JPS62501556A - New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applications - Google Patents
New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applicationsInfo
- Publication number
- JPS62501556A JPS62501556A JP50290285A JP50290285A JPS62501556A JP S62501556 A JPS62501556 A JP S62501556A JP 50290285 A JP50290285 A JP 50290285A JP 50290285 A JP50290285 A JP 50290285A JP S62501556 A JPS62501556 A JP S62501556A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- formulas
- tables
- mathematical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 新規２−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用この発明は、式 （式中、Ｒ１は低級フルオロアルキル基、または所望により保護基を有すること もある低級ヒドロキシアルキル基、Ｒ２はクロロ、ブロモ、ヨ級アルキル基、低 級アルケニル基、所望により置換基を有することもあるベンジル基、所望により 置換基を有することもあるフェニル基、−ＣＨ２・ＣＯｘ基（ここで、Ｘは低級 アルギル基、低級アルコキシ基または具なってもよく、それぞれ酸素、窒素また は硫黄、Ｒ６は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級 ジアルキルアミノ基、アリール基、アリール−オキシ基またはアリールチオ基） 、または式（ココテ、Ｗバー ＣＨｔ ” ＣＨｔ−１−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣ ，Ｈ，）で示される基、 Ｒ３はブロモ、りｏｏ、ヨード、５ｅ−ＣａＨｓまたはＳ ’ ＣｅＨｉ、Ｒ４ は水素、または式 （式中、Ｒ７は低級アルキル基、所望により置換を有することもあるベンジル基 、または所望により置換基を有することもあるベンズヒドリル基）、または保護 基である。但し式（Ｉａ）の化合物において、ＲＩがビトロキシエチル、Ｒ３が ブロモ、Ｒ４が式（Ｉ［ａ）の基である場合には、Ｒ３はＳＣＨａでないことを 条件とする）で示される新規２−オキソアゼチジン類、およびそれらの製造方法 と用途に関する。[Detailed description of the invention] Novel 2-oxoazetidines, their production methods and applications This invention relates to novel 2-oxoazetidines, their production methods and applications (In the formula, R1 is a lower fluoroalkyl group, or optionally has a protecting group. There are also lower hydroxyalkyl groups, R2 is chloro, bromo, io-alkyl groups, lower alkenyl group, benzyl group optionally having substituents, optionally A phenyl group that may have a substituent, a -CH2/COx group (where X is a lower It may contain argyl group, lower alkoxy group or oxygen, nitrogen or is sulfur, R6 is lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower dialkylamino group, aryl group, aryl-oxy group or arylthio group) , or the formula (Kokote, W bar CHt" CHt-1-CH=CH- or C ,H,), R3 is bromo, rio, iodine, 5e-CaHs or S'CeHi, R4 is hydrogen, or the formula (In the formula, R7 is a lower alkyl group, a benzyl group which may have optional substitutions) , or benzhydryl group optionally having substituents), or protected It is the basis. However, in the compound of formula (Ia), RI is bitroxyethyl and R3 is Bromo, when R4 is a group of formula (I[a), R3 is not SCHa. Novel 2-oxoazetidines shown in (conditions) and methods for producing them and uses.
この発明によると、式（１）の化合物は、ａ）式 ［式中、Ｒ３およびＲ，Ｇよ前記と同意義、あり、Ｒｒ’ Ｇよ所望１．、より 保護基びＲ３は前記と同意義）である］ で示される化合物を製造するため、塩基の存在下で式（式中、ｎ、Ｒ＋％Ｒ１お よびＲ１は前記と同意義である）の化合物を、式 ％式％（） （式中、Ａは離脱基であり、Ｒ１は前記と同意義である）で示される電子化合物 、またはマイクル・アクセプターと反応させ、または ｂ）式 （式中、Ｒ１、Ｒｓおよ。Ｒ’ｒ （よ前記と同意義、あり、ＲＦはり。。、ブ ロモ、ヨードまたは一〇・Ｃｏ−ＣＨ，である）で示される化合物を製造するた め、式 の化合物を、ハロゲン化するかまたは酢酸水銀（ｎ）と反応させ、またはＣ）式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記と同意義である）で示される化合物を製造 するため、式 （式中、Ｒ７、Ｒ２，Ｒ５およびＲ９は前記同意義である）の化合物から式（ｆ ｆａ）基を自体公知の方法によって解裂させ、またはｄ）式 （式中、。２、Ｒ３およつＲ，＋よ前記と同意義、あり、ＲＦ（よ低級７）ｂ： Ｉｔロアルキル基である） で示される化合物を製造するため、式 （式中、Ｒ１，、Ｒ＊、ｌ（、およびＲ４は前記と同意義である）の化合物にお いて、所望により保護基を有することもあるヒドロキシ基をフッ素により置換し 、または゛ ｅ）式 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義であり、ＲＦはハロゲンを除＜Ｒ ，と同意義である） で示される化合物を製造するため、式 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記同意義であり、ＨａＱはクロロ、プロ△ モまたはヨードを表わす） の化合物を、アンモニウム塩、アルカリ塩またはアルカリ土類金属塩■ Ｍ−Ｒｔと反応させ、または ｆ）式 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義であり、Ｒｔは−ＳＲｓ、で示される化 合物を製造するため、式 （式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義であり、Ｒｙはり・・、ブ・モ、ヨード 、アセトキシまたは＝Ｓｏｗ Ｒｓである）の化合物を、下式： （ここで、Ｍは後記カチオン類、Ｒｓ、Ｒａ、ｗＳＺおよびＹは前記と同意義で ある） で示されるアルカリ塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩と反応さ仕、 または ｇ）式 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記同意義である）で示される化合物を 製造するため、式 （式中、Ｒｔ、Ｒｓ、Ｒ４およびＲ６は前記と同意義である）の化合物を酸化し 、または ｈ）式 （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３およびＲ９は前記と同意義である）で示される化合物 を製造するため、式 （式中、Ｒｔ、ＲｓおよびＲ９は前記と同意義である）の化合物を対応するアル デヒドを反応させ、次いで、所望によりヒドロキシ基を保護基で保護し、所望に より、Ｒ４が水素である式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に保護基を導入するこ とにより、得られる。According to the invention, the compound of formula (1) comprises: a) the formula [In the formula, R3, R, and G have the same meanings as above, and Rr'G has the desired meaning. ,Than The protecting group R3 has the same meaning as above] To prepare a compound represented by the formula (where n, R+%R1 and and R1 have the same meanings as above), a compound of the formula %formula%() An electronic compound represented by (wherein A is a leaving group and R1 has the same meaning as above) , or react with microacceptor, or b) Formula (In the formula, R1, Rs and R'r (Yo has the same meaning as above, Yes, RF beam..., Bu In order to produce a compound represented by Me, expression C) is halogenated or reacted with mercury acetate (n), or C) of formula Producing a compound represented by (wherein R1, R2 and R5 have the same meanings as above) To do this, the formula (wherein R7, R2, R5 and R9 have the same meanings as above) from a compound of formula (f fa) by cleavage of the group by methods known per se, or d) of the formula (In the formula, 2, R3 and R, + have the same meaning as above, RF (lower 7) b: It is a loalkyl group) To produce a compound represented by the formula (wherein R1,, R*, l (and R4 have the same meanings as above) The hydroxy group, which may have a protecting group if desired, is substituted with fluorine. , or゛ e) Formula (In the formula, R1, R3 and R4 have the same meanings as above, and RF excludes halogen <R , has the same meaning) To produce a compound represented by the formula (In the formula, R1, R3 and R4 have the same meanings as above, HaQ is chloro, pro△ (represents mo or iodine) Compounds of ammonium salt, alkali salt or alkaline earth metal salt react with M-Rt, or f) Formula (In the formula, R1 and R3 have the same meanings as above, and Rt is -SRs, To produce the compound, the formula (In the formula, R1 and R3 have the same meanings as above, Ry,..., Bu, Mo, Iodo , acetoxy or =SowRs) according to the following formula: (Here, M is a cation described below, Rs, Ra, wSZ, and Y have the same meanings as above. be) reaction with alkali salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts, or g) Formula A compound represented by (wherein R1, R3, R4 and R5 have the same meanings as above) For manufacturing, formula (wherein Rt, Rs, R4 and R6 have the same meanings as above) ,or h) formula A compound represented by (wherein R,, R,, R3 and R9 have the same meanings as above) For manufacturing, the formula (wherein Rt, Rs and R9 have the same meanings as above) react the dehyde, then optionally protect the hydroxy group with a protecting group to Therefore, it is possible to introduce a protecting group into compounds of formulas (I) and (Ia) in which R4 is hydrogen. It can be obtained by
この発明におけるこれらのほうほうのうち、ａ）法は、例えば式（Ｉ［Ｉ）の化 合物を、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル、またはジクロロメタン等の塩 素化水素のような反応条件下で不活性溶媒に溶解し、好ましくは低温ないし室温 、例えば約０℃で式（ＩＶ）の化合物を反応させることによって実施することが できる。離脱基としては、例えばハロゲンを使用する。Among these methods in this invention, method a) is, for example, the conversion of formula (I[I) The compound, for example, an ether such as tetrahydrofuran, or a salt such as dichloromethane Dissolved in an inert solvent under reaction conditions such as hydrogenation, preferably at low to room temperature. , for example by reacting a compound of formula (IV) at about 0°C. can. For example, halogen is used as a leaving group.
