JPS63145209A

JPS63145209A - 歯組織処置用組成物

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Publication number: JPS63145209A
Application number: JP61290655A
Authority: JP
Inventors: ジエラルド　エル．マウラー
Original assignee: NATL RES LAB
Current assignee: NATL RES LAB
Priority date: 1984-12-14
Filing date: 1986-12-08
Publication date: 1988-06-17
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: JPH0737372B2; CA1290252C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景口腔内の通常の正常微生物叢（ｆｌｏｒａ　）はストレ
ゾトコッシ（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）およびアク
テノマイセ、Ｘ　（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　）　；ナ
イセリア（Ｎｅ１ｓｓｅｒｉａ　）およびノカルジア（
Ｎｏｒａｒａｉａ　）　；バイロネラ（ＶｅｉＬｌｏｎ
ｅｌｌａ　）およびフンバクテリウＡ　（Ｆｕｓｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　）によってそれぞれ代表すれるかなり
の種類の好気性の、通性嫌気性のおよび偏性嫌気性の微
生物よりなる。前者は口腔粘膜にほとんど独占的に見い
出され、後者の二群は主として、歯肉下（歯肉線の下の
方）の部位で見い出される。たとえば、ストレプトコツ
シは歯の表面でコロニイを形成し、２次的に歯垢全形成
する；この歯垢は物理的および生物学的の両面で基質と
して作用する。

哨乳動物の歯が細菌−出物のう蝕原性発現によって破壊
されやすい、すなわちむし歯になりやすいことはよく知
られている。う蝕は本質的に、外側表面から始１り内部
に進行する歯材質の崩壊の結果である。初期に、歯の表
面エナメル質（これは全く非細胞質である）が脱鉄物化
される。基本的に、これは細菌醗酵またに唾液あるいは
その両方の酸生成物の作用によるものである。表面エナ
メル質の脱鉄物化に続いて、ゾウデ質およびセメント質
が一般にタンパク質マトリックスの細菌性消化により分
解される。

う蝕発生における基本的第一段階は生歯の硬くなめらか
なエナメル質表面上に歯垢が形成されることによるもの
と見做される。哨乳動物の虫歯の表面に歯肉上および歯
肉下の両方で歯垢の形で堅固に付着しているキノノイド
構造体が見られる。

このような歯垢は化学物質の攻撃に対して高度に耐性で
あり、一般に研磨手段によって除去できるだけであり、
細菌の几めの栄養源となることができる。う蝕発生にお
ける基本的第二段階は細菌１次は唾液あるいは七の両方
からの大量の酸の生成によるものと見られる。不幸なこ
とに、前記の高濃度の酸は隣接しているエナメル質を脱
鉄物化して、う蝕の形成ｔ−開始させる。

歯垢はマ友「細菌性歯石」とも呼ばれ、実際に、多くの
８１類の細菌が通常の培養技術により歯垢沈着物から単
離できる。一般に、歯垢はその起源が唾液である唾液酸
（ｅｉａｌｉｃ　ａｃｉａ　）の重合体形よりなるもの
と理論付けられている。（これらは酸性環境下で容易に
１合されうる単量体とじて作用する）。塩基性−範囲に
おいて、塩の形で、これらは比較的可溶性であって、唾
液に対してチキソトロビイ性を付与する。粘液様物質は
しばしば、ぬるぬるした感触全厚える物質および類似物
質金含有する。たとえば、炭水化物に対する細菌活性に
より生成された酸は口腔内を異常に低い一範凹に酸性に
する傾向がある。これはノイラミン酸誘導体の重合を引
き起す傾向があり、歯の正常なヒドロキシアパタイト構
造と重合したノイラミン酸との間に化学結合を生じさせ
る。従って、正常な生物学的組織に並置して、適当な酵
素的基質が存在することになり、この状態は望ましい組
織の２次的酵素的変換音導くことがある。

歯のエナメル質から歯垢全定期的に除去してう蝕の発生
を減じることはよく知られている。さらにまた１利用で
きるフッ素化物アニオンを含有する製剤を使用して歯の
表面？Ｕし歯予防することもよく知られており、これは
フッ素化物イオンがヒドロキシアパタイト構造中にヒド
ロキシ基の置換１ｆＣ，はヒドロキシ基との組合せを介
して導入され理論的構造体フルオルアパタイト１友はフ
ルオルヒドロキシアパタイトが生成すれることによるも
のと見做される。このような構造体は、中でもトキシン
および酵累活性會有する類似物餉よりなる細菌性滲出物
のう蝕原性活性に対してはほとんど感受性ではないよう
に見える。丁なわち、このような酵素活性がヒドロキシ
アパタイトおよびその付随するホスフェート基金容易に
分解する場合に、フッ素化物の導入はその構造体を酵素
的分解に対してほとんど感受性を示さないものにするよ
うに見做される。従って、計画的な水へのフッ素化物の
導入およびフッ素化物アニオン會含有する歯みがき剤の
使用が始まってから、う蝕の発症は、独断的に報告され
ているように、者しく減少されている。

従って、口腔内に存在する正常な生理的寄生細菌からの
活性の結果として生じるう蝕の発生を効果的に減じる手
段として、現在、同時的に用いられている２ａの基本的
方法が存在する。第１の、あまり常用されていない方法
は物理的方法であって、この方法は歯垢が化学物質の攻
撃に対して比較的耐性であることから、歯の表面から歯
垢′（Ｉ−機械的に除去することを包含する方法である
。第２の、さらに常用されている方法はしばしはあるい
は毎日性なわれる化学的方法であって、この方法は、た
とえばフッ素化物含有歯みがき剤により、歯の正常なヒ
ドロキシアパタイト構造をフルオルアパタイト筐たはフ
ルオルヒドロキシアパタイトに化学的に変更もしくは鉱
物化することに関する方法である。基本的に、歯組織中
へのフッ素化物の配合は歯ｔ−酵素的分解に対して耐性
にし、それによってう蝕の発生を減少させる＠う蝕形成過程全阻止する助けとしてフッ素化物上使用す
ることに加えて、従来、代替的食事による強化手段とし
て銅、クロム、コバルトおよびアニンのような二価金属
を使用した数種の歯用製剤が調製されている。このよう
な歯用製剤の例は米国特許第４，３７５，４６０号、米
国時打第４，３３９，４２９号、米国特許第４，３３２
．７９１号、米国特許第４．２３５，６３３号、米国特
許第４，０４８，３００号および米国特許第２，１５４
，１６８号に見い出丁ことができる。不幸なことに、前
記であげた米国特許に記載され、その歯用製剤に配合さ
れている二価金属錯化合物は一般に従来、満足なもので
はなかつ友。たとえば、これらの現在使用されている二
価金属錯化合物のほとんど全部は水性媒質中に比較的不
溶性である。この不治性であるという欠点に加えて、こ
れらの二価金属錯化合物は口腔内で一般に遭遇する一範
囲で非常に安定であって、極少量の金属イオンが解ｌｉ
ｉ′ｌＩされるだけであり、これはこれらの化合物全比
較的効果のないものにしている。さらに、安定性因子に
よって、一般に比較的大量の二価金属錯化合物ｔこれら
の歯用製剤中に配合せねばならず、これは最終製品の総
合的味および口内感触に有害な作用をおよぼす。

