JPH0247995B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0247995B2 JPH0247995B2 JP57145086A JP14508682A JPH0247995B2 JP H0247995 B2 JPH0247995 B2 JP H0247995B2 JP 57145086 A JP57145086 A JP 57145086A JP 14508682 A JP14508682 A JP 14508682A JP H0247995 B2 JPH0247995 B2 JP H0247995B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- mixture
- synthesis
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 221
- -1 1- Methylhydroxyethylidene group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFGFDFCBRZLOIZ-UHFFFAOYSA-N 1-butylazetidin-2-one Chemical compound CCCCN1CCC1=O FFGFDFCBRZLOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIQFEKFEXKAOA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-oxo-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(OC)C1=CC=CC=C1 CHIQFEKFEXKAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXNFTFKKOSPLD-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CSC1=NN=NN1 ZBXNFTFKKOSPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HRTKQUHFGZFPPF-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride;dihydrate Chemical compound O.O.[F-].CC[N+](CC)(CC)CC HRTKQUHFGZFPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式：
〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子、Ｙは１−メチ
ルヒドロキシエチリデン基またはアルキルを有し
ていてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソラン
−４−イル基、Ｚは水素原子、アルカリまたはア
ルカリ土類金属原子またはカルボキシル基の保護
基、Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換され
ていることもある異項環基を表わし、〓は、Ｙが
１−メチルヒドロキシエチリデン基である場合は
二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよい２
−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基で
ある場合は単結合を表わす〕
で示される新規カルバペネム化合物に関する。
チエナマイシンの発見（特開昭51−73191号参
照）に端を発するカルバペネム化合物の研究開発
が最近活発に行なわれているが（例えば特開昭56
−122379号参照）、未だ実用に供し得る化合物は
ほとんど見い出されていない。
本発明者は前記式（）で示される化合物が化
学的に安定でかつ、優れた抗菌作用を有すること
を見い出し本発明を完成した。
式（）において、Ｙは式：
【式】または【式】
〔式中、Ｂは水素またはアルキル、特にメチル、
点線はα配置、太線はβ配置を表わす〕
で示されるアルキルを有していてもよい２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基である
か、
または式：
で示される１−メチルヒドロキシエチリデン基で
ある。本発明化合物は、Ｙが式（）または式
（）で示される基である点で前記特開昭56−
122379号に開示されている化合物と根本的に相異
する。
式（）において、Ｘは酸素原子または硫黄原
子であり、好ましくは硫黄原子である。
Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換されて
いることもある異項環基、例えば式：
〔式中、R1は水素または低級アルキル基である〕
で示される低級アルキル基で置換されていること
もある１，３，４−チアジアゾリル基または式：
〔式中、R1は前記と同意義である〕
で示される低級アルキル基で置換されていること
もあるテトラゾリル基である。好ましいＲは５−
メチル−テトラゾール−５−イル基、１，３，４
−チアジアゾール−２−イル基、５−メチル−
１，３，４−チアゾール−２−イル基である。
Ｚは水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金
属原子（例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウムなど）またはカルボキシル基の保
護基（例えば、第三級ブチル基、ｐ−ニトロベン
ジル基（以下PNBと略す）、アセトキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基（以下POMと略
す）、１−エトキシカルボニルオキシエチル基、
ｐ−メトキシベンジル基（以下PMBと略す）、フ
タリジル基、フエニル基、インダニル基、など）
である。好ましいＺはPOMまたはナトリウムで
ある。
本発明に係合化合物は、式：
で示される１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕へプタ
−２−エン−７−オン（カルバペネム）誘導体と
して命名することができる。例えば後述の実施例
１で製造される式：
で示される目的化合物（化合物番号：〔９〕）は、
ｐ−ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−６
−（Ｒ）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ
