JPS628434B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、化学構造が6−〔D(−)−α−アミ
ノフエニルアセトアミド〕ペニシラン酸フタリド
エステルに一致する抗生物質タルアンピシリン
(talampicillin)の改良製法に関する。このよう
な化合物は英国特許第1364672号明細書に記載さ
れており、それには該化合物を得るための種々の
方法が開示されている。例2に記載された方法、
すなわち上記特許の方法1−それによつて最良の
収量が得られるが、68%以上にはならない−は、
6−〔D(−)メトキシカルボニルプロペン−2
−イル)−α−アミノフエニルアセトアミド〕ペ
ニシラン酸のカリウム塩を3−ブロモフタライド
と反応させて前記酸のフタリドエステルを得るこ
とにある。このような方法には次のような多くの
欠点がある。すなわち、引用した上記酸のカリウ
ム塩は大容量のアセトン/酢酸エチル混合溶媒に
不溶性で単に懸濁されるだけであるから、それら
の溶媒の大容量が同伴、含有され、その結果とし
て適当な容積の反応容器が必要となる。さらに、
反応混合物の不均一性のために、反応それ自体が
非常にゆつくりと進行する。事実、合成のこの第
1段階に要する反応時間は約24時間である。英国
特許第1364672号明細書−この特許は事実上保護
されたアンピシリン懸濁液に関するものであり、
溶媒に溶かしたアンピシリン溶液に関するもので
はない−に記載された通常の溶媒中におけるアン
ピシリンの非常にゆつくりした溶解性を考慮する
と、アンピシリンの濃度の上昇は明らかにゆつく
りとしている。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an improved process for the preparation of the antibiotic talampicillin, whose chemical structure corresponds to 6-[D(-)-α-aminophenyl acetamide]penicillanic acid phthalide ester. Such compounds are described in GB 1364672, which discloses various methods for obtaining them. The method described in Example 2,
That is, method 1 of the above patent - by which the best yield is obtained, but not more than 68% -
6-[D(-)methoxycarbonylpropene-2
-yl)-α-aminophenyl acetamide] The potassium salt of penicillanic acid is reacted with 3-bromophthalide to obtain the phthalide ester of said acid. Such methods have a number of drawbacks, including: That is, since the potassium salt of the acid cited above is insoluble and merely suspended in a large volume of acetone/ethyl acetate mixed solvent, a large volume of these solvents is entrained and contained, and as a result, an appropriate volume of A reaction vessel is required. moreover,
Due to the heterogeneity of the reaction mixture, the reaction itself proceeds very slowly. In fact, the reaction time required for this first stage of the synthesis is approximately 24 hours. British Patent No. 1364672 - This patent relates in effect to a protected ampicillin suspension;
Considering the very slow solubility of ampicillin in the usual solvents described in 2003, which does not concern solutions of ampicillin in solvents, the increase in the concentration of ampicillin is clearly slow.
さらに、上記の方法によれば、そのようにして
製造したフタリドエステル−これは使用済みの溶
媒に溶ける−は、そのような溶媒の適当な減圧蒸
発および回収した固体生成物の過後にのみ単離
されることができ、引きつづいて塩酸によつて水
性アセトン中で加水分解される。このような当業
者にはよく知られた方法は明らかに非常に複雑で
あり、かつ時間を浪費するものである。さらに英
国特許第1364672号明細書は保護されたアンピシ
リンを使用し、これを引きつづいて3−ブロモフ
タリドでエステル化することを記載しているが、
保護されたアンピシリンの調製法についてはほと
んど記載されていない。保護されたアンピシリン
の調製のための上記特許に記載された方法はすべ
て困難であり、費用がかかり、かつ得られる収率
はほとんど常に低いものである。 Moreover, according to the above method, the phthalide ester so produced, which is soluble in the used solvent, can be dissolved only after suitable vacuum evaporation of such solvent and filtration of the recovered solid product. It can be separated and subsequently hydrolyzed in aqueous acetone with hydrochloric acid. Such methods, which are well known to those skilled in the art, are clearly very complex and time-consuming. Furthermore, GB 1364672 describes the use of protected ampicillin, which is subsequently esterified with 3-bromophthalide.