歯肉下組織に関しては、ごの状況は幾分異なっており、
アパタイト成分と向い合って存在する軟組織は嫌気性生
理的寄生細菌により主として攻撃される。正常な筋骨格
連結を伴なう靭帯構造と異ならないアゴの身体構造に対
し歯は歯周靭帯に結合している。これらの歯周靭帯は歯
肉下に見い出される嫌気性種の細菌により分泌される酵
素に対して極めて敏感であるように見做される。靭帯お
よび身体構造の両方の漸進的崩壊は最終的に、歯の骨に
対する結合性を失なわせる。これは不幸なことに、導管
路感染、歯肉および歯冠周辺庫瘍形成および最終的な脱
出を引き起す。

従って、歯に鉱物付与してう蝕を予防まｔは減少さセる
几めの適当な歯用組成物をＶ＠裂する試みが従来性なわ
れてきた。しかしなから、フッ素化物アニオンを含有す
るもの以外に前記の問題を所消できる満足すべき歯用組
成物は開発されていない。基本的に、既知の種類の二価
金属錯化合物は２つのカテゴリーに分類される：カチオ
ンが通常、相対イオンに対して非常に堅固に結合してい
る化合物；およびカチオンが金属の含水酸化物として不
治性の形で見い出される化合物。

換言アれは、従来提供されているフッ素化物以外の二価
金属錯化合ｗ’を使用する歯用組成物は全て、口腔内に
充分な詰で治療性金属イオンを提供するに要求される鍵
的基本的性質のいくつかに必ず欠けているものである。

従って、歯組織の劣化を減少または防止するために、歯
組織に鉱物付与するために適する金属錯化合＠官有歯用
組成物に対する歯科医のおよび市場での強い要求が存在
している。

藺単に言えば、本発明は歯および歯肉下組織のような歯
組織のり蝕および七の破壊七軒減または防止するために
これらの組織を処理するための新規な歯用組成物および
その使用方法を提供することにより当該技術の現状にお
ける別記の問題および欠点を軽減しようとするものであ
る。特定の５群の金属錯化合物が歯組織の退行性進行を
防止１７’Ｃは減少させるために、銅のような金属イオ
ン全利用できるようにするのに特に適することがここに
見い出された。広義には、本発明は多官能性有機リガン
ドに結合した多価１金属イオンの１：１金属錯化合物の
有効量を口腔内に施用することを包含する。金属錯化合
物ヲ施用する手段として好適な一方法として、Ｃれらの
化合物は適当な水性ベヒクルに分散させて所望の歯用組
成物に刺製することができる。本発明による１；１金属
錯化合物は金属イオン濃度の負の対数対水素イオン濃度
の負の対数ケデカルト座標でプロットしｆｃ場合に８字
形状曲線により示される水性プロトン誘導解離物性を有
する。このような解離物性を有する１：１金属錯化合物
はこれ全障害の処置のために、歯組織に銅イオンを付与
する几めの独自の手段を提供する。

多価重金属イオンは友とえはビスマス、クロム、コバル
ト、銅、アニン他を包含でき、好ｌしくに銅である。他
方、多官能性有機リガンドは、たとえばクエン酸のよう
なアルファまたはベーターヒドロキシポリカルボン酸、
およびアルファ１ｔはベーターアミノ、スルフヒドロ、
ホスフィツール他のような官能性に置換されている酸か
ら誘導できる。特にジナトリウム−、ジカリウム−１ｆ
ｃｉ４ジリチウム−モノ銅（ＩＩ）クエン酸塩が本発明
による歯用組成物の―裂に特に適している。さらに、適
当な緩衝剤金歯用組成物に配合でき、これにはＰｌ−１
ｔ−調整する几めの、たとえばクエン酸が包含される。

従って、歯組織全処置するための本発明による新規で格
別に改善されｆｃ歯用組成物および処置方法はう蝕およ
び歯肉下組織の破壊を防止するための新規な手段を提供
する。驚くべきことに、本発明の歯用ｍｆＸｔ＠に使用
される１：１金属錯化合物は歯組織で金属配位錯化合’
ａ！７ｖは塩ｔ−影形成て、そこに鉱物を付与するため
に金属イオン全容易に利用できるよりにするような性＊
’に有する。歯組織内におけるこのような錯化合＠１ｆ
Ｃは塩の形瓜は口腔内圧おける微生物活性に付随する酵
素的破壊に対して特に効果的であり、そして極めて耐性
であるｃｌた、この金属イオンは口腔内に存在する微生
＠により分泌される酵素を不活性化するの罠極めて有効
であり、このことはこのような酵素による歯組織の破壊
の進行を減少さゼることを意味する。

本発明のもう一つの特徴において、本発明は歯用組成物
に使用される１：１金属錯化合物と関連する独自の利点
に関する。−例として、本発明による１：１金属錯化合
＠は高度に可溶性で、しかも容易に解離して、金属イオ
ン金歯組織への鉱物付与におよび（または）口腔内で一
般的に遭遇する一範囲で微生物により分泌される酵素を
不活性化するために利用できるようにする。これは金属
イオンが歯肉組織中に大量に導入される会費がある、本
発明の用途において特に明らかである。口内の一範囲は
約４〜約９、一般に約７であるので、本発明の銅イオン
は口内で遭遇する−で利用できる。従って、本発明は、
可溶性金属錯化合物が約−７で比較的不安定であること
から、この錯化合物から大量の金属イオンを約７の−で
放出させることを意図するものである。これらの好まし
い１：１金属錯化合＠は關アルカリ−においてさえも非
常に安定であり、また有機分子に対して比較的不活性で
ある。しかも、ｐＭ−一図表上のＳ字形状様相により示
されるように、独特の解離物性を有することから、これ
らの１：１金属錯化合物により歯肉下組織のような歯組
織の破壊が生起する−において所望の金属イオンの放出
が達成すれる。

本発明は可溶性で容易に解離しうる金属イオンを官有す
る歯用組成物の形で歯組織が治療的金属イオンを利用で
きるようにする独自のシステムケ提供する。従って、本
発明の特徴は歯組織に鉱物を付与するためにそして（ｌ
たは）口腔内に通常存在する微生物により分泌される酵
素全不活性化する文めに、口腔内での金属イオンの利用
性？！″尚めることにより当該技術における改善全提供
する。

もう一つの％徴において、本発明による歯用組成物は固
体、液体、デルまたはペーストのような異なるタイプの
製剤にすることができ、これには練り歯みがき、デンタ
ルクリームまたはデンタルデル、歯みがき粉、液状デン
トリフィクス（ｄｅｎｔｒｉｆｉｃｅｓ　）、錠剤、ロ
内洗浄剤他カ含！　しる。さらに、本発明の歯用組成物
は望ましい最終製品に調製する几めに、適当な増粘剤、
研磨剤、風味剤および（ｌｆｔは）甘味剤を含有できる
。