ｂ）法は、自体公知のハロゲン化法、または既知のアセテート基導入方法により 実施できる。ハロゲン化は、例えば式（Ｉ［［ａ）の化合物を反応条件下で不活 性な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素を用いたハロゲン含宵溶液（例えば、四塩 化炭素に入れた塩素溶液）中、低温（例えば、約θ℃）で反応させることによっ て進行させることができる。アセテート基の導入は、例えば式（Ｉ［Ｉａ）の化 合物を、酢酸中で酢酸水銀（Ｉｔ）と高温（例えば、約１００℃）で反応させる ことによって行なう。b) The method is a known halogenation method or a known acetate group introduction method. Can be implemented. Halogenation, for example, renders a compound of formula (I[[a) inactive under the reaction conditions. halogen-containing solutions (e.g., tetrasalts) using halogenated hydrocarbons. by reacting at low temperature (e.g., about θ°C) in a chlorine solution in carbonated carbon. You can proceed with the process. Introduction of an acetate group can be carried out, for example, by formula (I [Ia)] reacting the compound with mercury (It) acetate in acetic acid at high temperature (e.g., about 100° C.) Do it by doing this.
Ｃ）法は、式（Ｉｆ）または式（Ｉ ｇ）の化合物を、例えばアセトン当の低級 ケトンのような反応条件下で不活性な溶媒中、例えばＫＭｎＯ４とＮａ１０、の 混合物のような酸化剤、またはオゾンで処理し、次いで、これをメタノールおよ び触媒量の塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させることによって実施で きる。Method C) comprises adding a compound of formula (If) or formula (Ig) to a lower compound such as acetone. of KMnO4 and Na10 in a solvent that is inert under the reaction conditions such as ketones. Treat with an oxidizing agent, such as a mixture, or ozone, and then combine it with methanol and a catalytic amount of base (e.g. triethylamine). Wear.
ｄ）法によるフッ素化は、好ましくは反応条件下で不活性な溶媒、例えばジクロ ロメタン等の塩素化炭化水素中、低温（例えば約０℃）で、例えば三フッ化ジエ チルアミノ硫黄のような三フッ化ジアルキルアミノ硫黄を用いる既知方法によっ て実施できる。d) Process fluorination is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. In chlorinated hydrocarbons such as lomethane, at low temperatures (e.g. about 0°C), e.g. by known methods using dialkylaminosulfur trifluoride, such as thylaminosulfur. It can be implemented by
ｅ）法およびｒ）法は例えば式（Ｉ ｎ）または式（Ｔｏ）の化合物を、テトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン等の反応条件下で不 活性な溶媒中、０〜６０℃の温度で対応するアニオンと反応させるか、または式 （Ｉ ｒ）または式（Ｉｓ）を、水性またはアルコール性の系中で、対応するア ニオンと室温で反応させることによって実施することができる。Method e) and method r) are, for example, a compound of formula (In) or formula (To) Under reaction conditions such as hydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane, by reacting with the corresponding anion in an active solvent at a temperature between 0 and 60 °C, or by reacting with the formula (Ir) or formula (Is) in an aqueous or alcoholic system. This can be carried out by reacting with ions at room temperature.
ｇ）法による硫黄の酸化は、例えば式（Ｉ ｖ）または式（Ｉ ｖ）の化合物を 、例えばジクロロメタン等の塩素化炭化水素のような反応条件下で不活性な溶媒 中、例えばＨｔ Ｏｔと蟻酸または酢酸を用いる既知方法によって酸既存する保 護基の離脱は、自体公知の方１去で行７．つことができる。反応混合物から、式 （Ｉ）および式（Ｉ ａ）の化合物を自体公知の方法で分離し、所望によりこれ を精製することができる。g) The oxidation of sulfur by the process is for example , a solvent that is inert under the reaction conditions, such as a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane. For example, by known methods using HtOt and formic acid or acetic acid, The protecting group can be removed using a method known per se. can be done. From the reaction mixture, the formula (I) and the compound of formula (Ia) are separated by a method known per se, and if desired, can be purified.
エステル、保護体および塩の形態の製造および誘導は、同様に自体公知の方法に より実施できる。The preparation and derivation of the esters, protected forms and salt forms likewise follows methods known per se. It can be implemented more easily.
低級アルキル基は、炭素原子１〜６個を有し、特に１〜４個、好ましくはｌは２ 個の少素原子を有する。アルケニル括は好ましくは炭素原子２〜４ｇを有し、特 に２または３個を仔する。ｎは、好ましくは０または２であるアリールは、好ま しくはフェニルであり、所望により置換されていることができる。Lower alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4, preferably l is 2 It has oligoatomic atoms. The alkenyl group preferably has 2 to 4 g of carbon atoms, especially Lay 2 or 3 pups per day. Aryl, where n is preferably 0 or 2, is preferably or phenyl, which can be optionally substituted.
保護法としては、抗生物質化学の分野において通常、ＯＨ，ＮＨ２、ＣＯＯＨ＋ 、：使用する基を適用することができ、例えば、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ニト ロベンジルオキシカルボニル、第３級ブチルジメチルゞノリルおよびトリメデル シリル等が挙げられる。As a protection method, in the field of antibiotic chemistry, OH, NH2, COOH+ , : the groups used can be applied, for example p-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl lobenzyloxycarbonyl, tertiary butyldimethyldinolyl and trimedel Examples include Cyril.
生理学的に加水分解可能で耐容性のあるエステル基（容易に脱離可能なエステル 基と（７ても知られる）は、生理的条件下で加水分解可能で、それによって酸を 生じ、モの脱ｇｆｆｌ Ｌ、た基が生理的に耐容性のｔ５るちのである。そのＪ 、うなエステルの例はアセトキシメヲール、ｌ−）”セ１キン１−千ル、１−工 トギシカルボニルエチル、５−インダニル、とりわｃ」、ビバロイルオＡ゛シメ ヂル、へ４’Ｊ”、／−ｉ’ルオギシメー〔ル、フクリ：２ツル、エト・キシプ ７７レポニルメｌ−ギジメヂル、または３−１丁、トキシヵルポニル−Ｉ−アセ トニルである。Physiologically hydrolysable and tolerable ester groups (easily removable esters) The group (also known as 7) is hydrolyzable under physiological conditions, thereby releasing acids. The result is a physiologically well-tolerated t5 group. That J Examples of esters are acetoxymethyl, 1-) Togishicarbonylethyl, 5-indanyl, Toriwac'', Vivaloyl A゛shime Jiru, he4'J", /-i'ruogishimere, fukuri: 2 tsuru, etokishipu 77 reponyl-l-gijimedyl, or 3-1-cho, toxiccarponyl-I-acetyl It's Tonil.
