【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〓〓（きれん）草は古来から筋骨疼痛、高血
圧、急性肝炎等の治療に用いられてきた生薬であ
り、キク科（Compositae）のメナモミ
（Siegusbeckiapubescens）の地上部全草を乾燥
させたものである。
本発明者等は、この〓〓草の抗炎症作用および
鎮痛作用の活性本体を追求すべく鋭意検討を重ね
た結果、抗炎症作用および鎮痛作用を有する新規
セスシテルペンの見出した。
すなわち本発明は下記式
〓 (Kiren) grass is a herbal medicine that has been used for the treatment of muscle bone pain, hypertension, acute hepatitis, etc. since ancient times, and dries the entire ground grass of Menamomi (Siegusbecchiapubescens) in the family. . The inventors of the present invention have conducted intensive studies to find out the active substance of the anti-inflammatory and analgesic effects of this grass, and as a result, they have discovered a new sessiterpene that has anti-inflammatory and analgesic effects. That is, the present invention has the following formula
【式】
（ただし、式中Ｒは【formula】
(However, in the formula, R is
【式】また
は[Formula] Also
teeth
【式】を意味する。）
で表される新規セスキテルペン（以下、本発明の
化合物という）である。
式中がＲが[Formula] means. ) is a new sesquiterpene (hereinafter referred to as the compound of the present invention). In the formula, R is
【式】である（6S，
7R，8R，9R）−９−アセトキシ−15−ハイドロ
キシ−８−（(E)−２−メチル−２−ブテノイルオ
キシ）−14−オキソゲルマクラノ−（4Z，10）−４
(5)，10(1)，11(13)−トリエノ−12，6α−ラクトン
（以下、本発明の化合物と称する）の理化学的
性質は次の通りである。
比旋光度：［α］20 D：＋29.8゜（ｃ＝0.5、CHCl3）
マススペクトルｍ／ｚ：
418（M+）、400、358、335、83、55
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：
3500、2950、2875、1770、
1740、1730、1690、1630、
1250、1130、1030、980
紫外線吸収スペクトルνKBr naxnm（logε）：
217（4.41）
プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in
CDCl3）：
1.79（3H、br.s）、
1.81（3H、br.d、Ｊ＝7.0Hz）、
1.92（3H、ｓ）、1.90−2.90(m)、
2.63（1H、ｍ）、
4.52（2H，ABq、Ｊ＝14.0Hz）、
5.03（1H、ｄ、Ｊ＝10.5Hz）、
5.33（1H、ｔ、Ｊ＝10.5Hz）、
5.42（1H、dd、Ｊ＝9.0、2.0Hz）、
5.83（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、
6.26（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、
6.75（1H、dd、Ｊ＝9.0、1.5Hz）、
6.75（1H、ｍ）、
6.80（1H、dd、Ｊ＝9.5、7.5Hz）、
9.49（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）13
C−核磁気共鳴スペクトル（δppm in
CDCl3）：
12.1(q)、14.5(q)、20.6(q)、
27.6(t)、32.4(t)、51.1(d)、
60.6(t)、68.6(d)、70.1(d)、
73.6(d)、122.3(t)、
127.9(s)、128.5(d)、
133.9(s)、138.7(d)、
140.9(s)、141.5(s)、
158.4(d)、166.5(s)、
169.2(s)、170.4(s)、
193.9(d)