−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボキシレートと命名される。この命名法に従つ
て、上記化合物〔９〕以外の本発明に係る代表的
化合物を以下に列挙する。尚、各化合物名の後
に、本明細書において一貫して使用する化合物番
号を付した。
ｐ−ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−
６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オ
キソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボキシレート（化合物番号
〔10〕）、ピバロイルオキシメチル３−（アセトキシ
メチル）−６−（Ｒ）−（２−オキソ−４−メチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ
−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート（化合物番号〔12〕）、
ピバロイルオキシメチル３−（アセトキシメチル）
−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン〕−７−
オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボキシレート（化合物番号
〔13〕）、３−（アセトキシメチル）−６−（Ｒ）−（
２
−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（化
合物番号〔11〕）、ピバロイルオキシメチル３−
〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チオメ
チル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ
−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボキシレート（化合物番号〔24〕）、
ピバロイルオキシメチル３−〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（１−メ
チルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１−
アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボキシレート（化合物番号〔25〕）、ピバロ
イルオキシメチル３−〔（１−メチルテトラゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ）−（２−オ
キソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト（化合物番号〔26〕）、ピバロイルオキシメチル
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オ
キソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレー
ト（化合物番号〔27〕）、ピバロイルオキシメチル
３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−６−（１−メチルヒ
ドロキシエチリデン）−７−オキソ−１−アザ−
ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボキシレート（化合物番号〔28〕）、ピバロイルオ
キシメチル３−〔（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オキ
ソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号〔29〕）、ピバロイルオキシメチル３−
〔（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チ
オメチル〕−６−（１−メチルヒドロキシエチリデ
ン）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号〔30〕）、ｐ−メトキシベンジル３−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチ
ル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボキシレート（化合物番号〔34〕）、ナト
リウム３−〔（１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−チオメチル〕−６−（Ｓ）−（２−オキソ−
４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
（化合物番号〔35〕）、およびナトリウム３−〔（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチ
ル〕−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−
７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物番
号〔36〕）。
本発明に包含されるその他の化合物も上記の化
合物と同様にして命名することができる。
以下に式（）で示される本発明化合物の製造
方法について詳述する。尚、以下の記載において
は、出発物質、中間体および目的化合物は化学構
造式および／またはそれに対応する化合物番号で
表わし、必要と認められる化合物以外は原則とし
て化学名の記載を省略した（尚、一般式で示され
る化合物はローマ数字で、個々の化合物はアラビ
ア数字で表わした）。また、化学構造式はメチル
基、メチレン基およびメチン基などを簡略化して
記載した。簡略化された部分は当業者に一般に認
められている意義を有するものであり、以下にそ
の代表的なものを例示する。
本発明化合物は以下の合成経路１または２のい
ずれかによつて合成することができる。
上記の式において、Ｙはアルキルを有すること
もある２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル基、Ｚはカルボキシル基の保護基、φはフエ
ニル基、波線（）はαまたはβ結合を表わす。
Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である
化合物およびＺが水素原子またはアルカリまたは
アルカリ土類金属原子である化合物は、後述する
様に化合物（）から導くことができる。
以下、各工程につき簡単に説明する。
第１工程では、４−アリル−１−ジメチル−ｔ
ブチル−２−アゼチジノン〔1″〕に、例えばヒド
