【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
産業上の利用分野
本発明は、下記構造式（）
で示されるセスキテルペノイド化合物（フラノゲ
ルメノンと命名されている）を主成分とする抗潰
瘍治療剤に関する。
従来の技術
上記構造式（）で示されるセスキテルペノイ
ド化合物は、例え特開昭57−163373号公報にも記
載されているようにガジユツ〔莪〓、学名：ゼド
アリア リゾーマ（Zedariae Rhizoma）、しよう
が科〕の有機溶媒抽出エキスから単離されたもの
であつて、すでに知られている。
ところで、ガジユツは古来から知られている生
薬であつて、その成分にはシネオール、セスキテ
ルペンアルコール、カンフエン等を含む精油、そ
の他の脂肪油、澱粉質、粘着質及びゴム等を含み
芳香性健胃薬として用いられているものである。
このような生薬としてのガジユツに抗肝炎作用
のあることが見出され、これを抗肝炎剤として利
用しようとした提案もすでに知られている。そし
てこのガジユツの成分の中から上記したセスキテ
ルペノイド化合物が抗肝炎作用のある新規物質と
して単離された。
発明が解決しよとする問題点
しかしながら、上記構造式（）で示されれる
化合物には抗潰瘍作用のあることは全く知られて
おらず、その作用を見出して抗潰瘍治療剤を開発
することが待望されていた。
問題点を解決するための手段
本発明は、上記問題点を解決するために、下記
の構造式（）
で示されるセスキテルペノイド化合物を有効成分
とする抗潰瘍治療剤を提供するものである。
上記構造式（）の化合物を製造するには、特
開昭57−163373号公報に記載されているようにガ
ジユツから単離することにより行なわれる。この
単離を行なうにはまずｎ−ヘキサン、エーテル、
ベンゾール及び酢酸エチル等の非極性有機溶媒抽
出を行なつて、その抽出エキスからカラムクロマ
トグラフイー等を用いて分画する。この分画した
上記構造式（）の化合物の画分は分別再結晶法
による処理がなされ、無色針状結晶の上記構造式
（）の化合物が得られる。
このようにして得られた上記構造式（）の化
合物の物性は上記公告公報に詳細に記載されてい
るように、融点、比旋光度、元素分析値、分子
量、紫外線吸収スベクトル、赤外線吸収スペクト
ル、核磁気共鳴スペクトル、高分解能質量分析、
エールリツヒ反応等により同定できる。
次に上記構造式（）のセスキテルペノイド化
合物の薬理効果、有効量、毒性などについて説明
する。
(a) 薬理効果
ddYマウス（〓）を用いて拘束水浸ストレス
潰瘍（25℃の冷水に６時間拘束）を作るに当た
り、その処置をする30分前に上記構造式（）
の化合物をそれぞれ、80mg／Kg、200mg／Kg皮
下投与した。また、対照群としてtween80の
2.5％溶液をそれぞれ、80mg／Kg、200mg／Kg同
様に皮下投与した。そして試験数８のそれぞれ
の試験体について潰瘍の大きさを測定して潰瘍
指数〔U.I（ULCER INDICKS）〕を求め、そ
の結果を下記の表及び第１図に示す。
Industrial Application Field The present invention is based on the following structural formula () The present invention relates to an antiulcer therapeutic agent containing a sesquiterpenoid compound (named furanogermenone) as a main ingredient. BACKGROUND ART The sesquiterpenoid compound represented by the above structural formula ( ], and is already known. By the way, Gajiyutsu is a herbal medicine that has been known since ancient times, and its ingredients include essential oils such as cineole, sesquiterpene alcohol, and camphene, other fatty oils, starch, stickiness, and rubber, and are used as aromatic stomachic medicines. It is used as a. It has been discovered that gajiyutsu, a herbal medicine, has anti-hepatitis effects, and proposals to use it as an anti-hepatitis drug are already known. The above-mentioned sesquiterpenoid compounds were isolated from among the components of this gajiyutsu as new substances with anti-hepatitis effects. Problems to be Solved by the Invention However, it is not known that the compound represented by the above structural formula () has an anti-ulcer effect, and it is necessary to discover this effect and develop an anti-ulcer therapeutic agent. was long awaited. Means for Solving the Problems In order to solve