Little has been described about the preparation of protected ampicillin. All of the methods described in the above patents for the preparation of protected ampicillin are difficult and expensive, and the yields obtained are almost always low.
例えば、例2、即ち既に引用した英国特許の方
法2、または同一出願人のアイルランド特許第
27777号の例5および6によれば、保護されたフ
エニルグリシンを希薄溶液中で、かつ0℃以下の
温度で6−アミノ−ペニシラン酸の塩と反応させ
ることによつて保護されたアンピシリンの塩が得
られるが、しかし得られたものの純度は非常に低
い(純度は59%〜75%に変動しうる)。類似の方
法はまたザ・ヘミツシエ・ペリツヒテ(the
Chemische Berichte)98,789(1965)にも記載
されている。 For example, Example 2, i.e. Method 2 of the UK patent already cited, or the same applicant's Irish patent no.
According to Examples 5 and 6 of No. 27777, protected ampicillin was prepared by reacting the protected phenylglycine with a salt of 6-amino-penicillanic acid in dilute solution and at a temperature below 0°C. A salt is obtained, but the purity of what is obtained is very low (purity can vary from 59% to 75%). A similar method is also used in the
Chemische Berichte) 98, 789 (1965).
このような方法の固有の欠点は明らかにかなり
長い反応時間および大容量の溶媒を要することで
ある。 The inherent drawbacks of such methods are clearly the rather long reaction times and large volumes of solvent required.
本発明の目的は、非常に純粋なタルアンピシリ
ンが反応時間を短縮化し、かつ濃縮溶液を用いて
操作することによつて極めて減少した容量の溶媒
を使用して得られる方法を実現することにある。 The object of the present invention is to realize a process in which very pure talampicillin is obtained by shortening the reaction time and by operating with concentrated solutions using a significantly reduced volume of solvent. .
我々の改良した方法によれば、遊離のアンピシ
リンアミノ基を50℃〜70℃の温度でメチルまたは
エチルアセトアセテートとジメチルホルムアミド
または、ジメチルアセトアミド中で反応させて相
当するエナミンを得る。エナミンの濃縮溶液は、
臭化水素受容体の存在下に3−ブロモフタリドで
処理することによつて、関連するエナミノエステ
ルへの収量増加をもたらし、該エステルのエナミ
ノ基は最後に同一溶液中で希薄塩酸の添加によつ
て加水分解される。臭化水素受容体としてはアル
カリ性炭酸塩または重炭酸塩のいずれかが使用さ
れ得る。 According to our improved method, free ampicillin amino groups are reacted with methyl or ethyl acetoacetate in dimethylformamide or dimethylacetamide at temperatures between 50°C and 70°C to give the corresponding enamines. A concentrated solution of enamine is
Treatment with 3-bromophthalide in the presence of the hydrogen bromide acceptor results in increased yields to the related enamino ester, the enamino group of which is finally removed in the same solution by addition of dilute hydrochloric acid. It is then hydrolyzed. Either alkaline carbonate or bicarbonate can be used as the hydrogen bromide acceptor.
無水形または3水和物形のいずれかのアンピシ
リンをジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド中に溶解させることは、かつて当業者の
誰も考え付くことができなかつた。何故なら、そ
れらの溶媒はアンピシリンと反応して固体の付加
化合物を生成し、これらの化合物はその低い溶解
性のために次の反応段階のためには実際上役にた
たないからである。我々はこの度驚くべきこと
に、予めメチルまたはエチルアセトアセテートを
加えておいたジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミドに50℃よりも高い温度でアンピシ
リンを添加することによつて、不溶性の付加化合
物が生成せず、したがつて保護されたアンピシリ
ンが得られ、さらに重要なことには、濃縮された
溶液の形でそれが得られることを見い出した。 It has never occurred to anyone skilled in the art to dissolve ampicillin, either in anhydrous or trihydrate form, in dimethylformamide or dimethylacetamide. This is because these solvents react with ampicillin to form solid adduct compounds, which are practically useless for the next reaction step due to their low solubility. We have now surprisingly found that by adding ampicillin to dimethylformamide or dimethylacetamide to which methyl or ethyl acetoacetate has been previously added at a temperature higher than 50°C, no insoluble adduct is formed; It has thus been found that protected ampicillin is obtained and, more importantly, it is obtained in the form of a concentrated solution.