従って、本発明による歯用組成物および使用方法の特別
の特徴゛および独自の利点はこれを口腔内に存在する生
理的寄生細菌に付随する望ましくない破壊的作用と戦う
ための種々の歯組織の処ｔ、ｒ極めて効果的にする。

本発明者は本発明者自身による米国特許第４．０５５，
６５５号、同第４．１２９，５０９号、同第４．１８０
，４７３号および同第、ｉ、２７８．６１０号が金属錯
化＠物およびその製造方法を開示しているごと全認識し
ている。これらの金属錯化合物がここに特に鴬くべきこ
とに、歯組織への鉱物付与に有効であることが本発明に
より見い出され友。しかしながら、このような錯化合物
が効果的な抗微生物剤および金属運搬剤として報告され
ていたのもかかわらす、これらが歯組織処置用の歯用組
成物において独自の効果を発揮できることは従来知られ
ていなかったことである。さらにまｔｌこれらの発見お
よび七の他の本明細書に記載されている本発明による利
点は予想されえないそして自明でないものと考えられる
。

方法およびこの方法で使用される歯用組成物のタイプに
係る種々の新規な評細を台Ｃ本発明の前記および七の他
の特徴および利点をここで、下記の詳細な説明全引用し
て特にさらに説明し、例、図面および特許請求の範囲に
より指摘する。本発明を具体的に示す方法および歯組織
処置用により示すが、これらは説明の穴めだけのもので
あって本発明を制限するものではないものと理掛すれる
べきである。本発明の原則および特徴は本発明　・の範
囲から逸脱することなく、種々の多くの態様に使用でき
る。

本発明上さらによく認識するための例示の目的で、下記
の評細な説明および実施例を、本発明による歯組織への
鉱物付与および（ｌたは）微生物により分泌される酵素
の不活性化に対する方法および歯用組成物に関して示す
。

本発明の好適態様において、本発明による歯用組成物は
重金属対リガンドの比率が１：１である多価重金属と多
官能性有機リガンドとのモノ金属錯化合物を含有し、こ
の錯化合物はＩ）Ｍ−一図表で８字形状グラフで示され
る解離物性を有する。

金属錯化合物の特別の例には、ジナトリウム−、ジカリ
ウム−またはジリチウム−モノ鋼（…）クエン酸塩で代
表されるジアルカリ金楓モノ鋼（…）クエン酸塩がある
。これらのジアルカリモノｍ　（ＩＩ）クエン酸塩はＳ
字形グラフで示される解離物性を有し、このグラフでは
２方向の曲線が約７〜約９の一範囲内の地点で接触して
いる。約Ｓ９〜約−１２の程度の塩基性媒質中で、これ
らのジアルカリモノ銅（ＩＩ）クエン酸塩錯化合物は非
常に安定である、丁なわち約１０１２〜約１０１３のオ
ーダーの有効安定定数ＫｅｆｆｌｆＬ１を有することか
確認され友。

しかしながら、約７〜約９の−におけるこれらのジアル
カリモノ銅（ＩＩ）クエン酸塩錯化合物のＫｏｆｆは約
１０５〜＋Ｆ１１０１２のオーダーである。従って、７
附近の−に３いて、これらのモノ鋼（川）クエン酸塩錯
化合物の有効安定定数は格別に低下（十分の１〜数万分
の１に低下）し、有意の濃度の遊離Ｃｕ＋＋に歯組織へ
の鉱物付与に利用できるようにする。たとえは、錯化合
物中の銅の約１０係がＰＨ１１次はほぼｐｌ−１７でイ
オン状態になるのに対し、ｐＨ９’！７’ｃはほぼｐＨ
９では約０．１係の銅がイオン化する。

丁なわち、本発明の歯用組ｇ＠はＰＨに対して感受性で
あって、−が約７またはそれ以下に低下するに従って、
さらに多くの銅イオンが利用できるようになるものと理
解されるべきである。一般に、この金属錯化合物は約６
〜約１２の一範囲にわたり解離する傾向を有する。約１
２以上の−においては、この錯化合物はアルカリ性媒質
により分解され、含水を属酸化物の形で媒質から沈殿す
る傾向を有する。約ＰＨ７以下におけるごの金属錯化合
物の不安定性が歯組織の処置の実施に要求される高濃度
の遊離Ｃｕ”ｋもたら丁。文とえは人間の口内の口腔の
−は典型的には約４〜約９の広い限界内で変化するので
、金属イオンの放出には最も効果的である。錯体化合物
は好ましくは組成物が約４〜約９、好ましくは約７のｐ
Ｈｋ有するようにベヒクル中に分散させ、処置する口腔
内への金属イオンの放出音最大にする・この説明およびこの好適態様に従い、その他の多官能性
有機リガンドの金属錯化合物が、これらが標準ｐＭ−−
図表上で８字形状曲線により示される解離物性を示すか
ぎり、本発明の態様に相当するものであることは明白で
あろう。−例として、本発明のモノ金属−多官能性有機
リガント錯化合物にもとづき、アニン、ニッケル、クロ
ム、リスマス、銀、コバルトおよび特に銅を包含する一
価筐たは多価の、特に二価および多価カチオンであるそ
の他の金属イオン並びにその他の類似の金属１７′ｃは
重金属イオンが使用できる。本発明の好適態様により特
に例示されているクエン酸の代り罠、その他の多官能性
有機リガンドが使用できる。その他の多官能性リガンド
の中には、クエン酸が族する広い種類のアルファｆｆｔ
はベーターヒドロキシポリカルボン酸がある。１友、ア
ルファまたはベーターアミノ、スルフヒドロ、ホスフィ
ツール等のようなその他の官能性に置換されている酸も
本発明の金属錯化合物の分子モデルで代用でき、同様の
結果が達成できる。金属錯化合物の一般的式から見て、
本発明の銅とクエン酸とのモノ金属錯化合＠は次の構造
式（Ａｌおよび（Ｂｌのどちらかに相当する：（Ａ）形は遊離エネルギーの観点から好ましい形態であ
ると考えられる。＋Ａ）形または（Ｂ）形のどちらかで
示される錯化合＠構造中に導入されている１個のプロト
ンが安定な５−または６−員配位環の変形を防止してい
る。プロトンが導入されると、７−員環だけがアセテー
ト電子供与体の配位によって形成されることがあり、こ
のような７員環構造４不安定である。従って、ごの錯化
合物分子は解離し、歯組織に鉱物付与する金属イオン全
提供する。