ロキシアセトン・トリメチルシリルエーテル
（CH3COCH2OSi（CH3）3）を反応させた後、シリ
ル基を除去して化合物〔1′〕
〔式中、ａ，ｂは絶対配置がＲ（ａ）およびＳ
（ｂ）であるものの混合物を表わす〕
を得、これにホスゲンを反応させることにより、
１位のアミノ基が保護された１−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−３−（２−オキソ−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−４−アリル−ア
ゼチジン−２−オン〔１〕（一般式（）で示さ
れる化合物）を得る。
第２工程では、化合物（）のアリル基を酸化
し、エポキシ化合物（）を製造する。この反応
は塩化メチレン、クロロホルムの様なハロゲン化
炭化水素溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢
酸、過フタール酸の様な有機過酸を用いて行な
う。反応温度、反応時間は共に限定的ではない
が、−10〜10℃で10〜50時間反応させるのが好ま
しい。反応混合物は常法により処理し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することがで
きる。この反応でαおよびβ−エポキシ体が得ら
れるが両者とも次の第３工程に使用することがで
きる。
第３工程では、エポキシ化合物（）に式：
HX−Ｒで示される求核試薬またはその反応性誘
導体（反応系中で反応性誘導体にすることを含
む）を反応させ、ヒドロキシ化合物（）を得
る。溶媒としては前記のハロゲン化炭化水素のほ
か、THFの如きエーテル類も使用することがで
きる。０℃〜室温で10〜20時間反応させるのが好
ましい。
第４工程ではヒドロキシ化合物（）を酸化し
てケトン化合物（XI）を製造する。酸化剤として
はコリンズ試薬またはジヨーンズ試薬を用いるの
が好ましい。溶媒としてはハロゲン化炭化水素、
特に塩化メチレン、またはケトン類、特にアセト
ンを使用するのが好ましい。反応は０℃〜室温
で、１〜２時間で十分である。
第５工程はβ−ラクタム窒素原子の保護基、こ
の場合はｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する
工程である。この反応はテトラヒドロフラン
（THF）の如き極性溶媒中、有機アンモニウム
塩、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド
（Et4NF）を用いて行なうのが好ましい。反応は
通常−10〜30％において10分〜３時間かけて行な
う。尚、β−ラクタム窒素原子の保護基はｔ−ブ
チルジメチルシリル基に限定されるものでないこ
とは勿論であり、その他の保護基を使用した場合
も、常法により除去することができる。
第６工程では、保護基を除去したケトン化合物
（XII）に式：OHC−COOZ（Ｚはカルボキシル保
護基）で示されるグリオキシル酸エステルまたは
その水和物を反応させて化合物（）を製造す
る。この反応はTHF中、０℃〜室温で５〜20時
間かけて行なうのが好ましい。尚、グリオキシル
酸エステルの水和物を使用する場合は、モレキユ
ラ−シーブの存在下で反応させるのが好ましい。
この工程はまた、化合物（XII）にグリオキシル
酸を反応させ、次いで得られた生成物にカルボキ
シル保護基ZHの反応性誘導体を反応させるとい
う２段階反応であつてもよい。
第７工程は、化合物（）の水酸基をハロゲ
ンで置換する工程である。この反応は、THFの
如き適当な不活性溶媒中、通常のハロゲン化剤、
例えばチオニルクロリドと塩基、例えばピリジ
ン、ルチジンを用いて−40〜０℃の温度で行なう
のが好ましい。反応時間は通常30分〜１時間で十
分である。
第８工程では、ハロゲン化された化合物（
）にトリフエニルホスフインを反応させて燐−
イリド化合物（）を製造する。この反応は
THF、ジオキサンの如きエーテル溶媒中、トリ
エチルアミン、２，６−ルチジンの如き塩基の存
在下で、ほぼ室温で行なうのが好ましい。反応時
間は通常10〜20時間である。
第９工程はイリド化合物（）を溶媒中で加
熱することにより閉環させて目的とするカルバペ
ネム化合物（）を製造する工程である。溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類を用いるのが好ましいが、ハロゲ
ン化炭化水素類なども使用し得る。通常50〜100
℃で４〜10時間加熱すれば反応は終了する。
以上述べた方法でＹがアルキルを有することも
ある２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル基であり、Ｚがカルボキシル保護基である化合
物（）が得られるが、この化合物を１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−５−ウンデセ
ン（DBU）などで処理すればＹが１−メチルヒ
ドロキシエチリデン基である化合物が得られ、ま
た、例えばパラジウム／炭素の存在下で接触水素
還元を行えばＺが水素原子である遊離カルボン酸
が得られる。勿論、この遊離カルボン酸から、別
のカルボキシル保護基を持つた化合物（）を
得ることもできる。Ｚがアルカリまたはアルカリ
土類金属原子である化合物（）は、遊離カル
ボン酸から常法により製造することができるが、
Ｚがカルボキシル保護基である化合物（）を
塩化アルミニウム、トリフルオロ酢酸などで処理
し、得られた反応生成物に、適当なアルカリまた
はアルカリ土類金属の重炭酸塩を加えて弱アルカ
リ性とすることによつても得ることができる。後
者の場合、カルバペネム環の６位のアルキルを有
することもある２−オキシ−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル基が開裂してアルキルを有すること
もあるヒドロキシエチリデン基に変換した化合物
が副生する場合がある。
以上述べた合成経路１は、Ｒがアセチルである
化合物の合成に特に好適である。この合成経路は
後記実施例１〜６に例示した。
上記の式において、Ｙ、Ｚ、φおよび波線
（）の意義は合成経路１の場合と同じである。
この合成経路においても、各工程の操作は合成
経路１で説明したものと実質的に同じである。即
ち、合成経路２の第１、第２、第３、第４、第
５、第６、第７および第８工程はそれぞれ合成経
路１の第１、第６、第２、第７、第８、第３、第
４および第９工程に順じて行なうことができる。
当然のことながら、この合成経路で得られた化合
物（）も、合成経路１で説明した様にＹがア
ルキルを有することもあるヒドロキシエチリデン
基である化合物およびＺが水素原子またはアルカ
リまたはアルカリ土類金属原子である化合物に変
換することができる。