また、公知の方法によれば、アンピシリンとメ
チルまたはエチルアセトアセテートもしくはアセ
チルアセトンとの反応は水性アルコール溶液中
で、強アルカリ性水和物の存在下に50℃よりも高
い温度で行なわれるべきであることを強調してお
くことも重要である。すなわち、上記の反応条件
は実際に当然のこととして確実かつほとんど完全
なアンピシリン自体の分解を包含している。事
実、そのエナミン形でのアンピシリンの直接的な
保護のための方法はかつて公にされたことはなか
つた。 Also, according to known methods, the reaction of ampicillin with methyl or ethyl acetoacetate or acetylacetone should be carried out in aqueous alcoholic solution in the presence of a strongly alkaline hydrate at a temperature higher than 50 °C. It is also important to emphasize that That is, the reaction conditions described above actually involve a certain and almost complete decomposition of ampicillin itself. In fact, no method for the direct protection of ampicillin in its enamine form has ever been made public.
特許請求の範囲に記載した我々の方法は、上記
の方法とは逆に、短時間かつ濃縮溶液の形でアン
ピシリンから直接得られるべき所望のエナミンを
生成させるものである。 Our claimed process, contrary to the above-mentioned process, produces the desired enamine to be obtained directly from ampicillin in a short time and in the form of a concentrated solution.
公知の方法と比較すると、我々のタルアンピシ
リンの製造方法はそれ以前の改良点を制して多く
の改良点を提供する。比較的小さい容量の使用済
み溶媒のために、したがつて高濃度の試薬のため
に、反応は短時間(約2時間)で進行する。反応
時間の短縮化はまた反応混合物の均一性によつ
て、かつ公知のように求核反応の速度を増すジメ
チルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
使用によつて保証される。 Compared to known methods, our method for producing talampicillin offers many improvements over previous improvements. Due to the relatively small volume of spent solvent and therefore the high concentration of reagents, the reaction proceeds in a short time (approximately 2 hours). Shortening of the reaction time is also ensured by the homogeneity of the reaction mixture and by the use of dimethylformamide or dimethylacetamide, which increases the rate of the nucleophilic reaction, as is known.
さらに、水と混和性の溶媒を使用するので、最
後の加水分解段階は、反応混合物に適当な鉱酸を
直接添加することによつて容易に行なうことがで
きる。 Furthermore, since a water-miscible solvent is used, the final hydrolysis step can be easily carried out by adding the appropriate mineral acid directly to the reaction mixture.
得られる純粋なタルアンピシリンの収率は理論
値の80%よりも高く、したがつて先に引用した特
許に記載された最良の収率よりも高い。 The yield of pure talampicillin obtained is higher than 80% of theory and therefore higher than the best yields described in the patents cited above.
次の例は本発明を例示するものであつて本発明
の範囲を限定するものではない。 The following examples are illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
例 1
ジメチルホルムアミド(300ml)とアセト酢酸
エチル(63.5ml)との混合物を撹拌下に60℃に温
める。Example 1 A mixture of dimethylformamide (300 ml) and ethyl acetoacetate (63.5 ml) is warmed to 60° C. with stirring.
無水アンピシリン(86.6g)を加え、撹拌を64
〜65℃で完全に透明な溶液が得られるまで続け
る。次いで反応混合物を5℃に冷却し、炭酸カリ
ウム(20.5g)を添加した後に、さらに5分間撹
拌する。 Add anhydrous ampicillin (86.6 g) and stir for 64 hours.
Continue at ~65 °C until a completely clear solution is obtained. The reaction mixture is then cooled to 5° C. and stirred for a further 5 minutes after addition of potassium carbonate (20.5 g).
次いで3−ブロモフタリド60.6gを加え、温度
を14℃に上げ、撹拌をさらに60分間続ける。 60.6 g of 3-bromophthalide are then added, the temperature raised to 14° C. and stirring continued for a further 60 minutes.
次いで反応混合物の温度を30分間撹拌しながら
18℃に上げる。0℃に冷却した後、希薄塩酸を約
60分かけて滴状で加えてPHを2.5に調整する。 Then the temperature of the reaction mixture was increased with stirring for 30 min.