（ＡｌおよびｔＢ）構造形はさらに一般的に水型で示す
ことができる：前記型において、実線部分は分子の骨格構造における元
素間の化学結合ヲ表わし、Ｘ、Ｙおよび２は電子対供与
体？！−表わし、（Ｒ）はいづれかの元素状または分子
状基団または基を表わし、Ｍは金属を表わし、セしてＸ
のプロトン親和性はＺＳＹｆ友はＲのものより大である
。従って、醸索、二価鋼１友は、それについては、炭素
原子の代りに、その他のルイスペースプロトン対および
その他の金属イオンｔこれらの構造型に使用して、１個
のプロトンの導入により類似の解離性を示すか、あるい
はｐＭ　−ｐＨ図表で８字形状様相により示されるよう
な類似の挙動を示す分子型を提供できることが認識され
る。従って、これらの分子ｆＩ！！は本発明の錯化合＠
を代替的に示すものである。

これらの銅錯化合物の分子の異常な立体耐直（りこの化
合物に二極性を何与し、この二極性はＣしろ堅く、高度
に分極し几様相でのどちらかの極における水利という％
徴を示す。この特ｆｌは水和しに錯化＠＠全１電気陰性
ｌたは貞気陽性表面特性會有する微粉砕粒子の表面に静
電的に吸着させる。

また、錯化合物中に「封じ込められている」銅が微生物
の細胞壁のような換を通過して完全に移、勤することを
可能にする。この完全移動を示す直接的証明は得られて
いないが、全ての集められ几結果はこのような移動が生
起するという帰納的理由全提供できる。丁なわち、この
結果から金属イオン全含有する錯化＠物が類似化合物が
排除される領域中に移動できることが判る。たとえば、
タンパク質膜に銅塩全適用すると、銅イオンは銅タンパ
ク化合物または壇上形成して膜成分に付着する。

可能性は少ないが、銅イオンのいづれかが可溶性でイオ
ン化されると、利用できる状態は口腔をはるかに越えて
罰進する。

本発明の背景の記載全参考すると、従来の二価金属錯化
合物も歯用組成物に配合されているけれども、これらの
錯化合物中の金属イオンは非常に堅固に結合されており
、そして（または）受容者部位から離れて封じ込められ
ているので、生化学的に見て、金属イオンが非常に有用
な機能を果たすように金属イオンを利用するごとは実質
的に不可能である。これに対して、本発明の錯化合物の
独自のプロトン舖発解離性は銅イオンのような金属イオ
ンを下記のように容易に利用できるようにする：さらに、本発明の１：１銅鉛化合物は二極特注”ｔ−［
することに加えて、最もＮ喪なごとに、比較的弱い樽底
定５　（ｆｏｒｍａｔ４０ｎ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　）　
（Ｋｆ）七有し、この弱いＫｆ値はさらに強いＫｆ値を
有する銅受容体が１：１銅鉛体から銅イオンを取り出丁
ことができることｋｉｔ味する。これはインビボにおい
て、銅全七の場所に保持している配位結合と反応できる
遊離アミノ酸基、スルフヒドリル基、歯組織のヒドロキ
シアパタイトおよびいづれかのルイス酸のような構造体
によって達成される。すなわち、系内に水素イオンが導
入されると、元来クエン酸塩部分のアルコール性ヒドロ
キシ基ト組合されていた、遊離水素原子の代りに導入さ
れた水素イオンが入る部位ができ、これによって錯化合
物は不安定にされる。他方、本発明の錯化合物はプロト
ン誘発解離特性を有する特徴を有する。

この性質は本発明の銅錯化合物の薬力学的におよびその
歯組織の処置における使用において重要である。

本明細書で使用するかぎり、「歯組織」の用語は口腔内
に位置する組織、たとえば歯およびそこに存在する微生
物により分泌される酵素によって酵素的破壊を受けるよ
うな歯肉下組織を含む意味を有する。「歯肉下組織」の
用語は歯根、歯周靭帯および身体ｍ熾のような歯肉紡下
に位置する組織を含ｔｒ章味を有する。「障害」の用語
はこれらに限定されないが、歯垢およびう蝕の生＆、Ｕ
　シ歯、悪口臭および歯組織劣化含金Ｃ意味を有する。

従って、本発明により、動物における歯組織を処置する
ための新規な歯用ａｇ物および方法が提供される。本発
明の組、酸物および方法は、たとえば歯組織上の微生物
により分泌される酵素の破壊性酵素的活性による歯組織
の減退および歯垢形成の抑制に特に有用である。これは
、たとえは本発明の歯用組成物による酵素の不活性化お
よび歯組織への鉱物付与により達Ｉｆ５ｔすれる。さら
に、本発明の組成物および方法は、たとえは通常の予防
処置に用いられｆＣ場合に、特に歯上への歯石の蓄積を
抑制するのに有用である。従って、本発明の金部錯化合
物は、たとえばむし歯および歯上の歯石の蓄積の予防に
、および−周靭帯のような歯肉下組織の破壊を軽減する
のに有利に使用できる。

前記の効果全達成するためには、本発明の１＝１金属錯
化合’ｍ’ｒ口腔内の前記組織に施用して、銅イオン（
Ｃｕ　ｎ　）のような金城イオン會、ヒドロキシおよび
フルオルアパタイトとの金属配位錯化合物または塩の形
成によって、歯組織への鉱物付与に利用できる・ように
する。たとえは、歯組織における第二銅含有アパタイト
（ｃｕｐｒｉａｐａｔｉｔｒ）の形成は酵素的劣化に対
し特に効果的で、高度に耐性の錯化合物を提供する。さ
らにこのように鉱物付与された組織はその上の望ましく
ない歯垢および歯石の形成を受けにくくなる。さらに重
要なことは、歯周靭帯組織が歯肉細菌の破壊性酵素的活
性に利用されるフィブリルの表面にこのような銅錯化合
物が形成されることによって独特に変性されることであ
る。

人間の口内のＰＨに一般に前記し友ように、代表的には
約４〜約９の広い限界範囲内で変わり、通常はぼ７であ
る。従って、金属イオンを種々の構造のアニオン性リガ
ンドおよびまたは相対イオンとの錯化合ｖＩＪまたは塩
の形成に利用できるようにするためには、金属イオンは
口腔内の一範囲で可溶であり、解離できる形で提供され
ねばならない。

本発明の１：１金属錯化合物、特に銅とクエン酸塩との
錯化合物はこのような物質の提供に独自的に適している
。丁なわち、本発明は高度に可溶性で、しかも容易に解
離できる金属錯化合物をこの独自の運搬系を介して歯組
織の鉱物付与に利用できるようにする。

酵素攻撃に対して耐性である錯化合物および塩の形成に
加えて、本発明の金属錯化付物は歯ｍ蛾を破壊できる酵
素の宿主を容易に不活性化する銅のような金属イオン全
提供する。この方法で、たとえは歯および周辺組織の破
壊性酵素的劣化が効果的に軽減される。これら全ての対
象の完全な軽減が達成されなくても、本発明の歯用組８
ｖＡは口腔内に存在する生理的寄生微生物により分泌さ
れる酵素による破壊性酵素の活性度全滅じるのに有利に
適している。丁なわち、銅イオン（ＩＩ）のような容易
に利用できる金属イオンを提供する本発明の１：１金属
錯化合物は本発明の歯用組成物中に配合することにより
、歯科医および患者の両方が歯減退と戦う几めの手段と
して有利に利用できる。