the above problems, the present invention provides the following structural formula () The present invention provides an anti-ulcer therapeutic agent containing a sesquiterpenoid compound as an active ingredient. The compound of the above-mentioned structural formula () can be produced by isolating the compound from gajiyutsu as described in JP-A-57-163373. To perform this isolation, first use n-hexane, ether,
Extraction is performed with nonpolar organic solvents such as benzene and ethyl acetate, and the extracted extract is fractionated using column chromatography or the like. This fraction of the compound of the above structural formula () is treated by a fractional recrystallization method to obtain the compound of the above structural formula (2) in the form of colorless needle-like crystals. The physical properties of the compound of the above structural formula () obtained in this way are as described in detail in the above-mentioned official gazette, including melting point, specific rotation, elemental analysis values, molecular weight, ultraviolet absorption vector, and infrared absorption spectrum. , nuclear magnetic resonance spectroscopy, high-resolution mass spectrometry,
It can be identified by Ehrrich reaction etc. Next, the pharmacological effects, effective amount, toxicity, etc. of the sesquiterpenoid compound of the above structural formula () will be explained. (a) Pharmacological effect When creating restrained water immersion stress ulcers (restricted in cold water at 25°C for 6 hours) using ddY mice (〓), the above structural formula () was added 30 minutes before treatment.
The following compounds were administered subcutaneously at 80 mg/Kg and 200 mg/Kg, respectively. In addition, tween80 was used as a control group.
The 2.5% solutions were administered subcutaneously at 80 mg/Kg and 200 mg/Kg, respectively. The size of the ulcer was determined for each of the 8 test specimens to determine the ulcer index (UI), and the results are shown in the table below and Figure 1.
【表】
この結果、上記構造式（）で示されるセス
キテルペノイド化合物には拘束水浸ストレス潰
瘍に対する強力な抗潰瘍作用がみられる。
(b) 急性毒性
特開昭57−163373号公報に記載されているよ
うに体重18〜20ｇのddY系雄性マウスを１群15
匹とし、被検薬を経口投与し、３日間の致死数
からLD50を求めると、LD50（mg／Kg）（95％信
頼限界）は590.0（430.7〜808.3）であつた。
以上のことから、上記構造式（）の化合物は
経口投与されるとその抗潰瘍作用を発揮するが、
治療に用いる場合の投与量は１回80mg、１日２〜
３回程度の服用で有効と推定される。投与に当た
つては消化器系の吸収に好適な形態で供給される
ことが好ましく、任意所要の製薬用担体、あるい
は賦形剤により慣用の方法で使用に供される。
発明の効果
以上説明したように、本発明によれば、上記構
造式（）で示される化合物に抗潰瘍作用のある
ことを見出し、これによりこの化合物を有効成分
とする抗潰瘍治療剤を提供できる。この抗潰瘍治
療剤は生薬を原料にすれば、その毒性についても
ある程度はすでに実証済であるから、その安全性
に対する信頼性の高い医薬を提供できる。
実施例
以下に実施例に基いて詳細に説明する。
第２図に示すように、屋久島産ガジユツ（乾燥