生理学的に加水分解可能τ゛酬容性のあろニスアル基を程護枯に指定ｔこ 式（１）および式（Ｉ ａ）の化合物は、カルバペネム類およびベネム類抗生物 質の製造における有用な中間生成物である。これらの化合物では、Ｒ，置換基に α〜配置圭たはβ−配置を有４ることかできる。Ｙ？、に、更に新たなキラル中 心を有ｊ”ろこと１．−よ、・て４個の毘性体が可能となり、そのうちの好まし いものは、その新たなキラル中心が、α・位のＲＩの場合は（Ｒ）−配置、β− 位のＲ１の場合は（Ｓ）−配置をとる異性体である。そわ故に、できるだけ良好 な立体化学的制御をｉ′ｊなうことは、実用」二、一層重要である。その上、Ｒ １」−のヒ１ｈ１キシ基、の置換反応では、反転または保持の何れかに反応を選 択的に誘導することがて１きる。また、Ｒ２の置換反応では、Ｒ，の既存の立体 配置がアゼチジン環のＣ１における配置を左右する。逆に、Ｒ１にあらかじめ存 在する立体配置に枯づいて、Ｒ３の還元的離脱をＲ，およびＲ７がＲ１互にシス −ま几はトランス−配置となるように誘導することができる。Physiologically hydrolyzable and reactive alkali groups can be designated as a chemical barrier. Compounds of formula (1) and formula (Ia) are carbapenem and venem antibiotics. It is a useful intermediate product in the production of quality products. In these compounds, R, the substituent It is possible to have an α-configuration or a β-configuration. Y? , new chiral medium With a mind, there are four possible bodies, one of which is the preferred one. If the new chiral center is RI at the α position, the potato has an (R)-configuration, and a β-configuration. In the case of R1 at position, it is an isomer with (S)-configuration. As good as possible due to stiffness It is even more important in practical use to have proper stereochemical control. Besides, R In the substitution reaction of the H-1h1 group of It is possible to induce selectively. In addition, in the substitution reaction of R2, the existing steric structure of R, The configuration dictates the placement of the azetidine ring at C1. On the other hand, if the data already exists in R1 Exhausted by the existing configuration, R3 undergoes reductive elimination, and R7 and R1 mutually cis-cis. The -mer can be induced to be in the trans-configuration.
ｈ）法の出発物質として有用な式（Ｉ ｙ）の化合物は、式（式中、Ｒ１、Ｒ１ およびｎは面記と同意義である）で示される化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応 させることによって得ることができる。Compounds of formula (Iy) useful as starting materials for process h) are compounds of formula (Iy) where R1, R1 and n has the same meaning as surface symbol) is reacted with a compound of formula (IV). It can be obtained by letting
下記の実施例によって、この発明を更に詳細に説明する。但りこれによってこの 発明の範囲が限定されるものではない。以下に揚げる温度はすべて摂氏で表わす 。The invention will be explained in further detail by the following examples. However, this The scope of the invention is not limited. All frying temperatures below are expressed in degrees Celsius. .
実施例１ ２−［３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−ヒト七ギシエヂルト４（Ｒ）−メチル スルホニル−２−オキソアゼデシン−・−１−イル１−３−メチルブタ−２−エ ン酸メチルエステル（ａ法）６α−ブロモ−６β−１（Ｒ）−ヒドロギシエヂル ベニシラン酸メヂルゴステルー１．１−ジオキシド９．６ｇの水冷溶液に、１． ８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデカ−７−ニン７．７８ｄを加える 。２０分後に、ＣＨ３Ｎ１８１１２を添加する。反応混合物を室温に戻し、更に ２時間攪拌を続け、次いで、これを水で１回、０．１ＮＨ（Ｊで１回、飽和Ｎａ ＣＱ溶液で１回洗浄する。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した溶液を蒸発させ、残渣をジク ロロメタン／ヘプタンから結晶化する。Example 1 2-[3α-Bromo-3β-[1(R)-Human 7-methyl 4(R)-Methyl Sulfonyl-2-oxoazedecin-1-yl 1-3-methylbut-2-e methyl ester (method a) 6α-bromo-6β-1(R)-hydroxyedyl Add 1. Add 7.78 d of 8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-nin . After 20 minutes, CH3N18112 is added. The reaction mixture was brought to room temperature and then Stirring was continued for 2 hours, which was then diluted once with water, once with 0.1 NH (J) and saturated Na Wash once with CQ solution. Evaporate the solution, dry over Mg5O, and sift the residue. Crystallize from lolomethane/heptane.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）： １．６０（ｄ、３．Ｊ ＝６．５Ｈｚ）： ２．１ ６（ｓ、３）； ２．３０（ｓ、３）：２．９０（ｓ、３）： ３．７６（ｂｒ 、ｌ）： ３．８２（ｓ、３）： ４．６ｇ（ｂｒ ｑ、１．Ｊ ＝６．５ｌ− （ｚ）＋ ５．４６（ｓ、ｌ）。NMR (CDC123): 1.60 (d, 3.J = 6.5Hz): 2.1 6 (s, 3); 2.30 (s, 3): 2.90 (s, 3): 3.76 (br , l): 3.82 (s, 3): 4.6 g (br q, 1. J = 6.5 l- (z) + 5.46 (s, l).
実施例２ ２−［３α−ブロモ−３β−［：１（Ｓ）−フルオロエチル］−４（Ｒ）−メチ ルスルホニル−２−オキソアゼチジン−■−イル］−３−メチルブター２−エン 酸メチルエステル（ｄ法） ０℃に冷却した三フッ化ジエチルアミノ硫黄０ 、 ｌ ｘＱおよびフッ化カリ ウム０．１２５９の乾燥ジクロロメタン５１１ｆ２溶液に、２−〔３α−ブロモ −３β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２− オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン酸メチルエステル０ ．２５９の乾燥ジクｂロメタン５５Ｉ２溶液を加える。混合物を室温に戻し、更 に３０分間攪拌し、次いで、これをジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯａ溶液との 上に注入する。有Ｊａ層をＭ ｇ Ｓ Ｏａ上で乾燥し、濃縮乾固する。シリカ ゲルによる残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸＝１／ｌ）により 標記化合物を得る。Example 2 2-[3α-bromo-3β-[:1(S)-fluoroethyl]-4(R)-methy rusulfonyl-2-oxoazetidin-■-yl]-3-methylbut-2-ene Acid methyl ester (method d) Diethylaminosulfur trifluoride 0, l x Q and potassium fluoride cooled to 0°C 2-[3α-bromo -3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2- Oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester 0 ．． Add 259 dry dichloromethane 55I2 solution. Bring the mixture to room temperature and This was then mixed with dichloromethane and saturated NaHCOa solution. Inject on top. The Ja layer is dried over MgS Oa and concentrated to dryness. silica By chromatography of the residue on gel (cyclohexane/acetic acid = 1/l) The title compound is obtained.
ＮＭＲ（ＣＤ ＯＱ３）： １．６０（ｄｄ、３． Ｊ ＝２４．５．６Ｈｚ） ： ２．１０（ｓ、３）： ２．３０（ｓ、３）： ３．１０（ｓ、３）； ３ ．８２（ｓ、３）； ５．３ｇ（ｓ、ｌ）： ５．６２（ｄｐ、１． Ｊ ＝４ ５．５．６Ｈｚ）。NMR (CD OQ3): 1.60 (dd, 3.J = 24.5.6Hz) : 2.10(s, 3): 2.30(s, 3): 3.10(s, 3); 3 ．． 82 (s, 3); 5.3g (s, l): 5.62 (dp, 1. J = 4 5.5.6Hz).
実施例３ ２−［３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−メチ ルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン酸メチ ルエステル ーヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−！ーイ ル］ー３ーメヂルブター２ーエン酸メチルエステル（Ｂ）（ａ法）６α−ブロモ ー６β−［１ （Ｒ）−ヒドロキシエチルヨーペニシラン酸メチルエステル１ ３．３３ｙの乾燥テトラヒドロフランｔ５ｏ舷溶液を０。Example 3 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-methy Methyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate luester -hydroxyethyl]-4(R)-methylthio-2-oxoazetidine-! -i ]-3-medylbuter-2-enoic acid methyl ester (B) (method a) 6α-bromo -6β-[1 (R)-Hydroxyethyl iopenicillanic acid methyl ester 1 3.33y dry tetrahydrofuran t5o port solution.