式中Ｒが[Formula] is (6S, 7R, 8R, 9R)-9-acetoxy-15-hydroxy-8-((E)-2-methyl-2-butenoyloxy)-14-oxogelmacrano-(4Z, 10) -4
The physicochemical properties of (5), 10(1), 11(13)-trieno-12,6α-lactone (hereinafter referred to as the compound of the present invention) are as follows. Specific optical rotation: [α] 20 D : +29.8° (c = 0.5, CHCl 3 ) Mass spectrum m/z: 418 (M + ), 400, 358, 335, 83, 55 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3500, 2950, 2875, 1770, 1740, 1730, 1690, 1630, 1250, 1130, 1030, 980 Ultraviolet absorption spectrum ν KBr nax nm (logε): 217 (4.41) Proton nuclear magnetic resonance spectrum (δppm in
CDCl 3 ): 1.79 (3H, br.s), 1.81 (3H, br.d, J=7.0Hz), 1.92 (3H, s), 1.90−2.90(m), 2.63 (1H, m), 4.52 ( 2H, ABq, J = 14.0Hz), 5.03 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.33 (1H, t, J = 10.5Hz), 5.42 (1H, dd, J = 9.0, 2.0Hz), 5.83 ( 1H, d, J = 3.0Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 1.5Hz), 6.75 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 9.5, 7.5Hz), 9.49 (1H, d, J = 2.0Hz) 13C -nuclear magnetic resonance spectrum (δppm in
CDCl 3 ): 12.1(q), 14.5(q), 20.6(q), 27.6(t), 32.4(t), 51.1(d), 60.6(t), 68.6(d), 70.1(d), 73.6 (d), 122.3(t), 127.9(s), 128.5(d), 133.9(s), 138.7(d), 140.9(s), 141.5(s), 158.4(d), 166.5(s), 169.2 (s), 170.4(s), 193.9(d) where R is
【式】である（6S，
7R，8R，9R）−９−アセトキシ−15−ハイドロ
キシ−８−（(z)−２−メチル−２−ブテノイルオ
キシ）−14−オキソゲルマクラノ−（4Z，10E）−
４(5)，10(1)，11（13）−トリエノ−12，6α−ラク
トン（以下、本発明の化合物と称する）の理化
学的性質は次の通りである。
比旋光度：［α］20 D：＋41.0゜（ｃ＝0.5、CHCl3）
マススペクトルｍ／ｚ：
418（M+）、400、358、335、83、55
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：
3500、2950、2875、1780、
1740、1690、1240、1130、
1030、980
紫外線吸収スペクトルλETOH naxnm（logε）：
218（4.343）
プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in
CDCl3）：
1.82（3H、quint.、Ｊ＝1.5Hz）、
1.95（3H、dq、Ｊ＝6.0、1.5Hz）、
1.95（3H、ｓ）、2.63（1H、ｍ）、
1.90−2.90(m)
4.49（2H、ABq、Ｊ＝13.0Hz）、
5.03（1H、ｄ、Ｊ＝10.5Hz）、
5.29（1H、ｔ、Ｊ＝10.5Hz）、
5.41（1H、dd、Ｊ＝9.0、2.0Hz）、
5.83（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、
6.09（1H、qq、Ｊ＝6.0、1.5Hz）、
6.28（1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、
6.80（1H、dd、Ｊ＝9.0、1.5Hz）、
6.80（1H、dd、Ｊ＝9.5、7.5Hz）、
9.49（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）13