薄片、10.8Kg）をメタノール（20）で７時間温
浸（水浴、50℃）抽出する。同様の操作を９回繰
り返し、メタノール抽出液は合し、減圧下に溶媒
を留去してメタノール抽出エキス（YK−１と略
称、収量1.12Kg、生薬からの収率10.4％、以下同
様）を得た。
YK−１（200ｇ）をメタノール（600ml）に溶
解し、ヘキサン（３）で３回抽出する。残りの
YK−１の一部（800ｇ）も同様にメタノール−ヘ
キサン分配抽出する。メタノール層は合して減圧
下に溶媒を留去し、メタノール層エキス（YK−
２、680ｇ、7.1％）を得た。ヘキサン層は合して
減圧下溶媒を留去し、ヘキサン層エキス（YK−
３、310ｇ、3.2％）を得た。
YK−３（100ｇ）をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔シリカゲル3.0Kg（MERCK社製、
Kieselgel60）、溶出溶媒；(1)ヘキサン−酢酸エチ
ル系（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１、20：１、
15：１、10：１、８：１の順で各20）、(2)クロ
ロホルム−メタノール系（クロロホルム：メタノ
ール＝10：１、０：100の順で各８〕を用いて
分画（YK−４〜８）する。すなわち、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝20：１の溶出溶媒からの溶出部
の溶媒を減圧下に留去して第４分画YK−４
（23.3ｇ、0.75％）を得た。同様にヘキサン：酢
酸エチル＝15：１、10：１、８：１それぞれの溶
出溶媒による溶出部から第５分画（YK−５、
14.3ｇ、0.46％）、第６分画画（YK−６、11.8
ｇ、0.38％）、第７分画（YK−７、6.5ｇ、0.21
％）、クロロホルム：メタノール＝10：１溶出部
から第８分画（YK−８、22.9ｇ、0.74％）をそ
れぞれ得た。
YK−４（10ｇ）をシリカゲルクロマトグラフ
イー〔シリカゲル；500ｇ（MERCK社製、
Kieselgel60）、溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル
系（ヘキサン：酢酸エチル＝50：１、30：１、
25：１の順で各0.5〕を用いて分取し、ついで
ヘキサン：酢酸エチル＝25：１の溶出溶媒による
溶出部の溶媒を減圧下に留去し、ヘキサンで再結
晶法により分別して無色針状結晶の上記構造式
（）のセスキテルペノイド化合物を得た。
この得られた化合物の物性は下記の通りであ
る。
(1) 融点：46.5〜46.7℃（ヘキサン）
(2) 比旋光度：
〔α〕２２ Ｄ＋135゜（Ｃ＝0.20、クロロホルム）
(3) 元素分析値：C15H20O2
(4) 赤外線吸収スペクトル（四塩化炭素、cm-1）
は1710（カルボニル）、1613（二重結合）、
1552、1450、880（以上フラン環）に特有の吸
収を示す。
(5) 紫外線吸収スペクトル（エタノール、nm）
は217（ε＝6900）に吸収極大を示す。
(6) 1H核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム
δ）は、
1.09（3H、ｄ、Ｊ＝7.0Hz、４−CH3）
1.69（3H、brs、10−CH3）
1.88（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz、11−CH3）
2.54（1H、ｍ、４−Ｈ）、5.17（1H、brt、１
−Ｈ）
7.08（1H、brs、12−Ｈ）
である。
(7) 13C核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム
δc）は、8.0（ｑ、13−Ｃ）、17.2（ｑ、15−
Ｃ）、18.2（ｑ、14−Ｃ）、26.5（ｔ、２−
Ｃ）、36.0（ｔ、３−Ｃ）、36.2（ｔ、９−
Ｃ）、38.5（ｔ、６−Ｃ）、47.1（ｄ、４−
Ｃ）、114.2（ｓ、11−Ｃ）、122.1（ｓ、７−
Ｃ）、131.5（ｓ、10−Ｃ）、131.5（ｄ、１−
Ｃ）、136.5（ｄ、12−Ｃ）、148.8（ｓ、８−
Ｃ）、212.5（ｓ、５−Ｃ）である。
(8) 臭いは無く、無色針状結晶（ヘキサンから結
晶化）である。
(9) メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エ
チル、ピリジン、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼンに易溶、ヘキサン、石油エーテルに難
溶、水に不溶である。
(10) 薄層クロマトグラフイー〔TLC；担体−プ
レコートシリカゲル60F254、0.25mm、ME−
RCK社製、展開溶媒−ヘキサン：酢酸エチル
＝10：１〕において、Ｒf値0.50を示す。TLC
上１％硫酸セリウム−10％硫酸溶液を噴霧し、
加熱すると褐色を呈する。
上記のようにして決定された構造と炭素位置は
次の通りである。
このようにして作成された各分画の薬理作用を
上記の薬理効果の試験法にしたがつて調べて見る
と、各分画の200、500mg／Kgの皮下及び経口投与
により、拘束水浸水ストレス潰瘍の抑制がみられ
た。この中で特にYK−４、５、６の分画が強力
であつた。そこで、YK−４から得られた上記構
造式（）の化合物の80mg／Kg皮下投与を行なう
と、前記のようにより強力な抗潰瘍作用がみられ
た。
なお、製剤法は特開昭57−163373号公報に記載
されているように、液体製剤、錠剤のいずれの製
剤法でも良い。[Table] As a result, the sesquiterpenoid compound represented by the above structural formula () has a strong anti-ulcer effect against restraint water immersion stress ulcers. (b) Acute toxicity As described in JP-A-57-163373, one group of 15 ddY male mice weighing 18 to 20 g was used.