に冷却攪拌し、これにトリエチルアミン６、１６ｚ（２およびジメチルアミノピ リジン２０１９を添加し、更にクロロトリメチルシラン６、ｊ１８ｍ１２を添加 する。混合物を室温で１６時間攪拌する。を過によって沈澱をｔ去後、溶液をＮ ａＨ懸濁液（１ 、５９、８０％、あらかじめペンタンで洗浄）へ加える。次い で、この懸濁液にヨー化メチル２５１＋７７を加え、得られた混合物を、遮光下 に３日間室温で攪拌する。次いで、ヨー化メチル１０ｘＱを追加し、更に２４時 間攪拌する。この混合物をエーテルで希釈し、これを０．ＩＮＨＣ１２および飽 和ＮａｔＪ溶液で各１回づつ洗浄した後、乾燥する。溶媒を蒸発して除去して得 た油を、シリカゲル・クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／ １）に掛け、生成物（Ａ）３。Cool and stir, and add triethylamine 6, 16z (2 and dimethylaminopylene) to this. Add lysine 2019 and further add chlorotrimethylsilane 6, j18m12 do. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. After removing the precipitate by filtration, the solution was heated with N Add to aH suspension (1, 59, 80%, previously washed with pentane). next Then, 251+77 methyl iodides were added to this suspension, and the resulting mixture was kept in the dark. Stir at room temperature for 3 days. Then, methyl iodide 10xQ was added and further 24 hours Stir for a while. Dilute this mixture with ether and add 0. INHC12 and saturation After washing once each with a NatJ solution, it is dried. The solvent is removed by evaporation. The oil was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/cyclohexane = 1/ 1), the product (A) is 3.
５ｇ、生成物（Ｂ）０．１５９、および（Ａ）と（Ｂ）とから成るシリル化混合 物８，８ｇを得る。このシリル化混合物をメタノール／水（９／１）の混合液７ ０１１２に溶解し、濃塩酸８．７５ｘ１２をこの溶液に加える。２時間後、反応 混合物に水を加え、メタノールを減圧で留去する。残渣を酢酸エチルで採取し、 水および飽和ＮａＣＱ溶液を各１回づつ洗浄し、有機層をＭｇｓｏ．上で乾燥し て、濃縮する。残渣のシリカゲル・クロマトグラフィーにより、更に生成物（Ａ ）２．５７，、および生成物（Ｂ）４．６５９を得る。5 g, 0.159 of product (B), and a silylation mixture consisting of (A) and (B) Obtain 8.8 g of product. This silylation mixture was mixed with a methanol/water (9/1) mixture 7 0112 and add 8.75x12 concentrated hydrochloric acid to this solution. After 2 hours, reaction Water is added to the mixture and methanol is distilled off under reduced pressure. The residue was taken up with ethyl acetate and Wash once each with water and saturated NaCQ solution, and remove the organic layer with Mgso. dry on top and concentrate. Silica gel chromatography of the residue further yielded the product (A ) 2.57, and product (B) 4.659 are obtained.
（Ａ）： ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）： １，４５（ｄ，３，Ｊ＝６Ｈｚ）： ２ ．０６（ｓ，３）； ２．１５（ｓ，３）： ２．３０（ｓ，３）： ２．５３ （ｄ，１， Ｊ ＝１．５Ｈｚ）； ３．８０（ｓ，３）； ４．２４（ｄｐ， ｌ， Ｊ ＝６。(A): NMR (CDC123): 1,45 (d, 3, J=6Hz): 2 ．． 06 (s, 3); 2.15 (s, 3): 2.30 (s, 3): 2.53 (d, 1, J = 1.5Hz); 3.80 (s, 3); 4.24 (dp, l, J = 6.
４、５Ｈｚ）： ５．２６（ｓＪ）。4,5Hz): 5.26 (sJ).
（Ｂ）： ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ（！３）： １．５ｇ（ｄ．３， Ｊ ＝６Ｈ’ｚ ）； ２．０４（ｓ．３）； ２．２：（（ｓ，３）； ２ＪＯ（ｓ，３）； ２．８Ｂ（ｓ，１， Ｊ ＝４．５Ｈｚ）： ３．８１（ｓ，３）： ４．２６ （ｄｐ．１， Ｊ ＝６。(B): NMR (CD C (!3): 1.5g (d.3, J = 6H’z ); 2.04(s.3); 2.2:((s,3); 2JO(s,3); 2.8B (s, 1, J = 4.5Hz): 3.81 (s, 3): 4.26 (dp.1, J = 6.
４、５Ｈｚ）； ５．２４（ｓ，１）。4,5Hz); 5.24(s,1).
実施例４ ２−［３α−ブロモ−３β−［１ （Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−メ チルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イルヨー３ーメチルブター２ーエ ン酸メチルエステル（ｇ法）２−［３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−ヒドロキ シェチルヨー４（Ｓ）−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］ー３ー メヂルブター２ーエン酸メチルエステルｏ．ｓｇをジクロロメタン５１１Ｑに溶 解し、過酸化水素（３０％）１．６ｘｆ２および蟻酸２．６村をこれに加え、室 温で７２時間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で１ 回、５％Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３溶液で１回、飽和ＮａＣ１２溶液で１回洗浄し 、ＭｇＳＯ．上で乾燥し、回転濃縮する。残渣をジクロロメタン／ヘプタンから 結晶化する。Example 4 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-methane Tylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-ylio-3-methylbuter-2-e methyl ester (method g) 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxy chetyl-4(S)-methylthio-2-oxoazetidin-1-yl]-3- Methylbuter 2-enoic acid methyl ester o. Dissolve sg in dichloromethane 511Q. Add 1.6xf2 of hydrogen peroxide (30%) and 2.6ml of formic acid to it, and let it cool in the room. Stir at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane and diluted with water. Wash once with 5% NaHCO3 solution and once with saturated NaC12 solution. , MgSO. Dry on top and spin concentrate. Residue from dichloromethane/heptane crystallize.
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１２ｚ）： １．５０（ｄ，３， Ｊ ＝６Ｈｚ）； ２．１ ５（ｓ，３）； ２．２ｇ（ｓ，３）； ２．５６（ｄ．１， Ｊ ＝４．５Ｈ ｚ）； ３．ＯＱ（ｓ，３）； ３．８４（ｓ，３）： ４．３２（ｄｐ，１， Ｊ ＝６．４．５Ｈｚ）：５、３２（ｓ，ｌ）。NMR (CD C12z): 1.50 (d, 3, J = 6Hz); 2.1 5 (s, 3); 2.2g (s, 3); 2.56 (d.1, J = 4.5H z); 3. OQ (s, 3); 3.84 (s, 3): 4.32 (dp, 1, J = 6.4.5Hz): 5, 32 (s, l).
実施例５ ２−［３（Ｚ−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−フルオロエヂル］−４（Ｓ））チル スルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イルツー３−メチルブタ−２−エン酸 メチルエステル（ｄ法） −７８’に冷却した三フッ化ジエチルアミノ硫黄０ 、５ ｘＱおよびフッ化カ リウム０．５ｇの乾燥ジクロロメタンＬＯｘ（ｌ溶液に、２−［３α−ブロモ− ３β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−メチルスルホニル−２−オ キソアゼチジン−１−イルツー３−メチルブタ−２−エン酸メチルエステル０． ４３９の乾燥ジクロロメタン１０酎溶液を加える。この混合物を室温に戻し、更 に１時間攪拌を続け、次いで、これをジクロロメタンおよび飽和Ｎ ａＨＣＯｓ 溶液に注入する。有機層をＭｇ５Ｏ□上で乾燥し、濃縮乾固する。残渣をシリカ ゲル・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸＝１／１）に掛け、標記化合 物を得る。Example 5 2-[3(Z-bromo-3β-[1(R)-fluoroedyl]-4(S))thyl Sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid Methyl ester (d method) Diethylaminosulfur trifluoride 0,5xQ and carbon fluoride cooled to -78' 2-[3α-bromo- 3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(S)-methylsulfonyl-2-o Xoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester 0. Add 439 10 ml of dry dichloromethane solution. Bring the mixture to room temperature and Stirring was continued for 1 h, which was then dissolved in dichloromethane and saturated N aHCOs. Inject into solution. The organic layer is dried over Mg5O□ and concentrated to dryness. Silica residue The title compound was subjected to gel chromatography (cyclohexane/acetic acid = 1/1). get something
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ（Ｉ３）： １．７０（ｄｄ、３． Ｊ ＝２１．６．５Ｈｚ ）； ２．１３（ｓ、３）； ２．２８（ｓ、３）： ２．９ｇ（ｓ、３）； ３．８２（ｓ、３）： ５．０９（ｄｐ、ｌ、Ｊ ＝４６．５．６．５Ｈｚ）； ５．４１（ｓ、ｌ）。NMR (CD C (I3): 1.70 (dd, 3. J = 21.6.5 Hz ); 2.13 (s, 3); 2.28 (s, 3): 2.9g (s, 3); 3.82 (s, 3): 5.09 (dp, l, J = 46.5.6.5Hz); 5.41 (s, l).
