq was obtained.
例 ３４
（±）−［２−（（２−シクロヘキシルエチル）アミン
）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン［１，ｉ−ジメ
チルプロピルエステルの製造
第５アミルオキシカルボニル−α−メチルトリシトファ
ン（１ミリモルクな、酢酸エチル３−に溶解しそしてヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１．９ミリモルを加える。Example 34 (±)-[2-((2-cyclohexylethyl)amine)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-
Preparation of methyl-2-oxoethyl]carbamine[1,i-dimethylpropyl ester.5-amyloxycarbonyl-α-methyltricytophane (1 mmol) dissolved in ethyl acetate and 1.9 mmol of hydroxybenzotriazole Add.
この混合物を室温で６時間攪拌する。次にこの混合物に
、２−（シクロヘキシル）エチルアミン（１ミリモル）
ヲ加えそして混合物を室温で２日間攪拌する。This mixture is stirred at room temperature for 6 hours. This mixture was then added with 2-(cyclohexyl)ethylamine (1 mmol).
and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
析出したジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去しそ
してテ液を順次にクエン酸水溶液および重炭酸ナトリウ
ムで洗浄する。有機溶液を無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして蒸発させる。残留油状物を、溶離剤として
５０：１のジクロロメタン／メタノールを使用してシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して、３５チ
の収率で（±）−（２−［（２−シクロヘキシルエチル
）アミノ）−１−（１Ｈ−インド／ｌ／ −３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点１２９
．５〜１３１℃。The precipitated dicyclohexylurea is removed by filtration and the solution is washed successively with aqueous citric acid and sodium bicarbonate. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residual oil was chromatographed on a silica gel column using 50:1 dichloromethane/methanol as eluent to give (±)-(2-[(2-cyclohexylethyl)amino) in a yield of 35%. )-1-(1H-indo/l/-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 129
．． 5-131℃.
例 ３５
（±、３−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキンー２− ［（２−（３−ビ
＋Ｊジ＝ル〕エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１
，１−ジメチルプロピルエステルの製造
２−（３−ピリジニル）エチルアミンをもって出発する
以外は例８の方法を使用することによって、２４嗟の収
率で（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１
−メチル−２−オキソ−２１［２−（１−ピリジニル）
エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチ
ルプロピルエステルを得た。融点９５〜１０５℃。Example 35 (±, 3-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-okyne-2-[(2-(3-bi+J di-l]ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 1
, 1-Dimethylpropyl ester (1-(IH-indol-3-ylmethyl)- 1
-Methyl-2-oxo-21[2-(1-pyridinyl)
Ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point: 95-105°C.
例 ３６
（±）−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（４−ピリジ
ニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１，１−
ジメチルプロピルエステルの製造
２−（４−ピリジニル）エチルアミンをもって出発する
以外は例８の方法を使用することによって、１８％Ｏ収
率”Ｃ’ＣＩ −（１Ｈ−インドール−３−イルメチル
〕−１−メチルー２−オキソ−２−Ｃ（２−（４−ピリ
ジニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１，１
−ジメチルプロピルエステルを得た。融点１３８〜１４
１℃。Example 36 (±)-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-methyl-2-oxo-2-((2-(4-pyridinyl)ethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1-
Preparation of dimethylpropyl ester By using the method of Example 8 but starting with 2-(4-pyridinyl)ethylamine, 18% O yield "C'CI-(1H-indol-3-ylmethyl)-1- Methyl-2-oxo-2-C(2-(4-pyridinyl)ethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1
-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 138-14
1℃.
例 ３７
Ｎ−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１
−メチル−２−オキソ−２−［（４−フェニルブチル〕
アミノ］エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピ
ルエステｋ （Ｄ ｇ 造４−（フェニル）ブチルアミ
ンをもって出発する以外は例８の方法を使用することに
よって、Ｎ−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチ
ル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（４−フェニル
ブチル）アミン〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチ
ルプロピルエステルを得た。融点１２７〜１３０℃（酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶）。Example 37 N-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1
-Methyl-2-oxo-2-[(4-phenylbutyl])
N-(1-(IH-indole-3 -ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((4-phenylbutyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester, melting point 127-130°C (reproduced from ethyl acetate/hexane). crystal).