C−核磁気共鳴スペクトル（δppm in
CDCl3）：
15.7(q)、20.3(q)、20.5(q)、
27.5(t)、32.2(t)、51.0(d)、
60.3(t)、68.0(d)、70.1(d)、
73.7(d)、122.1(t)、
126.9(s)、128.2(d)、
134.0(s)、139.3(d)、
140.8(s)、141.6(s)、
158.5(d)、166.1(s)、
169.1(s)、170.3(s)、
194.0(d)
本発明の化合物は、例えば次のようにして得る
ことができる。
〓〓草を、メタノール、エタノール等の有機溶
媒、または水、または水と有機溶媒の混合溶媒
で、室温または使用する溶媒の沸点以下の温度で
１〜６時間程度抽出し、該抽出液より溶媒を除去
した残渣を、水とｎ−ブタノール、酢酸エチル、
クロロホルム等の水不溶性有機溶媒で分配し、更
に水不溶性有機溶媒層より、溶媒を除去して残渣
を得る。
この残渣を、そのままシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフイーに付してもかまわないが、
精製効率を上げるために、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル等の有機溶媒による脂溶
性成分の抽出除去、または活性炭等を添加して不
要な色素を吸着せしめ、次いで該活性炭を取す
ることによる色素の除去等の操作を適宜に行つて
もよい。
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー
においては、溶出溶媒としてｎ−ヘキサン、ベン
ゼン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ア
セトン、クロロホルム等の有機溶媒が挙げられ、
上述した有機溶媒の混合溶媒で順次混合比率を変
化させていく方法が望ましい。以上のカラムクロ
マトグラフイーを数回繰り返すことにより、より
精製することができる。
また、最終精製に際しては、液体クロマトグラ
フイーを用いることができる。例えば、カラムと
してμ−Bondapak C18／TMを用い、移動相と
して水：アセトニトリル（６：４）を流速２ml／
minの条件に設定した液体クロマトグラフイーに
付した場合には、本発明の化合物は19.3分、本
発明の化合物は21.3分に溶出する。
具体例
〓〓草１Kgを粉砕し、メタノール５を加え、
還流下１時間抽出した。室温まで放冷した後、
紙で過し、残渣を同様にして抽出した。以上２
回の液を合併し、減圧下40℃以下で溶媒を留去
し、〓〓草メタノールエキス59.1ｇを得た。
更に、このメタノールエキス59.1ｇをブタノー
ル飽和水1.5に懸濁し、水飽和ブタノール1.5
で３回抽出した。得られたブタノール層を合併
し、減圧下40℃以下で溶媒を留去し、ブタノール
可溶部39.8ｇを得た（収率68.6％）。このブタノ
ール可溶部39.8ｇにｎ−ヘキサン500mlを加え、
還流下30分抽出した。抽出液は減圧下溶媒を留去
し、ヘキサン可溶部11.7ｇ（収率29.4％）、ヘシ
サン残渣28.1ｇ（収率70.6％）を得た。
上記のようにして得たヘキサン残渣28.1ｇをメ
タノール500mlに溶解し、活性炭15ｇを加え30分
還流した後、熱時過した。液の溶媒を減圧過
で留去し、脱色分画20.0ｇを得た（収率71.2％）。
この脱色分画19.8ｇをメタノールに溶解し、シリ
カゲル40ｇを加え、溶媒を留去した。これはクロ
ロホルム−メタノール（100：２）で調整したシ
リカゲルカラム（400ｇ、直径５cm）に付し、薄
層クロマトグラフイー［キーゼルゲル
（Kieselgel）60F254（メルク社製）、展開溶媒：ク
ロロホルム−メタノール（100：10）］を指標にし
て、Rf値が0.50より大きいフラクシヨンを分取し
た（3.49ｇ、収率17.7％）。このうち3.27ｇをｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で調整したシリ
カゲルカラム（150ｇ、直径３cm）に付し、同様
に溶媒で溶出した。上記と同様の薄層クロマトグ
ラフイーを指標にして、Rf値が0.26〜0.37のフラ
クシヨン0.90ｇを得た（収率27.5％）。このフラ
クシヨンを50mg／mlとなるようにメタノールに溶
解し、逆相カラムを用いる高速液体クロマトグラ
ブイー［カラム：μ−Bondapak C18／TM；移
動相：水−アセトニトリル（６：４）；流速：２
ml／min；検出：示差屈折検出器］に付し分離を
行つた。保持時間19.3分に溶出するピークを分取
し、本発明の化合物を280mg得、21.3分に溶出
するピークを分取して、本発明の化合物を380
mg得た。
次に、本発明の化合物が抗炎症作用および鎮痛
作用を有し、医薬品として有用であることを実験
例を挙げて説明する。
［実施例］
抗炎症作用
ラツトカラゲニン足浮腫法［C.A.Winter、E.