When the test drug was orally administered to animals and the LD 50 was calculated from the number of deaths over 3 days, the LD 50 (mg/Kg) (95% confidence limit) was 590.0 (430.7-808.3). From the above, the compound of the above structural formula () exerts its anti-ulcer effect when administered orally;
When used for treatment, the dosage is 80mg once, 2 to 2 times a day.
It is estimated that it is effective after taking it about three times. For administration, it is preferable that the drug be supplied in a form suitable for absorption by the digestive system, and can be used in a conventional manner with any required pharmaceutical carrier or excipient. Effects of the Invention As explained above, according to the present invention, it has been found that the compound represented by the above structural formula () has an anti-ulcer effect, and thereby it is possible to provide an anti-ulcer therapeutic agent containing this compound as an active ingredient. . If this anti-ulcer therapeutic agent is made from crude drugs, its toxicity has already been proven to some extent, so it is possible to provide a drug with high reliability in terms of safety. Examples The following is a detailed explanation based on examples. As shown in Figure 2, Yakushima-produced gajiyutsu (dry flakes, 10.8 kg) are extracted by digestion (water bath, 50°C) with methanol (20) for 7 hours. The same operation was repeated 9 times, the methanol extracts were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the methanol extract (abbreviated as YK-1, yield 1.12 kg, yield 10.4% from crude drugs, the same applies hereinafter). Obtained. Dissolve YK-1 (200 g) in methanol (600 ml) and extract three times with hexane (3). Remaining
A portion (800 g) of YK-1 was also subjected to methanol-hexane partition extraction. The methanol layers were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the methanol layer extract (YK-
2, 680g, 7.1%) was obtained. The hexane layers were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the hexane layer extract (YK-
3, 310g, 3.2%) was obtained. YK-3 (100g) was subjected to silica gel column chromatography [Silica gel 3.0Kg (manufactured by MERCK,
Kieselgel60), elution solvent; (1) hexane-ethyl acetate system (hexane:ethyl acetate = 5:1, 20:1,
Fractionation (YK -4 to 8).That is, the solvent of the eluate from the elution solvent of hexane: ethyl acetate = 20:1 is distilled off under reduced pressure to obtain the fourth fraction YK-4.