例 ６８
Ｎ −（（１，１−ジメチルプロポキシ〕カルボニル〕
−ＤＩ、−）リプトフイルーＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの製造
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヲモって出発する
以外は例８の方法を使用することによって、２２％の全
収率でＮ −（（１，１−ジメチルゾロボキシ）カルボ
ニル）−ＤＬ−ト！ＪブトフィルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを得た。融点５５〜５７℃。Example 68 N -((1,1-dimethylpropoxy]carbonyl)
-DI,-) Liptophyll L-phenylalanine methyl ester Preparation of N-((1,1- dimethylzoloboxy)carbonyl)-DL-t! J-butophil-L-phenylalanine methyl ester was obtained. Melting point 55-57°C.
例 ３９
（２−（（２−アミノ−２−オキソ−１−（２−チェニ
ルメチル）エチルアミン）−１−（ＩＨ−インドール−
３−イルメチル〕−１−メチルー２−オキソエチル〕カ
ルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエステルの製造
２−チェニルアラニンアミドをもって出発する以外は例
８の方法を使用することによって、４４％の収率で（２
−［：（２−アミノ−２−オキソ−１−（２−チェニル
メチル）エチルコアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−
３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カ
ルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルを得た。Example 39 (2-((2-amino-2-oxo-1-(2-thenylmethyl)ethylamine)-1-(IH-indole-
Preparation of 3-ylmethyl]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester by using the method of Example 8 but starting with 2-chenylalanine amide in 44% yield. (2
-[:(2-amino-2-oxo-1-(2-thenylmethyl)ethylcoamino]-1-(IH-indole-
3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained.
融点１８７〜１９２℃。Melting point: 187-192°C.
例 ４０
（±）−Ｃ２−ＣＣ２−＜２−フラニル）エチルコアミ
ノ）−１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１
−メチル−２−オキンエチル〕カルバミンｍ１ｔ１−ジ
メチルプロピルエステルの製造
２−（２−フラニル）エチルアミンをもって出発する以
外は例８の方法を使用することによって、４７％の全収
率で（±）−［：２−Ｃ（２−（２−フラニル〕エチル
〕アミン］ −１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１，１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点８４〜
８６℃。Example 40 (±)-C2-CC2-<2-furanyl)ethylcoamino)-1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1
Preparation of -methyl-2-oxyneethyl]carbamine m1t1-dimethylpropyl ester (±)-[ :2-C(2-(2-furanyl)ethyl]amine]-1-(I H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. .Melting point 84~
86℃.
例 ４１
〔±）−［１−（１）Ｔ−インドール−３−イルメチ／
Ｉ／）−１−メチル−２−オキソ−２−ＣＣ２−（３−
ピリダジニル〕エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸
１，１−ジメチルプロピルエステルの製造
２−（２−ピリダジニル〕エチルアミンをもって出発す
る以外は例８の方法を使用することによって、４５％の
収率で（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−Ｃ（，２−（３
−ピリダジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン
酸１．１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点８５
〜８８ ℃。Example 41 [±)-[1-(1)T-indol-3-ylmethy/
I/)-1-methyl-2-oxo-2-CC2-(3-
Preparation of pyridazinyl]ethyl]amine[ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester by using the method of Example 8 but starting with 2-(2-pyridazinyl]ethylamine in 45% yield (± )-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-C(,2-(3
-pyridazinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 85
~88℃.
例 ４２
（±）−（２−［（２−（ＩＨ−ベンズイミダゾール−
２−イル〕エチル〕エチル〕アミノ〕−１−（ＩＨ−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
−エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエス
テルの製造２−（２−ベンズイミダゾリル）エチルアミ
ンをもって出発する以外は例８の方法を使用することに
よって、６３嘩の収率で（±）−Ｃ２−（（２−（ＩＨ
−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル〕エチル〕ア
ミン〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メｆルー２−オキソエチル〕カルバミン５１．１−
ジメチルプロピルエステルを得た。融点１００〜１１０
℃。Example 42 (±)-(2-[(2-(IH-benzimidazole-
Preparation of 2-yl[ethyl]ethyl]amino]-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester 2-(2-benz (±)-C2-((2-(IH
-benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl]amine]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
1-Mef-2-oxoethyl]carbamine 51.1-
Dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 100-110
℃.