本発明のもう一つの特徴において、歯のような歯組織ｔ
１：１金属錯化合物で処註すると、歯上の歯垢または歯
石の形成が実質的に減じられることが見い出された。こ
の独特の効果はう蝕の発生の減少’Ｊ７’ｃは抑止全助
長する。

さらにまた、本発明の歯用組成物は液状デントリフリツ
クスまたは口腔洗浄剤の形に調製すると、脱口臭剤また
は息清涼剤として使用でき、一般に口腔内に存在する微
生物による口臭を実質的に減少させるごとができる。

正常な完全軟組織は通常、本発明の銅錯化合物の存在に
対し、脱色により証明されるように、反応を示さない。

他方、摩耗し几、感染したおよびその他の原因で浸軟さ
れ次組織および肉芽組織は中程度の肯−緑色脱色を僅か
に示す。これは急速な変質ま九は急速な再生のどちらか
を受けるこれらの組織に多くの利用できる配位場所があ
るためであると見做される。

好ましい歯用組成物全調製するためには、銅錯化合物を
総組酸物の鋼イオンにもとづいて計算して、約０．０５
　’１から約５％（重量）の範囲の量で結成物に配合丁
べきである。好ましくは、この範囲は銅約０．１〜ＦＪ
１％、待に好ましくは銅約０．２〜約０．４係である。

本発明による銅イオンの供給に特に適するａ類の１：１
銅鉛化合物は前記したように、たとえばジナトリウム−
、ジカリウム−１７ｔはジリチウム−モノ銅（ＩＩ）ク
エン酸塩および特にジナトリウム−モノ銅（…）クエン
酸塩である。

本発明の歯用組成＠はこれらの金属錯化合物に加えて、
増粘剤および研摩剤のようなその他の適当な化＠９Ｊ’
を含有できる。好適な増粘剤はカルボキシメチルセルロ
ースのような種々のセルロース誘導体から誘導できる。

歯用組成物に配合する増粘剤の量は、たとえば製造され
る組成物の種類によって約１ｑｂ〜約１０係の範囲で、
広く変えることができる。たとえは、歯用組成９Ａを粘
性液体の形にする揚台には、組成ｍ’にペースト状にす
るよりは少ない量の増粘剤を添加できる。従って、−例
として、本発明の歯用組成′＠は、七こに配合する増粘
剤の量によって液状、クリーム状またはペースト状にす
る０とができる。

研磨剤については、たとえは酸化アルミニウム、水成化
アルミニウム、メルク、軽石、リン敵ジカルシウム等が
最適である。これらの研磨剤の量は変えることができ、
一般に歯用組成物の約１０受〜約５０　％　（重量）で
ある。しかしながら、適当な研磨剤の配合は本発明の必
須要件では々いものと理解されるべきである。しかしな
がら、研磨剤ｋ　歯用組成物に配合すると、歯エナメル
質のようが歯組織に対する引き掻き作用が得られ、金属
イオンを錯化するのにさらに適当な表面が有利に得られ
る。

筐た、歯用組成物には、いづれか適当な風味剤または甘
味剤を配合して、本発明の歯用組成物に味付はすること
もできる。適当な風味付与成分の例には、たとえば芳香
性油、たとえばスペアミント、ペパーミント、ハツカ、
サツサフラス、クローブ、セージ、ユーカリス、マヨラ
ナ、シナモン、レモンおよびオレンジの抽出油、並びに
その他の適当な香料が含まれる。適当な甘味剤はショ糖
、乳糖、マルトース、ソルビトール、シフラミン酸ナト
リウム、サッカリン、ススバラギン酸塩他を包含する。

組成物の調製に際しては、これらの風味付与剤および甘
味剤は一緒で、友とえは組成物の約０．０１％〜約１％
またはそれ以上全杓成できる。

本発明の歯用組成＠は実用できるｐＨ’を有するべきで
ある。約４〜約９の一範囲が特に望讐しく、さらに好ま
しいＰＨは約７である。このｐ！（値は歯用組成物のｐ
Ｈを意味する。所望により、いづれか適当なりｌＪ質、
たとえばクエン酸を−の調整に冷加できる。

前記の歯用組成？ｌはかな！、）の忌で修正できるもの
と理解されるべきである。たとえは、製造される各製品
中の稙々の成分はそれらの特性および相対的重量比およ
びまた配合方法における物理的性質に関して、著しい程
度に１で変化させることができる。本明細省で回用組Ｉ
Ｂ、物と称している製剤には、口腔内の施用に応じて適
当な製剤として特定の組合せの成分が使用できる。この
ような歯用組成物は固体、液体、デルまたはペースト形
である０とができ、練り歯みがき、デンタルクリーム１
７′ｃはデンタルデル、歯みかぎ粉、版体デン）　ＩＪ
フィクス、錠剤、口腔洗浄剤等を包含する。これらの製
品は通常の方法で調製できる。歯みがき粉の調製におい
ては、各種固体成分全機械的に通常充分に混合する。糧
々の成分の代り疋、全体的にまたは部分的に類似の化学
的または物理的あるいは生理学的性質を有する別の適当
な成分全使用できることは勿論のことであると理解すれ
るべきである。

デンタルクリーム、デルまたはペースト組成物の場合に
、液体成分と１体数分とは所望の粘度を有する押し出し
可能な塊が形成されるように適当々割合で配合丁べきで
ある。しかしながら、この粘度は、友とえばアルミニウ
ムまたは鉛で裏打ちされた押し出し往管！たは加圧容器
で使用するのに適するものであるべきである。

本発明による好ましい液状歯用組成物の例では、１：１
銅鉛化合物に加えて、水酸化アルミニウム、リン酸ジカ
ルシウム、ソルビトール、カルざキシメチルセルロース
および水を適量で含有する。好只しくは、１：１銅鉛化
合物の量は銅を１　ａｔ当り約４ηで提供する童である
。この濃度の場合に、液体組成物５滴は１：１銅鉛化合
物の形で銅金約１■含有する。従って、鋼の成人の一日
許容量がほぼ１■であることがテアめられることから、
目的に応じて、このような液体組成物は少なくとも約５
滴の童で施用することが指示できる。テアめられること
ではないが、銅の量が不注意によって増えてもＳ毒性で
あることは理解されるべきである。

本発明による歯用組成物の使用に際して、このような組
成物による処置の指示は柔かい歯ブラシのようないづれ
か適当な歯用用具を用いて一日に少なくとも一回施用処
置することよりなる。柔かい歯ブラシは外傷を最初にし
て歯肉中に侵入する能力を有する。さらに、本発明の１
−１金属錯化合＠は、たとえは歯科医または歯科衛住士
によって慣用の器具を用いて専門的に施用することもで
きる。−例として、１：１金属錯化合＠は歯垢ｌたは歯
石の査ａ七減少１７ｃは防止するために、およびま窺う
餘の発生？］ｌ−戎少ヱたは防止するために、ビム３！
歯口清浄用吸角により歯に予防的に施用できる。しかし
ながら、施用前に５歯の表面を清浄にするために始めに
、歯から、たとえば歯ブラシおよび（または）超音波歯
石除去器により歯石を除去すると好ましい。