Raise to 18℃. After cooling to 0°C, add dilute hydrochloric acid to approx.
Add dropwise over 60 minutes to adjust pH to 2.5.
次いで反応混合物を水(1750ml)で希釈し、そ
してトルエン(290ml)で抽出する。続いてトル
エン層を希薄塩酸で洗浄する。それらを合わせた
水性相をトルエン(2×290ml)で2回洗浄し、
過した後、炭酸ナトリウム(46.0g)を撹拌し
ながらPHが6.5〜7.5に調整されるまで添加する。 The reaction mixture is then diluted with water (1750ml) and extracted with toluene (290ml). Subsequently, the toluene layer is washed with dilute hydrochloric acid. The combined aqueous phases were washed twice with toluene (2 x 290 ml) and
After evaporation, sodium carbonate (46.0 g) is added with stirring until the pH is adjusted to 6.5-7.5.
白色固体の形で沈殿したタルアンピシリン塩基
を過し、水で洗浄する。次いで、まだ湿つた固
体を塩酸(500ml)中に懸濁し、さらに塩酸を撹
拌しながら透明な溶液が得られるまで添加するこ
とによつてPHを2.5に維持する。 The talampicillin base precipitates in the form of a white solid and is filtered off and washed with water. The still wet solid is then suspended in hydrochloric acid (500 ml) and the PH is maintained at 2.5 by adding more hydrochloric acid with stirring until a clear solution is obtained.
塩化ナトリウム300gを加え、撹拌を0℃で10
分間続ける。 Add 300g of sodium chloride and stir at 0℃ for 10 minutes.
Continue for a minute.
沈殿した白色固体を二塩化メチレンで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、減圧下25℃(外部浴)で撹拌しながら2倍量
のトルエン中に滴状で注ぐ。得られた白色沈殿を
過し、減圧下室温で乾燥し、次いで40℃で乾燥
する。純粋なタルアンピシリン塩酸塩95〜96gが
得られる。 The precipitated white solid was extracted with methylene dichloride,
The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and poured dropwise into twice the volume of toluene with stirring under reduced pressure at 25° C. (external bath). The white precipitate obtained is filtered and dried under reduced pressure at room temperature and then at 40°C. 95-96 g of pure talampicillin hydrochloride are obtained.
TLC(薄層クロマトグラフイー):
単一スポツト
例 2
例1と同様の方法で操作すること−ただし、無
水アンピシリンよりも安価なアンピシリン3水和
物100gおよびジメチルホルムアミド230mlを使用
すること(例1ではそのような溶媒300mlが用い
られた)−によつて、純粋なタルアンピシリン塩
酸塩が匹敵する収率と純度で得られる。 TLC (Thin Layer Chromatography): Single Spot Example 2 Proceed in the same manner as Example 1 - but using 100 g of ampicillin trihydrate and 230 ml of dimethylformamide, which are cheaper than anhydrous ampicillin (Example 1) (in which 300 ml of such solvent was used), pure talampicillin hydrochloride is obtained in comparable yield and purity.
例 3
アセト酢酸メチル(17.2ml)をジメチルホルム
アミド(100ml)に溶かした溶液を65℃で撹拌
し、アンピシリン(28.9g)を添加する。65℃で
15分撹拌後、この得られた溶液を5℃に冷却し、
炭酸カリウム(6.8g)と3−ブロモフタリド
(20.2g)を添加する。Example 3 A solution of methyl acetoacetate (17.2 ml) in dimethylformamide (100 ml) is stirred at 65°C and ampicillin (28.9 g) is added. at 65℃
After stirring for 15 minutes, the resulting solution was cooled to 5°C and
Add potassium carbonate (6.8g) and 3-bromophthalide (20.2g).
この混合物を16〜17℃で90分間撹拌し、次いで
0℃とし、希塩酸を添加しPH2.5に調整する。 The mixture is stirred at 16-17°C for 90 minutes, then brought to 0°C and adjusted to pH 2.5 by addition of dilute hydrochloric acid.
