JPS6310759A - 2-substituted-(2-substituted-amino)-n- arylalkyl-3-(indol-3-yl)propaneamide - Google Patents
2-substituted-(2-substituted-amino)-n- arylalkyl-3-(indol-3-yl)propaneamideInfo
- Publication number
- JPS6310759A JPS6310759A JP26880786A JP26880786A JPS6310759A JP S6310759 A JPS6310759 A JP S6310759A JP 26880786 A JP26880786 A JP 26880786A JP 26880786 A JP26880786 A JP 26880786A JP S6310759 A JPS6310759 A JP S6310759A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- ethyl
- ylmethyl
- indol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 58
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 51
- AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl carbamate Chemical compound CCC(C)(C)OC(N)=O AUQKXXDHDKEBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- YRHZYQKJTUEIQE-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-phenylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 YRHZYQKJTUEIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(N)=O DFNJPPOAVCXQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRDNXWXMYSEGHO-UHFFFAOYSA-N [3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-pyridin-2-ylethylamino)propan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(O)=O)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 MRDNXWXMYSEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- GVENKPPGRGEYIX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-1-oxo-1-(2-phenylethylamino)propan-2-yl]-2,3-dimethylbutanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)(NC(=O)C(C)C(C)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 GVENKPPGRGEYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 8
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ALXRNCVIQSDJAO-KRCBVYEFSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OCC(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ALXRNCVIQSDJAO-KRCBVYEFSA-N 0.000 description 5
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LJPMZDOWNYFYCN-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LJPMZDOWNYFYCN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCWHBYZYNHOMP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridazin-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1NC=CC=C1 NCCWHBYZYNHOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CO1 ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTWHZHBPDYSQB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(1h-indol-3-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)(C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZTTWHZHBPDYSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZOWJNFLXSDSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]butanamide Chemical compound COCCCC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QLZOWJNFLXSDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710142585 50S ribosomal protein 6, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105847 calamine Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- KWBIXTIBYFUAGV-UHFFFAOYSA-N ethylcarbamic acid Chemical compound CCNC(O)=O KWBIXTIBYFUAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052864 hemimorphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IKKGNDYCNFRTJA-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-methyl-2-[(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@](C)(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C(F)(F)F)=CNC2=C1 IKKGNDYCNFRTJA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N zinc;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3].[Zn+2] CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明社コレシストキニンリガンｒとしての生物学的活
性を有する化合物、これらの化合物を使用した薬学的組
成物および治療方法にこの薬学的組成物を使用する方法
に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This invention relates to compounds having biological activity as cholecystokinin ligand r, pharmaceutical compositions using these compounds, and methods of using the pharmaceutical compositions in therapeutic methods. It is.
更に詳しくは、本発明は中枢コレシストキニンレセプタ
ーにおいて活性を示す２−置換−［２−置換−アミノ］
−Ｎ−アリールアルキル−３−ＣインＰ−ルー６−イル
〕フロパンアミド、これらの化合物を含有する薬学的組
成物およびこの薬学的組成物を使用して食欲を抑制する
方法に関するものである。More specifically, the present invention relates to 2-substituted-[2-substituted-amino] compounds that exhibit activity at central cholecystokinin receptors.
-N-arylalkyl-3-CyneP-ru-6-yl]furopanamide, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods of suppressing appetite using the pharmaceutical compositions.
コレシストキニン（ＣＣＫ）ベプチＰは広く胃腸管を包
含する身体の種々な器官、内分泌腺および末梢および中
枢神経系の神経に分布している。Cholecystokinin (CCK) VeptiP is widely distributed in various organs of the body including the gastrointestinal tract, endocrine glands and nerves of the peripheral and central nervous systems.
このペプチＰの３３−アミノ酸ホルモンおよび稲穂なカ
ルボキシル−末端フラグメントを包含する種々な生物学
的に活性な形態（例えば、オクタペプチドＣＣＫ２６−
５３およびテトラペプチＦ″ＣＣＫ３ｏ−３３）が確認
されている（Ｃ）、Ｊ、ドラクレー： Ｂｒ、 Ｍｅｄ
。Various biologically active forms (e.g., octapeptide CCK26-
53 and tetrapepti F″CCK3o-33) have been confirmed (C), J, Delaclay: Br, Med
.
Ｂｕｌｌ ３８巻（７ｆＬ３ ） ２５３〜２５８頁（
１９８２年）参照〕。Bull Volume 38 (7fL3) Pages 253-258 (
(1982)].
種々なＣＣＫベプチＰは平滑筋収縮、外分泌および内分
泌腺分泌、知覚神経伝達および多くの脳機能の調整に影
響を与えるものであることが知られている。天然ペプチ
ドの投与は、胆のう収縮、アミラーゼ分泌、中枢ノイロ
ンの興奮、栄養摂取の阻害、抗けいれん作用および他の
挙動作用を起す。（（）、Ｂ、Ｊ、グラス編Ｗ″Ｃｈｏ
ｌｅｃｙｓ ｔｏｋｉｎｉｎＩｓｏｌａｔｉｏｎ、５ｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ”（１９
８０年）１６９〜２２１頁；Ｊ、Ｅ、モアレー： Ｌｉ
ｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ２７巻３５５〜３６８頁（１
９８０年）；Ｊ、デベレロチェおよびＧ。Various CCK VeptiPs are known to influence smooth muscle contraction, exocrine and endocrine gland secretion, sensory neurotransmission, and the regulation of many brain functions. Administration of natural peptides causes gallbladder contraction, amylase secretion, central neuronal excitation, inhibition of nutrient uptake, anticonvulsant effects and other behavioral effects. ((), B, J, Glass edition W″Cho
lecys tokinin isolation, 5t
"structure and functions" (19
1980) pp. 169-221; J, E., Moiré: Li
fe 5sciences, Vol. 27, pp. 355-368 (1
980); J., Debelleroche and G.
Ｊ、ドラクレー編＠Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ
ｉｎ ｔｈｅ ＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ”（１９８
４年）１１０〜１２７頁参照〕。J, Draclay edition @Cholecystokinin
in the Nervous System” (198
4th year) see pages 110-127].
多くの脳領域における高濃度のＣＣＫペプチドは、また
これらのペプチドに対応した主要な脳機能に必要なこと
を示す（Ｇ、Ｊ、ドラクレーによるＢｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕ
ｌｌ、 ３８巻（Ａ３ ） ２５３〜２５８頁（１９８
２年）参照〕。もつとも多く見られる形態の脳ＣＣＫは
ＣＣＫ２Ａ−３３である。しかし、比較的少ないなから
ＣＣＫ３０−３３ も存在する。〔レーフェルドおよび
ボッターマンによるＪ 、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 ３
２巻１３３９〜１３４１頁参照〕。中枢神経系ＣＣＫの
役割は確実には知られていないけれども、栄養の調整に
密接な関係を有する。〔デラーフエラおよびパイレによ
る５ｃｉｅｎｃｅ ２０６巻４７１〜４７３頁参照〕。The high concentration of CCK peptides in many brain regions also indicates that these peptides are required for the corresponding key brain functions (Br, Med, Bu by G, J. Delaclay).
ll, Vol. 38 (A3), pp. 253-258 (198
2nd year). The most common form of brain CCK is CCK2A-33. However, CCK30-33 also exists, although it is relatively rare. [Rehfeld and Botterman, J. Neurochem, 3
2, pp. 1339-1341]. Although the role of central nervous system CCK is not known with certainty, it is closely related to the regulation of nutrition. [See Dellafuera and Paile, 5science, Vol. 206, pp. 471-473].
現在入手できる食欲抑制薬剤は、エネルギー消費を増加
させることによって（チロキシンのように）または他の
方法で（ピグアニＰのように）末梢的に作用させるかま
たは食欲ｔｆｃは飽満に対して中枢作用を及ぼすことに
よって作用する。Currently available anorectic drugs either act peripherally by increasing energy expenditure (like thyroxine) or in other ways (like Piguani P) or act centrally on satiety. It acts by exerting
中枢的に作用する食欲抑制剤は、中枢カテコールアミン
経路を強化し、そして刺激剤としての作用を有する傾向
があるか（例えばアンフェタミン）またはセロトニン経
路に作用する（例工ばフエンフルオラミン）。Centrally acting appetite suppressants tend to potentiate the central catecholamine pathway and have a stimulant effect (eg amphetamine) or act on the serotonin pathway (eg phenfluoramine).
その他の形態の薬剤治療は、胃を満たしそれによって飽
満の感じを誘起することによって作用する増量剤を包含
する。Other forms of drug therapy include bulking agents that act by filling the stomach and thereby inducing a feeling of fullness.
本発明により、構造式（１）
を有する食欲抑制剤としての効用を有する化合物または
その薬学的に許容し得る塩が提供される。The present invention provides a compound having structural formula (1) that has efficacy as an appetite suppressant or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
上記式中、Ａは−ＮＨ−１−Ｃ−または−（ＣＨ２）、
−（ｎは０〜乙の整数である）であり、
（ＣＨ３）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ−
から選択されるＮ−末端閉鎖基であシ、Ｒ２およびＲ３
は、独立して、水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状また
は有枝鎖状のアルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ１−ＣＨ２０
Ｒ１−（ＣＨ２）○ＯＲ，−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ７、
−ＣＨ２Ａｒまたは＝ＣＲ２０Ａｒ ［ｍは１〜６の整
数であシ、Ｒ％Ｒ６およびＲ７は水素または１〜６個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状アルキルから選択され
るものであり、セしてＡｒは２−または３−チェニル、
２−１３−または４−ピリジニルまたは
（ＸおよびＹは、独立して水素、弗素、塩素、メチル、
メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが
、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）であ
る〕でありそしてＲ２およびＲ３は両方が水素であるこ
とはできない、Ｒ４は水素、−ＣＨ２０Ｈ、−ＣＯＮＪ
ＣＺは＝ＣＲ２−、ＮＲ。In the above formula, A is -NH-1-C- or -(CH2),
- (n is an integer from 0 to B), and is an N-terminal closing group selected from (CH3)3C-NH-C-, R2 and R3
are independently hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, -CH2
-CH=CH2, -C-CH2-C=CH1-CH20
R1-(CH2)○OR,-(CH2)mNR6R7,
-CH2Ar or =CR20Ar [m is an integer from 1 to 6, R% R6 and R7 are selected from hydrogen or straight or branched chain alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Ar is 2- or 3-chenyl,
2-13- or 4-pyridinyl or (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl,
methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that if X is nitro then Y is hydrogen) and R2 and R3 cannot both be hydrogen, R4 is hydrogen, - CH20H, -CONJ
CZ=CR2-, NR.
酸素または硫黄である〕、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２
Ｎ′Ｒ６Ｒ７または−ＣＯＯＲ（Ｒ、Ｒ４およびＲ７は
前述した通りである）であシ、そして
Ｒ５は２−または３−チェニル、２−１６−または４−
ピリジニル、２−または３−インダニル、シクロヘキシ
ル、２−または３−フラニル、３−または４−ピリダジ
ニル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２
−テトラヒドロベンズイミダゾリル、２−ベリミジルま
たは（ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル
、メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロである
が、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）で
ある。oxygen or sulfur], -CONR6R7, -CH2
N'R6R7 or -COOR (R, R4 and R7 are as described above), and R5 is 2- or 3-chenyl, 2-16- or 4-
Pyridinyl, 2- or 3-indanyl, cyclohexyl, 2- or 3-furanyl, 3- or 4-pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2
-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-berimidyl or (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that if X is nitro then Y is hydrogen ).
本発明の他の態様によれば、薬学的に許容し得る担体と
一緒に哺乳動物の食物摂取を抑制するのに有効な量の前
述した化合物を含有する薬学的組成物が提供される。According to another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition containing an amount of a compound as described above together with a pharmaceutically acceptable carrier in an amount effective to inhibit food intake in a mammal.
更に他の態様においては、本発明は前述した薬学的組成
物の食欲抑制有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなる哺乳動物の食物摂取を抑制する方法か
らなる。In yet another aspect, the present invention comprises a method of suppressing food intake in a mammal in need of treatment, comprising administering to the mammal in need of treatment an anorexigenic effective amount of the pharmaceutical composition described above.
本発明の化合物は２個のアミノ酸の縮合によって形成さ
れるＮ−末端−閉鎖アミドであるけれども、一般に２個
の天然のα−アミノ酸の結合の生成物に対して持つ古典
的観念のジペプチドではない。本発明の化合物は２個の
アミノ酸のα−炭素が同時に水素原子であることはでき
ないという点で天然にある天然ジペプチＰとは異なって
いるので、ジ４ゾトイｒ即ちジペプチド様化合物と称す
ることができる。即ち、前述した構造式（１）において
、Ｒ２およびＲ３置換基は、両方が水素であることはで
きない。Although the compounds of the invention are N-terminally closed amides formed by the condensation of two amino acids, they are not dipeptides in the classical sense that one generally has for the product of the bonding of two naturally occurring α-amino acids. . The compounds of the present invention differ from naturally occurring dipeptiP in that the α-carbons of two amino acids cannot be hydrogen atoms at the same time, and therefore can be referred to as di4zotoyl or dipeptide-like compounds. can. That is, in the above structural formula (1), both of the R2 and R3 substituents cannot be hydrogen.
Ｒ２およびＲ３が同時に両方が水素であることはできな
いという条件を前提にして、Ｒ２および臣は水素、１〜
６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、−
ＣＨ＝ＣＨ２（：Ｒ２、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ。Provided that R2 and R3 cannot both be hydrogen at the same time, R2 and R2 can be hydrogen, 1-
straight-chain or branched alkyl of 6 carbon atoms, -
CH=CH2(:R2, -CH2C=CH.
−ＣＨ２Ａｒ 、 −ＣＨ２０Ｒ，−ＣＨ２０Ａｒ 、
−（ＣＨ２）ｍｃＯＯＲまたは−（ＣＨ２）ｍＮＲ６Ｒ
７（ｍは１〜乙の整数である）から選択される。Ｒは水
素または１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状の
アルキルであシ、Ｒ６およびＲ７は独立して水素または
１〜６個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル
であり、そして層は２−または６−チェニル、２−１３
−または４−ピリジニルまたは未置換フェニルまたはモ
ノ−またはジ置換フェニルである。-CH2Ar, -CH20R, -CH20Ar,
-(CH2)mcOOR or -(CH2)mNR6R
7 (m is an integer from 1 to B). R is hydrogen or a straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms; R6 and R7 are independently hydrogen or a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms; and the layer is 2- or 6-chenyl, 2-13
- or 4-pyridinyl or unsubstituted phenyl or mono- or di-substituted phenyl.
本発明の一つの好適な化合物においては、Ｒ２およびＲ
３は独立して水素、１〜６個の炭素原子の直鎖状または
有枝鎖状アルキルまたはトリフルオロメチルから選択さ
れるが、但し、Ｒ２およびＲ３は両方水素であることは
できない。Ｒ２のもつとも好適な基はメチルである。In one preferred compound of the invention, R2 and R
3 is independently selected from hydrogen, straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, or trifluoromethyl, provided that R2 and R3 cannot both be hydrogen. The most preferred group for R2 is methyl.
Ｒ１はアミノ酸およびペプチドに対して当該技術におい
て認められている多数のＮ−末端閉鎖基の任意のもので
あってもよい。これらのＮ−末端閉鎖基はアミノ酸およ
びペプチド化学の分野の研究者によく知られた範囲の種
類のものである〔例えばＥ、グロスおよびＪ、メーンホ
ーファー 編 ″ Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ”
Ｖｏｌ ６ 、 ６〜１ ３ ６ 頁 （１９８
１年）のＲ，ガイガーおよびＷ、ケーニヒによる１アミ
ン保護基″参照〕。R1 may be any of the numerous N-terminal closing groups recognized in the art for amino acids and peptides. These N-terminal closing groups are of a range well known to researchers in the fields of amino acid and peptide chemistry [see, e.g., "The Peptides", edited by Gross, E. and Moenhofer, J.].
Vol 6, 6-136 pages (198
1 amine protecting group'' by R. Geiger and W. Koenig in 1999)].
Ｒ１の好適な閉鎖基は第３ブチルカルボニル基、第６ブ
トキシカルポニル（ＢＯＣ） 基、第３アミルオキシカ
ルボニル（ＡＯＣ）基、第３ブチルアミノカルボニル基
、 ２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基、
２，２．２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル基、２，２．２− トＩＪフルオロメチルー１
．１−ジメチルエトキシカルボニル基、２−フルオロ−
１−（フルオロメチル）エトキシカルボニル基およびフ
ルオレン−９−イルメチルオキシカルボニル基である。Preferred closing groups for R1 are tertiary butylcarbonyl group, 6th butoxycarbonyl (BOC) group, tertiary amyloxycarbonyl (AOC) group, tertiary butylaminocarbonyl group, 2,2.2-trichloroethoxycarbonyl group,
2,2.2-trichloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2,2.2-trichloro-1,1-dimethylethoxycarbonyl group, 2,2.2-toIJfluoromethyl-1
．． 1-dimethylethoxycarbonyl group, 2-fluoro-
They are a 1-(fluoromethyl)ethoxycarbonyl group and a fluoren-9-ylmethyloxycarbonyl group.
Ｒ４は水素、＜Ｈ２ＯＲ，−ＣＯＮＪ （Ｚは前述した
通りである）、−ＣＨ２ＮＲａＲ７，−ＣＯＯＲまたは
−ＣＯｔ旧６Ｒ７（式中Ｒ、ＲｓおよびＲ７は前述した
通りである）である。Ｒ４の好適な基は水素、ヒドロキ
シメチルおよび一〇〇ＮＨ２である。R4 is hydrogen, <H2OR, -CONJ (Z is as described above), -CH2NRaR7, -COOR or -COtformer6R7 (wherein R, Rs and R7 are as described above). Preferred groups for R4 are hydrogen, hydroxymethyl and 100NH2.
本明細書および特許請求の範囲を通して定義される１直
鎖状または有枝鎖状アルキル”なる語は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−１第２−および
第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような
飽和炭化水素基を示す。The term "1 straight or branched alkyl" as defined throughout the specification and claims includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-1 sec- and tertiary-butyl, n- Indicates a saturated hydrocarbon group such as pentyl, n-hexyl, etc.