本発明者による米国特許！４，２７８．６１０号、同第
４，１８０，４７３号、同第４．１２９，５０９号およ
び同第４．０５５．６５５号には本発明による歯用組成
物および方法で使用するのに適する１：１金属錯化合物
の製造方法およびこのような錯化合物の解離の測定方法
が記載されている。これらの米国％許の全記載上ここに
引用して組み入れる・金属錯化合＠および歯用ｍ＃：’
ａの製造本発明による歯用組成物の製造には、次の方法
を使用する。次側においては、シナ）　ＩＪウムーモノ
＠（Ｉｔ）クエン酸Ｗ　（ＭＣＧ　）　’に使用する。

この銅クエン酸塩錯化合物（ＭＣＣ生成物）は次のとお
りにして製造される：成分：水　　　　　　　　６５ｒｌＬｔクエン酸、無水物　　６５９塩基性炭酸銅（ｃｕｃｏ３−　ａｌｌ（ｏａ）２−　Ｈ
２Ｏ）　３５９重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）　　
６　Ｄ　＆クエン＠を水に＃解する。塩基性炭酸銅を撹
拌しながら加え、よく分散させる。この混合？！ｌ　’
ｋ　１Ｊ１０分間、または泡（ＣＯ２発生）が発生しな
くなるまで、反応させる。ｌ炭酸ナトリウムを緩かに混
合しなからゆつくり加え、Ｐｌ（ｔ５．５〜６．０にす
る。酸液を黒色顆粒状沈殿がもはや見えなくなるｆでＣ
Ｃｕ（ＨＣＯ３）２　）、混合する。残りの１炭酸ナト
リウムを緩かに撹拌しなからゆつくり加えて、７．０の
−に調整し、貯蔵する。このようにして生成された可−
性鋼キレートは第２次塩を含有していない。１成当りｌ
量で鋼１００〃ダの濃艮勿有するジナトリウム−モノｍ
（ＩＩ）クエン酸塩（ＭＣＣ）生成物か得られる。

錯化合＠ケ装造するための七の他の技術は米国特許第４
，２７８．６１０号、第５欄、６５〜６８行および第６
欄１〜５７行に記載されており、これら七記載をこごに
引用して組み入れる。

ＭＣＣ全液体、クリーム、ゲル、ペースト等に配合する
ｔめには、成分を非常に臨界的に選択する必景がある。

ＭＣＣはかなりの物質と化学的に不適合性であることが
見い出された。削Ｍじしたように、本発明による組成物
はま九錯化合物の活性に有害に作用しないｐＨｋ有して
いなけれはならない。本発明の金属錯化合物と一緒に使
用されるペーストおよび液体ベヒクルを独特で有利な組
成で用いると金属錯化合物、九とえはＭＣＣの化学的要
求および不適合性の問題並びに美的要求が満たされるこ
とが見い出された。このようなベヒクルには次のベヒク
ルがある；ペーストベヒクル二塩基性リン酸カルシウム　　　　　５０　ｇ水酸化ア
ルミニウムゲル　　　　　　２０　ｇソルビトール　　
　　　　　　　　　　　５ｇカルボキシメチルセルロー
ス　　　　　６ｇペパーミント油　　　　　　　　　　
　　０．１ｇ１００．０．９前記諸成分は全ｍを一緒に合せ、密に混合して、なめら
かで均質のペース）ｋ生成する。ごのペーストベヒクＮ
１００Ｊｉｌ口］記で製造したＭＣＣ生成物（ＩＷｌｔ
当りｘｔで銅１００〜を含有する）４祷と光分圧混合し
てペーストを生成する。練り歯みがき１１１当りＸ量で
銅約４■を含有するＭＣＣ練り歯みがき剤が得られる。

ｆｉ体ベヒクルおよびＭＣＣ裂品１ＷＬｔ当りＸ量で銅ｉｏｏｍ９’ｉ含有する１肥で製
造したＭＣＣ’生成物１００Ｍに、−ヶ約７に保持する
に光分な量のリン酸水素ジカリウム（液体の約０．５１
量％）′ｌｔ加える。生成した液体は哉状ＭＣ’Ｃ歯用
製品である。

しかしながら、固体形のクエン酸鋼ケ前記の液状ＭＣＣ
生成物の代りに使用して、本発明のＭＣＣ歯用製品を生
成できるものと理′Ｓされるべきである。

例　　１治療の目的で抜歯し文数率の人間の歯ｖｉｏ。

係エタノール浴に２週間浸して、歯髄腔の脱水を行ない
、歯組織の完全性全保存する。保存の目的にはホルマリ
ン溶液が慣用されるが、ホルムアルデヒドはよく知られ
ている還元剤であり、天然メカニズム以外のメカニズム
による銅（Ｉｔ）の変換ま几は還元を生じさせることが
ある。従って、ホルマリンの代りに、満足な代替物であ
って生物学的標本の保存の目的にまた慣用されている魚
水エタノール全使用する。

歯組織内の銅の存在を測定するために、Ｘ線によるエネ
ルギー分散分析法（Ｈ）ＡＩ　）と組合せた電子顕微鏡
を使用する。この方法は組織、特に表面組織における原
子の数の存在ま九は不存在を明らかにする方法である。

さらに、この方法では、高い減圧が用いられるので、組
織の脱水は必須であり、このために前記のエタノール処
理が必要である。

この脱水した組織をＩＩＤＡＸと組合セた電子顕微鏡で
見ると、このように処理された歯には外見上では顕微鏡
的変化は見られない。走査電子顕微鏡（ＳＥＭ　）下で
は、歯根域に結晶構造が容易に見られる。ＳＫＭ　−１
１ＣＤＡＸは目に見える柔ＭＡ織殊留物がないこれらの
領域で、４０，０００×で行なう。結晶＠質だけ全検査
する〇セメント質はアゴの身体組織に面接隣接している構成部
分であるから、これが存在しないと検査にとって天然の
状態でなくなるので、下のゾウデ質から掻き取るかまた
は七の他の＋段で除去することはテアめられない。セメ
ント質は骨に匹敵する程度の石灰化度および硬度を示す
。エナメル質、ゾウデ質およびセメント質の第一の差異
はカルシウムヒドロキシアパタイト成分の量にある。さ
らに、セメント質はゾウゲ質ま友はエナメル質よりも大
量のコラーゲンを含有するので、エナメル質の結晶物質
よりも銅イオンのためにより多くの潜在的結合部位を提
供する。