例 ４ ろ
（±）−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−Ｃ（２−チェニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプ
ロピルエステルの製造２−（２−４エニル）エチルアミ
ンをもって出発する以外は例８の方法を使用することに
よって、６１チの収率で（±）−［：１−（ＩＨ−イン
ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−
２−Ｃ（２−チェニルエチル）アミノ〕エチル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点
９５〜９８℃。Example 4 Lo(±)-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)
- Preparation of 1-methyl-2-oxo-2-C(2-chenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester.Procedure of Example 8, but starting with 2-(2-4enyl)ethylamine. (±)-[:1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-
2-C(2-chenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point: 95-98°C.
例 ４４
（１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチルクー１−メ
チル−２−オキソ−２−ＣＣ２−（１Ｈ−ペリミジン−
２−イル〕エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルプロピルエステルの製造
２−（２−ベリミジニル〕エチルアミンをもって出発す
る以外は例８の方法を使用するととＫよって、［１−（
ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソ−２−（［２−（ＩＨ−ぼりミジン−２−イル
）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルプロピルエステルを得た。融点＞１６００（分解）
。Example 44 (1-(IH-indol-6-ylmethylcou-1-methyl-2-oxo-2-CC2-(1H-perimidine-
2-yl]ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,
Preparation of 1-dimethylpropyl ester Using the method of Example 8 but starting with 2-(2-berimidinyl]ethylamine, then
IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2
-Oxo-2-([2-(IH-borimidin-2-yl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point >1600 (decomposition)
.
例 ４５
Ｎ −Ｃ（２，２，−２−トリクロロ−１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎａ
−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドの製造
ＤＬ−α−メチルフェニルアラニンおよび第５級ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−）リプトファンをもって出発し
そして還流下で７日間反応させる以外は例８の方法を使
用することによって、Ｎ −Ｃ（２，２，２−）ジクロ
ロ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−）
リプトフイルーＮ−メチルーＤＬ−フェニルアラニンア
ミドを得た。融点１００〜１０５℃。Example 45 N -C(2,2,-2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-tryptophyl-Na
- Preparation of methyl-DL-phenylalanine amide by using the method of Example 8 but starting with DL-α-methylphenylalanine and 5-butyloxycarbonyl-L-)liptophan and reacting for 7 days under reflux. , N -C(2,2,2-)dichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-)
Liptophyll N-methyl-DL-phenylalaninamide was obtained. Melting point 100-105°C.
Claims (1)
は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは０〜６の整数である）で
あり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化
学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ＣＨ＿３ＳＯ＿２−および▲数式、化学式、表等があり
ます▼ から選択されるＮ−末端閉鎖基であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して、水素、１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ
≡ＣＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ
、−（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２Ａｒ
または−ＣＨ＿２ＯＡｒ〔ｍは１〜６の整数であり、Ｒ
、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素または１〜６個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状のアルキルであり、Ａｒは２−
または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジニル
または▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが、
但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）である
〕であり、Ｒ＿４は水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化
学式、表等があります▼〔Ｚは−ＣＨ＿２−、ＮＲ（Ｒ
は前述した通りである）、酸素または硫黄である〕、−
ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＮＲ＿６Ｒ＿７または
−ＣＯＯＲ（Ｒ、Ｒ＿６およびＲ＿７は前述した通りで
ある）であり、 Ｒ＿５は、２−または３−チエニル、２−、３−または
４−ピリジニル、２−または３−インダニル、シクロヘ
キシル、２−または３−フラニル、３−または４−ピリ
ダジニル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル
、２−テトラヒドロベンズイミダゾリル、２−ペリミジ
ルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが、
但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）である
。 ２）Ｒ＿２がメチルである前記第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿４が水素、ヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＨ
＿２である前記第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿５がフエニルである前記第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿５が ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して、水素、弗素、塩素、メチル、
メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが
、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）であ
る前記第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿５が２−、３−または４−ピリジニルである前
記第１項記載の化合物。 ７）Ｒ＿５が２−または３−チエニル、２−または３−
インダニル、２−または３−フラニル、３−または４−
ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾ
リル、２−テトラヒドロベンズイミダゾリル、２−ペリ
ミジルまたはシクロヘキシルである前記第１項記載の化
合物。 ８）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−α−ＤＬ−メチル−トリプトフイル−Ｌ−フエニルア
ラニンアミドである前記第１項記載の化合物。 ９）Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カ
ルボニル〕−α−メチル−ＤＬ−トリプトフイル−Ｌ−
フエニルアラニンアミドである前記第１項記載の化合物
。 １０）〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フエニルエチル
）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロ
ピルエステルである前記第１項記載の化合物。 １１）〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フエ
ニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルである前記第
１項記載の化合物。 １２）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−
ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１
，１−ジメチルプロピルエステルである前記第１項記載
の化合物。 １３）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２− 〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕
カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチ
ルエチルエステルである前記第１項記載の化合物。 １４）（±）−〔２−〔（２−フエニルエチル）アミノ
〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２，２−
トリクロロ−１，１−ジメチルエステルである前記第１
項記載の化合物。 １５）（±）−〔２−〔（２−フエニルエチル）アミノ
〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２，２−
トリクロロエチルエステルである前記第１項記載の化合
物。 １６）〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−２−（
１−ピペリジニル）−１−（フエニルメチル）エチル〕
アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピ
ルエステルである前記第１項記載の化合物。 １７）〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フエ
ニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチ
ルエステルである前記第１項記載の化合物。 １８）２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（２，２，２−トリ
クロロ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フエニルプロピルペンタ
ンジオイツク酸である前記第１項記載の化合物。 １９）Ｎ−〔（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−トリプトフイルフエニル
アラニンアミドである前記第１項記載の化合物。 ２０）〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−ピリジニ
ル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２，２，２
−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルエステルであ
る前記第１項記載の化合物。 ２１）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（３−
ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１
，１−ジメチルプロピルエステルである前記第１項記載
の化合物。 ２２）（±）−α−アミノ−α−メチル−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミ
ド （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フエニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−
９−イルメチルエステル （±）−α−〔（２，３−ジメチル−１−オキソブチル
）アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フエニルエチル）
−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド （±）−α−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ
〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フエ
ニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド （Ｒ）−〔２−〔（１，１−ジメチル−２−フエニルエ
チル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステル（Ｓ）−〔２−〔（１，１−ジメ
チル−２−フエニルエチル）アミノ〕−１−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル〕カル
バミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルＮ−〔１−
（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソ−２−〔（４−フエニルブチル）アミノ〕エ
チル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル Ｎ−〔（１，１−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−
ＤＬ−トリプトフイル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエ
ステルおよび Ｎ−〔（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−トリプトフイル−Ｎ＾α−
メチル−ＤＬ−フエニルアラニンアミド からなる群から選択される前記第４項記載の化合物。 ２３）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−２−〔〔２−（４−メトキシフエニル）エチル
〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミ
ン酸１，１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（４−クロロフエニル）エチル
〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（３，４−ジクロロフエニル）
エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン
酸１，１−ジメチルプロピルエステル からなる群から選択される前記第５項記載の化合物。 ２４）（Ｒ）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−
ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２
，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルエステ
ル （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−〔〔〔２−（２−ピリジニル）−エチル〕アミノ
〕カルボニル〕プロピル〕カルバミン酸２，２，２−ト
リクロロエチルエステル〔１−（１Ｈ−インドール−３
−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２
−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバ
ミン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエ
ステル 〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エ
チル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２，２−ジフルオ
ロ−１−（フルオロメチル）エチルエステルおよび （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（４−ピリジ
ニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−
ジメチルプロピルエステル からなる群から選択される前記第６項記載の化合物。 ２５）（±）−〔２−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチ
ルエチルエステル （±）−〔２−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−２−イル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチ
ルエステル 〔２−〔〔２−アミノ−２−オキソ−１−（２−チエニ
ルメチル）エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−チエニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプ
ロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（２−フラニル）エチル〕アミ
ノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１
−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルプロピルエステル（±）−〔１−（１Ｈ−インド
ール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２
−〔〔２−（３−ピリダジニル）エチル〕アミノ〕エチ
ル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔２−〔〔〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル）エチル〕エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−
インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキ
ソエチル−１〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピル
エステル 〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−ペリミジン−
２−イル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルプロピルエステルおよび （±）−〔２−〔（２−シクロヘキシルエチル）アミノ
〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルからなる群から選択される前記第
７項記載の化合物。 ２６）哺乳動物の食物摂取を抑制するのに有効な前記第
１項記載の化合物の量を薬学的に許容し得る担体と一緒
に含有する薬学的組成物。 ２７）前記第２６項記載の薬学的組成物の食欲抑制有効
量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる
哺乳動物の食物摂取を抑制する方法。 ２８）不活性溶剤中でジシクロヘキシルカルボジイミド
またはカルボニルジイミダゾールの存在下において、構
造式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後述する通りである）を
有するＮ−末端−閉鎖アミノ酸を構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は後述する通りで
ある）を有するアミンと縮合させ、その後所望により慣
用の手段によつて該縮合生成物を薬学的に許容し得る塩
に変換する工程からなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法
。 式中、 Ａは−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼また
は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは０〜６の整数である）で
あり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化
学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ＣＨ＿３ＳＯ＿２−および▲数式、化学式、表等があり
ます▼ から選択されるＮ−末端閉鎖基であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して水素、１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ
≡ＣＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ
、−（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２Ａｒ
または−ＣＨ＿２ＯＡｒ〔ｍは１〜６の整数であり、Ｒ
、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素または１〜６個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状アルキルから選択されるもので
あり、そしてＡｒは２−または３−チエニル、２−、３
−または４−ピリジニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが、
但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）である
〕であり、Ｒ＿４は水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化