１個またはそれ以上のラセミ中心が存在するために、本
発明の化合物は種々の光学的異性形態で存在し得る。本
発明はすべてのこのような形態の化合物を企図するもの
である。以下に詳述する方法はノアステレオマ−の混合
物の生成を記載する。個々のノアステレオマ−はカラム
クロマトグラフィー処理または反復再結晶のような慣用
の技術によって得られた混合物から分離することができ
る。個々の対掌体は光学的に活性な塩−形成化合物との
反応によるジアステレオマー塩の混合物への対掌体混合
物の変換のような当該技術においてよく知られている慣
用の方法によって分離することができる。次いでクロマ
トグラフィー法または再結晶によってノアステレオマ−
混合物の分離を行いそして慣用の方法によって塩を非塩
形態に再変換する。Due to the presence of one or more racemic centers, the compounds of the invention may exist in different optically isomeric forms. The present invention contemplates all such forms of the compound. The method detailed below describes the production of a mixture of noastereomers. Individual noastereomers can be separated from the resulting mixture by conventional techniques such as column chromatography or repeated recrystallization. The individual enantiomers are separated by conventional methods well known in the art, such as conversion of the enantiomer mixture into a mixture of diastereomeric salts by reaction with an optically active salt-forming compound. be able to. The noastereomers are then separated by chromatography or recrystallization.
Separation of the mixture is carried out and the salt is converted back to the non-salt form by conventional methods.
本発明の範囲に含まれる化合物の具体的例としては、次
の化合物がある。Specific examples of compounds within the scope of the present invention include the following compounds.
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−α
−ＤＬ−メチルートリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニ
ンアミド
Ｎ−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニ
ル〕−α−メチルーＤＬ−トリプトフィル−Ｌ−フェニ
ルアラニンアミド
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミ
ン〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエ
ステル
［２−（：Ｉ：１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニ
ルエチル〕アミン、ｌ−１−（ＩＨ−イントールー３−
イルメチル）−１−メチル−１−オキノエチル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル
（２−（：［１−（ヒＰ口キシメチル）−２−フェニル
エチルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン
酸１．１−ジメチルプロピルエステル
α−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソペンチル）
−ＤＬ−トリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
（ト）−（１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−ＣＣ２−フェニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルノ々ミンｅ−９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメチルエステル（至）−α−Ｃ（２，３−
ジメチル−１−オキソブチル）アミノコ−α−メチル−
Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−
プロパンアミ ド
（至）−α−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ
〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド
（ト）−（１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル
’）−２−（［２−（４−メトキシフェニル）エチル〕
アミノ〕−１−メチル−２−オキソブチル〕カルＡ ミ
ン［１，１−シ）チルプロピルエステル（ト）−（：２
−（［：２−（４−クロロフェニル）エチル）アミノ）
−１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソエテル〕カルバミン酸１．１−ジメチ
ルプロピルエステル（ト）−（２−（１：２−（３，４
−ジクロロフェニル）エチルコアミノ）−１−（ＩＨ−
インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキ
ンニチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエス
テル
（クー（１−（ＩＨ−イ／ドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−［（２−（２−ピリジニ
ル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン［１，１−ジ
メチルプロピルエステル（わ−（：１−（ＩＨ−インド
ール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２
−ｔ”１−ｃ２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル
〕カルバミン酸２，２．２− ）ジクロロ−１，１−ジ
メチルエチルエステル
（釣−［１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−ピリジニル）
エチル〕アミノ〕エチル〕カルパミ／酸２．２．２−
）ジクロロ−１，１−ジメチルエチルエステル
（クー（２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
１−イル）アミノ］−１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−イ
ルメチル）−１−メチル−２−オキンエチル〕カルバミ
ン酸２，２．２− ） ＩＪ クロロ−１，１−ジメチ
ルエチルエステル
（至）−［２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−２−イル）アミノ）−１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−
イルメチル）−１−メチル−２−オ中ソエチル〕カルバ
ミン酸２，２．２− ） ＩＪ クロロ−，１，１−ジ
メチルエチルエステル
（至）−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−ＣＣＩ：２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕プロピル〕カルバミン酸２．２．２−
） ＩＪ クロロエチルエステル（ｓ） −Ｃ２−Ｃ
（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミン）−
１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−２−オキ
ソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロビルエス
テル（式−［２−Ｃ（１，１−・ジメチル−２−ツエニ
ルエチル）アミノ］−１−（ＩＨ−インドール−６−イ
ルメチル）−２−オキソエチル〕カル／＜ミノ１１フ１
，１−ジメチルプロピルエステル（ト）−［２−Ｃ（２
−フェニルエチル）アミノ〕−１−（１Ｅ（−インドー
ル−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル
〕カルバミンＲ２，２，２−） ＩＪ クロロ−１，１
−ジメチルエステル（クー［２−（（２−フェニルエチ
ル）アミノ〕−１−（ＩＫ−インＹ−ルー５−イルメチ
ル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２
，２．２− ） ＩＪ クロロエチルエステル（１−（
ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソ−２−１：［２−オキソ−２−（１−ピペリジ
ニル）−１−（フェニルメチル）エチル〕アミン〕エチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエステル
ｔ”２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル
エチルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール−５−イル
メチル）ｌ−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
２，２．２− ） ＩＪ クロロ−１，１−ジメチルエ
チルエステル
［２−（［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チルコアミノ）−１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン
酸２，２．２− トＩＪ クロロ−１，１−ツメチルエ
チルエステル
Ｎ−Ｃ（２，２，２−）ジクロロ−１，１−ゾメチルエ
トキシ）カルボニル〕ドリフトフィルフェニルアラニン
アミド
［：１−（ＩＨ−インＰ−ルー３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソ−２（［ｌ２−（２−ピリジニル）
エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２．２．２−ト
リフルオロ−１，１−ジメチルエステル
（１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソ−２−ＣＣ２−（２−ピリノニル）
エチル〕アミノ〕エチル〕カルｉ４ミン酸２．２−ジフ
ルオロ−１−（フルオロメチル）エチルエステル
（ト）−（２−１ｍ（２−シクロヘキシルエチル）アミ
ン）−１−（１）（−インドール−３−イルメｆｋ）−
１−メｆルー２−オキソエチル〕カルパミ１５１２１，
１−ツメチルプロピルエステル（ト）−（１−（１Ｆ（
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キクー２−（［２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ
〕エチル〕カルバミン酸１．１−ツメチルプロピルエス
テル（ト）（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソ−２−［（２−（４−ピリ
ジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルノ９ミン酸１．
１−−／メチルプロピルエステルＮ−［：１−（１Ｈ−
インＰ−ルー６−イルメチル）−１−メチル−２−オキ
ソ−２−（（４−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カ
ルバミン酸１．１−ツメチルプロピルエステル
Ｎ−（（１，１−ジメチルプロポキシ）カルボニル］
−ＤＬ −ト’） ｆ ）フィル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル
［”２−Ｃ（２−アミノ−２−オキソ−１−（２−チェ
ニルメチル）エチル〕アミ／、］−１−（ＩＨ−インド
ール−３−イルメチル）−１−’ｆｋ−２−オキソエチ
ル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル
（至）−［：２−（Ｃ２−（２−フラニル）エチル〕ア
ミン）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキンエチル〕カルバミン酸１．１−
ジメチルプロビルエステル（至）−［１−（１Ｈ−イン
ドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−
２−［：［２−（３−ピリダジニル）エチル〕アミノ〕
エチル〕力ｈハミ／酸１１１− Ｊメチルプロピルエス
テル（至）−Ｃ２−［：Ｃ２−（ＩＨ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）エチル〕エチル〕アミ／］−１−（Ｉ
Ｆ（−インドール−６−イルメチル）−１−メチル−２
−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピ
ルエステル
仕）−（１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−（（２−チェニルエチル
）アミノ〕エチル〕カル／４ミ７酸１．１−ジメチルプ
ロピルエステル
（：１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソ〜２−０２−（Ｉ Ｈ−ペリミジン
−２−イル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１
．１−ジメチルゾロビルエステルＮ−Ｃ（２，２，２−
）ジクロロ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
−Ｌ−）リゾトスイル−Ｎα−メチル−ＤＬ−フェニル
アラニンアミド本発明の化合物は当該技術に知られてい
る方法によシ個々の置換アミノ酸を結合させることによ
って形成される〔例えばＥ、グロスおよびＪ。N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-α
-DL-Methyl-tryptophyl-L-phenylalaninamide N-[9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamide (1-(IH-indol-3-ylmethyl)- 1-Methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester [2-(:I:1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amine , l-1-(IH-into-3-
ylmethyl)-1-methyl-1-okinoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (2-(:[1-(hyPoxymethyl)-2-phenylethylkoamino)-1-(IH-indole- 3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester α-methyl-N-(4-methyl-1-oxopentyl)
-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamide(t)-(1-(IH-indol-6-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-CC2-phenylethyl)amino]ethyl]carnomine e-9H-fluoren-9-ylmethyl ester (to) -α-C(2,3-
Dimethyl-1-oxobutyl)aminoco-α-methyl-
N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-
Propanamide (to) -α-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propanamide (t) -(1-(I H-indol-3-ylmethyl')-2-([2-(4-methoxyphenyl)ethyl]
Amino]-1-methyl-2-oxobutyl]cal Amine[1,1-cy)thylpropyl ester (t)-(:2
-([:2-(4-chlorophenyl)ethyl)amino)
-1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoether]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (t)-(2-(1:2-(3,4
-dichlorophenyl)ethylcoamino)-1-(IH-
indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oquinnityl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (Cu(1-(IH-i/dol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-[(2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamine [1,1-dimethylpropyl ester (W-(:1-(IH-indol-3-ylmethyl)) -1-methyl-2-oxo-2
-t''1-c2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2.2-)dichloro-1,1-dimethylethyl ester (dichloro-[1-(I H-indol-3-ylmethyl))
-1-methyl-2-oxo-2-[(2-pyridinyl)
Ethyl]amino]ethyl]carpami/acid 2.2.2-
) dichloro-1,1-dimethylethyl ester (cou(2-[(2,3-dihydro-1H-indene-
1-yl)amino]-1-(IH-ynP-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oquinethyl]carbamic acid 2,2.2-) )-[2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1-(IH-ynP-3-
IJ Chloro-,1,1-dimethylethyl ester (to)-[1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-CCI: 2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]carbonyl]propyl]carbamic acid 2.2.2-
) IJ chloroethyl ester (s) -C2-C
(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amine)-
1-(IH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (formula -[2-C(1,1-·dimethyl-2-thenylethyl)amino]-1- (IH-indol-6-ylmethyl)-2-oxoethyl]cal/<mino11f1
,1-dimethylpropyl ester (t)-[2-C(2
-phenylethyl)amino]-1-(1E(-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine R2,2,2-) IJ chloro-1,1
-dimethyl ester (cou[2-((2-phenylethyl)amino]-1-(IK-yneY-ru-5-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl)carbamic acid 2
,2.2-) IJ chloroethyl ester (1-(
IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2
-Oxo-2-1: [2-oxo-2-(1-piperidinyl)-1-(phenylmethyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester t"2-([1-( hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino)-1-(IH-indol-5-ylmethyl)l-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-) IJ chloro-1,1-dimethylethyl ester [2-([1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino)-1-(I H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-t IJ Chloro-1,1-trimethylethyl ester N-C(2,2,2-)dichloro-1,1-zomethylethoxy)carbonyl]driftfilphenylalaninamide[:1-(IH-yneP-ru3 -ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxo-2([l2-(2-pyridinyl)
Ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2.2.2-trifluoro-1,1-dimethyl ester (1-(I H-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxo-2-CC2-(2-pyrinonyl)
Ethyl]amino]ethyl]cari4mic acid 2,2-difluoro-1-(fluoromethyl)ethyl ester (t)-(2-1m(2-cyclohexylethyl)amine)-1-(1)(-indole- 3-ilme fk)-
1-mef-2-oxoethyl]carpami 15121,
1-methylpropyl ester (t)-(1-(1F(
1-(IH -indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carno9mic acid 1.
1--/methylpropyl ester N-[:1-(1H-
((1,1-dimethylpropoxy) ) carbonyl]
-DL-t') f) Phil-L-phenylalanine methyl ester ["2-C(2-amino-2-oxo-1-(2-thenylmethyl)ethyl]ami/,]-1-(IH-indole- 3-ylmethyl)-1-'fk-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (-[:2-(C2-(2-furanyl)ethyl]amine)-1-(IH-indole) -3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-ochynethyl]carbamic acid 1.1-
Dimethylpropyl ester (to)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-
2-[:[2-(3-pyridazinyl)ethyl]amino]
ethyl] force/acid 111-J methylpropyl ester (to) -C2-[:C2-(IH-benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl]ami/]-1-(I
F(-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2
-Oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester)-(1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-((2-thenylethyl)amino]ethyl]cal/4my7ic acid 1,1-dimethylpropyl ester (:1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxo-2-02-(I H-perimidin-2-yl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1
．． 1-dimethylzorobyl ester N-C (2,2,2-
)dichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl)
-L-) Lysotosyl-Nα-methyl-DL-phenylalanine amide The compounds of the invention are formed by combining the individual substituted amino acids by methods known in the art [e.g., E, Gross and J.
メーンホツファー編、論文゛ペプチド、分析、合成、生
物学”（１９８１年）に論じられている標準合成法参照
〕。個々のα−アミノ酸およびＮ−末端閉鎖α−アミノ
酸出発物質は既知であるかまたは商業的に入手できるも
のでちシ、新規なものである場合には当該技術で慣用の
方法によって合成される。See the standard synthetic methods discussed in the article ``Peptides, Analysis, Synthesis, and Biology'', edited by Maenhoffer (1981).The individual α-amino acids and the N-terminally closed α-amino acid starting materials are known. They may be commercially available or, if novel, synthesized by methods conventional in the art.
例えば、本発明の化合物ははじめに所望の閉鎖基により
構造式（り
（式中、Ｒ２は前述した通りである）を有するアミノ酸
のＮ−末端を保護して式（３）
（式中、Ｒ１およびＲ２は前述した通りである）を有す
る化合物を生成させることによって製造される。For example, the compounds of the present invention may be prepared by first protecting the N-terminus of an amino acid having the structural formula (3) (wherein R1 and R2 is as described above).
次ニ、この保護したアミノ酸を、ジシクロへキシルカル
ボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのような結
合剤の存在下において、構１６ ．３
嘗
（式中、Ａ、 Ｒｓ、Ｒ４およびＲ５は前述した通りで
ある）を有するアミンに結合させる。この反応はまた、
インタフルオロフェノールまたはヒＰ口キシペンゾトリ
アゾールのような結合反応を助ける他の剤の存在下にお
いて実施することもできる。Second, this protected amino acid is combined with the structure 16. in the presence of a binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole. 3, where A, Rs, R4 and R5 are as described above. This reaction also
It can also be carried out in the presence of other agents that aid the coupling reaction, such as interfluorophenol or hypoxypenzotriazole.
既知のＣＣＸレセプター位置に対する試験化合物の結合
を迅速に且つ正確に測定する初期スクリーニング試験を
使用して、本発明の化合物の生物学的活性を評価する。Initial screening tests that rapidly and accurately measure the binding of test compounds to known CCX receptor locations are used to assess the biological activity of compounds of the invention.
特異的００にレセプターが、中枢神経系に存在すること
が判っている〔ヘイ等によるＮｅｕｒｏｐｓｐｔｉｄｅ
ｓ １巻５３〜６２頁（１９８０年）およびサラター等
による５ｃｉｅｎｃｅ２０８頁１１５５〜１１５６頁（
１９８０年）参照〕。It is known that specific 00 receptors exist in the central nervous system [Neuropsptide by Hay et al.
s vol. 1, pp. 53-62 (1980) and 5science by Salater et al., p. 208, pp. 1155-1156 (
(1980)].
スクリーニング試験においては、体重５０〜４０ｆの雄
のＣ！ＦＬＰマウスからの大脳皮質を氷上で解剖し、計
量しそして５０ｍＭ）リスーＨ０Ｌ緩衝液（０〜４℃で
声７．４ ） １０容量中で均質化する。得られた懸濁
液を遠心分離し、上澄液を棄てそしてベレットをトリス
−Ｈ０１緩衝液中の再懸濁によって洗滌し次いで再び遠
心分離する。In screening tests, male C! Cerebral cortices from FLP mice are dissected on ice, weighed and homogenized in 10 volumes of 50mM) LysuHOL buffer (7.4°C at 0-4°C). The resulting suspension is centrifuged, the supernatant discarded and the pellet washed by resuspension in Tris-H01 buffer and centrifuged again.
最終ペレットを１５０ｍＭのＮａｐｔ、 ４．７ ｍＭ
０ＫＯＬ、１ｍＭのＥＤＴＡ ｓ牛アルブミン５Ｉ１
ｇ／−およびバシトラシン（ＣＬ２５翼９／−）を含有
する１０ｍＭへペス緩衝液（２５℃で…７．２ ） １
０容量中に再懸濁する。The final pellet was treated with 150mM Napt, 4.7mM
0KOL, 1mM EDTAs bovine albumin 5I1
10mM Hepes buffer containing g/- and bacitracin (CL25 wings 9/-) (at 25°C...7.2) 1
Resuspend in 0 volume.
飽和研究においては、大脳皮質膜を０．１〜０，５ｎＭ
のトリチウム化したペンタガストリン（アメルシャムケ
ミカル社製）と−緒にヘペス培養緩衝液（ｍ７．２）の
５０Ｑμｔｃ１最終容量中で１２０分培養する。In saturation studies, cortical membranes were 0.1-0.5 nM
of tritiated pentagastrin (Amersham Chemical) for 120 minutes in a final volume of 50Q μtc1 of Hepes culture buffer (m7.2).
置換実験においては、競合試験化合物の濃度の増加（１
０−Ｎ〜１０−６Ｍ）とともにリガンドの単一濃度（２
ｎＭ）を裂用して浜な培養する。それぞれの場合におい
て、非特異的結合は未標識オクタペプチドＣ０Ｋ２６−
ｓｓ （１０−６Ｍ）の存在下において持続するものと
して定義されろ。In displacement experiments, increasing concentrations of the competitive test compound (1
0-N to 10-6M) as well as a single concentration of the ligand (2
nM) and culture. In each case, non-specific binding was caused by unlabeled octapeptide C0K26-
Defined as persisting in the presence of ss (10-6M).