実施例６ ２−［４（Ｓ）−アセトキシ−３α−ブロモー３β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエ チルコーターオキソアゼデシン−１−イル］−３−メヂルブタ−２−。Example 6 2-[4(S)-acetoxy-3α-bromo 3β-[1(R)-hydroxyethyl Chilcoater oxoazedecin-1-yl]-3-methylbuta-2-.
エン酸メチルエステル（Ａ）および２− ［４（Ｒ）−アセトキシ−３α−ブロ モ−３β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−才キソアゼチジン−１−イル ツー３−メチルブタ−２−エン酸メチルエステル（Ｂ）（ｂ法）６α−ブロモ− ６β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ペニシラン酸メチルエステル２．！、 ２９の酢酸３０ｉ（溶液に酢酸水銀（ＩＩ）２９を加え、１００°で５時間攪拌 する。冷却後、を過し、ｆ液を乾固し、更にトルエンで３回抽出する。次いで、 残渣を酢酸エステルに採り、もう一度、不溶物をｔ過ケる。ｆ液は水で３回抽出 した後、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、濃縮する。残渣はシリカゲルでクロマトグラフ ィー（酢酸／シクロヘキサン−１／１）を行なう。標記化合物を得る。Enoic acid methyl ester (A) and 2-[4(R)-acetoxy-3α-bro Mo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-2-xoazetidin-1-yl 2-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester (B) (method b) 6α-bromo- 6β-[1(R)-Hydroxyethyl]-penicillanic acid methyl ester2. ! , 29 acetic acid 30i (add mercury(II) acetate 29 to the solution and stir at 100° for 5 hours) do. After cooling, the solution is filtered to dryness and further extracted three times with toluene. Then, The residue was taken up in acetic acid ester, and the insoluble materials were filtered off again. Extract f liquid three times with water. After that, dry over Mg5O, and concentrate. The residue was chromatographed on silica gel. (acetic acid/cyclohexane-1/1). The title compound is obtained.
（Ａ）： ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ）＋ １．５０（ｄ、３、Ｊ ＝７Ｈｚ）； ２．０４（３，３）： ２．１７（ｓ、３）； ２，２Ｋｓ、３）： ２．５６ （ｄ、！、 Ｊ ＝７Ｈｚ）； ３．１！Ｏ（ｓ、３）； ４．２６（ｑ、ｌ、 Ｊ ＝７Ｈｚ）；６．１ｇ（Ｓ、１）。(A): NMR (CDC(!s) + 1.50 (d, 3, J = 7Hz); 2.04 (3,3): 2.17 (s, 3); 2,2Ks, 3): 2.56 (d,!, J = 7Hz); 3.1! O(s, 3); 4.26(q, l, J = 7Hz); 6.1g (S, 1).
（Ｂ）： ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｆ２ａ）： １，４４（ｄ、３． Ｊ ＝７Ｈｚ） ： ２．０１（ｓ、３）； ２．１４（ｓ、３）、 ２．２６（Ｓ、３）： ２ ．５４（ｄ、ｌ、 Ｊ ＝７Ｈｚ）： ３．８０（ｓ、３）： ４．２Ｋｑ、１ ． Ｊ ＝７Ｈｚ）：６．４２（Ｓ、１）。(B): NMR (CD Cf2a): 1,44 (d, 3. J = 7Hz) : 2.01 (s, 3); 2.14 (s, 3), 2.26 (s, 3): 2 ．． 54 (d, l, J = 7Hz): 3.80 (s, 3): 4.2Kq, 1 ．． J = 7Hz): 6.42 (S, 1).
実施例７ ２−〔３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ チル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イルツー３ −メチルブタ−２−エン酸メチルエステル（保護基導入）０°に冷却した２−［ ３α−ブロモ−３β”−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチルス ルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イルツー３−メチルブタ−２−エン酸メ チルエステル０．２５９ジメチルホルムアミド１ 、５ ｘＱ溶液に、ジメチル アミノピリジン４０ｘ９および第３級ブチルジメチルシリルクロリド０．３９９ を加える。溶液を室温に戻し、更に１６時間攪拌し、次いで、これを酢酸および 水で希釈する。有機層を０９ｌＮＨｃｆ２で１回、Ｈ，Ｏで数回洗浄し、Ｍｇ５ Ｏ，で乾燥後、濃縮乾固する。得られた残渣は小型のシリカゲル・カラムを通し て精製する（シクロヘキサン／酢酸＝３＋１） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）： ０．０８（Ｓ、３）： ０．９０（Ｓ、３）： １ ．４９（ｄ、３．Ｊ ＝６Ｈｚ）： ２．１２（ｓ、３）； ２．２ＢＣ８，３ ）： ２．８２（ｓ、３）； ３．８０（ｓ、３）； ４．７０（Ｑ、ｌ、 Ｊ ＝６）１ｚ）； ５．２W （ｓ、１）。Example 7 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxy] ]-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl23 -Methylbut-2-enoic acid methyl ester (protecting group introduced) 2-[ 3α-bromo-3β”-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-methyls sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl2-3-methylbut-2-enoic acid Tyl ester 0.259 dimethyl formamide 1,5 x Q solution, dimethyl Aminopyridine 40x9 and tertiary butyldimethylsilyl chloride 0.399 Add. The solution was brought to room temperature and stirred for a further 16 hours, then it was treated with acetic acid and Dilute with water. The organic layer was washed once with 09lNHcf2 and several times with H,O, and then washed with Mg5 After drying with O, concentrate to dryness. The resulting residue was passed through a small silica gel column. (cyclohexane/acetic acid = 3+1) NMR (CDCI23): 0.08 (S, 3): 0.90 (S, 3): 1 ．． 49 (d, 3.J = 6Hz): 2.12 (s, 3); 2.2BC8,3 ): 2.82 (s, 3); 3.80 (s, 3); 4.70 (Q, l, J =6)1z);5.2W (s, 1).
実施例８ ３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン（Ｃ法）ＫＭｎｏ 、 １５０ ｘ９およびＮａｌ０．７００ｍｇの燐酸緩衝液（ｐＨ７，１）６ｔｎ（ ｌ溶液に、２−［３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリ ルオキシエチル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼデシン−１− イル〕−３−メチルブター２−エン酸メチルエステル０．６９のアセトン６ｍ（ ｌ溶液を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。Example 8 3α-bromo-3β-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazetidine (C method) KMno, 150 x 9 and Nal 0.700 mg phosphate buffer (pH 7,1) 6tn ( 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-tert-butyldimethylsilica] [oxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazedecine-1- yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester 0.69 m of acetone ( Add l solution. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours.
無機物質をｔ過し、ｆ過残渣をアセトンで洗浄後、ｆ液を回転濃縮する。After filtering the inorganic substances and washing the residue with acetone, the liquid is concentrated by rotation.
残渣を酢酸エステルに採取し、水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮乾固する。The residue is taken up in acetate, washed with water, dried over MgSO4 and concentrated to dryness.
残渣を直接結晶化することにより、標記化合物が得られる（ジイソプロピルエー テル／ヘプタン）。Ｍｐ：１３９〜１４ピ。Direct crystallization of the residue gives the title compound (diisopropyl ether). tel/heptane). Mp: 139-14 p.
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）： ０．０９（ｓ、６）： ０．９０（ｓ、９）： １ ．４４（ｄ、３．Ｊ ＝６Ｈｚ）； ２．９９（ｓ、３）： ４Ｊ８（Ｑ、ｔ、 Ｊ ＝６Ｈｚ）； ４．８８（ｓ、１）： ７．４４（ｂｒ、ｌ）。NMR (CDCI23): 0.09 (s, 6): 0.90 (s, 9): 1 ．． 44 (d, 3.J = 6Hz); 2.99 (s, 3): 4J8 (Q, t, J = 6Hz); 4.88 (s, 1): 7.44 (br, l).