処理され丸歯は適度の４寛性會示すので、直接的８ＰＭ
検査が全何着１７′ｃは七の他の被覆物を用いることな
〈実施できる。

第１図〜第６図は、最初に蒸留水で洗浄し、ψッシュで
乾燥さゼ、次いで液体歯用組成物を柔かい歯ブラシで施
用する０とにより処置された歯の３つの異なる領域のＫ
ＤＡＸスペクトル葡示す図面である。この場合に使用し
ｆｃ＃ｉ体歯用組成物は前記のとおりにして製造されｔ
ものであって、ジナトリウムモノ銅（Ｉｔ）クエン酸塩
を１−当り約４ｍ９の量で含有するものである。前記の
処置は６本の別の歯に対しても反復し、同様の結果が得
られた。

さらに特に、第１図〜第６図は同一の歯の異なる三つの
部分の種々のＫＤＡＸ像を示している。右下中切歯全中
央線から解剖学的右端まで液体歯用組成物で処置する。

歯のｂ１面の残部は処置しない。

この歯の一部分を１１ｒｎ１当り活性成分、シナ）　Ｉ
Ｊウムーモモノ（１ｋ）クエン酸塩約４〜を含有する液
体出用組成物にさら丁。エナメル質衣面の軽いブラシン
グを約３０秒間行なう。ジナトリウム−モノ銅（ｒＡ）
クエン酸塩を含り綿棒を用いて歯肉下組織を約ろ０秒間
浸す。処置後に、歯？大量の水道水で洗浄し、次いでテ
ィッシュで乾燥すせる。

第１図は未処置エナメルｆｆｌ示している。矢印Ａで示
されているリンおよび矢印Ｂで示されているカルシウム
によるピークが明らかに見える。主要カルシウムビーク
はに一アルファ電子放出によるものであり、小さいぎ−
クはに一ベータ電子放出によるものである。その他の元
素は目に見えないかま７’Ｃは観察会れない。

第２図は同じ歯の処１ｔされた表面を示すものであり、
矢印Ｃにより示されている銅に係るに一アルファピーク
が明らかに見え、これは銅が歯′ｍ穢に挿入されたこと
を示している。前記したように、矢印Ａはリン金、そし
て矢印Ｂはカルシウムを示す。さらに、銅についてのに
一アルファおよびに−ベータの位置の同定に使用された
コンピューター発生マークシステムをこの区１面に組み
入れた。

これはそれぞれＥおよびＦで示されている。

第６図にはゾウデ質およびセメント質の矢印Ａで示され
ているリンおよび矢印Ｂで示されているカルシウムがそ
れぞれ矢印ＣおよびＤで示されている銅についてのに一
アルファおよびに一ベータビークの両方とともに示され
ており、大量の銅がエナメル質よりも七メン）［組織に
挿入されていることを示している。

例　　２本例は１度に歯石が形成されていることか確認された一
連の患者を本発明による金属錯化合物で処置した例であ
る。一般に、この医療には水酸化アルミニウム、リン酸
ジカルシウム、ソルビトール、カルボキシメチルセルロ
ースおよび水を官Ｃ水性ベヒクル中に活性成分、ジナト
リウム−モノ鋼（ＴＡ）クエン酸塩（ＭＣＣ）　、Ｃ，
Ａ、８．登録１号−６５３３０−５９−８を分散してペ
ースト全形成した組ａ’ｍｋ使用する。例としてここで
使用した全部の場合について、歯科医による通常の検査
技術、丁なわち物理的検査他を行ない診断的に確認する
。この例に関係した患者の年＋は６５オ〜７３才にわた
った。

本例の全患者は本発明の金属鉛化＠物による処置の前に
自己−処置を行なう。自己−処置では、全患者が歯石蓄
積を押えるか、ま几は抑制するために、少なくとも一日
一回、標準的歯みがき剤でブラッシングレ、デンタルフ
ロスで処置し、次いで重曹、食塩および水の混合９Ｊ’
ｒ施用した。自己−処置に続いて、１九は自己−処置と
組合せて、谷患者はバンドピック１ｆｔは超音波スケー
ラ−による慣用の歯の掻き取り処置およびゴム製歯口清
浄用吸角による軽石とフッ化第−スズとの混合物を用い
る機械的歯みがきｔ含む専門家による標準的治療コース
を受けた。ごの例の患者は６．４１念は６ケ月毎に処置
を受け、歯科医による標準的処置の実施期間は約４〜約
１２年にわたっていた。

歯科医による最初の検査の時点で、各患者の口腔は極め
て悪い状態にあり、肉眼で見える歯石の蓄積が存在した
。しかしながら、Ｃし歯’Ｊ７’ｃは修復間は存在しな
い。標準的な専門家による処置の後に、各患者の口内の
状態は圃石蓄損が少し減少して僅かにだけ改善された徴
候が見られた。

標準的専門家による治療の後に、６本の下前園の全側面
にＭＣＣによる処置を始め、全体で１０ケ月間、３．４
ｘ友は６ケ月毎に歯科医によるこの処ｔｉ行なった。処
置は６本の下前歯の初めのハンドビックおよび超音波ス
ケーラ−による強き取りによる歯の鮮創、次いで前記Ｍ
ＣＣＣＣ混合物全ゴム製歯口清浄用吸上り施用する歯の
機械的みがきよりなる。本発明の銅錯化合物による実験
的処置の後に、患者の全部において６本の下前歯上の歯
石蓄積物の劇的減少が標準的治療上節した残りの歯に比
較して見られた。６本の下前歯の総合的外観は優秀であ
った。しかしながら、二人の患者はＭＣＣ混合物からの
金属性味覚に対し不平をこぼしたが、これはテアぎを行
なった直後に消失した。

ごの例のさらに詳細な結果を次表に示す。

病歴歯科医ＶＣよる　歯科医による　第１回検査時患者　性
別　人種　年令　　処置の年数　　処置の再開？Ａ度　
の口内状態Ｉ　　　　Ｆ　　　　Ｃ７０１２年　　　３
ケ月毎　　　＋　２２　　　１ＰＣ′５７　　　　６　
　年　　　４ケ月毎　　　＋　２５　　　　Ｆ　　　　
Ｎ　　　７３　　　　４　　年　　　６ケ月毎　　　＋
　１４　　　’ｉ’　　　　Ｃ６１５年　　　６ケ月毎
　　　＋　６５　　　Ｐ　　０３５８　　年　　６ケ月
毎　　　＋　１歯　　石　　蓄　　積標準的治療　　　　　　　漂率的治療全受けた侯　第１口慣食　を受けた後　ＭＣＣ施用後の
口内状四　時の歯石量　の歯石量　　の歯石量＋　６　
　　＋　２　　　＋　４　　　＋　８＋８　　　　＋３
　　　　＋６　　　　＋９＋４　　　　＋１　　　　＋
５　　　　＋８＋５　　　　＋２　　　　＋３　　　　
＋７＋７　　　＋１　　　＋６　　　＋９註）　　１．　　ＭＣＣで処置した歯は６本の下前歯で
ある。