培養後、膜に結合した放射能物質を、ワットマンＧＦ／
Ｂフィルターによる迅速な濾過によって溶液中に遊離し
ている放射能物質から分離しそして氷冷したトリス−Ｔ
ｌＯ１緩衝液４−ずつで３回洗滌する。トリチウム化し
たペンタガストリンを使用して培養した試料からのフィ
ルターをシンチレーションカクテル８ｍｌを有するポリ
エチレンバイアル中におきそして放射能物質をシンチレ
ーションスペクトロメトリー（効率４７〜５２％）によ
って評価する。After culturing, the radioactive substance bound to the membrane was removed using Whatman GF/
Tris-T separated from free radioactive material in solution by rapid filtration through a B filter and cooled on ice.
Wash 3 times with 4 lO1 buffer. Filters from samples cultured using tritiated pentagastrin are placed in polyethylene vials with 8 ml of scintillation cocktail and radioactivity is assessed by scintillation spectrometry (47-52% efficiency).
ＣＣＸレセプター位置に対する特異的結合は、結合した
トリチウム化したペンタガストリンの全体から１０−６
Ｍオクタペプチド０ＣＫ２６−５３の存在下で結合した
トリチウム化したペンタガストリンの蓋を差引いたもの
として定義される。Specific binding to the CCX receptor position is 10−6 from the total amount of bound tritiated pentagastrin.
Defined as minus the cap of tritiated pentagastrin bound in the presence of M octapeptide 0CK26-53.
マウス皮質膜に結合する特異的なトリチウム化したペン
タガストリンに対する飽和曲線を統計的方法によって分
析して、結合位置に対する最大数（Ｂｍａ工）および平
衡解離恒数（Ｋｄ）に対する評価を得る。Saturation curves for specific tritiated pentagastrin binding to mouse cortical membranes are analyzed by statistical methods to obtain estimates for maximum number of binding positions (Bma) and equilibrium dissociation constant (Kd).
置換実験においては、阻害曲縁をｌｏｇｉｔ−４ｏｇプ
ロットによって分析して、工Ｃ５０およびｎＨ（見掛は
ヒル係数）値の評価を与えろ。工Ｃ！５ Ｑ値は特異的
結合の５０％阻害を生ずるのに必要な試験化合物の＆度
として定義される。In permutation experiments, the inhibition curves are analyzed by logit-4og plots to give estimates of C50 and nH (apparently Hill coefficient) values. Engineering C! 5 Q value is defined as the degree of test compound required to produce 50% inhibition of specific binding.
次に試験化合物の阻＠恒数に１をチェクープルソフの式
によって計算する。Next, the hindrance constant of the test compound is calculated as 1 using the Chekuprusov formula.
式中■は放射標識のモル濃度でありそしてに、＞は平衡
解離恒数である。where ■ is the molar concentration of the radiolabel and > is the equilibrium dissociation constant.
本発明のいくつかの代表的化合物に対するｘｉ／Ｍ値は
、第１表に示す通シである。The xi/M values for some representative compounds of the invention are as shown in Table 1.
１０μモルまたはそれ以下のに１値を有する化合物は活
性とみなされ、次に第２の生体内スクリーニング試験に
付される。この試験にお（・では、標準実験ラットにお
ける食欲を抑制する化金物の能力を評価する。Compounds with a value of 1 of 10 μM or less are considered active and are then submitted to a second in vivo screening test. This test evaluates the ability of compounds to suppress appetite in standard laboratory rats.
このスクリーニングにおいては、２５０〜４００ｔの体
重の成長した雄のウィスターラットを個個に収容しそし
て６時間以内に１８轟９の食物量を食べ尽くすように訓
練する０次に、残少の１８時間食物を一切与えない。飲
用水はいつでもとれるようにし、動物は１２時間明るく
１２時間暗くするサイクルで置かれた。この訓練摂生を
７日間続けて行なう。こぼれを最小にするためにペレッ
ト化したものでなくて粉末化した食物を使用しそして食
物摂取量の測定を容易にする。In this screening, adult male Wistar rats weighing 250 to 400 tons were individually housed and trained to eat up 18 to 9 ounces of food within 6 hours. Don't give them any food. Drinking water was available at all times, and the animals were kept on a 12-hour light/12-hour dark cycle. Continue this training regimen for 7 days. Use powdered rather than pelleted food to minimize spillage and facilitate measurement of food intake.
それぞれの試験日に対して、１２匹のラットからなる１
群を使用し、６匹のラットに対しては試験化合物の一回
投与量を与え、そして６匹のラットは比較３照群として
使用する。投与後すぐに、ラットを食物に接近させる。1 consisting of 12 rats for each test day.
Six rats receive a single dose of test compound and six rats serve as a comparison triplet. Immediately after administration, rats have access to food.
次いで、次の６時間にわたって食物摂取を監視する。試
験化合物の投与後、１．２．３．４．５および６時間３
０分の間隔で食物ホッパーを計量する。従来の技術のオ
クタペプチドＣＯ”２６−５５および本発明のいくつか
の化合物についてのこれらの条件下における実験ラット
の食物摂取の抑制係は第２表に示す通〕である。Food intake is then monitored over the next 6 hours. 1.2.3.4.5 and 6 hours 3 after administration of test compound
Weigh the food hopper at 0 minute intervals. The inhibition of food intake in experimental rats under these conditions for the prior art octapeptide CO''26-55 and some compounds of the present invention is as shown in Table 2.
第１表
２ Ｂｏｏ串 メチル Ｈ−００１ＪＨ２フェニル
−（Ｃ！Ｈ２）−６，０ｘｌＯ−’６ ＡＯＣ＊ メ
チル ＨＨフェニル −（（３Ｈ２）−６，５Ｘ１０−
’７ ＡＯＯ” ／？ル Ｈ−０Ｈ２０Ｈ７！ニル
−（ｃｕ２）−６，８Ｘ１０−’＄］３ＱＱｘ第３ブ
トキシカルボニル
拳ムｏＣ＝第３７ばルオキシカルボニル第２表
２ 工、Ｐ、 ４１１９Ａｆ ２４ １３
１９ １４２ 工、Ｐ、 １０
０肩９／ｋｌ ６６ ５４
１ ０６ 工、Ｐ、 １００１
９／ｋ１． ８ ２２ ３６ １５７
１、Ｐ、３００ｊＩｇ／ｋｊｌ−６４４５２５１１１
９ＬＰ、 ３００凰９／にノ ３５ ４９ ６０
５５１９ Ｐ、０．５００ｍ９／ｋｌ ７８
６８ ５２ ５２食欲抑制剤としての治療上の
使用においては、本発明の薬学的方法で用いられる化合
物は、１日当夛約２００〜約２８００１ｇの投与量で患
者に投与される。しかしながら、具体的な使用量は患者
の状態、治療される病気の重篤の程度および投与される
化合物の活性度によって変化させることができる。特定
の患者に対する最適な使用量の決定は、当該技術で用い
られる範囲のものである。Table 1 2 Boo skewer Methyl H-001JH2 Phenyl
-(C!H2)-6,0xlO-'6 AOC* Methyl HH phenyl -((3H2)-6,5X10-
'7 AOO" /?ru H-0H20H7!Nyl -(cu2)-6,8X10-'$]3QQx 3rd butoxycarbonyl fist oC = 37th baroxycarbonyl Table 2 2 Engineering, P, 4119Af 24 13
19 142 Eng, P, 10
0 shoulder 9/kl 66 54
1 06 Eng, P, 1001
9/k1. 8 22 36 157
1, P, 300jIg/kjl-644525111
9LP, 300 凰9/にノ 35 49 60
5519 P, 0.500m9/kl 78
68 52 52 For therapeutic use as an appetite suppressant, the compounds used in the pharmaceutical methods of this invention are administered to a patient at a dosage of about 200 to about 28,001 grams per day. However, the specific amount used can vary depending on the condition of the patient, the severity of the disease being treated, and the activity of the compound being administered. Determination of the optimal amount to use for a particular patient is within the skill of the art.
本発明の化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活
性の薬学的に許容し得る担体は固体または液体である。For preparing pharmaceutical compositions from the compounds of this invention, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be solid or liquid.
固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カ
プセル、カシェ−および層剤がある。Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and layers.
固体担体は希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１＆また
はそれ以上の物質であってよい。それは、また、封入物
質であってもよい。A solid carrier can be one & or more substances that can also act as a diluent, flavoring agent, solubilizer, lubricant, suspending agent, binder or tablet disintegrant. It may also be an encapsulating substance.
粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細に分割された固体である。錠剤においては、活性成分
を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそし
て所望の形状および大きさに圧縮する。In powders, the carrier is a finely divided solid that is in admixture with the finely divided active ingredient. In tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in the appropriate proportions and compressed into the desired shape and size.
層剤製剤を製造する場合は、脂肪酸グリセライドの混合
物およびココアバターのよりな低融点ワックスをはじめ
に融解させそして活性成分を例えば攪拌によってその中
に分散させる。次に融解した均質な混合物を慣用のサイ
ズの星に江刺しそして冷却、固化させろ。When preparing a layer formulation, the mixture of fatty acid glycerides and the lower melting wax of cocoa butter are first melted and the active ingredient is dispersed therein, for example by stirring. The molten homogeneous mixture is then cut into conventional sized stars and allowed to cool and solidify.
粉剤および錠剤は、好適には活性成分約５〜７０重ｆ％
を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、メルク、ラクトース、糖、ペクチン
、殿粉、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココ
アバターなどである。Powders and tablets preferably contain about 5-70% by weight of active ingredient.
Contains. Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, Merck, lactose, sugar, pectin, starch, gum tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter, and the like.
１薬学的製剤”なる語は、活性成分（他の担体を有する
かまたは有しない）が、担体によって包囲されそして担
体が活性成分と一緒になったカプセルを与えるような担
体としての封入物質と活性成分との処方を包含するよう
企図するものである。同様に、カシェ−もまた包含され
る。1. The term "pharmaceutical preparation" refers to an encapsulating substance and an active ingredient as a carrier such that the active ingredient (with or without other carriers) is surrounded by the carrier and the carrier together with the active ingredient provides a capsule. It is intended to include formulations with ingredients. Similarly, cachets are also included.
錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは経口投与に適し
た固体投与形態として使用することができる。Tablets, powders, cachets, and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
液状形態の製剤は溶液、懸濁液および乳濁液を包含する
。活性な化合物の滅菌水溶液または水−プロピレングリ
コール溶液は、本発明の化合物の非経口投与に適した液
状製剤の例である。Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. Sterile aqueous or water-propylene glycol solutions of the active compound are examples of liquid formulations suitable for parenteral administration of the compounds of this invention.
液状製剤は、またポリエチレングリコール水溶液中の溶
液として処方することもできる。Liquid preparations can also be formulated as solutions in aqueous polyethylene glycol.
本発明の化合物の経口投与用の水溶液は、活性化合物ま
たはその塩を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色
剤、風味剤、安定剤および濃厚化剤を添加することＫよ
って製造することができる。経口投与に対する水性懸濁
液は、微細な活性成分な粘稠物質例えば天然または合成
のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび製薬処方技術において知られ
ている他の悪濁剤と一緒に水に分散させることによって
製造することができる。Aqueous solutions of the compounds of the invention for oral administration can be prepared by dissolving the active compound or its salt in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired. Can be done. Aqueous suspensions for oral administration can be prepared by mixing the active ingredient in water together with finely divided viscous substances such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other opacifying agents known in the art of pharmaceutical formulation. It can be manufactured by dispersing it.
好適には、薬学的製剤は単位投与形態である。Preferably, the pharmaceutical formulation is in unit dosage form.
このような形態においては、製剤は活性取分の適当な量
を含有する単位投与量に分割される。In such form, the preparation is divided into unit doses containing appropriate quantities of the active component.
単位投与形態は製剤の不連続量例えば包装された錠剤、
カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有
する包装製剤となし得る。単位投与形態はまた、カプセ
ル、カシェ−または錠剤そのままであってもよく、また
これら欠適当に任意の数だけ包装したものであってもよ
い。A unit dosage form is a discrete quantity of a preparation, such as a packaged tablet,
Packaged preparations may include capsules and powders in vials or ampoules. The unit dosage form can also be a capsule, cachet, or tablet, or it can be packaged in any number as appropriate.
以下の製造例は、本発明の化合物を製造する一般的合成
法の例として示すものである。The following Preparation Examples are given as examples of general synthetic methods for producing the compounds of the present invention.
例 １
’（（１ｓ１−ジメチルエトキシ）カルボニルツーα−
メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（
ジアステレオマーの混合物）の製造
Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−α−メチルトリプト
ファン（２，２９ｒＸ７．１９ミリモル）を乾燥した蒸
留酢酸エチル５（ｌｄＫ溶解しそしてヒドロキシベンゾ
トリアゾール１．５８ｔＣ９，０ミリモル）および４−
ジメチルアミノピリジンα０５？を加える。混合物を５
℃に冷却しそして酢散エチル１０７！中のジシクロへキ
シルカルボジイミド１６５ｒ（８，０ミリモル）の溶液
を加える。混合物を１時間攪拌し、その＆Ｌ−フエニル
アラニン１．７７ｆ（１０８ミリモル）および酢酸エチ
ル２０−を加える。Example 1 '((1s1-dimethylethoxy)carbonyl-α-
Methyltryptophyl-L-phenylalaninamide (
Preparation of (mixture of diastereomers) N-tert-butyloxycarbonyl-α-methyltryptophan (2,29rX7.19 mmol) in dry distilled ethyl acetate 5 (ldK dissolved and 1.58tC9,0 mmol in hydroxybenzotriazole) and 4-
Dimethylaminopyridine α05? Add. Mixture 5
℃ and ethyl vinegar 107! Add a solution of dicyclohexylcarbodiimide 165r (8.0 mmol) in solution. The mixture is stirred for 1 hour and 1.77 f (108 mmol) of the &L-phenylalanine and 20 - of ethyl acetate are added.
混合物を５℃で更に２時間そして次に周囲理数で３６時
間攪拌する。この時間の終りに、酢酸５００μｔを加え
そして３０分後に混合物を濾過する。沈殿したジシクロ
ヘキシル尿：Ｉｇを酢酸エチルで洗滌しそしてＰ液を合
する。The mixture is stirred for an additional 2 hours at 5°C and then for 36 hours at ambient temperature. At the end of this time, 500 μt of acetic acid are added and after 30 minutes the mixture is filtered. The precipitated dicyclohexyl urine: Ig is washed with ethyl acetate and the P solution is combined.
黄色に着色した有機溶液を、順次に５％クエン酸溶液、
飽和重炭酸ナトリウム溶液、５％クエン酸溶液および水
で洗滌する。有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて明るい黄色のゴム
状物質を得る。これは放置すると固化して無定形の固体
となる。溶離剤としてジクロロメタン中の４％メタノー
ルを使用してシリカゲル上でこの粗製物質をフラッシュ
クロマトグラフィー処理してジアステレオマーの混合物
＜２．２５ｔ、６７％）１に得る。The yellow colored organic solution was sequentially mixed with 5% citric acid solution,
Wash with saturated sodium bicarbonate solution, 5% citric acid solution and water. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a bright yellow gum. When left alone, it solidifies and becomes an amorphous solid. Flash chromatography of this crude material on silica gel using 4% methanol in dichloromethane as eluent yields a mixture of diastereomers <2.25t, 67%) 1.
例 ２
Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチルエト、キシ）カルボニルツー
α−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド（異性体■）の製造
溶離剤としてジクロロメタン中の４％ｎ−プｎパノール
を使用してシリカゲルカラム上で例１からのジアステレ
オマーの混合物を更にフラッシュクロマトグラフィー処
理して、白色固体として単一の異性′体生酸物であるＮ
−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルツーα−
メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（
異性体１ ） ＜０．６８？、 ６１％）を得る。Example 2 Preparation of N-C(1,1-dimethyleth,oxy)carbonyl-α-methyltryptophyl-L-phenylalanine amide (isomer ■) using 4% n-panol in dichloromethane as eluent. Further flash chromatography of the mixture of diastereomers from Example 1 on a silica gel column yielded the single isomeric bioacid N as a white solid.
-((1,1-dimethylethoxy)carbonyl-α-
Methyltryptophyl-L-phenylalaninamide (
Isomer 1) <0.68? , 61%).
この物質のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚ フロトン磁気共鳴スペクトルはｔ１６（単線）、ｔ
３７（単線）、２．９８〜３．２４（多重線）、五３〜
３．４４（四］Ｋ線）、４゜７〜４．７７（四１線）、
４．８５（単ａ）、５．３５（単線）、６．２３〜＆２
６（二重（転）および６９０〜８．３０（多重線） Ｉ
）Ｉ）ｍ （テトラメチルシランシグナルからダウンフ
ィールドした）でピークを示す。A 250 MH solution of this substance in deuterochloroform
z Floton magnetic resonance spectrum is t16 (single line), t
37 (single line), 2.98~3.24 (multiple line), 53~
3.44 (4] K line), 4°7~4.77 (41 line),
4.85 (single a), 5.35 (single line), 6.23~&2
6 (double (transverse) and 690-8.30 (multiple line) I
)I)m (downfield from the tetramethylsilane signal).
溶離剤としてジクロロメタン中の６％ｎ−プロパツール
を使用したＱ、２５ｗｘの厚さのメルクキーセルゲル６
０Ｆ−２５４上のこの物質の薄層クロマトグラフィーは
、α２５のＲｆ値を与える。Q, 25wx thick Merck Kiesel gel 6 using 6% n-propanol in dichloromethane as eluent
Thin layer chromatography of this material on 0F-254 gives an Rf value of α25.
例 ３
Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルツーα
−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
（異性体■）の製造
更に例２に記載したシリカゲルカラムの溶離は第二の生
成物であるＮ−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニルツーα−メチルトリプトフィル−Ｌ−フェニルアラ
ニンアミド（Ｊ１体１１）を白色固体として与える。Example 3 N-((1,1-dimethylethoxy)carbonyl-α
- Preparation of methyltryptophyl-L-phenylalaninamide (isomer ■) Further elution on the silica gel column described in Example 2 yields the second product N-C(1,1-dimethylethoxy)carbonyl-α- Methyltryptophyl-L-phenylalaninamide (J1 body 11) is given as a white solid.