A.Risley、G.W.Nuss、Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.、111、544（1962）］により、抗炎症作用に
ついて実験を行つた。体重130〜150ｇのウイスタ
ー（Wistar）系雄性ラツトを１群５匹とし、本
発明の化合物を溶媒［ツイーン80（Tween80）を
含む生理食塩水］に溶解して腹腔内または経口投
与した。投与30分後に、１％カラゲニン溶液0.1
mlを右後肢足蹠に皮下投与し、浮腫を惹起した。
また、本発明の化合物を投与せずに溶媒のみを投
与したものを対照群とした。カラゲニン投与３時
間後に、投与群と対照群の右後肢足蹠の容積を測
定し、投与前の容積と比較して、その増加率を求
めた。さらに対照群の増加率に対する投与群の浮
腫抑制率を算出した。
その結果、本発明の化合物は100mg／Kg経口
投与により44.9％、2.5mg／Kg腹腔内投与により
60.6％の抑制率を示し、発明の化合物は100
mg／Kg経口投与により42.2％、2.58mg／Kg腹腔内
投与により62.5％の浮腫抑制率を示し、抗炎症作
用が認められた。
鎮痛作用
マウス酢酸ライシング（Writhing）法［B.A.
Whittle、Brit.J、Pharmacol.、22、246（1964）］
を用いて鎮痛作用の実験を行つた。
体重20〜22ｇのddY系雄性マウスを１群５匹と
し、本発明の化合物を溶媒［ツイーン80
（Tween80）を含む生理食塩水］に溶解し、皮下
または経口投与した。投与30分後に0.7％酢酸
（10ml／Kg）を腹腔内投与し、酢酸投与10分後か
ら５分間に出現するライシング（Writhing）回
数を計数した。また、本発明の化合物を投与せ
ず、溶媒のみを投与して計数した回数を対照群と
し、対照群に対するライシング（Writhing）抑
制率を算出した。
その結果、本発明の化合物は25mg／Kg経口投
与により73.8％、2.5mg／Kg皮下投与により50.2％
の抑制率を示し、本発明の化合物は25mg／Kg経
口投与により51.2％、2.5mg／Kg皮下投与により
55.9％の抑制率を示し、鎮痛作用が認められた。
これらの結果より、本発明の化合物は明らかな
抗炎症作用と鎮痛作用を有することが認められ
た。
本発明の化合物は、製剤に用いられる適当な溶
剤、賦形剤、補助剤等を使用して、製剤製造の常
法に従つて液剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、腸
溶剤およびカプセル剤などの製剤につくることが
できる。
処方にあたつては、他の医薬活性成分との配合
剤とすることもできる。
経口投与のためには、少なくとも一種の賦形
剤、たとえばデンプン、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース等を用いて散
剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤等に処方す
ることができる。
この種の製剤には、適宜前記の賦形剤の他に、
例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン等の結合剤、バレイシヨデンプン、カルボキシ
メチルセルロース等の崩壊剤を使用することがで
きる。また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジヨン剤、シロツプ剤、エリキシル剤としても投
与することができ、これらの各種剤型には、矯味
矯臭剤、着色剤を含有せしめてもよい。
注射剤を製造する場合には、希釈剤として、注
射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等を用いることができる。さらに、
必要に応じて、適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、この種の
剤型の場合、滅菌された注射用媒体に溶解するこ
とが望ましい。[Formula] is (6S, 7R, 8R, 9R)-9-acetoxy-15-hydroxy-8-((z)-2-methyl-2-butenoyloxy)-14-oxogelmacrano-(4Z, 10E) −
The physicochemical properties of 4(5), 10(1), 11(13)-trieno-12,6α-lactone (hereinafter referred to as the compound of the present invention) are as follows. Specific rotation: [α] 20 D : +41.0° (c = 0.5, CHCl 3 ) Mass spectrum m/z: 418 (M + ), 400, 358, 335, 83, 55 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3500, 2950, 2875, 1780, 1740, 1690, 1240, 1130, 1030, 980 Ultraviolet absorption spectrum λ ETOH nax nm (logε): 218 (4.343) Proton nuclear magnetic resonance spectrum (δppm in
CDCl 3 ): 1.82 (3H, quint., J = 1.5Hz), 1.95 (3H, dq, J = 6.0, 1.5Hz), 1.95 (3H, s), 2.63 (1H, m), 1.90-2.90 (m) ) 4.49 (2H, ABq, J = 13.0Hz), 5.03 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.29 (1H, t, J = 10.5Hz), 5.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.0Hz) , 5.83 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.09 (1H, qq, J = 6.0, 1.5Hz), 6.28 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.5 , 7.5Hz), 9.49 (1H, d, J = 2.0Hz)
CDCl 3 ): 15.7(q), 20.3(q), 20.5(q), 27.5(t), 32.2(t), 51.0(d), 60.3(t), 68.0(d), 70.1(d), 73.7 (d), 122.1(t), 126.9(s), 128.2(d), 134.0(s), 139.3(d), 140.8(s), 141.6(s), 158.5(d), 166.1(s), 169.1 (s), 170.3(s), 194.0(d) The compound of the present invention can be obtained, for example, as follows. = Extract the grass with an organic solvent such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent of water and an organic solvent for about 1 to 6 hours at room temperature or a temperature below the boiling point of the solvent used, and extract the solvent from the extract. The residue after removing was mixed with water, n-butanol, ethyl acetate,
The mixture is partitioned with a water-insoluble organic solvent such as chloroform, and the solvent is further removed from the water-insoluble organic solvent layer to obtain a residue. This residue may be directly subjected to column chromatography using silica gel, but