２、　口内の残りの歯に標準的治療により処置し几。

６、経歴コード：１−最悪の状態〜１〇−最良の状態４、　爾石薔槓ツード＝１＝最悪の状態〜１〇−最高の
状態（苗株は全体的に存在しない）このように、本発明による歯用組成物および七の使用方
法が歯および歯肉下組織を含む歯組織の処置および鉱物
付与に有効であること金これらの例から知ることができ
る。結果として、本発明の歯用組成物は歯組織の減退お
よび歯石蓄積七陳少または予防するために、口腔内で全
域イオンを利用できるようにする、従来達成されなかっ
た独特の手段を提供する。

本発明が本発明の精神および必須要件から逸脱するごと
なく、ここに記載されている以外の七の他の態様で実施
できることは勿論のことである。

従って、Ｋ１ｊ記の態様は全ての点について、説明の友
めのものであって、制限的なものではなく、特許請求の
範囲と均等な範囲の意味の中に含まれる全ての変更が本
発明に包含される。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第６図は歯の３ケ所の１０）ＡＸスペクトルを
示すグラフであり、第１図は未処置エナメル質、第２図
は本発明の歯用組成物で処置されたエナメル質およびゾ
ウデ質およびセメント質にそれぞれ関するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）歯用活性成分として、多価重金属イオンと有機酸
および置換されている有機酸よりなる群から選ばれる多
官能性有機リガンドとの約１：１比率のモノ金属錯化合
物およびこのような活性成分用の治療的に許容されうる
水性ベヒクルを含有し、この錯化合物は、金属イオン濃
度の負の対数対水素イオン濃度の負の対数をデカルト座
標でプロットした場合にＳ字形状曲線により示される水
性プロトン誘導解離物性を有するものであり、そして組
成物が約４〜約９の範囲のｐＨを有する、歯組織処置用
組成物。
（２）多価重金属イオンが銅である、特許請求の範囲第
１項に記載の歯用組成物。
（３）多価重金属イオンがビスマス、クロム、コバルト
、ニッケル、銀またはアエンあるいはその混合物から選
ばれる、特許請求の範囲第１項に記載の歯用組成物。
（４）金属錯化合物がα−ヒドロキシポリカルボン酸と
錯化した銅である、特許請求の範囲第１項に記載の歯用
組成物。
（５）錯化合物がジアルカリ金属モノ銅（II）クエン酸
塩である、特許請求の範囲第４項に記載の歯用組成物。
（６）置換されている有機酸がヒドロキシポリカルボン
酸、アミノポリカルボン酸、スルフヒドロポリカルボン
酸およびホスフィノールポリカルボン酸よりなる群から
選ばれる、特許請求の範囲第１項に記載の歯用組成物。
（７）ベヒクルが水性液体、水性ゲル、水性クリームま
たは水性ペーストよりなる群から選ばれる、特許請求の
範囲第１項に記載の歯用組成物。
（８）ベヒクルが適量の研磨剤、甘味剤、増粘剤および
水を含有する、特許請求の範囲第７項に記載の歯用組成
物。
（９）ベヒクルが水酸化アルミニウム、リン酸ジカルシ
ウム、ソルビトール、カルボキシメチルセルロースおよ
び水を含有する、特許請求の範囲第８項に記載の歯用組
成物。
（１０）ジアルカリ金属モノ銅（II）クエン酸塩が組成
物の約０．０５〜約５重量％の量で存在する、特許請求
の範囲第５項に記載の歯用組成物。
（１１）組成物が約０．４重量％の量のジナトリウムモ
ノ銅（II）クエン酸塩および水酸化アルミニウム、リン
酸ジカルシウム、ソルビトール、カルボキシメチルセル
ロースおよび水よりなる水性ベヒクルを含む、特許請求
の範囲第１項に記載の歯用組成物。
（１２）活性成分として、多価重金属イオンと有機酸お
よび置換されている有機酸よりなる群から選ばれる多官
能性有機リガンドとの約１：１比率のモノ金属錯化合物
およびこのような活性成分用の治療的に許容されうる水
性ベヒクルを含有し、この錯化合物は、金属イオン濃度
の負の対数対水素イオン濃度の負の対数をデカルト座標
でプロットした場合にＳ字形状曲線により示される水性
プロトン誘導解離物性を有するものであり、そして約４
〜約９のｐＨを有する歯用組成物の有効量を歯組織に充
分な時間にわたり施用することを含む歯組織の処置方法
。
（１３）歯組織が歯である、特許請求の範囲第１２項に
記載の方法。
（１４）歯組織が歯肉下組織である、特許請求の範囲第
１２項に記載の方法。
（１５）多価重金属イオンが銅である、特許請求の範囲
第１２項に記載の方法。
（１６）多価重金属イオンがビスマス、クロム、コバル
ト、ニッケル、銀またはアエンあるいはその混合物から
選ばれる、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（１７）金属錯化合物がα−ヒドロキシポリカルボン酸
と錯化した銅である、特許請求の範囲第１２項に記載の
方法。
（１８）錯化合物がジアルカリ金属モノ銅（II）クエン
酸塩である、特許請求の範囲第１７項に記載の方法。
（１９）置換されている有機酸がヒドロキシポリカルボ
ン酸、アミノポリカルボン酸、スルフヒドロポリカルボ
ン酸およびホスフェノールポリカルボン酸よりなる群か
ら選ばれる、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（２０）ベヒクルが水性液体、水性クリーム、水性ゲル
または水性ペーストよりなる群から選ばれる、特許請求
の範囲第１２項に記載の方法。
（２１）ベヒクルが適量の研磨剤、甘味剤、増粘剤およ
び水を含有する、特許請求の範囲第２０項に記載の方法
。
（２２）ベヒクルが水酸化アルミニウム、リン酸ジカル
シウム、ソルビトール、カルボキシメチルセルロースお
よび水よりなる、特許請求の範囲第２１項に記載の方法
。
（２３）ジアルカリ金属モノ銅（II）クエン酸塩が組成
物の約０．０５重量％〜約５重量％の量で存在する、特
許請求の範囲第１８項に記載の方法。
（２４）組成物が水酸化アルミニウム、リン酸ジカルシ
ウム、ソルビトール、カルボキシメチルセルロースおよ
び水よりなる水性ベヒクル中にジナトリウムモノ銅（I
I）クエン酸塩を約０．４重量％の量で含有する、特許
請求の範囲第１２項に記載の方法。
（２５）歯用組成物を歯ブラシにより歯組織に施用する
、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（２６）処置が歯上の歯垢または歯石を実質的に減じる
ものである、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（２７）処置が歯組織に鉱物を付与するものである、特
許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（２８）処置が口腔内に存在する微生物により分泌され
る酵素を不活性化するものである、特許請求の範囲第１
２項に記載の方法。
（２９）処置が歯におけるう蝕形成を実質的に減じるも
のである、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（３０）歯用組成物を歯組織に対して予防的に施用する
、特許請求の範囲第１２項に記載の方法。
（３１）歯に対する処置が歯の歯石除去および当該歯用
組成物の歯に対する予防的施用を含む、特許請求の範囲
第１３項に記載の方法。