実施例９ ３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチルスル ホニル−２−オキソアゼチジン（Ｃ法）実施例８に記載の方法と同様にして実施 する。Example 9 3α-bromo-3β-[1(R)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsul Honyl-2-oxoazetidine (Method C) Performed similarly to the method described in Example 8. do.
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＱｚ）： １．５０（ｄ、３． Ｊ ＝６Ｈｚ）； ３．１０ （ｓＪ）； ４．０４（ｄ、ｌ、 Ｊ ＝４゜５Ｈｚ）； ４．６３（ｄｑ、１ ．Ｊ ＝６．４．５Ｈｚ）； ４．９ｇ（ｓ、ｌ）； ９．４８（ｂｒ、ｌ）。NMR (CD CQz): 1.50 (d, 3.J = 6Hz); 3.10 (sJ); 4.04 (d, l, J = 4°5Hz); 4.63 (dq, 1 ．． J = 6.4.5Hz); 4.9g (s, l); 9.48 (br, l).
実施例１０ ２−［３β−ブロモ−３α−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチ ルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン 酸メチルエステル（ｈ法）−７８°に冷却した２−［３，３−ジブロモ−４（Ｒ ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター ２−エン酸メチルエステル２．２ｇの乾燥テトラヒドロフラン３０ｘＱ溶液に、 ３Ｍブロム化メチルマグネシウムのエーテル溶液０．８８ｉ（！を加える。３０ 分後、新たに蒸留したアセトアルデヒド０．７３１１２をこれに加え、反応混合 物を室温に戻し、更に２時間攪拌を続ける。混合物を飽和ＮＨ，Ｃ（２溶液でｐ Ｈ６に調節し、酢酸エステルをこれに注入する。有機層を水および飽和ＮａＣＱ 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル・クロマ トグラフィーに掛ける（シクロヘキサン／酢酸エステル＝１／２）。Ｍｐ：１４ ２〜１４６°。Example 10 2-[3β-bromo-3α-[1(S)-hydroxyethyl]-4(R)-methy rusulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-ene Acid methyl ester (method h) - 2-[3,3-dibromo-4(R )-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter In a solution of 2.2 g of 2-enoic acid methyl ester in 30xQ dry tetrahydrofuran, Add 0.88i of 3M methylmagnesium bromide in ether (!30 After 0.73112 minutes of freshly distilled acetaldehyde was added to the reaction mixture. Allow the mixture to come to room temperature and continue stirring for an additional 2 hours. The mixture was diluted with saturated NH,C (2 solutions at p Adjust to H6 and inject acetate into it. The organic layer was diluted with water and saturated NaCQ. After washing with solution and drying with MgSO4, it is concentrated to dryness. Apply silica gel chroma to the residue. The mixture is subjected to tography (cyclohexane/acetic acid ester = 1/2). MP: 14 2~146°.
実施例１１ ２−［３β−ブロモ−３α−［１（Ｓ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ チル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−ｌ−イル］−３ −メチルブタ−２−エン酸メチルエステル０°に冷却した２−［３β−ブロモ− ３α−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オ キソアゼチジン−１−イルツーアミド１２ｘＱ溶液に、ジメチルアミノピリジン ０．８９および第３級ブチルジメチルシリルクロリド２ｇを加える。この溶液を 室温に戻し、更に１６時間攪拌を続け、次いで、酢酸エステルおよび水で希釈す る。有機層を０．１ＮＨＣ１２で１回、Ｈ，Ｏで数回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾 燥後、濃縮乾固する。得られた残渣は、小型のシリカゲル・カラムを通して精製 する（シクロヘキサン／酢酸エステル＝３／１）。油状の生成物が得られる。Example 11 2-[3β-bromo-3α-[1(S)-tert-butyldimethylsilyloxy] yl]-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-yl]-3 -Methylbut-2-enoic acid methyl ester 2-[3β-bromo- 3α-[1(S)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2-o Dimethylaminopyridine was added to the xoazetidin-1-yltuamide 12xQ solution. 0.89 and 2 g of tert-butyldimethylsilyl chloride. This solution Return to room temperature and continue stirring for an additional 16 hours, then dilute with acetate and water. Ru. The organic layer was washed once with 0.1N HCl, several times with H,O, and dried over MgO. After drying, concentrate to dryness. The resulting residue was purified through a small silica gel column. (cyclohexane/acetic acid ester = 3/1). An oily product is obtained.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２り： ０．１４（ｓ、３）： ０．１６（ｓ、３）； ０． ９２（ｓ、９）； １．４４（ｄ、３．Ｊ＝６．５Ｈｚ）： ２，１２（ｓ、３ ）： ２．２６（ｓ、３）； ３．０２（ｓ、３）： ３．８２（ｓ、３）； ４．３８（Ｑ、１．Ｊ＝６．５Ｈｚ）； ５．３５（ｓ、１）。NMR (CDC12: 0.14 (s, 3): 0.16 (s, 3); 0. 92 (s, 9); 1.44 (d, 3.J=6.5Hz): 2,12 (s, 3 ): 2.26 (s, 3); 3.02 (s, 3): 3.82 (s, 3); 4.38 (Q, 1.J=6.5Hz); 5.35 (s, 1).
実施例１２ ３β−ブロモ−３α−［１（Ｓ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチル］ −４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン（Ｃ法）実施例８に記載 の方法と同様にして実施する。Example 12 3β-bromo-3α-[1(S)-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] -4(R)-Methylsulfonyl-2-oxoazetidine (Method C) Described in Example 8 It is carried out in the same manner as in the above method.
ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）： ０．１３（ｓ、３）： ０，１５（ｓ、３）； ０． ９０（ｓ、９）； １．４６（ｄ、３．Ｊ ＝６．５Ｈｚ）； ３．１３（ｓ、 ３）； ４．２９（Ｑ、１． Ｊ ＝６．５Ｈｚ）： ４．７ｇ（ｓ、１）： ７．０２（ｂｒ、１）。NMR (CDC43): 0.13 (s, 3): 0,15 (s, 3); 0. 90 (s, 9); 1.46 (d, 3.J = 6.5Hz); 3.13 (s, 3); 4.29 (Q, 1. J = 6.5Hz): 4.7g (s, 1): 7.02 (br, 1).
実施例１３ ２−［３β−ブロモ−３α−［１（Ｓ）−フルオロエチル］−４（Ｒ）−メチル スルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン酸 メチルエステル 一７８°に冷却した三フッ化ジエチルアミノ硫黄４ 、８ ｘＱおよびフッ化カ リウム５．９ｇの乾燥ジクロロメタン１００ｍ１２溶液に、２−［３β−ブロモ −３α−［１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２− オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン酸メチルエステル５ ｇの乾燥ジクロロメタン１００ｉＱ溶液を加える。混合物を室温に戻し、更に１ 時間攪拌を続け、次いで、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯｚ溶液をこれに 注入する。有機層をＭ ｇ Ｓ Ｏａ上で乾燥し、濃縮乾固する。残渣のシリカ ゲル・クロマトグラフィーを行ない（シクロヘキサン／酢酸エステル＝１／ｌ） 、標記化合物を得る。Ｍｐ＋１４７ＮＭＲ（ＣＤ ＣＱａ）： １．７１（ｄｄ 、３． Ｊ ＝２４．６．５Ｈｚ）： ２．１４（ｓ、３）： ２．３Ｇ（ｓ、 ３）； ３．００（ｓ、３）； ３．８３（ｓ、ａ）； ５．１０（ｄｑ、ｌ、 Ｊ ＝４１．５，６．５Ｈｚ）； ５．４２（ｓ、１）。Example 13 2-[3β-bromo-3α-[1(S)-fluoroethyl]-4(R)-methyl Sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester Diethylaminosulfur trifluoride 4,8xQ and carbon fluoride cooled to -78° 2-[3β-bromo -3α-[1(S)-hydroxyethyl]-4(R)-methylsulfonyl-2- Oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester 5 Add 100 iQ solution of g of dry dichloromethane. Return the mixture to room temperature and add 1 Continue stirring for an hour and then add dichloromethane and saturated NaHCOz solution to this. inject. Dry the organic layer over MgS Oa and concentrate to dryness. residual silica Perform gel chromatography (cyclohexane/acetic acid ester = 1/l) , to obtain the title compound. Mp+147NMR (CD CQa): 1.71 (dd , 3. J = 24.6.5Hz): 2.14 (s, 3): 2.3G (s, 3); 3.00 (s, 3); 3.83 (s, a); 5.10 (dq, l, J = 41.5, 6.5Hz); 5.42 (s, 1).