この溶液を冷水(600ml)で希釈し、次いで数
回トルエンで洗浄する。タルアンピシリン塩基
は、重炭酸カリウムを添加することにより、PH
7.0に調整し沈澱させ、次に例1と同様の操作を
用いることにより純粋なタルアンピシリン塩酸塩
(32g)が得られる。 The solution is diluted with cold water (600 ml) and then washed several times with toluene. Talampicillin base can be adjusted to PH by adding potassium bicarbonate.
7.0, precipitation and then using the same procedure as in Example 1, pure talampicillin hydrochloride (32 g) is obtained.
純度:95.7%
例 4
ジメチルアセトアミド(100ml)とアセト酢酸
エチル(21ml)を63℃で混合する。アンピシリン
3水和物(33.3g)を添加し、65℃にて5分間で
溶解させる。この溶液を65℃で30分間撹拌し、温
度を10℃に下げ、炭酸カリウム(6.8g)と3−
ブロモフタリド(30.3g)を添加し、18℃にて90
分間反応させる。この反応混合物を5℃に冷却
し、希塩酸を添加してPH2.5に調整する。Purity: 95.7% Example 4 Dimethylacetamide (100ml) and ethyl acetoacetate (21ml) are mixed at 63°C. Add ampicillin trihydrate (33.3 g) and dissolve at 65° C. for 5 minutes. The solution was stirred at 65°C for 30 minutes, the temperature was lowered to 10°C, and potassium carbonate (6.8g) and 3-
Bromophthalide (30.3g) was added and the temperature was increased to 90% at 18°C.
Let it react for a minute. The reaction mixture is cooled to 5°C and adjusted to pH 2.5 by adding dilute hydrochloric acid.
次に、例1と同様の操作を行なうことにより
〔α〕D(1%メタノール)=+160゜の純粋なタル
アンピシリン塩酸塩30.5gが得られる。 Next, by carrying out the same operation as in Example 1, 30.5 g of pure talampicillin hydrochloride with [α] D (1% methanol) = +160° is obtained.
Claims (1)
ジメチルアセトアミド中で50℃〜70℃の温度でア
セト酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルと反応さ
せて相当するエナミンの濃縮溶液を生成させ、こ
の溶液を臭化水素酸受容体の存在下に3−ブロモ
フタリドで処理して関連したエナミンエステルを
得、そのエナミン基を最後に同一溶液中で希薄塩
酸を添加することによつて加水分解することを特
徴とするタルアンピシリンの製法。 2 臭化水素受容体がアルカリ性炭酸塩および重
炭酸塩から成る群から選択されることを特徴とす
る特許請求の範囲第1項に記載の方法。[Claims] 1. Ampicillin is reacted with methyl acetoacetate or ethyl acetoacetate in dimethylformamide or dimethylacetamide at a temperature of 50°C to 70°C to produce a concentrated solution of the corresponding enamine, which is then bromated. tal, characterized in that it is treated with 3-bromophthalide in the presence of a hydrogen acid acceptor to obtain the related enamine ester, and the enamine group is finally hydrolyzed by adding dilute hydrochloric acid in the same solution. Ampicillin manufacturing method. 2. Process according to claim 1, characterized in that the hydrogen bromide acceptor is selected from the group consisting of alkaline carbonates and bicarbonates.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT24069/82A IT1157335B (en) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF TALAMPICILLIN |
IT24069A/82 | 1982-11-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5988488A JPS5988488A (en) | 1984-05-22 |
JPS628434B2 true JPS628434B2 (en) | 1987-02-23 |
Family
ID=11211795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1691483A Granted JPS5988488A (en) | 1982-11-04 | 1983-02-05 | Improved manufacture of talsmpicillin |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5988488A (en) |
IT (1) | IT1157335B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01234652A (en) * | 1988-03-15 | 1989-09-19 | Japan Autom Transmission Co Ltd | Stator assembly and manufacture thereof |
-
1982
- 1982-11-04 IT IT24069/82A patent/IT1157335B/en active
-
1983
- 1983-02-05 JP JP1691483A patent/JPS5988488A/en active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01234652A (en) * | 1988-03-15 | 1989-09-19 | Japan Autom Transmission Co Ltd | Stator assembly and manufacture thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8224069A0 (en) | 1982-11-04 |
JPS5988488A (en) | 1984-05-22 |
IT1157335B (en) | 1987-02-11 |
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