In order to increase purification efficiency, fat-soluble components are extracted and removed using organic solvents such as n-hexane, cyclohexane, petroleum ether, etc., or activated carbon is added to adsorb unnecessary pigments, and then the activated carbon is removed. You may perform operations such as removal as appropriate. In column chromatography using silica gel, organic solvents such as n-hexane, benzene, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetone, and chloroform are used as elution solvents.
It is desirable to use a mixed solvent of the above-mentioned organic solvents and sequentially change the mixing ratio. Further purification can be achieved by repeating the above column chromatography several times. Furthermore, liquid chromatography can be used for final purification. For example, μ-Bondapak C 18 /TM was used as the column, and water:acetonitrile (6:4) was used as the mobile phase at a flow rate of 2 ml/mL.
When subjected to liquid chromatography set to min conditions, the compound of the present invention elutes at 19.3 minutes, and the compound of the present invention elutes at 21.3 minutes. Specific example = Grind 1 kg of grass, add 5 methanol,
Extraction was performed under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature,
It was filtered through paper and the residue was extracted in the same way. Above 2
The two liquids were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure at below 40°C to obtain 59.1 g of grass methanol extract. Furthermore, 59.1 g of this methanol extract was suspended in 1.5 g of water saturated with butanol,
Extracted three times. The obtained butanol layers were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40° C. or lower to obtain 39.8 g of butanol soluble portion (yield: 68.6%). Add 500 ml of n-hexane to 39.8 g of this butanol soluble portion,
Extracted under reflux for 30 minutes. The solvent of the extract was distilled off under reduced pressure to obtain 11.7 g of hexane soluble portion (yield 29.4%) and 28.1 g of hesisane residue (yield 70.6%). 28.1 g of the hexane residue obtained above was dissolved in 500 ml of methanol, 15 g of activated carbon was added thereto, refluxed for 30 minutes, and then heated. The solvent of the liquid was distilled off under reduced pressure to obtain 20.0 g of a decolorized fraction (yield 71.2%).
19.8 g of this decolorized fraction was dissolved in methanol, 40 g of silica gel was added, and the solvent was distilled off. This was applied to a silica gel column (400 g, diameter 5 cm) prepared with chloroform-methanol (100:2), and subjected to thin layer chromatography [Kieselgel 60F 254 (manufactured by Merck & Co.), developing solvent: chloroform-methanol ( 100:10)], a fraction with an Rf value greater than 0.50 was fractionated (3.49 g, yield 17.7%). Of this, 3.27g is n-
It was applied to a silica gel column (150 g, diameter 3 cm) prepared with hexane-ethyl acetate (1:2), and eluted with the same solvent. Using the same thin layer chromatography as above as an index, 0.90 g of a fraction with an Rf value of 0.26 to 0.37 was obtained (yield 27.5%). This fraction was dissolved in methanol to a concentration of 50 mg/ml, and subjected to high performance liquid chromatography using a reverse phase column [column: μ-Bondapak C 18 /TM; mobile phase: water-acetonitrile (6:4); flow rate: 2
ml/min; detection: differential refraction detector] to perform separation. The peak eluting at a retention time of 19.3 minutes was collected to obtain 280 mg of the compound of the present invention, and the peak eluting at 21.3 minutes was collected to obtain 380 mg of the compound of the present invention.