このように゛して得られた式ＣＩ）および式（Ｔａ）の化合物は、例えば下記に 示されるように更に反応を行なうことができる。The compounds of formula CI) and formula (Ta) thus obtained are, for example, as follows: Further reactions can be carried out as indicated.
Ａ）２−［３（Ｒ）−［１（Ｒ）−フルオロエチルコ−４（Ｓ）−メチルスルホ ニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン酸メチル エステル ２−［３α−ブロモ−３β−［１（Ｒ）−フルオロエチルコ−４（Ｓ）−メチル スルホニル−２〜オキソアゼチジン−１−イルツー３−メチルブタ−２−エン酸 メチルエステル（実施例５から得られる化合物）１００π９およびα、α′−ア ゾイソブチロニトリル１５ｘｇのトルエン３ｘ（ｌ溶液に、ｎ−トリブヂル水素 化すず０ 、１ ｘＱを加える。混合物を８０６で１時間加熱する。この混合物 を室温に戻し、次いで、これをエーテルおよび飽和フッ化カリウム溶液に注入す る。有機層を飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏａ上で乾燥し、ａ縮乾固 する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィ＝（ジクロロメタン／エーテル−１ ０／１）に掛け、標記化合物が得られる。A) 2-[3(R)-[1(R)-fluoroethylco-4(S)-methylsulfo Methyl-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbuter-2-enoate ester 2-[3α-bromo-3β-[1(R)-fluoroethylco-4(S)-methyl Sulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid Methyl ester (compound obtained from Example 5) 100π9 and α, α′-a To a solution of 15xg of zoisobutyronitrile and 3x of toluene (l), add n-tribudyl hydrogen Add 0, 1 x Q. Heat the mixture at 806 for 1 hour. this mixture Bring to room temperature and then pour it into ether and saturated potassium fluoride solution. Ru. The organic layer was washed with saturated NaCQ solution, dried over MgSO, and evaporated to dryness. do. The residue was subjected to silica gel chromatography = (dichloromethane/ether-1 0/1) to obtain the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｆ２．）： １．５９（ｄｄ、３． Ｊ ＝２．５．６．５Ｈ ｚ）： ２．１２（ｓ、３）： ２．２７（ｓ、３）； ３．０２（ｓ、３）； ３．８０（ｓ、３）； ３．８４（ｄｔ、１．Ｊ ＝１０．５．５Ｈｚ）； ５．１６（ｄ、１． Ｊ ＝５Ｈｚ）； ５．６３（ｄｄｐ、１． Ｊ ＝＝１ ０．５．８．５Ｈｚ）。NMR (CD Cf2.): 1.59 (dd, 3.J = 2.5.6.5H z): 2.12 (s, 3): 2.27 (s, 3); 3.02 (s, 3); 3.80 (s, 3); 3.84 (dt, 1.J = 10.5.5Hz); 5.16 (d, 1. J = 5Hz); 5.63 (ddp, 1. J = = 1 0.5.8.5Hz).
Ｂ）２−［３（Ｓ）−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル］ −４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−才キソアゼチジン−１−イルコーク−メチ ルブタ−２−エン酸メチルエステル２−［３α−ブロモ−３β−［＋（Ｒ）−第 ３級ブチルジメチルシリルオキシエヂル］−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２− オキソアゼチジン−１−イルコー３−メチルブター２−エン酸メチルｒ４ステル （実施例７から得られる化合物）および１０％Ｐｄ／Ｃ２０巧のメタノール２Ｍ ！懸濁液およびｉ、８〜ジアザビシクロ−［５，４，０］−’ｙンデカー７−エ ン０．ＩｘＱ。B) 2-[3(S)-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxymethyl] -4(R)-Methylsulfonyl-2-year-old xoazetidin-1-yl coque-methy lbut-2-enoic acid methyl ester 2-[3α-bromo-3β-[+(R)-th tertiary butyldimethylsilyloxyedyl]-4(R)-methylsulfonyl-2- Oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2-enoic acid methyl r4 ster (compound obtained from Example 7) and 10% Pd/C20 methanol 2M ! suspension and i,8-diazabicyclo-[5,4,0]-'y indecar 7-ethyl N0. IxQ.
を２０°、水素圧３バール（バール振盪器）で１時間水素化する。is hydrogenated for 1 hour at 20° and 3 bar hydrogen pressure (bar shaker).
触媒をｔ過し、ｒ過残渣をメタノールで洗浄後、両方の溶液を回転濃縮する。残 渣を酢酸エステルに採取し２．０．１ＮＨ（Ｊで１回、飽和ＮａＣＱ、溶液で１ 回洗浄する。Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した溶液を、蒸発させる。After filtering the catalyst and washing the residue with methanol, both solutions are concentrated by rotation. Residue The residue was taken up in acetic acid ester and diluted with 2.0.1 NH (J) once, saturated NaCQ, solution Wash twice. The solution, dried over Mg5O, is evaporated.
残渣は小型のシリカゲル・カラムをｒ過する（ジクロロメタン／ニーテロ、５Ｈ ｚ）； ２．Ｑ４（ｓ、３）： ２．２２（ｓ、３）： ２．８４（ｓ、３）： ３．６０（ｄｄ、１．Ｊ ＝４．５，２．５Ｈｚ）； ３．７Ｋｓ、３）： ４．３５（ｄｑ、１゜Ｊ ＝６．５．４．５Ｈｚ）； ５．２６（ｄ、１． Ｊ ＝２．５Ｈｚ）。The residue is passed through a small silica gel column (dichloromethane/nitero, 5H z); 2. Q4 (s, 3): 2.22 (s, 3): 2.84 (s, 3): 3.60 (dd, 1.J = 4.5, 2.5Hz); 3.7Ks, 3): 4.35 (dq, 1°J = 6.5.4.5Hz); 5.26 (d, 1.J =2.5Hz).
Ｃ）３（Ｓ）−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチルコー４（ Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジンＫＭｎ０４２０ａｇおよびＮａ ｌ０．０．１ｆの燐酸緩衝液（１）！−１７．１）５Ｊ１１２溶液に、２−［３ （Ｓ）−［１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエヂル］−４（Ｒ）− メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イルツー３−メチルブタ−２− エン酸メチルエステル（化合物Ｂ）８０ｒ＋Ｑのアセトン３ＩＩＩＱ溶液を加え る。反応混合物を室温で１時間既往する。無機物質をｔ過し、を過残渣をアセト ンで洗浄後、ｒ液を回転ａ縮する。残渣を酢酸エステルに採取し、これを水洗し 、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、ａ縮乾固する。C) 3(S)-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyethylco4( R)-Methylsulfonyl-2-oxoazetidine KMn0420ag and Na l0.0.1f phosphate buffer (1)! -17.1) Add 2-[3 (S)-[1(R)-tert-butyldimethylsilyloxyedyl]-4(R)- Methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylbut-2- Add 80r+Q acetone 3IIIQ solution of enoic acid methyl ester (compound B) Ru. The reaction mixture is allowed to stand for 1 hour at room temperature. The inorganic substances are filtered and the filtered residue is acetated. After washing with a vacuum cleaner, the R solution is compressed by rotation. The residue was collected in acetate and washed with water. , Mg5O, and then evaporated to dryness.
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ（２３）： ０．１０（ｓ、３）： ０．１２（ｓ、３）； ０．８９（ｓ、９）； １．３０（ｄ、３． Ｊ ＝６．５Ｈｚ）； ２．９８ （ｓ、３）： ３．５ｇ（ｄｄｄ、ｌ、 Ｊ ＝＝２．５，２，０．５Ｈｚ）； ４．３６（ｄＱ、ｌ、 Ｊ ＝６．５．２．５Ｈｚ）； ４．７６（ｄ、１． Ｊ ＝２Ｈｚ）： ６．７０（ｂｒ、ｌ）。NMR (CD C(23): 0.10(s, 3): 0.12(s, 3); 0.89 (s, 9); 1.30 (d, 3. J = 6.5Hz); 2.98 (s, 3): 3.5g (ddd, l, J ==2.5, 2, 0.5Hz); 4.36 (dQ, l, J = 6.5.2.5Hz); 4.76 (d, 1. J = 2Hz): 6.70 (br, l).