(23.3g, 0.75%) was obtained. Similarly, the fifth fraction (YK-5,
14.3g, 0.46%), 6th fraction (YK-6, 11.8
g, 0.38%), 7th fraction (YK-7, 6.5 g, 0.21
%), and the eighth fraction (YK-8, 22.9 g, 0.74%) was obtained from the chloroform:methanol=10:1 eluate. YK-4 (10 g) was subjected to silica gel chromatography [Silica gel; 500 g (manufactured by MERCK,
Kieselgel60), elution solvent; hexane-ethyl acetate system (hexane:ethyl acetate = 50:1, 30:1,
0.5 of each in the order of 25:1], then the solvent in the eluted portion with the elution solvent of hexane:ethyl acetate = 25:1 was distilled off under reduced pressure, and the colorless product was fractionated by recrystallization with hexane. A sesquiterpenoid compound having the above structural formula () in the form of needle-like crystals was obtained. The physical properties of the obtained compound are as follows. (1) Melting point: 46.5-46.7℃ (hexane) (2) Specific rotation: [α] 22 D +135° (C = 0.20, chloroform) (3) Elemental analysis value: C 15 H 20 O 2 (4) Infrared Absorption spectrum (carbon tetrachloride, cm -1 )
is 1710 (carbonyl), 1613 (double bond),
Shows absorption specific to 1552, 1450, and 880 (all of which are furan rings). (5) Ultraviolet absorption spectrum (ethanol, nm)
shows an absorption maximum at 217 (ε=6900). (6) 1 H nuclear magnetic resonance spectrum (deuterium chloroform δ): 1.09 (3H, d, J = 7.0Hz, 4-CH 3 ) 1.69 (3H, brs, 10-CH 3 ) 1.88 (3H, d, J = 1.2Hz, 11- CH3 ) 2.54 (1H, m, 4-H), 5.17 (1H, brt, 1
-H) 7.08 (1H, brs, 12-H). (7) 13 C nuclear magnetic resonance spectrum (deuterochloroform δ c ) is 8.0 (q, 13-C), 17.2 (q, 15-
C), 18.2 (q, 14-C), 26.5 (t, 2-
C), 36.0 (t, 3-C), 36.2 (t, 9-
C), 38.5 (t, 6-C), 47.1 (d, 4-
C), 114.2 (s, 11-C), 122.1 (s, 7-
C), 131.5 (s, 10-C), 131.5 (d, 1-
C), 136.5 (d, 12-C), 148.8 (s, 8-
C), 212.5 (s, 5-C). (8) It has no odor and is colorless needle-like crystals (crystallized from hexane). (9) Easily soluble in methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, pyridine, ether, chloroform, and benzene, sparingly soluble in hexane and petroleum ether, and insoluble in water. (10) Thin layer chromatography [TLC; Support: Pre-coated silica gel 60F 254 , 0.25 mm, ME-
Manufactured by RCK, developing solvent: hexane:ethyl acetate=10:1], exhibits an R f value of 0.50. TLC
Spray 1% cerium sulfate-10% sulfuric acid solution on top,
It turns brown when heated. The structure and carbon positions determined as above are as follows. The pharmacological effects of each fraction prepared in this way were investigated according to the above-mentioned pharmacological effect test method. Ulcer suppression was observed. Among these, the YK-4, 5, and 6 fractions were particularly strong. Therefore, when 80 mg/Kg of the compound of the above structural formula () obtained from YK-4 was subcutaneously administered, a stronger anti-ulcer effect was observed as described above. The formulation method may be either a liquid formulation or a tablet formulation, as described in JP-A-57-163373.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
第１図は本発明の抗潰瘍治療剤の薬理効果を示
すグラフ、第２図はこの抗潰瘍治療剤に使用され
る上記構造式（）で示される物質の製造法の一
実施例を示すもの、屋久島ガジユツ
（Yakushima Gajutsu）活性分画してこの物質を
単離する工程を示す図である。
Fig. 1 is a graph showing the pharmacological effect of the anti-ulcer therapeutic agent of the present invention, and Fig. 2 is a graph showing an example of the method for producing the substance represented by the above structural formula () used in the anti-ulcer therapeutic agent. , Yakushima Gajutsu (Yakushima Gajutsu) Active fractionation is a diagram showing the process of isolating this substance.