I got mg. Next, it will be explained using experimental examples that the compound of the present invention has anti-inflammatory and analgesic effects and is useful as a pharmaceutical. [Example] Anti-inflammatory effect Rattocarrageenan foot edema method [CA Winter, E.
A.Risley, GWNuss, Proc.Soc.Exp.Biol.
Med., 111, 544 (1962)] conducted experiments on anti-inflammatory effects. The compound of the present invention was dissolved in a solvent [physiological saline containing Tween 80] and administered intraperitoneally or orally to male Wistar rats weighing 130 to 150 g, each group consisting of 5 rats. 30 minutes after administration, 1% carrageenin solution 0.1
ml was subcutaneously administered to the right hind footpad to induce edema.
In addition, a control group was prepared by administering only the solvent without administering the compound of the present invention. Three hours after administration of carrageenan, the volume of the right hind footpad of the administration group and the control group was measured and compared with the volume before administration to determine the rate of increase. Furthermore, the edema suppression rate in the administered group was calculated relative to the increase rate in the control group. As a result, the compound of the present invention showed 44.9% after 100 mg/Kg oral administration, and 44.9% after 2.5 mg/Kg intraperitoneal administration.
Showing an inhibition rate of 60.6%, the inventive compound showed an inhibition rate of 100
The edema suppression rate was 42.2% when mg/Kg was administered orally, and 62.5% when 2.58 mg/Kg was intraperitoneally administered, indicating an anti-inflammatory effect. Analgesic effect Mouse acetic acid writing method [BA
Whittle, Brit.J, Pharmacol., 22, 246 (1964)]
An analgesic effect experiment was conducted using A group of 5 male ddY mice weighing 20 to 22 g was treated with the compound of the present invention in a solvent [Tween 80
(Tween 80)] and administered subcutaneously or orally. Thirty minutes after administration, 0.7% acetic acid (10 ml/Kg) was intraperitoneally administered, and the number of writings that appeared in 5 minutes from 10 minutes after acetic acid administration was counted. In addition, the number of times that the compound of the present invention was not administered and only the solvent was administered was used as a control group, and the Writhing inhibition rate was calculated with respect to the control group. As a result, the compound of the present invention was found to be 73.8% when administered orally at 25 mg/Kg, and 50.2% when administered subcutaneously at 2.5 mg/Kg.
The compound of the present invention exhibited an inhibition rate of 51.2% after oral administration of 25 mg/Kg, and an inhibition rate of 51.2% after oral administration of 2.5 mg/Kg.
Analgesic effects were observed, with an inhibition rate of 55.9%. From these results, it was confirmed that the compound of the present invention has clear anti-inflammatory and analgesic effects. The compounds of the present invention can be prepared in solutions, powders, granules, pills, tablets, enteric-coated formulations and capsules according to conventional methods for manufacturing formulations using appropriate solvents, excipients, adjuvants, etc. used in formulations. It can be made into preparations such as drugs. When prescribing, it can also be combined with other pharmaceutically active ingredients. For oral administration, they can be formulated into powders, granules, pills, tablets, capsules, etc. using at least one excipient such as starch, lactose, sucrose, mannitrate, carboxymethyl cellulose, etc. In addition to the above-mentioned excipients, this type of preparation may contain, as appropriate,
For example, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, lubricants such as talc, dextrin,
Binders such as crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone and gelatin, and disintegrants such as potato starch and carboxymethyl cellulose can be used. The compound of the present invention can also be administered as a suspension, emulsion, syrup, or elixir, and these various dosage forms may contain flavoring agents and coloring agents. When producing an injection, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. can be used as a diluent. moreover,
If necessary, tonicity agents, stabilizers, preservatives, soothing agents, etc. may be added as appropriate. Moreover, in the case of this type of dosage form, it is desirable to dissolve it in a sterile injection medium.