この物質のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、ｔ１３（単Ｍ ）
、２．９〜＆２５ Ｃ多重線） 、４．２〜４．５２
（多重ＩＩｉり、５．７柔単線）、６．１゛８（二重線
）、６．４５（二［りおよび７．０５〜７．７（多重線
） ＰＰｍ （＋トラメチルシランシグナルからダウン
フィールドした）においてピークを示す。A 250 MH solution of this substance in deuterochloroform
The z proton magnetic resonance spectrum is t13 (single M)
, 2.9~&25 C multiplet) , 4.2~4.52
(Multiple IIi, 5.7 flexible single line), 6.1゛8 (double line), 6.45 (two lines and 7.05-7.7 (multiple line) PPm (+ from tramethylsilane signal) The peak is shown at (downfield).
溶離剤としてジクロロタン中の６％ｎ−プロパツールを
使用したα２５闘の厚さのメルクキーセルゲル６０Ｆ−
２５４上のこの物質の薄層クロマトグラフィーは、α２
０のＲｆ値を与える。Merck Kiesel Gel 60F-25 thickness using 6% n-propanol in dichlorothane as eluent
Thin layer chromatography of this material on 254
Gives an Rf value of 0.
例 ４
Ｎ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボ
ニル〕−α−メチル−ＤＩ、−）ＪＪフ）フィル−Ｌ−
フェニルアラニンアミドの製造
例１の一般的方法を使用して、Ｎ −（、（９Ｂ−〕〕
／ｌ／−ｌレンー９−ジクートキシカルボニル〕−α−
メチル−ＤＬ−トリプトファンα３３７１１ｇをもって
出発して１４−ＣＣ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シ）カルボニルシーα−メチル−ＤＬ−）リプトフイル
ーＬ−フェニルアラニンアミドのジアステレオマー形態
の１：１混合物０．５９７１９（８８％）が得られた。Example 4 N-((9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DI, -)JJF)fil-L-
Using the general method of Preparation Example 1 of Phenylalaninamide, N-(, (9B-)]
/l/-lren-9-dicoutoxycarbonyl]-α-
Starting with 33711 g of methyl-DL-tryptophan alpha, 0.59719 (88% )was gotten.
融点１２５〜１２８℃（ジエチルエーテル／ヘキサンか
ら白色針状晶）。Melting point 125-128°C (white needles from diethyl ether/hexane).
例 ５
Ｎ−Ｃ（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボ
ニル〕−α−メチルーＤＬ−トリプトフィル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド（異性体Ｉ）の製造
例４で得られた異性体の混合物のフラッシュクロマトグ
ラフィー処理は、Ｎ−Ｃ（９Ｈ−フルオレン−９−イル
メトキシ）カルボニル〕−α−メチルーＤＬ−ト１）−
／トフイルーＬ−フ二二ｘ７ラニンアミドの一つの純粋
な異性体（異性体■）を白色の固体として与える。Example 5 Preparation of N-C(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptophyl-L-phenylalaninamide (isomer I) Flash chromatography treatment of the mixture of isomers obtained in Example 4 is N-C(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-to1)-
One pure isomer (isomer ■) of /Tofiru L-F22x7 raninamide is provided as a white solid.
この物質のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、１１２（単線）、３
．０６〜３．０８（二重線）、３．２９（単線）、４、
１１ （三重線）、４．３２〜４．５８（多重線）、４
．７１（四重線）、４．９３（単線）、５．５２（単線
）、６．１５（二重線）、および６．５５〜８．０（多
重線） ｐｐｍ（テトラメチルシランシグナルからダウ
ンフィールドした）においてピークを示す。A 250 MH solution of this substance in deuterochloroform
The z proton magnetic resonance spectrum is 112 (single line), 3
．． 06-3.08 (double line), 3.29 (single line), 4,
11 (triple line), 4.32-4.58 (multiple line), 4
．． 71 (quartet), 4.93 (single line), 5.52 (single line), 6.15 (double line), and 6.55-8.0 (multiplet) ppm (down from tetramethylsilane signal) peaks are shown in the field).
例 ６
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−Ｃ（２−フェニルエチル）アミ
ン〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエ
ステルの製造
例１の一般的方法を使用して、第５アミルオキシカルボ
ニル−α−メチルトリプトファンα１ｆ （０，３ミリ
モル）および２−フェニルエチルアミン４２μ！（［１
３３ミリモル）をもって出発して、（１−（ＩＥＩ−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキク
ー２−（（２−フェニルエチル）アミノ〕エチル〕カル
バミン酸１．１−ジメチルプロピルエステルＣ１，０６
４ｆＣ４９％）を製造した。Example 6 Production Example 1 of (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-C(2-phenylethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester) Using the general method, 5th amyloxycarbonyl-α-methyltryptophan α1f (0,3 mmol) and 2-phenylethylamine 42μ!([1
Starting with 33 mmol), (1-(IEI-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-okicule 2-((2-phenylethyl)amino]ethyl)carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester C1,06
4fC49%) was produced.
この物質のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｏ，ａ４（三Ｘ線）
、Ｃ３７（単線）、Ｃ５１（単線）、Ｃ７５（多重線）
、２．６４（三ｆ！、線）、３．３（二重線の二１緑）
、３．４４（多重線）、５．００（広い単ｉ）、６．２
１（広い単線）、６．９６〜ｚ６０（多重線）およびａ
２８（広い単１ｍ ） ｐｐｍ （テトラメチルシラン
シグナルからダウンフィールドした）においてピークを
示す。A 250 MH solution of this substance in deuterochloroform
Z proton magnetic resonance spectrum is O, a4 (three X-rays)
, C37 (single wire), C51 (single wire), C75 (multiple wire)
, 2.64 (3f!, line), 3.3 (double line 21 green)
, 3.44 (multiline), 5.00 (wide single i), 6.2
1 (wide single line), 6.96~z60 (multiple line) and a
It shows a peak at 28 (broad single m) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ７
［２−ＣＣＩ−（ヒドロキシメチルクー２−フエニルエ
チル〕アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチＡ／−２−オキンエチル〕カルバミン
酸１．１−ジメチルプロピルエステルの製造
前述した例１の一般的方法を使用してそして第６アミル
オキシカルボニルーα−メチルトリプトファンａ１６６
ｒ（０，５ミリモル）およびβ−アミノベンゼンブロパ
ノールα０８？（０，５２５ミリモル）をもって出発し
て、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー処理
による粗反応生成物の精製後に（２−０１−（ヒドロキ
シメチル）−２−フェニルエチルアミン）−１−（ＩＨ
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キソエチル〕カルバミ７酸Ｌ１−ジメチルプロピルエス
テル０．１２１ｆ（５２％）を得た。Example 7 [2-CCI-(hydroxymethylcou-2-phenylethyl]amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyA/-2-oquinethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Preparation Using the general method of Example 1 described above and 6th amyloxycarbonyl-alpha-methyltryptophan a166
r (0,5 mmol) and β-aminobenzenepropanol α08? After purification of the crude reaction product by flash chromatography on silica gel (2-01-(hydroxymethyl)-2-phenylethylamine)-1-(IH
-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic heptaic acid L1-dimethylpropyl ester 0.121f (52%) was obtained.
このＷ贅のジューテロクロロホルム溶液の２５０ ＭＨ
ｚプロトン磁気共鳴スペクトル）’！、 ０．８６（多
重り 、ｔ３０（多重ｉｌ） 、ｔ４１（二重線）、ｔ
７１（多重線）、２．７６（多重り、３．２７（多重線
）、３９５（広い多重線）、５．０５（二重り、７、２
５ （多重りおよび８．５６に１線） ｐｐｍ （テト
ラメチルシランシグナルからダウ・ンフィールドした）
においてピークを示す。250 MH of this W wart deuterochloroform solution
z proton magnetic resonance spectrum)'! , 0.86 (multiple line), t30 (multiple line), t41 (double line), t
71 (multiplet), 2.76 (multiplet), 3.27 (multiplet), 395 (wide multiplet), 5.05 (multiplet, 7, 2
5 (multiplex and 1 line at 8.56) ppm (downfielded from the tetramethylsilane signal)
The peak is shown at .
例 ８
（２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル〕アミン）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルプロピルエステル（異性体Ｉ）の製造
ム０Ｏ−ＤＬ−α−メチルトリプトファン（７，５ミリ
モル）をジクロロメタンンζ溶解しそしてこの溶液にジ
シクロへキシルカルボジイミド８（リモル、ヒドロキシ
ベンゾチアゾール１６ミリモルおよびフェニルアリノー
ルＺ５ξリモルを加える。得られた混合物を一夜攪拌し
そしてこの時間後に沈殿したジシクロヘキシル尿素を一
過によって除去する。Example 8 1,1-dimethylpropyl (2-((1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amine)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate Preparation of the ester (isomer I) O-DL-α-methyltryptophan (7.5 mmol) was dissolved in dichloromethane and to this solution was added dicyclohexylcarbodiimide 8 (remol, 16 mmol of hydroxybenzothiazole and phenylarinol). Z5ξ rimole is added. The resulting mixture is stirred overnight and after this time the precipitated dicyclohexyl urea is removed by passing.
Ｐ液を蒸発乾固しそして残留油を酢酸エチルにとる。こ
の溶液を順次にクエン酸水溶液、飽和重炭酸す）ＩＪウ
ム溶液および水で洗滌する。The P solution is evaporated to dryness and the residual oil is taken up in ethyl acetate. This solution is washed sequentially with aqueous citric acid, saturated bicarbonate solution, and water.
有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して蒸発乾固する。溶離剤としてジエチルエーテルを使
用して粗製生成物をシリカｌル上でクロマトグラフィー
処理して、無定形の固体として（２−（（１−（ヒドロ
キシメチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（
１１（−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロ
ピルエステルＣＡ性体１）９％を得る。The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product was chromatographed on silica using diethyl ether as eluent to give (2-((1-(hydroxymethyl)-2-phenylethylcoamino)-1) as an amorphous solid. −(
11(-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-
2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester CA compound 1) 9% is obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、αＢ（三重
Ｍ）、’Ｌ５〜’Ｌ８ （多３１線）、２．６℃多重線
）、＆３（多重量）、４．１５（ブロード）、５．１８
（単線）、ｉ５（二重＠）、７．０〜７．２（多重線）
、７、５２ （二重線）、７．５８（二重線）および８
．８１（単１ｔｌｉ＋り ｐｐｍ （テトラメチルシラ
ンシグナルからダウンフィールドした）においてピーク
を示す。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is αB (triple M), 'L5~'L8 (multiple 31 lines), 2.6℃ multiplet), &3 (multiple lines), 4.15 (broad), 5.18
(single line), i5 (double @), 7.0 to 7.2 (multiple line)
, 7, 52 (double line), 7.58 (double line) and 8
．． 81 (single tli+ppm downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ９
（２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル〕アミン）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルハハン酸
１＃１−ジメチルプロピルエステル（異性体■）の製造
例８に記載したカラムの連続溶離は、８．５％の収率で
無定形固体として標記化合物！与える。Example 9 (2-((1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amine)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carhahanate 1#1-dimethylpropyl Preparation of the ester (isomer ■) Successive elution of the column described in Example 8 gives the title compound! as an amorphous solid in a yield of 8.5%.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、α８（三重
縁）、１３〜１．８（多′７ｊＬ線）、２．８（多重！
り！３（多重線）、４１５（ブロード）、５．０１（単
ＭＬｔｚｓ（二ｘ＃）、７．０〜７．２（多Ｘ線）、７
、３２ （二重線）、７．５８（二重ｌ１Ｉｉｌ）およ
び８．８１（単線） ｐｐｍ （テトラメチルシランシ
グナルからダウンフィールドした）においてピークを示
す。The proton magnetic resonance spectrum of this material is α8 (triple edge), 13-1.8 (multiple '7jL lines), 2.8 (multiple!
the law of nature! 3 (multiple radiographs), 415 (broad), 5.01 (single MLtzs (two x #), 7.0-7.2 (multiple X-rays), 7
, 32 (double line), 7.58 (double I1Iil) and 8.81 (single line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 １０
α−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−オキソベン＋ｙ）
−ＤＬ−ト９ｉトフィルーＬ−フェニルアラニンアンド
の製造
例５の生成物を５℃で３０分ジメチルホルムアミド中の
ピペリジンの２０％溶液で処理し、その後溶液を蒸発乾
固する。ゴム状残留物を熱石油エーテルとともに反復し
て丁〕っぷして黄褐色の粒状固体を得る。この物質を酢
酸エチルに溶屏しそして４−メチルはンタン酸次いでジ
シクロへキシルカルボジイミドで処理する。粗生成物を
単離し次いでシリカゲルカラム上で精製してα−メチル
−Ｎ−（４−メチル−１−オキソペンチル）−ＤＬ−）
リプトフイルーＬ−フェニルアラニンアミド４７％を得
る。融色１７０〜１７１℃。Example 10 α-Methyl-N-(4-methyl-1-oxoben+y)
Preparation of -DL-Tophyll-L-phenylalanine and The product of Example 5 is treated with a 20% solution of piperidine in dimethylformamide for 30 minutes at 5°C, after which the solution is evaporated to dryness. The gummy residue is repeatedly triturated with hot petroleum ether to give a tan granular solid. This material is dissolved in ethyl acetate and the 4-methyl is treated with ntanoic acid followed by dicyclohexylcarbodiimide. The crude product was isolated and then purified on a silica gel column to give α-methyl-N-(4-methyl-1-oxopentyl)-DL-).
47% of Liptophyll L-phenylalanine amide is obtained. Melting color: 170-171°C.
例 １１
田）−［１−（ＩＥＩ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキクー２−Ｃ（２−フェニルエチ
ル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−
９−イルメチルエステルの製造β−フェニルエチルアミ
ンをもって出発する以外は例４の方法を使用して、田−
ＣＩ−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−［（２−フェニルエチル）アミ
ノ〕エチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル
メチルエステルを製造した。融点１７８〜１８５℃０例
１２
（ト）−α−アミノ−α−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアきドの製
造
例１１の生成物を、ジメチルホルムアミド中のピペリジ
ンの２０％溶液で０℃で５０分処理する。この溶液を蒸
発乾固しそして残留油状物を熱石油エーテルとともにす
りつぶして粒状固体を得る。この物質を希２Ｍ塩酸に溶
解しそして酢酸エチルで抽出し、有機層をすてる。水性
層を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性となしそし
て酢酸エチルで抽出する。生成′９！Ｊ（至）−α−ア
ミノ−α−メチル−Ｎ−（２−７二二ルエチル）−１Ｈ
−（ノド−ルー３−プロパンアｉドを８６％の収率で明
るい黄褐色の固体として単離する。Example 11)-[1-(IEI-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-okycu 2-C(2-phenylethyl]amino]ethyl]carbamic acid 9H-fluorene-
Preparation of 9-yl methyl ester Using the method of Example 4 but starting with β-phenylethylamine, a
CI-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester was prepared. Melting point 178-185°C0 Example 12 The product of Production Example 11 of (t)-α-amino-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propane oxide was dissolved in dimethylformamide. of piperidine for 50 minutes at 0°C. The solution is evaporated to dryness and the residual oil is triturated with hot petroleum ether to give a granular solid. Dissolve this material in dilute 2M hydrochloric acid and extract with ethyl acetate, discarding the organic layer. The aqueous layer is made alkaline with 4M sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. Generation'9! J(to)-α-amino-α-methyl-N-(2-7dynylethyl)-1H
-(nod-3-propane i) is isolated as a light tan solid in 86% yield.
生成物のプロトン磁気共鳴スペクトルは、ｔ３９（単線
）、２．６５ （多重ａ）、ｚ８１（二重線）、工３４
（多重線）、５．．５１（多重線）、６９４〜７．６４
（多重線）および＆２９（広い単一線） ｐｐｍ （テ
トラメチルシランシグナルからダウンフィールドした）
においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of the product is t39 (single line), 2.65 (multiple a), z81 (double line),
(multiple lines), 5. ．． 51 (multiple lines), 694-7.64
(multiplet) and &29 (broad single line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal)
The peak is shown at .
例 １３
（ト）−α−（（２，３−ジメチル−１−オキソブチル
）７ミ／ ）−α−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル
）−１ａ−インドール−３−プロパンアミドの製造
酢酸エチル５−中の第３ブチル−酢［１１４ｆ （１，
２ミリモル）の溶液を、とドロ中ジベンゾチアゾール水
和物０．３６７ＰＣ２，４ミリモル）およびジシクロへ
キシルカルボジイミド０．２４７ｒ（ｔ２ミ！ｊモル）
で処理する。室温で１時間攪拌した後、例１２の生成ｑ
ｔＩ（α３２１？、１ミリモル）を酢酸エチル数ｄとと
もに加える。この混合物を室温で一夜攪拌しそして粗生
底ｖｌＪを単離する。シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製した後、田−α−（（２，３
−ジメチル−１−オキソブチル）−７ミノ〕−α−メチ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−
６−ブロパンアミド０．０９５Ｐを得る。Example 13 Production of (t)-α-((2,3-dimethyl-1-oxobutyl)7mi/ )-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1a-indole-3-propanamide Ethyl acetate 5-Tertiary butyl in vinegar [114f (1,
A solution of dibenzothiazole hydrate (0.367 PC2.4 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide 0.247 r (t2 mmol) in a simmer
Process with. After stirring for 1 hour at room temperature, the product of Example 12 q
tI (α321?, 1 mmol) is added together with ethyl acetate number d. The mixture is stirred at room temperature overnight and the crude bottom vlJ is isolated. After purification by column chromatography treatment on silica gel, Ta-α-((2,3
-dimethyl-1-oxobutyl)-7mino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-
0.095P of 6-propanamide is obtained.
融点１０４〜１０９℃。Melting point: 104-109°C.