学式、表等があります▼〔Ｚは−ＣＨ＿２−、ＮＲ（Ｒ
は前述した通りである）、酸素または硫黄である〕、−
ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＮＲ＿６Ｒ＿７または
−ＣＯＯＲ（Ｒ、Ｒ＿６およびＲ＿７は前述した通りで
ある）であり、そして Ｒ＿５は２−または３−チエニル、２−、３−または４
−ピリジニル、２−または３−インダニル、シクロヘキ
シル、２−または３−フラニル、３−または４−ピリダ
ジニル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、
２−テトラヒドロベンズイミダゾリル、２−ペリミジル
または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは、独立して、水素、弗素、塩素、メチル
、メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロである
が、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）で
ある。[Claims] 1) A compound having the structural formula (1) ▲A mathematical formula, a chemical formula, a table, etc.▼(1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula, A is -NH-, ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ or -(CH_2)_n- (n is an integer from 0 to 6), and R_1 is ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. Yes ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ CH_3SO_2- and ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, ▼ where R_2 and R_3 are independently hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, -CH_2-CH=CH_2, -CH_2-C
≡CH, -CH_2OR, -(CH_2)_mCOOR
, -(CH_2)_mNR_6R_7, -CH_2Ar
or -CH_2OAr [m is an integer from 1 to 6, R
, R_6 and R_7 are hydrogen or straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Ar is 2-
or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl or ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro but,
However, if X is nitro, Y is hydrogen.
is as described above), oxygen or sulfur], −
CONR_6R_7, -CH_2NR_6R_7 or -COOR (R, R_6 and R_7 are as described above), and R_5 is 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-indanyl, Cyclohexyl, 2- or 3-furanyl, 3- or 4-pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl or ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro;
However, when X is nitro, Y is hydrogen). 2) The compound according to item 1 above, wherein R_2 is methyl. 3) R_4 is hydrogen, hydroxymethyl or -CONH
The compound according to item 1 above, which is _2. 4) The compound according to item 1 above, wherein R_5 is phenyl. 5) R_5 is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl,
methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that when X is nitro, Y is hydrogen). 6) The compound according to item 1 above, wherein R_5 is 2-, 3- or 4-pyridinyl. 7) R_5 is 2- or 3-thienyl, 2- or 3-
indanyl, 2- or 3-furanyl, 3- or 4-
The compound according to item 1 above, which is pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl or cyclohexyl. 8) N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]
-α-DL-methyl-tryptopyl-L-phenylalanine amide, the compound according to item 1 above. 9) N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptopyl-L-
The compound according to item 1 above, which is phenylalanine amide. 10) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
The compound according to item 1 above, which is 1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 11) [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indole-3-
The compound according to item 1 above, which is 1,1-dimethylpropyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid ester. 12) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-
pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1
, 1-dimethylpropyl ester. 13) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2- [[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]
The compound according to item 1 above, which is carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester. 14) (±)-[2-[(2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-
the first which is trichloro-1,1-dimethyl ester;
Compounds described in Section. 15) (±)-[2-[(2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-
The compound according to item 1 above, which is trichloroethyl ester. 16) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-[[2-oxo-2-(
1-piperidinyl)-1-(phenylmethyl)ethyl]
The compound according to item 1 above, which is amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 17) [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indole-3-
The compound according to item 1 above, which is 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester of carbamic acid (2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate. 18) 2-[[3-(1H-indol-3-yl)-
2-methyl-1-oxo-2-[[(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropylpentanediucic acid; Compound according to item 1. 19) The compound according to item 1 above, which is N-[(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-tryptophylphenylalaninamide. 20) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2,2
-Trifluoro-1,1-dimethylethyl ester. 21) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(3-
pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1
, 1-dimethylpropyl ester. 22) (±)-α-amino-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propanamide (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 9H-fluorene-
9-ylmethyl ester (±)-α-[(2,3-dimethyl-1-oxobutyl)amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)
-1H-indole-3-propanamide(±)-α-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3 -Propanamide (R)-[2-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (S)-[2-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester N-[ 1-
(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-
2-Oxo-2-[(4-phenylbutyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester N-[(1,1-dimethylpropoxy)carbonyl]-
DL-tryptopyl-L-phenylalanine methyl ester and N-[(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-tryptopyl-N^α-