出発物質として有用な２−［３，３−ジブロモ−４（Ｒ）−メチルスルホニル− ２−オキソアゼチジン−１−イルゴー３−メチルブタ−２−エン酸メチルエステ ルは、下記の方法によって得ることができる。2-[3,3-dibromo-4(R)-methylsulfonyl- useful as starting material 2-oxoazetidin-1-ylgo-3-methylbut-2-enoic acid methyl ester can be obtained by the following method.
ａ）６．６−ジブロモペニシラン酸メチルエステル−１，１−ジオキシド６．６ −ジブロモペニシラン酸メチルエステル１００ｇを氷酢酸（８０％）９００ｘＱ に溶解し、これに過マンガン酸カリウム１００９を加え、室温で２時間攪拌する 。この懸濁液に３０％Ｉ（ｔｏ、６ｏｘｃを、液がほとんど無色となるまで加え 、次いで、反応混合物をＮ ａ ＨＣＯ３でｐＨ６，５とし、ジクロロメタンで 数回抽出する。有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をトルエン で数回採取上回転濃縮し、次いで、ジクロロメタン／エーテルから再結晶する。a) 6,6-dibromopenicillanic acid methyl ester-1,1-dioxide 6.6 - 100g of dibromopenicillanic acid methyl ester in 900xQ of glacial acetic acid (80%) Add potassium permanganate 1009 to this and stir at room temperature for 2 hours. . Add 30% I(to,6oxc) to this suspension until the liquid becomes almost colorless. , then the reaction mixture was brought to pH 6.5 with N a HCO3 and dichloromethane. Extract several times. The organic layer was dried over Mg5O, and then concentrated to dryness. Toluene the residue It is collected several times and concentrated by rotation, then recrystallized from dichloromethane/ether.
Ｍｐ：１８４〜１８９ａ。Mp: 184-189a.
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ＋）： １．４２（ｓ、３）； Ｌ、６２（ｓ、３）； ３． ８７（ｓ、３）； ４．５４（ｓ、ｌ）：５．０５（ｓ、１）。NMR (CDCL+): 1.42 (s, 3); L, 62 (s, 3); 3. 87 (s, 3); 4.54 (s, l): 5.05 (s, 1).
ｂ）２−［３，３−ジブロモ−４（Ｒ）−メチルスルホニル−２−オキソアゼチ ジン−１−イル］−３−メチルブター２−エン酸メチルエステル水冷した６、６ −・ジブロモペニシラン酸メチルエステル−１，ｌ−ジオキシド３０ｇの溶液に １．５−ジアザビシクロ−［４，３，０コーノナ−５−エン１２ｗＱを加える。b) 2-[3,3-dibromo-4(R)-methylsulfonyl-2-oxoazethi [din-1-yl]-3-methylbuter-2-enoic acid methyl ester water-cooled 6,6 - In a solution of 30 g of dibromopenicillanic acid methyl ester-1,l-dioxide Add 12 wQ of 1,5-diazabicyclo-[4,3,0-conon-5-ene.
２０分後、ＣＨ３１４５ｘＱを添加する。反応混合物を室温に戻し、更に２時間 攪拌し、た後、水で１回、０．１ＮＨＣ０，で１回、飽和Ｎ ａ Ｃρ溶液で１ 回洗浄する。、ＭｇＳＯ４上で乾燥した溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン ／ジイソプロピルエーテルから結晶化する。After 20 minutes, add CH3145xQ. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for an additional 2 hours. After stirring, dilute with water once, once with 0.1N HCO, and once with saturated NaCρ solution. Wash twice. , dry the solution over MgSO4 and evaporate the residue in dichloromethane. /diisopropyl ether.
Ｍｐ： １６１−１６４°。Mp: 161-164°.
ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！、ｌ）： ２．１６（ｓ、３）； ２．３２（ｓ、３）； ３．０８（ｓ、３）； ３．８４（ｓ、３）；５．５７（ｓ、１）。NMR (CD (J!, l): 2.16 (s, 3); 2.32 (s, 3); 3.08 (s, 3); 3.84 (s, 3); 5.57 (s, 1).
国際Ｖ＠を報告Report international V@
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3425847 | 1984-07-13 | ||
| DE3430853.9 | 1984-08-22 | ||
| DE3425847.7 | 1984-08-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62501556A true JPS62501556A (en) | 1987-06-25 |
Family
ID=6240557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50290285A Pending JPS62501556A (en) | 1984-07-13 | 1985-07-09 | New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applications |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62501556A (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54119486A (en) * | 1978-02-02 | 1979-09-17 | Ciba Geigy Ag | 66substituted thiaaaza compound |
| JPS56160689A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-10 | Babcock Hitachi Kk | Stand pipe supporting device |
| JPS5777688A (en) * | 1980-08-16 | 1982-05-15 | Beecham Group Ltd | Penem derivatives and manufacture |
| JPS58113193A (en) * | 1981-12-04 | 1983-07-05 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | Aminobutyl compound |
| JPS58126888A (en) * | 1981-12-11 | 1983-07-28 | フア−ミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アツイオ−ニ | Manufacture of optically active penem |
-
1985
- 1985-07-09 JP JP50290285A patent/JPS62501556A/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54119486A (en) * | 1978-02-02 | 1979-09-17 | Ciba Geigy Ag | 66substituted thiaaaza compound |
| JPS56160689A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-10 | Babcock Hitachi Kk | Stand pipe supporting device |
| JPS5777688A (en) * | 1980-08-16 | 1982-05-15 | Beecham Group Ltd | Penem derivatives and manufacture |
| JPS58113193A (en) * | 1981-12-04 | 1983-07-05 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | Aminobutyl compound |
| JPS58126888A (en) * | 1981-12-11 | 1983-07-28 | フア−ミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アツイオ−ニ | Manufacture of optically active penem |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69428280T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING AZETIDINONES | |
| JPH04500077A (en) | Process for producing intermediate compounds for penem and carbapenem production | |
| JPH06329624A (en) | Production of azetidinone derivative | |
| JPS60120885A (en) | Manufacture of penems | |
| JPH07110827B2 (en) | Method for producing tetrabromobisphenol A | |
| JPS62501556A (en) | New 2↓-oxoazetidines, their production methods and applications | |
| JP3777408B2 (en) | Method for producing carboxylic acid derivative | |
| JPS5936914B2 (en) | Cephalosporin analogs | |
| Neverov et al. | X+ transfer from the halonium ions of adamantylideneadamantane to acceptor olefins. The possibility of chiral induction in the transfer process | |
| JPS62142171A (en) | Manufacture of lactone ring-containing cyclopropane derivative | |
| JPS604145A (en) | Purification of 4-fluorophenol | |
| JP3748933B2 (en) | Process for producing 1-substituted azetidinone derivatives | |
| US4855421A (en) | 2-Oxoazetidines, methods for their preparation, and their use | |
| JP2620533B2 (en) | New amino acid derivatives | |
| JP2734647B2 (en) | Method for producing 2,2-difluorocarboxylic acid derivative | |
| JP2771678B2 (en) | Fluorine-containing compound and method for producing the same | |
| JPH05500210A (en) | How to make penem | |
| JP4776784B2 (en) | Method for purifying fluorine-substituted benzamidoxime O-alkyl ethers | |
| JP2020026413A (en) | Method for purifying 4-halo cyclohexane-1-carboxylic acid, and methods for producing products containing 4- halo cyclohexane-1-carboxylic acid | |
| EP0417432A1 (en) | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids | |
| JPH0247995B2 (en) | ||
| JPH0283378A (en) | Production of 8,12-epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane | |
| JPH02225432A (en) | 2-fluoro-2-(pentafluorophenyl)ethanol and its production | |
| JPH06321831A (en) | Production of 1-substituted 1,4-dihydroxy-2-cyclopentenone derivative | |
| JPH03127773A (en) | Production of 4-acyloxy-2-azetidinone derivative |