例 １４
（ト）−α−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ
〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−プロ／（ンアミ
ドの製造
例１２の生成物（α２！Ｍ、０．７８ミリモル）を’）
りｏ ｏメタン１５ゴに溶解しそして第３ブチルイソ
シアネート９０μ／−（０，７８ミリモル）で処理しそ
して次に一夜加熱還流する。析出した結晶性生成物であ
る（至）−α−ｃ ｃ ｃ （１，１−ジメチルエチル
）アミン〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（
２−フェニルエチル）−ｉｎ−インドール−６−ブロパ
ンアξドを濾過によって集めそして乾燥する。Example 14 (t)-α-((((1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino)-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-pro/(namide) The product of Preparation Example 12 (α2!M, 0.78 mmol)')
The solution was dissolved in 15 g of methane and treated with 90 μ/- (0.78 mmol) of tert-butyl isocyanate and then heated to reflux overnight. The precipitated crystalline product (to)-α-c c c (1,1-dimethylethyl)amine]carbonyl]amino]-α-methyl-N-(
2-Phenylethyl)-in-indole-6-propanade ξ is collected by filtration and dried.
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、ｔ２８（単
ｆｉｉ）、２．６８（多ｌ線）、五３５（多重線）、５
．７３（単線）、５．９０（単線）、６．９５（多重線
）、Ｚ２０（多重線）、７．５７ ＜多重線）および１
α７６（単線） ｐｐｍ （テトラメチルシランシグナ
ルからダウンフィールドした）においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectra of this substance are t28 (single fii), 2.68 (multiple line), 535 (multiple line), 5
．． 73 (single line), 5.90 (single line), 6.95 (multiple line), Z20 (multiple line), 7.57 <multiple line) and 1
α76 (single line) shows peak at ppm (downfield from tetramethylsilane signal).
例 １５
（至）−（ｉ−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−２−ＣＣ２−（４−メトキシフェニル）エチル〕アミ
ノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミンｉ７
１，１−ジメチルプロピルエステルの製造
β−（４−メトキシフェニル）エチルアミンをもって出
発しそして溶剤としてジクロロメタンを使用する以外は
例６の方法を使用して）８１３−（１−（ＩＨ−インド
ール−３−イルメチル）−２−（（２−（４−７ｔｌジ
フェニル）エチル〕アミン〕−１−メチル−２−オキソ
エチル〕カルバミン酸１１１−シメチルプロビルエステ
ルヲ５４％の収率で得た。融点１２８〜１３０℃０例
１６
田−（２−（（２−（４−クロロフェニル）エチルコア
ミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−
ジメチルプロピルエステルの製造−一（４−クロロフェ
ニル）エチルアミンヲモって出発しそして溶剤としてジ
クロロメタンを使用する以外は例６の方法を使用して、
（ト）−〔２＝（（２−（４−クロロフェニル）エチル
〕７ ＃ ／）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルパイン酸
１．１−ジメチルプロピルエステルを４８％の収率で得
た。融点１５０〜１５３℃。Example 15 (to)-(i-(IH-indol-3-ylmethyl)
-2-CC2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine i7
Preparation of 1,1-dimethylpropyl ester (using the method of Example 6, but starting with β-(4-methoxyphenyl)ethylamine and using dichloromethane as solvent) 813-(1-(IH-indole-3) -ylmethyl)-2-((2-(4-7tl diphenyl)ethyl)amine]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 111-dimethylprobyl ester was obtained in a yield of 54%. Melting point: 128 ~130℃ 0 cases
16 Ta-(2-((2-(4-chlorophenyl)ethylcoamino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-
Preparation of dimethylpropyl ester - Using the method of Example 6, but starting with mono(4-chlorophenyl)ethylamine and using dichloromethane as the solvent,
(t)-[2=((2-(4-chlorophenyl)ethyl]7 # /)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carpaic acid 1,1-dimethyl Propyl ester was obtained in a yield of 48%, melting point 150-153°C.
例 １７
−−（２−（（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ルコアミノ） −１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキンエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルプロピルエステルの製造
２− （３，４−’；ジクロロフェニルエチルアミンを
もって出発しそして溶剤としてジクロロメタンを使用す
る以外は例６の方法を使用して、ロー（２−（（２−（
３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン）−１−（Ｉ
Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−
オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピル
エステルを７４％の収率で得た。融点１３９〜１４２℃
。Example 17 --(2-((2-(3,4-dichlorophenyl)ethylcoamino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oquinethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Preparation of 2-(3,4-'; rho(2-((2-(
3,4-dichlorophenyl)ethylamine)-1-(I
H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-
Oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained in a yield of 74%. Melting point 139-142℃
.
例 １８
出御〔１−ロ１−インドールー３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキクー２−（（２−（２−ピリジニル）
エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸Ｌ１− ジメチ
ルプロピルエステルの製造２−（２−ピリジニル）エチ
ルアばンをもって出発する以外は、例６の方法を使用し
て、（ト）−（１−（ＩＩＥ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−（［２−（２−
ピリジニル）エチルコアきノ〕エチル〕カルバミン酸１
８１−４；メチルプロピルエステルを２７％の収率で得
た。融点１５１〜１５２℃。Example 18 Dego [1-lo1-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-okycu-2-((2-(2-pyridinyl)
Preparation of ethyl]amino]ethyl]carbamic acid L1-dimethylpropyl ester (t)-(1-(IIE- indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-([2-(2-
pyridinyl)ethylcoacino]ethyl]carbamic acid 1
81-4; Methylpropyl ester was obtained in a yield of 27%. Melting point: 151-152°C.
例 １９
（ト）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（２−ピリジ
ニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルパイン＠ ２，２
．２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルエステルの
製造
トリクロロブトキシカルボニル−ＤＬ−α−メチルトリ
プトファンおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミン
をもって出発する以外は例６の方法を使用して、６０％
の収率で白色粉末として（ト）−（１−（ＩＨ−インド
ール−６−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２
−Ｃ（：２−（２−ピリジニル）エチル〕アミン〕エチ
ル〕カル／４ミン酸２，２．２− ）ジクロロ−１，１
−ジメチルエチルエステルを得た。融点１３０〜１６６
℃。Example 19 (t)-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-((2-(2-pyridinyl)ethyl)amine]ethyl]calpain@2,2
．． Preparation of 2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester Using the method of Example 6 but starting with trichlorobutoxycarbonyl-DL-α-methyltryptophan and 2-(2-pyridinyl)ethylamine, 60%
(t)-(1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2) as a white powder in a yield of
-C(:2-(2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]cal/4mic acid 2,2,2-)dichloro-1,1
-dimethylethyl ester was obtained. Melting point 130-166
℃.
例 ２０
侃）−［１−（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−（［２−（２−ビリジニ
／Ｌ／）エチル〕アミン〕エチル〕カル／＜ｉン酸２，
２．２−）ジクロロ−１，１−ジメチルエチルエステル
の製造
トリクロロブトキシカルボニル−Ｄ−α−メチルトリプ
トファンをもって出発てる以外は例１９の方法を使用し
て、７７％の収率で（８）−〔１−（ＩＨ−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−Ｃ
Ｃ２−＜２−ピリジニＡ／）エチル〕アミン〕エチル〕
カルバミ／ 酸２ ｅ ２−２−トリクロロ−１，１−
ジメチルエチルエステルを得た。融点１５４〜１５７℃
。Example 20 侃)-[1-(IH-indol-6-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-([2-(2-viridiny/L/)ethyl]amine]ethyl]car/<iphosphoric acid 2,
2.2-) Preparation of dichloro-1,1-dimethylethyl ester (8)- in 77% yield using the method of Example 19 but starting with trichlorobutoxycarbonyl-D-α-methyltryptophan. [1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-C
C2-<2-pyridinyA/)ethyl]amine]ethyl]
Carbami/ acid 2 e 2-2-trichloro-1,1-
Dimethylethyl ester was obtained. Melting point 154-157℃
.
例 ２１
（ト）−（２−（（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イルノアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸２，２．２− ） ＩＪジクロロ １．１−ジメ
チルエチルエステルの製造ジクロロメタン１０ｍｔ中の
トリクロロブトキシカルボニル−ＤＬ−α−メチルトリ
プトファン（α４２２Ｆ、１．０ミリモル〕の溶液を、
はンタフルオロフェノールα２０３■（１，１ミリモル
）次いでジシクロへキシルカルボジイミドＣＬ２１６■
（１，０５ミｌＪモル）で処理する。得られた混合物を
室温で３０分攪拌する。この時間の後に、ジクロロメタ
ン５−中の１−アミノインダンα１５ｒ（１，１３ミｌ
ｊモル）の溶液を加えそして攪拌を５時間つづける。Example 21 (t)-(2-((2,5-dihydro-1H-inden-1-ylnoamino)-1-(IH-indole-3-
ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2- ) IJ dichloro 1. Preparation of 1-dimethylethyl ester Trichlorobutoxycarbonyl-DL-α-methyltryptophan (α422F, 1. 0 mmol] solution,
Hantafluorophenol α203■ (1.1 mmol) followed by dicyclohexylcarbodiimide CL216■
(1,05 mlJ mol). The resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. After this time, 1-aminoindan α15r (1,13 ml) in dichloromethane 5-
J mol) solution is added and stirring is continued for 5 hours.
この時間の終りに、溶液を蒸発しそして残留物を酢酸エ
チルとともにすりつぶしそして次に濾過してジシクロヘ
キシル尿素を除去する。蒸発によってゴム状物を得、こ
れをカラムクロマトグラフィー処理によって精製して７
３チの収率で硬い無色の泡状物質として（土） −（２
−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）
アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２
．２− ）ジクロロ−１，１−ジメチルエチルエステル
を製造した。At the end of this time, the solution is evaporated and the residue is triturated with ethyl acetate and then filtered to remove dicyclohexylurea. Evaporation gave a gum, which was purified by column chromatography to give 7
(soil) as a hard colorless foamy substance with a yield of 3.
-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)
amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2
．． 2-) Dichloro-1,1-dimethylethyl ester was produced.
この物質のプロトン磁気共鳴スにクトルハ、１．６１（
多重線）、１．９０（多重線）、２．５ｏ（多重線〕、
２．８４（多重線）、３．４８（多重線）、５．４６（
多重線〕、＆１９（広い三重線）、６，９７〜Ｚ２５（
多重線ン、７．３４（二重線）、７．６１（二重線〕お
よびａ１７（広い単ＩＪ ） ｐｐｍ （テトラメチル
シランシグナルからダウンフィールドしたつにおいてピ
ークを示す。The proton magnetic resonance of this substance is 1.61 (
multiplet), 1.90 (multiplet), 2.5o (multiplet),
2.84 (multiplet), 3.48 (multiplet), 5.46 (
multiplet], &19 (wide triplet), 6,97~Z25(
Shows peaks at multiplet, 7.34 (double), 7.61 (double) and a17 (broad single IJ) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２２
（±） −（２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン−２−イル〕アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−３
−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カル
バミン酸２，２．２−トリクロロ−１，１−ｕメチルエ
チルエステルノ製造２−アミノインダンをもって出発し
そしてトリエチルアミン１．１ミリ当量を加える以外は
例２１の方法を使用して、７１俤の収率で硬い白色の泡
状物として（±） −（２−（（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン−２−イル）アミン〕−１−（１）Ｉ−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
エチル〕カルバミン酸２．２．２−トリクロロ−１，１
−ジメチルエチルエステルを得た。Example 22 (±) -(2-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-1-(IH-indole-3
-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-u methylethyl ester was prepared by starting with 2-aminoindan and adding 1.1 meq. of triethylamine. Using the method of Example 21, (±) -(2-((2,3-dihydro-1
H-inden-2-yl)amine]-1-(1) I-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2.2.2-trichloro-1,1
-dimethylethyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．５５（
単ｉ９）、１．ｓ４（二重線）、２．５１（多重り、＆
３１（多重線）、４．５６（多重線）、＆４４（単線）
、＆１７（広い二重線〕、６．９５〜ス６１（多重線〕
およｔｌｌＬ１３（広い単線） Ｉ）ｌ）ｍ （テトラ
メチルシランシグナルからダウンフィールドした）にお
いてピークを示す〇
例 ２３
（±）−［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−（（（２−（２−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕
カクボニル〕プロピル〕カルバミン酸２，２．２− ）
ジシクロエチルエステルの製造
水５ｄ中のＤＬ−α−メチルトリプトファン１１１０ｆ
（α４３ミリモルノの溶液を、炭酸ナトリウムａ０９５
Ｐ（ＣＬ９ミリモル）で処理しモしてジオキサン３ｄ中
のトリクロロエトキシカルボニルクロライドＣＬ１０６
Ｆ（α５ミリモル）の溶液を徐々に添加しながら攪拌す
る。得られた混合物を３時間攪拌し、その後ジオキサン
を真空下で除去しそして残留物を水５−でうすめる。The proton magnetic resonance spectrum of this substance is 1.55 (
Single i9), 1. s4 (double line), 2.51 (multiple line, &
31 (multiple line), 4.56 (multiple line), &44 (single line)
, &17 (wide double line), 6.95~s61 (multiple line)
Example 23 (±)-[1-(IH-indol-3-ylmethyl) showing a peak at I)l)m (downfield from the tetramethylsilane signal)
-1-(((2-(2-pyridinyl)ethyl)amino)
Cakubonyl]propyl]carbamic acid 2,2.2-)
Production of dicycloethyl ester DL-α-methyltryptophan 1110f in 5d of water
(Sodium carbonate a095
Trichloroethoxycarbonyl chloride CL106 in dioxane 3d by treatment with P(9 mmol CL)
A solution of F (α5 mmol) is gradually added and stirred. The resulting mixture is stirred for 3 hours, after which the dioxane is removed under vacuum and the residue is diluted with water.
水溶液を酢酸エチル５−で抽出しそして有機溶液をすて
る。水性層を補水性クエン酸で酸性にしそして酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を分離し、乾燥しそして蒸発して
油状物を得る。Extract the aqueous solution with 5-ethyl acetate and discard the organic solution. The aqueous layer is made acidic with rehydrating citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is separated, dried and evaporated to give an oil.
この油状物をジクロロメタン５ｍｌに溶解しそしてペン
タフルオロフェノールＱ、０９２ｔ （α５ミリモル）
およびジシクロへキシルカルボジイミドα１０３９ （
α５ミリモル）で処理しそして５０分攪拌する。This oil was dissolved in 5 ml of dichloromethane and pentafluorophenol Q, 092t (α5 mmol)
and dicyclohexylcarbodiimide α1039 (
α5 mmol) and stirred for 50 minutes.
２−（２−ピリジニル）エチルアミン（α０６１ｖ１
α５ミリそル）を加えそして得られた混合物を一夜攪拌
する。次に粗生成物を単離しそしてカラムクロマトグラ
フィー処理によって精製して１６％の収率で明るい黄褐
色の固体とじて（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３
−イルメチル）−１−（［：（２−（２−ピリジニル）
エチル〕アミノ〕カルボニル〕プロピル〕カルバξ７２
２１２１２− トリクロロエチルエステルヲ得る。融点
１５１〜１５４Ｃ。2-(2-pyridinyl)ethylamine (α061v1
α5 mmol) is added and the resulting mixture is stirred overnight. The crude product was then isolated and purified by column chromatography as a light tan solid in 16% yield (±)-(1-(IH-indole-3
-ylmethyl)-1-([:(2-(2-pyridinyl)
ethyl[amino]carbonyl]propyl]carba ξ72
21212-trichloroethyl ester is obtained. Melting point 151-154C.
例 ２４
（Ｓ３−（２−Ｃ（１，１−ジメチル−２−フェニルエ
チル）アミン）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−２−オキンエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルの製造ジクロロメタン１〇−中の
第３アミルオキシカルボニル−Ｌ−）リプトファン（α
３２Ｆ、１．０ミリモル）の溶液を、室温で、ペンタフ
ルオロフェノール（Ｌ１８５ｔ（１，０ミリモルノおよ
びジシクロへキシルカルボジイミド［１２２５’（１，
１ミリモル）で３０分にわたって処理する。Example 24 (S3-(2-C(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amine)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-2-okynethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Production of tertiary amyloxycarbonyl-L-)liptophan (α) in dichloromethane 10-
A solution of pentafluorophenol (L185t (1,0 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide [1225' (1,0 mmol)) was prepared at room temperature.
1 mmol) for 30 minutes.
この混合物に１予めトリエチルアミン０．１１０？ （
１，１ミリモル）を加えたジクロロメタン５−中の７エ
ンターミン塩酸塩ＣＬ２０５９ （１，１ミリモル〕の
溶液を加える。To this mixture, 1 pre-triethylamine 0.110? (
A solution of 7-entamine hydrochloride CL2059 (1.1 mmol) in dichloromethane 5- (1.1 mmol) is added.
この混合物を３６時間攪拌した後、粗生成物を単離しセ
してカラムクロマトグラフィー処理によって精製して硬
い白色の泡状物として（Ｓ）−（２−（（１，１−ジメ
チル−２−フェニルエチル）アミノ）−ｉ−（ｉｌ（−
インドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル〕カ
ルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル５４％を
得た。After stirring the mixture for 36 hours, the crude product was isolated and purified by column chromatography as a hard white foam (S)-(2-((1,1-dimethyl-2- phenylethyl)amino)-i-(il(-
54% of indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、０８８（三
重線ハ１．１２（二重線〕、１．３９（単線）、１．７
８（多重線〕、２．８２（二重線の二重線）五１８（広
い多重線）、４．３０（広い多重線）、５．３１（広い
単線）％６８７〜Ｚ５６（多重線）、７．６７（二重線
）およびα４０（広い単線） ｐｐｍ （テトラメチル
シランシグナルからダウンフィールドした）においてピ
ークを示す。The proton magnetic resonance spectra of this substance are 088 (triple line 1.12 (double line), 1.39 (single line), 1.7
8 (multiplet), 2.82 (double of doublet) 518 (wide multiplet), 4.30 (wide multiplet), 5.31 (wide singlet) %687~Z56 (multiplet) , 7.67 (double line) and α40 (broad single line) showing peaks at ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２５
（９）−（２−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエ
チル）アミン）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チルクー２−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルプロピルエステルの製造第５アミルオキシカルボニ
ル−Ｄ−ドリフトファンをもって出発する以外は例２４
の方法を使用して、５７チの収率で艶）−Ｃ２−Ｃ（１
，１−）メｆルー２−フェニルエチル）アミノ〕−１−
（ＩＩ（−インドール−３−イルメチル）−２−オキン
エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエステ
ルヲ得り。Example 25 Preparation of (9)-(2-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amine)-1-(IH-indol-3-ylmethylcou-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Example 24 except starting with 5th amyloxycarbonyl-D-drift fan
using the method of Gloss)-C2-C(1
,1-)Mef-2-phenylethyl)amino]-1-
(II(-indol-3-ylmethyl)-2-okynethyl)carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、α８４（三
重線）、１．１２（二重線）、１．３９（単線）、１．
４８（単線ン、１．６１（多重線）、２．８１（二重線
の二ｍ、ｉ ）、１１９（広い多重ｆｌＪ）ｓ ４．５
０ （広イ多１ｌＳ１１）％＆６１（広い単線）％６−
８４〜７．３８ （多重線）、７、６８ （二重線）お
よびα２４（広い単線） ｐｐｍ（テトラメチルシラン
シグナルからダウンフィールドした）においてピークラ
示ス。The proton magnetic resonance spectrum of this material is α84 (triplet), 1.12 (doublet), 1.39 (single line), 1.