5. The compound according to item 4, selected from the group consisting of methyl-DL-phenylalanine amide. 23) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1 -dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,
1-dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(3,4-dichlorophenyl)
6. The compound according to item 5, selected from the group consisting of ethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 24)(R)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-
pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2
,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-[[[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino]carbonyl]propyl]carbamic acid 2,2,2-trichloroethyl ester [1-(1H-indole-3
-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2
-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl ester [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo- 2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2-difluoro-1-(fluoromethyl)ethyl ester and (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-[[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-
7. The compound according to item 6, which is selected from the group consisting of dimethylpropyl ester. 25) (±)-[2-[(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]
Carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester (±)-[2-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-(1H-indole- 3-
ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester [2-[[2-amino-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)ethyl] [amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]
Carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-[(2-thienylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(2-furanyl)ethyl]amino ]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1
-Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2
-[[2-(3-pyridazinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[2-[[[2-(1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl] [amino]-1-(1H-
indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl-1]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[ [2-(1H-perimidine-
2-yl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,
1-dimethylpropyl ester and (±)-[2-[(2-cyclohexylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-
8. The compound according to item 7, selected from the group consisting of methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 26) A pharmaceutical composition containing, together with a pharmaceutically acceptable carrier, an amount of a compound according to item 1 above effective to suppress food intake in a mammal. 27) A method for suppressing food intake in a mammal, which comprises administering to a mammal in need of treatment an appetite suppressing effective amount of the pharmaceutical composition according to item 26 above. 28) In the presence of dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole in an inert solvent, structural formula (2) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(2) (wherein R_1 and R_2 are as described below) An N-terminally-closed amino acid having the structure ▲a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc.▼, where R_3, R_4 and R_5 are as described below, is condensed with an amine having the structure, and then optionally by conventional means. (1) Process for producing a compound having the structural formula ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which consists of the step of converting the condensation product into a pharmaceutically acceptable salt by . In the formula, A is -NH-, ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ or -(CH_2)_n- (n is an integer from 0 to 6), and R_1 is ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. Yes ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. Yes ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ CH_3SO_2- and ▲ Mathematical formulas, chemical formulas, ▼ where R_2 and R_3 are independently hydrogen, linear or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, -CH_2-CH=CH_2, -CH_2-C
≡CH, -CH_2OR, -(CH_2)_mCOOR
, -(CH_2)_mNR_6R_7, -CH_2Ar
or -CH_2OAr [m is an integer from 1 to 6, R
, R_6 and R_7 are selected from hydrogen or straight-chain or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Ar is 2- or 3-thienyl, 2-, 3
- or 4-pyridinyl or ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro,
However, if X is nitro, Y is hydrogen.
is as described above), oxygen or sulfur], -
CONR_6R_7, -CH_2NR_6R_7 or -COOR (R, R_6 and R_7 are as described above) and R_5 is 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4
-pyridinyl, 2- or 3-indanyl, cyclohexyl, 2- or 3-furanyl, 3- or 4-pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl,
2-Tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl or ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro, but , when X is nitro, Y is hydrogen).
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|---|---|
| JP (1) | JPS63152359A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007235972A (en) * | 2007-03-26 | 2007-09-13 | Toshiba Corp | Digital broadcast system, digital broadcast studio system and digital broadcast transmission station apparatus |
-
1987
- 1987-09-30 JP JP24443987A patent/JPS63152359A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007235972A (en) * | 2007-03-26 | 2007-09-13 | Toshiba Corp | Digital broadcast system, digital broadcast studio system and digital broadcast transmission station apparatus |
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