48 (single line, 1.61 (multiple line), 2.81 (double line 2 m, i), 119 (wide multiple flJ) s 4.5
0 (Wide multi-line 1lS11)% & 61 (Wide single line)%6-
Peak classes shown at 84-7.38 (multiplet), 7, 68 (doublet) and α24 (broad singlet) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２６
（±）−［２−（（２−フェニルエチル）アミン〕−１
−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル
−２−オキソエチル〕カルバミンｉ！ｉ！２，２．２−
トリクロロ−１，１−ジメチルエステルの製造
迅速に攪拌したジオキサフッ４Ｍ水酸化ナトリウム混合
物中でトリクロロ−第５ブトキシカルボニルクロライド
を使用してショツテン−バウマン条件下で例１１の生成
物をアシル化する。Example 26 (±)-[2-((2-phenylethyl)amine]-1
-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine i! i! 2,2.2-
Preparation of Trichloro-1,1-Dimethyl Ester The product of Example 11 is acylated under Schotten-Bauman conditions using trichloro-5-butoxycarbonyl chloride in a rapidly stirred dioxafluor 4M sodium hydroxide mixture.
生成物（土Ｊ−（２−（（２−フェニルエチル）アミノ
）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２．２−
トリクロロ−１，１−ジメチルエステルが８２％の収率
で白色の粒状固体として単離される。融点１３２〜１３
４℃。Product (Sat J-(2-((2-phenylethyl)amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-
Trichloro-1,1-dimethyl ester is isolated as a white granular solid in 82% yield. Melting point 132-13
4℃.
例 ２７
（±）−（２−（（２−フェニルエチル）アミノ〕−１
−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル
−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２．２− ）ジ
クロロエチルエステルの製造迅速に攪拌したジオキサフ
ッ４Ｍ水酸化ナトリウム混合物中でトリクロロエトキシ
カルボニルクロライドを使用してショツテン−バウマン
条件下で例１１の生成物をアシル化する。Example 27 (±)-(2-((2-phenylethyl)amino)-1
Preparation of -(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2.2-) dichloroethyl ester. The product of Example 11 is acylated under Schotten-Baumann conditions using
生成物（±）−（２−Ｃ（２−フェニルエチル）アミノ
）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルハミ７１３１２，２．
２− ） ！Ｊ クロロエチルエステルが、８０チの収
率で硬い白色泡状物として単離される。Product (±)-(2-C(2-phenylethyl)amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl] Calhami 71312, 2.
2-)! The J chloroethyl ester is isolated as a hard white foam in a yield of 80%.
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、１．６１（
単線）、２．６１（三重線ハ五３９（多重線）、４．６
７（二重線の二重線）、５．８５ （広い多重線入６．
９６〜７．５７Ｃ多重線〕およびα１３（広い単線）−
ｐｐｍ （テトラメチルシランシグナルからダウンフィ
ールドした〕においてピークを示す。The proton magnetic resonance coefficient of this substance is 1.61 (
single line), 2.61 (triple line H539 (multiple line), 4.6
7 (double line double line), 5.85 (wide multiple line entry 6.
96~7.57C multiplet] and α13 (wide single line) -
Peaks are shown at ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２８
（１−（ＩＨ−インドール−５−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−ＣＣ２−オキソ−２−（１−ビ
Ｒリジニル）７１−、（７二二ルメチル）エチル〕アミ
ン〕エチル〕カルバミン酸１，１−：）メチルプロピル
エステルの製造シーフェニルアミンピペリジドをもって
出発すや以外は例６の方法を使用して、５４繋の収率で
硬い白色の泡状物として［１−（ＩＨ−インドール−５
−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２
−オキソ−２−〔１−ピペリジニル）−１−（フェニル
メチル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１．１
−ジメチルプロピルエステルを得た。。Example 28 (1-(IH-indol-5-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-CC2-oxo-2-(1-biRlysinyl)71-, (722methyl)ethyl]amine Preparation of [ethyl]carbamic acid 1,1-:) methylpropyl ester. Using the method of Example 6, but starting with the phenylamine piperidide, in 54-fold yield as a hard white foam. [1-(IH-indole-5
-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((2
-oxo-2-[1-piperidinyl)-1-(phenylmethyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1.1
-dimethylpropyl ester was obtained. .
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、α８６（多
重線）、１．３５〜１．４７（多重線）、１．７６（多
重線）、２．８２〜１５９ （多重＆り、５．１０（多
重線）、６．９９〜Ｚ３５（多重線）、Ｚ５９（多重線
）およびα１８（広い単一線） ｐｐｍ （テトラメチ
ルシランシグナルからダウンフィールドした）において
ピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this material is α86 (multiplet), 1.35-1.47 (multiplet), 1.76 (multiplet), 2.82-159 (multiplet), 5.10 (multiplet). peaks at 6.99 to Z35 (multiplet), Z59 (multiplet) and α18 (broad singlet) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ２９
（２−（（１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル〕アミン）−１−（ＩＨ−１ンドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン［
２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルエス
テルの製造、例１９の方法を使用して（Ｒ−（Ｒ”、Ｂ
”） ）およびｒ、 ｓ −（ＲＩ、ＲＩ）〕異性体の
混合物を製造−する。Example 29 (2-((1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl)amine)-1-(IH-1-ndol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamine [
Preparation of 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester using the method of Example 19 (R-(R”, B
)) and r, s-(RI, RI)] isomer mixtures are prepared.
この混合物をカラムクロマトグラフィー処理によって精
製して、硬い白色の泡状物として゛異性体１”を２８％
の収率で得る。This mixture was purified by column chromatography to yield 28% of “isomer 1” as a hard white foam.
obtained in a yield of .
この物質のプロトン磁気共鳴スはクトルは、１．５４（
単線〕、ｉ、８５（二重線）、２．４２（広い単線〕、
２．６８（二重線）、３．１６（二重線の二重線〕、３
．５２（広い多重線）、４．０８（広い多重線）、５．
５１（単線）、６．０．０（二重線〕、α９３（二重線
）、α９３〜７．，５９（多重線）オシびα１５（４い
単、線）ｐｐｍ （テトラメチルシランシグナ、ルから
ダウンフィールドしたつにおいてピークを示す。The proton magnetic resonance coefficient of this substance is 1.54 (
single line], i, 85 (double line), 2.42 (wide single line),
2.68 (double line), 3.16 (double line of double line), 3
．． 52 (wide multiplet), 4.08 (wide multiplet), 5.
51 (single line), 6.0.0 (double line), α93 (double line), α93~7., 59 (multiple line) and α15 (4 single line, line) ppm (tetramethylsilane signal, It shows a peak downfield from the base.
例 ３０
Ｃ２−（Ｃ１−、＜ヒドロキシメチル）−２−クエニル
エチル〕アミノ）−１−（ＩＨ−インドール−６−イル
メチル）−１−メチル−２−オキンエチル〕カルバミン
酸２，２．２− ）ジクロロ−１，１−ジメチルエチル
エステルペンタンジオエート塩の製造
例２９から得られた物質（α６６ｔ１α６８ミリモル）
を、乾燥酢酸エチル５ｍＫ溶解しそしてゲルタール酸無
水物−（１０７８ｔ（０６８ミリモル）で処理しそして
混合物を一夜加熱還流する。Example 30 C2-(C1-,<hydroxymethyl)-2-quenylethyl]amino)-1-(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oquinethyl]carbamic acid 2,2.2-)dichloro - Substance obtained from Production Example 29 of 1,1-dimethylethyl ester pentanedioate salt (α66t1α68 mmol)
is dissolved in 5 mK of dry ethyl acetate and treated with 1078 t (068 mmol) of geltaric anhydride and the mixture is heated to reflux overnight.
混合物を蒸発し次いで粗反応生成物をカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製して、４３゜優の収率で硬い
白色の泡状物として（２−（（，１−（ヒト、口、キシ
メチル）−２−フェニルエチルコアミノ）−１−（ＩＨ
−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オ
キンエチル〕カルバ６ミン酸２，２．２− ）シクロロ
ー１．１．−．ジメチルエチルエステルはンタンジオエ
ート塩Ｃ２：１）を得た。The mixture was evaporated and the crude reaction product was purified by column chromatography to give (2-((,1-(human, oral, oxymethyl)-2 -phenylethylcoamino)-1-(IH
-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxyneethyl]carba-6mic acid 2,2.2-)cyclolo1.1. −． Dimethyl ethyl ester gave tanandioate salt C2:1).
この物質のプロトン磁気共ら４スペクトルは、１．５２
（二重線）、１．８６Ｃ多重線ン、２．３１（広い多１
創、２．６６（多重線八五３０（多重＆り、五７７（広
い単線ハ４３４（広い単線）、５．６８（広い単線入６
．４０（広い二重線〕、６．９５〜１５７（多重線）お
よびａ６０（広い単線） ｐｐｍ （テトラメチルシラ
ンシグナルからダウンフィールドしたつにおいてピーク
を示す。The proton magnetic spectrum of this material is 1.52
(double line), 1.86C multiplet line, 2.31 (wide multiline line)
Creation, 2.66 (Multiple line 85 30 (Multiple & ri, 577 (Wide single line) 434 (Wide single line), 5.68 (Wide single line 6
．． 40 (broad doublet), 6.95-157 (multiplet) and a60 (broad singlet) ppm (showing peaks downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ５１
Ｎ −Ｃ（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチル
エトキシ〕カルボニル〕トリプトフィルフェニルアラニ
ンアミド（異性体Ｉ）の製造
例１９の方法に従ってそして粗反応生成物をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー処理によって１４製して
、４７％の収率でＮ −Ｃ（２，２，２−トリクロロ−
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕トリシトフィ
ルフェニルアラニンアミドの一つの異性体（異性体■）
を得る。融点１８７℃。Example 51 Preparation of N -C(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy]carbonyl]tryptophylphenylalaninamide (isomer I) according to the method of Example 19 and the crude reaction product was columned on silica gel. 14 was prepared by chromatography in 47% yield of N-C(2,2,2-trichloro-
One isomer of 1,1-dimethylethoxy)carbonyl]tricitophylphenylalaninamide (isomer ■)
get. Melting point: 187°C.
例 ３２
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−（（２−（２−ピリジニル〕エ
チル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２，２．２− ）
リフルオロ−１，１−ジメチルエステルの製造
工程１１Ｈ−イミダゾール−カルボン欲２，２．２−ト
リフルオロ−１，１−’））１チルエチルエステルの製
造
１．１−カルボニルジイミダゾール（６，３ｆ、 ５９
ミリモル〕を加熱還流した乾燥トルエン１００４に溶解
する。トルエン８０ｍ／中の１．１．１− トリフルオ
ロ−２−メチル−２−プロパツール（２ｆ、１５．５ミ
リモル）の溶液を滴加する。混合物を２時間攪拌する。Example 32 (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((2-(2-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl]carbamic acid 2,2.2-)
Production process of refluoro-1,1-dimethyl ester 11H-imidazole-carboxylic acid 2,2,2-trifluoro-1,1-')) Production of 1-thyl ethyl ester 1.1-Carbonyldiimidazole (6,3f , 59
mmol] in dry toluene 1004 heated to reflux. A solution of 1.1.1-trifluoro-2-methyl-2-propatol (2f, 15.5 mmol) in 80 m/toluene is added dropwise. Stir the mixture for 2 hours.
この時間の後に、トルエンを蒸発してＩＨ−イミダゾー
ル−１−カルボン酸２，２．２− ） ＩＪ フルオロ
−１，１−ｕメチルエチルエステル９．６２を白色の固
体とし得る。After this time, the toluene is evaporated to give IH-imidazole-1-carboxylic acid 2,2.2- ) IJ fluoro-1,1-u methylethyl ester 9.62 as a white solid.
工程２ Ｎ−（２，！、２ ＝ ）リフルオロ−１，
１−ジメチルエトキシカルボニル）−９α−メチルトリ
プトファンメチルエステルの製造前述した工程１の粗反
応生成物のＶ２．ｔ（所望の物質約（１１７１，ａ７７
ミリモルを含有する〕をジオキサン３−に溶解しそして
溶液を加熱還流する。ジオキサン５７！中のα−メチル
トリプト７７ンメチルエステル（［１３５Ｆ、１．４５
ミリモル）の溶液を３０分にわたって〆闇加する。混合
物を２日間還流下で加熱、攪拌し、その後火にα−メチ
ルトリプト７アンメチルエステル０．１７５Ｓ’（［１
７７ミリモル）を加える。このａ合物の攪拌および加熱
ｆｒ：更に２４時間つづける。Step 2 N-(2,!, 2=)refluoro-1,
Preparation of V2.1-dimethylethoxycarbonyl)-9α-methyltryptophan methyl ester of the crude reaction product of step 1 described above. t (desired substance approx. (1171, a77
containing mmol] in dioxane 3- and the solution was heated to reflux. Dioxane 57! α-Methyltrypto-77-methyl ester ([135F, 1.45
(mmol) solution for 30 minutes. The mixture was heated and stirred under reflux for 2 days and then heated to 0.175 S' ([1
77 mmol). Stirring and heating of this compound a: Continue for an additional 24 hours.
次に、混合物を蒸発しそして酢酸エチル３〇−を加えそ
して褐色に着色した溶液を順次に飽和重炭酸ナトリウム
溶液および壇水で洗浄する。The mixture is then evaporated and 30 mg of ethyl acetate is added and the brown colored solution is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and aqueous solution.
有機層を分離し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して蒸発して褐色の油状物を得る。The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give a brown oil.
溶離剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用して
粗反応生成物をシリカケ゛ルカラム上でクロマトグラフ
ィー処理して麦わら色の油状物としてＮ −（２，２，
２−）リフルオロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−α−メチルトリプトファンメチルエステル１００
ｍｇヲ得６゜この物質のプロトン磁気共鳴スはクトル
は、１．２５（単線ハ１．７（二重線ハム〇〜！−５（
多重線入３．７０（単線２および６．９〜′１７（多重
線ノｐｐｍ （テトラメチルシランシグナルからダウン
フィールドした）においてピークを示す。The crude reaction product was chromatographed on a silica gel column using 25% ethyl acetate in hexane as the eluent to give N-(2,2,
2-) Lifluoro-1,1-dimethylethoxycarbonyl)-α-methyltryptophan methyl ester 100
The proton magnetic resonance value of this substance is 1.25 (single line is 1.7 (double line is 0 ~! -5)
Peaks are shown at 3.70 (single line 2) and 6.9 to 17 (downfield from the tetramethylsilane signal).
工８３Ｎ −（２，２，２−トリフルオロ−１，１−）
メチルエトキシカルボニル）−α−メチルトリプトファ
ンの製造
Ｎ −（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）−α−メチルトリプトファンメチ
ルエステル（α１ｔ、α２９ミリモル）を、ジオキサン
３！ａｇに溶解する。この溶液に、水２ゴに溶解した水
酸化リチウムα０１’（ＣＬ９５ミリモル）を加える。Engineering 83N -(2,2,2-trifluoro-1,1-)
Preparation of N -(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethoxycarbonyl)-α-methyltryptophan methyl ester (α1t, α29 mmol) in dioxane 3! Dissolves in ag. To this solution is added lithium hydroxide α01' (CL 95 mmol) dissolved in two glasses of water.
この混合物を周囲温度で２４時間攪拌する◎
この時間の終りに、混合物を蒸発しそして水５ｍｇを加
える。溶液を２Ｍ塩酸の添加によって酸性となしそして
酸性にした混合物を酢酸エチルで５回抽出する。The mixture is stirred at ambient temperature for 24 hours. At the end of this time, the mixture is evaporated and 5 mg of water are added. The solution is made acidic by addition of 2M hydrochloric acid and the acidified mixture is extracted five times with ethyl acetate.
合した有機抽出液を塩水で洗浄し、無水の硫醗マグネシ
ウム上で乾燥しそして蒸発して緑色の油状物としてＮ
−（２，２，２−）リフルオロ−１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）−α−メチルトリプトファン７０ Ｗ
（７３’ｌを得る。The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to N as a green oil.
-(2,2,2-)lifluoro-1,1-dimethylethoxycarbonyl)-α-methyltryptophan 70 W
(Get 73'l.
この物質のプロトン磁気共鳴スペクトルは、１．６〜１
．７（三重線ン、五３〜五５（多重線）、ｚＯ〜７、８
（多重線）、および９．２５ （ブロード）ｐｐｍ（
テトラメチルシランシグナルからダウンフィールドした
）においてピークを示す。The proton magnetic resonance spectrum of this material is 1.6-1
．． 7 (triple line, 53-55 (multiple line), zO~7, 8
(multiplet), and 9.25 (broad) ppm (
(downfield from the tetramethylsilane signal).
工程４ （１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（２−ピリ
ジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２，２
．２− ）リフルオロ−１，１−ジメチルエステルの製
造
酢酸エチル２１Ｒｔ中のＮ −（２，２，２−）リフル
オロ−１，１−ｕメチルエトキシカルボニル）−α−メ
チルトリプトファン（α０６ｆ、α１６ミリモル）の溶
液を、水浴中で冷却しそして順次にトリエチルアミン３
０μＬ（α１７ミリモル〕およびイソブチルクロロホル
メート２８μｔ（１１７ミリモル〕で処理する。Step 4 (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl)carbamic acid 2,2
．． 2-) Preparation of refluoro-1,1-dimethyl ester The solution was cooled in a water bath and sequentially treated with triethylamine 3
Treat with 0 μL (α17 mmol) and 28 μt (117 mmol) of isobutyl chloroformate.
４５分後に、混合物を、更に、酢酸エチル２−中の２−
（２−ピリジニル〕エチルアミン２５．７μｔ（０１７
ミリモル）の溶液で処理する。１時間後に１反応混合物
を室温に加温しそしてこの温度で１８時間攪拌する。After 45 minutes, the mixture was further diluted with 2- in ethyl acetate.
(2-pyridinyl)ethylamine 25.7 μt (017
mmol) solution. After 1 hour, the reaction mixture is warmed to room temperature and stirred at this temperature for 18 hours.
この時間の終りに１沈殿した固体を濾過によって除去し
そして溶液を順次に飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄し、乾燥しそして蒸発して緑色の油状物４０”Ｆを
得る。この粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の２５
％酢酸エチルを使用してシリカゲル上のカラムクロマト
グラレイ−処理により精製して黄色の油状物□１５岬を
得る。これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して
無定形の黄色の固体として〔１−（ＩＨ−インドール−
３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（
２−（２−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕エチル〕カル
バミンＩ１２，２．２−トリフルオロ−１，１−ジメチ
ルエステルを得る。At the end of this time the precipitated solid was removed by filtration and the solution was washed sequentially with saturated sodium bicarbonate and brine, dried and evaporated to give a green oil 40"F. This crude product was , 25 in hexane as eluent
Purification by column chromatography on silica gel using % ethyl acetate gives a yellow oil □15 cape. This was crystallized from dichloromethane/hexane as an amorphous yellow solid [1-(IH-indole-
3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((
2-(2-pyridinyl]ethyl]amino]ethyl]carbamine I12,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl ester is obtained.
この物質のプロトン磁気共鳴スｄクトルは、１．６（単
線）、１．６２（単線）、２．８（三重線）、五３５（
単線）、五６０（三重線）、と９〜７．６（多重線）、
ａ１５（単線）およびａ４（二重線） ｐｐｍ （テト
ラメチルシランシグナルからダウンフィールドした〕に
おいてピークを示す。The proton magnetic resonance spectroscopy of this material is 1.6 (single line), 1.62 (single line), 2.8 (triplet line), 535 (
single line), 560 (triple line), and 9 to 7.6 (multiple line),
Peaks are shown at a15 (single line) and a4 (double line) ppm (downfield from the tetramethylsilane signal).
例 ３３
（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−（（２−（２−ピリジニル〕エ
チル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸２，２−ジフルオ
ロ−１−（フルオロメチル）エチルエステルの製造
工程４においてＮ −（１，５−ジフルオロイソプロポ
キシカルボニル）−α−メチルトリプトファン７０！１
１９を使用する以外は例３２に述べた第４工程の方法を
使用して、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した融
点６５〜６７℃の淡黄色の固体として（１−（ＩＨ−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
−２−（（２−（２−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕エ
チル〕カルバミン酸２．２−ジフルオロ−１−（フルオ
ロメチル〕エチルエステル１１ＷＩｇを得た。Example 33 (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((2-(2-pyridinyl)ethyl)amine]ethyl]carbamic acid 2,2-difluoro-1- In the production step 4 of (fluoromethyl)ethyl ester, N-(1,5-difluoroisopropoxycarbonyl)-α-methyltryptophan 70!1
(1-(IH-indol-3-ylmethyl )-1-Methyl-2-oxo-2-((2-(2-pyridinyl]ethyl]amino]ethyl)carbamic acid 2,2-difluoro-1-(fluoromethyl)ethyl ester 11WIg was obtained.
例 ３４
（±）−（２−Ｃ（２−シクロヘキシルエチル）アミノ
）−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルプロピルエステルの製造
第３アミルオキシカルボニル−α−メチルトリプトファ
ン（１ミリモル）を、酢酸エチル３−にｍ解しそしてヒ
ドロキシベンゾトリアゾールｉ、 ９ ミリモルを加え
る。この混合物を室温で３時間攪拌する。次にこの混合
物に、２−（シクロヘキシル〕エチルアミン（１ミリモ
ル〕を加えそして混合物を室温で２日間攪拌する。Example 34 (±)-(2-C(2-cyclohexylethyl)amino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-
Preparation of methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Tertiary amyloxycarbonyl-α-methyltryptophan (1 mmol) was dissolved in ethyl acetate, and 9 mmol of hydroxybenzotriazole was dissolved in ethyl acetate. Add. This mixture is stirred at room temperature for 3 hours. 2-(Cyclohexyl)ethylamine (1 mmol) is then added to this mixture and the mixture is stirred at room temperature for 2 days.
析出したジシクロヘキシル尿素をｆＡによって除去しそ
してＰ液を順次にクエン酸水溶液および重炭酸ナトリウ
ムで洗浄する。有機溶液を無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして蒸発させる。残留油状物を、溶離剤として
５０：１のジクロロメタン／メタノールを使用してシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して、３５係
の収率で（±）−（２−Ｃ（２−シクロヘキシルエチル
コアミノ］−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点１２９．５
〜１５１℃。The precipitated dicyclohexylurea is removed by fA and the P solution is washed successively with aqueous citric acid and sodium bicarbonate. The organic solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The residual oil was chromatographed on a silica gel column using 50:1 dichloromethane/methanol as eluent to give (±)-(2-C(2-cyclohexylethylcoamino) in a yield of 35%. ]-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,
1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 129.5
~151℃.
例 ３５
（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−〔３−ピリジ
ニル〕エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン９１．１−
′；メチルプロピルエステルの製造
２−（３−ピリジニル）エチルアミンをもって出発する
以外は例８の方法を使用することによって、２４俤の収
率で（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１
−メチル−２−オキソ−２−（（２−（３−ピリジニル
〕エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルを得た。融点９５〜１０５℃。Example 35 (±)-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-((2-[3-pyridinyl]ethyl]amine]ethyl]carbamine91.1-
Preparation of methylpropyl ester (1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1 in a yield of 24 by using the method of Example 8 but starting with 2-(3-pyridinyl)ethylamine)
-Methyl-2-oxo-2-((2-(3-pyridinyl)ethyl]amine]ethyl)carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point: 95-105°C.
例 ３６
（±）−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（４−ヒＩＪ
シニル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミンａ１．
ｉ−ジメチルプロピルエステルの製造
２−（４−ピリジニル〕エチルアミンをもって出発する
以外は例８の方法を使用することによって、１８％の収
率で（１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１
−メチル−２−オキクー２−（（２−（４−ピリジニル
）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルプロピルエステルを得た。融点１３８〜１４１℃。Example 36 (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-methyl-2-oxo-2-((2-(4-hyIJ
Cynyl)ethyl]amine]ethyl]carbamine a1.
Preparation of i-dimethylpropyl ester (1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1 in 18% yield by using the method of Example 8 but starting with 2-(4-pyridinyl)ethylamine)
-Methyl-2-okycu 2-((2-(4-pyridinyl)ethyl)amino]ethyl)carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point: 138-141°C.
例 ３７
Ｎ−（：１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−（（４−フェニルブチル
）アミノ〕Ｅチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロ
ピルエステ／’ （Ｄ 製造４−（フェニル〕ブチルア
ミンをもって出発する以外は例８の方法を使用すること
によって、Ｎ−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（４−フェニ
ルブチル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１．１−ジメ
チルプロピルエステルを得た。融点１２７〜１′５０℃
（酢醍エチル／ヘキサンから再結晶）。Example 37 N-(:1-(IH-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-((4-phenylbutyl)amino]Ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester/' (D) Preparation of Example 8 except starting with 4-(phenyl]butylamine. By using the method, 1,1-dimethyl N-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-((4-phenylbutyl)amino]ethyl]carbamate Propyl ester was obtained, melting point 127-1'50°C
(Recrystallized from ethyl vinegar/hexane).
例 ５８
Ｎ −（（１，１−ジメチルプロポキシ〕カルボニル）
−ＤＬ−）リプトフイルーＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの製造
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヲモツて出発する
以外は例８の方法を使用することによって、２２％の全
収率でＮ−（（１，１−ジメｆルーｊロポキシ）カルボ
ニル）−ＤＩ、−トリプトフィル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル゛を得た。融点５５〜５７ｃ０
例 ５９
（２−（（２−アミノ−２−オキソ−１−〔２−チェニ
ルメチル）エチルコアミノ）−１−（ＩＨ−インドール
−３−イルメチル） −１−メ９−ルー２−オキソエチ
ル〕カルバミン酸１．１−ジメチに一１０ピルエステル
の製造
２−チェニルアラニンアミドをもって出発する以外は例
８の方法を使用することによって、４４９Ｊの収率で（
２−（（２−アミノ−２−オキ７−１− （２−チェニ
ルメチル）エチル〕アミン）−１−（ＩＨ−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエステルを得た
。融点１８７〜１９２℃。Example 58 N -((1,1-dimethylpropoxy]carbonyl)
-DL-) Liptophyll L-phenylalanine methyl ester preparation N-((1,1-dimethyl f-ropoxy)carbonyl)-DI,-tryptophyll-L-phenylalanine methyl ester was obtained. Melting point 55-57c0 Example 59 (2-((2-amino-2-oxo-1-[2-thenylmethyl)ethylcoamino)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-meth9-2-oxoethyl Preparation of Carbamic Acid 1,1-Dimethy-1-10 Pyl Ester In a yield of 449 J by using the method of Example 8 but starting with 2-chenylalanine amide (
2-((2-amino-2-ox7-1-(2-thenylmethyl)ethyl)amine)-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]
Carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point: 187-192°C.
例 ４０
（±）−（２−（（２−（２−フラニル）エチル〕アミ
ン］−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）−１
−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルプロピルエステルの製造
２−（２−フラニル）エチルアミンヲモって出発する以
外は例８の方法を使用することによって、４７チの全収
率で（±）−Ｃ２−ＣＣ２−（２−フラニル）エチルコ
アミノ） −１−（Ｉ Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−・１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸
１．１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点８４〜
８６℃。Example 40 (±)-(2-((2-(2-furanyl)ethyl)amine]-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1
Preparation of -methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester by using the method of Example 8 but starting with 2-(2-furanyl)ethylamine in an overall yield of 47. (±)-C2-CC2-(2-furanyl)ethylcoamino)-1-(I H-indol-3-ylmethyl)-.1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1.1-dimethylpropyl ester was obtained. . Melting point 84~
86℃.
例 ４１
（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−Ｃ（２−（３−ピリダ
ジニル〕エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１．１
−ジメチルプロピルエステルの製造
２−（２−ピリダジニル）エチルアミンをもって出発す
る以外は例８の方法を使用するととによって、４５係の
収率で（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−（３−
ピリダジニル〕エチル〕アミノ〕エチル〕カルノｑミン
酸１１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点８５〜
８８ ℃。Example 41 (±)-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-C(2-(3-pyridazinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1.1
- Preparation of dimethylpropyl ester Using the method of Example 8 but starting with 2-(2-pyridazinyl)ethylamine, (±)-(1-(IH-indol-3-ylmethyl) )-1-methyl-2-oxo-2-((2-(3-
Pyridazinyl]ethyl]amino]ethyl]carnoqmic acid 11-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 85~
88℃.
例 ４２
（±）−（２−（（２−（１）（−ベンズイミダゾール
−２−イル）エチル〕エチル〕アミノ〕−１−（ＩＨ−
インドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキ
ソ−エチル〕カルバミン酸１．１−ジメチルプロピルエ
ステルの製造２−（２−−＜ンズイミダゾリル）エチル
アミンをもって出発する以外は例８の方法を使用するこ
とによって、６３％の収率で（±）−Ｃ２−（Ｃ２−（
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル〕エチル〕エチル
コアミノ〕−１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル
） −１−メｆルー２−オキソエチル〕カルバミン酸１
．１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点１００〜
１１０℃。Example 42 (±)-(2-((2-(1)(-benzimidazol-2-yl)ethyl]ethyl]amino]-1-(IH-
Preparation of indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester Using the method of Example 8 but starting with 2-(2-<nzimidazolyl)ethylamine (±)-C2-(C2-(
1H-benzimidazol-2-yl]ethyl]ethylcoamino]-1-(IH-indol-3-ylmethyl)-1-mef-2-oxoethyl]carbamic acid 1
．． 1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point 100~
110℃.
例 ４３
（±）−（１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−（（２−チェニルエチ
ル）アミン〕エチル〕カルバミン酸１，１−＞メチルプ
ロピルエステルの製造２−（２−？エニル）エチルアミ
ンをもって出発する以外は例８の方法を使用することに
よって、６１チの収率で〔±）−［，１−（１Ｈ−イン
ドール−３−４ルメチル）−１−メチル−２−オキソ−
２−（（２−チェニルエチル〕アミノ〕エチル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルを得た。融点
９５〜９８℃。Example 43 (±)-(1-(IH-indol-3-ylmethyl)
- Preparation of 1-methyl-2-oxo-2-((2-thenylethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1->methylpropyl ester as in Example 8, but starting with 2-(2-?enyl)ethylamine. By using the method, [±)-[,1-(1H-indol-3-4-lmethyl)-1-methyl-2-oxo-
2-((2-chenylethyl]amino]ethyl)carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point: 95-98°C.
例 ４４
［１−（ＩＨ−インドール−３−イルメチルクー１−メ
チル−２−オキソ−２−Ｃ（２−（ｉＨ−ぼりミジン−
２−イル〕エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸ｉ、
ｉ−ジメチルプロピルエステルの製造
２−＜２−ａ＋）ミジニル）エチルアミンをもって出発
する以外は例８の方法を使用することＫよって、［１−
（ＩＨ−インドール−６−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソ−２−（（２−（ＩＨ−はリミジンー２−イ
ル）エチル〕アミン〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルプロピルエステルを得た。融点〉１６０℃〔分解
〕。Example 44 [1-(IH-indol-3-ylmethylcou-1-methyl-2-oxo-2-C(2-(iH-borimidine-
2-yl]ethyl]amine]ethyl]carbamic acid i,
Preparation of i-dimethylpropyl ester Using the method of Example 8 but starting with 2-<2-a+)midinyl)ethylamine, [1-
(IH-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-
2-oxo-2-((2-(IH- is rimidin-2-yl)ethyl)amine]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester was obtained. Melting point>160°C [decomposition].
例 ４５
Ｎ −（（２，２，２−）ジクロロ−１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル） −Ｌ −） ＩＪブトフィル
−Ｎ“−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドの製造
ＤＬ−α−メチルフェニルアラニンおよび第３級ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−）リプトファンをもって出発し
そして還流下で７日間反応させる以外は例８の方法を使
用することによって。Example 45 Preparation of N-((2,2,2-)dichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-)IJbutophil-N"-methyl-DL-phenylalaninamideDL-α-methylphenylalanine and By using the method of Example 8, but starting with tert-butyloxycarbonyl-L-)liptophan and reacting under reflux for 7 days.
Ｎ −（（２，２，２−）ジクロロ−１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ−メ
チル−ＤＬ−フェニルアラニンアミドを得た。融点１０
０〜１０５℃。N-((2,2,2-)dichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-L-tryptophyl-N-methyl-DL-phenylalaninamide was obtained. melting point 10
0-105℃.
特許出願人 ワーナーーランハート・コン、Ａｔニー
外２名Patent applicant: Warner Ranhart Kong, Atney and 2 others
Claims (1)
は０〜６の整数である）であり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、
化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ＣＨ＿３ＳＯ＿２−および▲数式、化学式、表等があり
ます▼ から選択されるＮ−末端閉鎖基であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して、水素、１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ
≡ＣＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ
、−（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２Ａｒ
または−ＣＨ＿２ＯＡｒ〔ｍは１〜６の整数であり、Ｒ
、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素または１〜６個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状のアルキルであり、Ａｒは２−
または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジニル
または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが、
但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）である
〕であり、Ｒ＿４は水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化
学式、表等があります▼〔Ｚは−ＣＨ＿２−、ＮＲ（Ｒ
は前述した通りである）、酸素または硫黄である〕、−
ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＮＲ＿６Ｒ＿７または
−ＣＯＯＲ（Ｒ、Ｒ＿６およびＲ＿７は前述した通りで
ある）であり、 Ｒ＿５は、２−または３−チエニル、２−、３−または
４−ピリジニル、２−または３−インダニル、シクロヘ
キシル、２−または３−フラニル、３−または４−ピリ
ダジニル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル
、２−テトラヒドロベンズイミダゾリル、２−ペリミジ
ルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが、
但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）である
。 ２）Ｒ＿２がメチルである前記第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿４が水素、ヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＨ
＿２である前記第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿５がフェニルである前記第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿５が ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して、水素、弗素、塩素、メチル、
メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが
、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）であ
る前記第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿５が２−、３−または４−ピリジニルである前
記第１項記載の化合物。 ７）Ｒ＿５が２−または５−チエニル、２−または３−
インダニル、２−または３−フラニル、５−または４−
ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−ベンズイミダゾ
リル、２−テトラヒドロベンズイミダゾリル、２−ペリ
ミジルまたはシクロヘキシルである前記第１項記載の化
合物。 ８）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−α−ＤＬ−メチル−トリプトフイル−Ｌ−フェニルア
ラニンアミドである前記第１項記載の化合物。 ９）Ｎ−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カ
ルボニル〕−α−メチル−ＤＬ−トリプトフイル−Ｌ−
フェニルアラニンアミドである前記第１項記載の化合物
。 １０）〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチル
）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロ
ピルエステルである前記第１項記載の化合物。 １１）〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェ
ニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルである前記第
１項記載の化合物。 １２）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−
ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１
，１−ジメチルプロピルエステルである前記第１項記載
の化合物。 １３）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２− 〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕
カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチ
ルエチルエステルである前記第１項記載の化合物。 １４）（±）〔２−〔（２−フエニルエチル）アミノ〕
−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２，２−ト
リクロロ−１，１−ジメチルエステルである前記第１項
記載の化合物。 １５）（±）−〔２−〔（２−フェニルエチル）アミノ
〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸２，２，２−
トリクロロエチルエステルである前記第１項記載の化合
物。 １６）〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−オキソ−２−（
１−ピペリジニル）−１−（フェニルメチル）エチル〕
アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピ
ルエステルである前記第１項記載の化合物。 １７）〔２−〔〔１−（ヒドロキシメチル）−２−フェ
ニルエチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−５−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチ
ルエステルである前記第１項記載の化合物。 １８）２−〔〔３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−メチル−１−オキソ−２−〔〔（２，２，２−トリ
クロロ−１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕プロピル〕アミノ〕−３−フエニルプロピルペンタ
ンジオイツク酸である前記第１項記載の化合物。 １９）Ｎ−〔（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−トリプトフイルフエニル
アラエンアミドである前記第１項記載の化合物。 ２０）〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−ピリジニ
ル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２，２，２
−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルエステルであ
る前記第１項記載の化合物。 ２１）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（３−
ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１
，１−ジメチルプロピルエステルである前記第１項記載
の化合物。 ２２）（±）−α−アミノ−α−メチル−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミ
ド （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−フェニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−
９−イルメチルエステル （±）−α−〔（２，３−ジメチル−１−オキソブチル
）アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）
−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド （±）−α−〔〔〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ
〕カルボニル〕アミノ〕−α−メチル−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−プロパンアミド （Ｒ）−〔２−〔（１，１−ジメチル−２−フェニルエ
チル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステル（Ｓ）−〔２−〔（１，１−ジメ
チル−２−フェニルエチル）アミノ〕−１−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル）−２−オキソエチル〕カル
バミン酸１，１−ジメチルプロピルエステルＮ−〔１−
（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１−メチル−
２−オキソ−２−〔（４−フェニルブチル）アミノ〕エ
チル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル Ｎ−〔（１，１−ジメチルプロポキシ）カルボニル〕−
ＤＬ−トリプトフイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルおよび Ｎ−〔（２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕Ｌ−トリプトフ イル−Ｎ＾α−メチル−ＤＬ−フェニルアラニンアミド からなる群から選択される前記第４項記載の化合物。 ２３）（±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−２−〔〔２−（４−メトキシフェニル）エチル
〕アミノ〕−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミ
ン酸１，１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（４−クロロフェニル）エチル
〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル
）−１−メチル−２−オキソエチル）カルバミン酸１，
１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバミン
酸１，１−ジメチルプロピルエステル からなる群から選択される前記第５項記載の化合物。 ２４）（Ｒ）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメ
チル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−
ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２
，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルエステ
ル （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−〔〔〔２−（２−ピリジニル）−エチル〕アミノ
〕カルボニル〕プロピル〕カルバミン酸２，２，２−ト
リクロロエチルエステル〔１−（１Ｈ−インドール−３
−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２
−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバ
ミン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエ
ステル 〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エ
チル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸２，２−ジフルオ
ロ−１−（フルオロメチル）エチルエステルおよび （±）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−
１−メチル−２−オキソ−２−〔〔２−（４−ピリジニ
ル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジ
メチルプロピルエステル からなる群から選択される前記第６項記載の化合物。 ２５）（±）−〔２−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−１−イル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール
−６−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチ
ルエチルエステル （±）−〔２−〔（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−２−イル）アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕カルバ
ミン酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチ
ルエステル 〔２−〔〔２−アミノ−２−オキソ−１−（２−チエニ
ルメチル）エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−インドール
−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソエチル〕
カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
−１−メチル−２−オキソ−２−〔（２−チエニルエチ
ル）アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプ
ロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（２−フラニル）エチル〕アミ
ノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキソエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステル（±）−〔１−（１Ｈ−インドー
ル−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ−２−
〔〔２−（３−ピリダジニル）エチル〕アミノ〕エチル
〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステル （±）−〔２−〔〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）エチル〕エチル〕アミノ〕−１−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル）−１−メチル−２−オキソ
エチル〕カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルエステ
ル 〔１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−１−メ
チル−２−オキソ−２−〔〔２−（１Ｈ−ペリミジン−
２−イル）エチル〕アミノ〕エチル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルプロピルエステルおよび （±）−〔２−〔（２−シクロヘキシルエチル）アミノ
〕−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−
メチル−２−オキノエチル〕カルバミン酸１，１−ジメ
チルプロピルエステルからなる群から選択される前記第
７項記載の化合物。 ２６）哺乳動物の食物摂取を抑制するのに有効な前記第
１項記載の化合物の量を薬学的に許容し得る担体と一緒
に含有する薬学的組成物。 ２７）前記第２６項記載の薬学的組成物の食欲抑制有効
量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる
哺乳動物の食物摂取を抑制する方法。 ２８）不活性溶剤中でジシクロヘキシルカルボジイミド
またはカルボニルジイミダゾールの存在下において、構
造式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後述する通りである）を
有するＮ−末端−閉鎖アミノ酸を構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は後述する通りで
ある）を有するアミンと縮合させ、その後所望により慣
用の手段によつて該縮合生成物を薬学的に許容し得る塩
に変換する工程からなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法
。 式中、 Ａは−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼また
は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは０〜６の整数である）で
あり、 Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、
化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および ▲数式、化
学式、表等があります▼ から選択されるＮ−末端閉鎖基であり、 Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して水素、１〜６個の炭素
原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキル、トリフルオロ
メチル、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−Ｃ
≡ＣＨ、−ＣＨ＿２ＯＲ、−（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯＯＲ
、−（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２Ａｒ
または−ＣＨ＿２ＯＡｒ〔ｍは１〜６の整数であり、Ｒ
、Ｒ＿６およびＲ＿７は水素または１〜６個の炭素原子
の直鎖状または有枝鎖状アルキルから選択されるもので
あり、そしてＡｒは２−または３−チエニル、２−、３
−または４−ピリジニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは独立して水素、弗素、塩素、メチル、メ
トキシル、トリフルオロメチルまたはニトロであるが、
但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）である
〕であり、Ｒ＿４は水素、−ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化
学式、表等があります▼、〔Ｚは−ＣＨ＿２−、ＮＲ（
Ｒは前述した通りである）、酸素または硫黄である〕、
−ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７、−ＣＨ＿２ＮＲ＿６Ｒ＿７また
は −ＣＯＯＲ（Ｒ、Ｒ＿６およびＲ＿７は前述した通
りである）であり、そして Ｒ＿５は２−または３−チエニル、２−、３−または４
−ピリジニル、２−または３−インダニル、シクロヘキ
シル、２−または３−フラニル、３−または４−ピリジ
ニル、２− イミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−テトラヒ
ドロベンズイミダゾリル、２−ペリミジルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは、独立して、水素、弗素、塩素、メチル
、メトキシル、トリフルオロメチルまたはニトロである
が、但し、Ｘがニトロである場合はＹは水素である）で
ある。[Scope of Claims] 1) A compound having the structural formula (1) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the formula, A is -NH-, -C- or -(CH_2)_n-(n
is an integer from 0 to 6), and R_1 has ▲mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ ▲mathematical formulas,
There are chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
Tables, etc. are available ▼ CH_3SO_2- and ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ is an N-terminal closing group selected from or branched alkyl, trifluoromethyl, -CH_2-CH=CH_2, -CH_2-C
≡CH, -CH_2OR, -(CH_2)_mCOOR
, -(CH_2)_mNR_6R_7, -CH_2Ar
or -CH_2OAr [m is an integer from 1 to 6, R
, R_6 and R_7 are hydrogen or straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Ar is 2-
or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl or ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro but,
However, if X is nitro, Y is hydrogen.
is as described above), oxygen or sulfur], −
CONR_6R_7, -CH_2NR_6R_7 or -COOR (R, R_6 and R_7 are as described above), and R_5 is 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2- or 3-indanyl, Cyclohexyl, 2- or 3-furanyl, 3- or 4-pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl or ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro;
However, when X is nitro, Y is hydrogen). 2) The compound according to item 1 above, wherein R_2 is methyl. 3) R_4 is hydrogen, hydroxymethyl or -CONH
The compound according to item 1 above, which is _2. 4) The compound according to item 1 above, wherein R_5 is phenyl. 5) R_5 is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl,
methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that when X is nitro, Y is hydrogen). 6) The compound according to item 1 above, wherein R_5 is 2-, 3- or 4-pyridinyl. 7) R_5 is 2- or 5-thienyl, 2- or 3-
indanyl, 2- or 3-furanyl, 5- or 4-
The compound according to item 1 above, which is pyridazinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl or cyclohexyl. 8) N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]
-α-DL-methyl-tryptopyl-L-phenylalanine amide, the compound according to item 1 above. 9) N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-α-methyl-DL-tryptopyl-L-
The compound according to item 1 above, which is phenylalanine amide. 10) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
The compound according to item 1 above, which is 1-methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 11) [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indole-3-
The compound according to item 1 above, which is 1,1-dimethylpropyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid ester. 12) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-
pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1
, 1-dimethylpropyl ester. 13) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2- [[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]
The compound according to item 1 above, which is carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester. 14) (±) [2-[(2-phenylethyl)amino]
-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethyl ester, the compound according to item 1 above. 15) (±)-[2-[(2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-
The compound according to item 1 above, which is trichloroethyl ester. 16) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-[[2-oxo-2-(
1-piperidinyl)-1-(phenylmethyl)ethyl]
The compound according to item 1 above, which is amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 17) [2-[[1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]amino]-1-(1H-indole-5-
The compound according to item 1 above, which is 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester of carbamic acid (2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamate. 18) 2-[[3-(1H-indol-3-yl)-
2-methyl-1-oxo-2-[[(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]propyl]amino]-3-phenylpropylpentanediucic acid; Compound according to item 1. 19) The compound according to item 1 above, which is N-[(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-tryptophylphenylaraenamide. 20) [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
1-Methyl-2-oxo-2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2,2
-Trifluoro-1,1-dimethylethyl ester. 21) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(3-
pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1
, 1-dimethylpropyl ester. 22) (±)-α-amino-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole-3-propanamide (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-[(2-phenylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 9H-fluorene-
9-ylmethyl ester (±)-α-[(2,3-dimethyl-1-oxobutyl)amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)
-1H-indole-3-propanamide (±)-α-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-α-methyl-N-(2-phenylethyl)-1H-indole- 1,1-dimethyl 5-propanamide (R)-[2-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamate Propyl ester (S)-[2-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester N-[1-
(1H-indol-5-ylmethyl)-1-methyl-
2-Oxo-2-[(4-phenylbutyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester N-[(1,1-dimethylpropoxy)carbonyl]-
selected from the group consisting of DL-tryptopyl-L-phenylalanine methyl ester and N-[(2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethoxy)carbonyl]L-tryptopyl-N^α-methyl-DL-phenylalanine amide The compound according to item 4 above. 23) (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amino]-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1- Dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(4-chlorophenyl)ethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl)carbamic acid 1,
1-dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(3,4-dichlorophenyl)
6. The compound according to item 5, selected from the group consisting of ethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 24)(R)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(2-
pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2
,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-[[[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino]carbonyl]propyl]carbamic acid 2,2,2-trichloroethyl ester [1-(1H-indole-3
-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2
-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl ester [1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo- 2-[[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 2,2-difluoro-1-(fluoromethyl)ethyl ester and (±)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-
7. The compound according to item 6, which is selected from the group consisting of 1-methyl-2-oxo-2-[[2-(4-pyridinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 25) (±)-[2-[(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]-1-(1H-indol-6-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]
Carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester (±)-[2-[(2,5-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-(1H-indole- 3-
ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl ester [2-[[2-amino-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)ethyl] [amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]
Carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)
-1-Methyl-2-oxo-2-[(2-thienylethyl)amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(2-furanyl)ethyl]amino -1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-
Methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-
[[2-(3-pyridazinyl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester (±)-[2-[[2-(1H-benzimidazole-]
2-yl)ethyl]ethyl]amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-methyl-2-oxoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester [1-(1H-indole-5- ylmethyl)-1-methyl-2-oxo-2-[[2-(1H-perimidine-
2-yl)ethyl]amino]ethyl]carbamic acid 1,
1-dimethylpropyl ester and (±)-[2-[(2-cyclohexylethyl)amino]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-1-
8. The compound according to item 7, which is selected from the group consisting of methyl-2-okinoethyl]carbamic acid 1,1-dimethylpropyl ester. 26) A pharmaceutical composition containing, together with a pharmaceutically acceptable carrier, an amount of a compound according to item 1 above effective to suppress food intake in a mammal. 27) A method for suppressing food intake in a mammal, which comprises administering to a mammal in need of treatment an appetite suppressing effective amount of the pharmaceutical composition according to item 26 above. 28) In the presence of dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole in an inert solvent, structural formula (2) ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(2) (wherein R_1 and R_2 are as described below) An N-terminally-closed amino acid having the structure ▲a mathematical formula, a chemical formula, a table, etc.▼, where R_3, R_4 and R_5 are as described below, is condensed with an amine having the structure, and then optionally by conventional means. (1) Process for producing a compound having the structural formula ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which consists of the step of converting the condensation product into a pharmaceutically acceptable salt by . In the formula, A is -NH-, ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ or -(CH_2)_n- (n is an integer from 0 to 6), and R_1 is ▲ has a mathematical formula, chemical formula, table, etc. Yes ▼ ▲ Formula,
There are chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ ▲ Mathematical formulas, chemical formulas,
There are tables, etc. ▼ ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ and ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ is an N-terminal closing group selected from ▼ and R_2 and R_3 are independently hydrogen, 1 to Straight-chain or branched alkyl of 6 carbon atoms, trifluoromethyl, -CH_2-CH=CH_2, -CH_2-C
≡CH, -CH_2OR, -(CH_2)_mCOOR
, -(CH_2)_mNR_6R_7, -CH_2Ar
or -CH_2OAr [m is an integer from 1 to 6, R
, R_6 and R_7 are selected from hydrogen or straight-chain or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and Ar is 2- or 3-thienyl, 2-, 3
- or 4-pyridinyl or ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro,
However, if X is nitro, Y is hydrogen)], R_4 is hydrogen, -CH_2OH, ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼, [Z is -CH_2-, NR(
R is as described above), oxygen or sulfur],
-CONR_6R_7, -CH_2NR_6R_7 or -COOR (R, R_6 and R_7 are as described above) and R_5 is 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4
-pyridinyl, 2- or 3-indanyl, cyclohexyl, 2- or 3-furanyl, 3- or 4-pyridinyl, 2-imidazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-tetrahydrobenzimidazolyl, 2-perimidyl or ▲mathematical formula, chemical formula, There are tables etc.▼ (X and Y are independently hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxyl, trifluoromethyl or nitro, provided that if X is nitro, then Y is hydrogen) be.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79806885A | 1985-11-14 | 1985-11-14 | |
| US798068 | 2004-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6310759A true JPS6310759A (en) | 1988-01-18 |
Family
ID=25172458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26880786A Pending JPS6310759A (en) | 1985-11-14 | 1986-11-13 | 2-substituted-(2-substituted-amino)-n- arylalkyl-3-(indol-3-yl)propaneamide |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6310759A (en) |
| ZA (1) | ZA867951B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5568137B2 (en) * | 2010-09-22 | 2014-08-06 | 三井化学アグロ株式会社 | Method for producing amino acid amide derivative having fluorine-containing carbamate group, production intermediate thereof, and method for producing ethylenediamine derivative |
| JP2020015717A (en) * | 2018-07-17 | 2020-01-30 | 住友化学株式会社 | Compound, resist composition and production method of resist pattern |
-
1986
- 1986-10-20 ZA ZA867951A patent/ZA867951B/en unknown
- 1986-11-13 JP JP26880786A patent/JPS6310759A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5568137B2 (en) * | 2010-09-22 | 2014-08-06 | 三井化学アグロ株式会社 | Method for producing amino acid amide derivative having fluorine-containing carbamate group, production intermediate thereof, and method for producing ethylenediamine derivative |
| JP2020015717A (en) * | 2018-07-17 | 2020-01-30 | 住友化学株式会社 | Compound, resist composition and production method of resist pattern |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA867951B (en) | 1988-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4757151A (en) | 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl] | |
| TWI376376B (en) | Pyrimidine compounds | |
| AU658377B2 (en) | Alpha-substituted tryptophane dipeptoid derivatives | |
| US6403577B1 (en) | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists | |
| EP0405537B1 (en) | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives | |
| TW199144B (en) | ||
| JP2002517444A (en) | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
| US5877182A (en) | Piperidines promote release of growth hormone | |
| WO1997007117A1 (en) | 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues | |
| ES2235383T3 (en) | BETA-ALANINAS SUBSTITUTED. | |
| KR100222634B1 (en) | Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and the therapeutic use | |
| NO300324B1 (en) | Analogous Process for the Preparation of Therapeutically Active Compounds | |
| US5574013A (en) | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp derivatives | |
| JP3383668B2 (en) | 1-azaadamantane derivatives as 5-HT agonists or antagonists | |
| US5244905A (en) | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl polyhydro-β-carboline-phenylalanine- and phenethylamine derivatives | |
| JPS6310759A (en) | 2-substituted-(2-substituted-amino)-n- arylalkyl-3-(indol-3-yl)propaneamide | |
| AU1879892A (en) | Cck analogs containing alpha-substituted amino acids | |
| CA2379282C (en) | Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone | |
| KR100188055B1 (en) | Pro-drugs for cck antagonists | |
| US5218123A (en) | Didehydrotryptophan derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| JPS63152359A (en) | 2-substituted-(2-substituted-amino)-n-arylalkyl- 3-(indole-3-yl)propaneamide | |
| JPH08504441A (en) | Azano Adamantane | |
| JP3657982B6 (en) | Non-peptide tachykinin receptor antagonist | |
| AU721935B2 (en) | Non-peptide tachykinin receptor antagonists | |
| PT98830A (en) | Process for the preparation of tryptophan (Trp) derivatives which are alpha-substituted N-substituted with cycloalkyl and polycycloalkyl and pharmaceutical compositions containing them |