以上述べた合成経路２は、Ｒがヘテロ環である
化合物の合成に特に好適である。この合成経路は
後記実施例７〜15に例示した。
本発明に係る化合物は、シユードモナス菌を除
く種々のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対し
て優れた抗菌作用を示し、化膿性疾患、肺炎な
ど、種々の細菌性疾患の治療に使用することがで
きる。
本発明化合物は経口的に（〜1g／日）または
非経口的に（１〜6g／日）投与することができ、
さらに外用剤（濃度：１〜10γ）として使用する
こともできる。
以下に本発明化合物の製造法について実施例を
挙げて詳細に説明する。
実施例 １
化合物〔９〕の合成
(1) 化合物〔１〕の合成
(1)−(i) 化合物〔1′〕の合成
テトラヒドロフラン50mlにジイソプロピル
アミン3.2gと1.6N−ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液20mlからリチウムジイソプロピル
アミド溶液を作る。これを−78℃に冷却し、
窒素気流中ラクタム〔1″〕（Chem.Comm。
1979、236頁参照）4.50gをテトラヒドロフラ
ン10mlにとかして加え、40分間かきまぜる。
これにヒドロキシアセトン・トリメチルシリ
ルエーテル（CH3COCH2OSi（CH3）3）7.5ml
を加えて30分間かきまぜる。食塩水と酢酸エ
チルとを反応液に加え、酢酸エチル層を分取
する。これを乾燥し、濃縮する。残留物をメ
タノール30mlにとかし、酢酸３mlを加えて一
夜室温に放置する。反応液を濃縮し、残留物
をシリカゲル・クロマトグラフイーにより精
製すればベンゼン−酢酸エチル（１：１）混
液で流出する分画から式〔1′〕のジオールの
６位側鎖のα位における立体異性体を、Ｓ体
3.02gおよびＲ体1.30gの収量で得る。
(1)−(ii) 化合物〔１〕の合成
ジオール〔1′〕のＳ体3.02gをジクロロメ
タン20mlとピリジン1.60gの混液にとかし、
氷冷下にホスゲンのトルエン溶液（3M，3.6
ml）を加えて30分間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥したのち濃
縮すれば化合物〔１〕のＳ異性体3.10gを得
る。
同様にしてジオール〔1′〕のＲ体1.30gか
ら化合物〔１〕のＲ異性体1.54gを得る。
(2) 化合物〔２〕の合成
化合物〔１〕1.40gを塩化メチレン20mlに溶
かし、ｍ−クロロ過安息香酸2.3gを０℃で加
え、室温で48時間撹拌する。この反応混合物を
亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄する。溶媒を減圧下で留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２の混合物で溶
出）、極性の異なる２種のエポキシ化合物〔２〕
の結晶を得た。比較的極性の低い異性体〔2a〕
の収量560mg、比較的極性の高い異性体〔2b〕
の収量780mg。
〔2a〕のNMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、
0.27（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.60（3H、ｓ〕、
1.50〜3.00（5H、ｍ）、3.33（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.85（1H、ｍ）、4.16（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、477（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）
〔2b〕のNMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、
0.27（3H、ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.57（3H、ｓ）、
1.50〜3.00（5H、ｍ）、3.30（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.83（1H、ｍ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝8.
Hz）、4.73（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）
(3) 化合物〔３〕の合成
化合物〔２〕（２種の異性体の混合物）6gお
よび酢酸20gを塩化メチレン30mlに溶かし、
BF3・エーテル360μを０℃で滴加した後、室
温で14時間撹拌する。反応終了後この混合物を
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で
順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧で
留去すると化合物〔３〕が得られる。粗収量
6.2g
(4) 化合物〔４〕の合成
化合物〔３〕を塩化メチレン100mlに溶かし、
この溶液を、予め調製したコリンズ試薬
（GrO33gおよびピリジン4.8mlを塩化メチレン
20mlに溶解したもの）に０℃で滴下し、この温
度で30分撹拌した後室温で更に２時間撹拌す
る。反応終了後過し、液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合物で溶
出）で分離精製すると白色結晶状の化合物
〔４〕が得られる。収量5.38g
NMR（GDGl3）：δ0.20（3H、ｓ）、0.23（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）、1.53（3H、ｓ〕、2.12（3H、
ｓ）、2.87（2H、ｍ）、3.12（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.97（1H、ｍ）、4.06（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.60（2H、ｓ）、3.55（2H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1760cm-1
(5) 化合物〔５〕の合成
化合物〔４〕1gおよび酢酸220μを
THF10μに溶かし、Et4NF693mgを０℃で加
え、室温で１時間撹拌する。反応終了後酢酸エ
チル100mlを加え、少量の飽和食塩水で洗浄し
た後MgSO4で乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝２：
１の混合物で溶出）で分離精製すると結晶状の
化合物〔５〕が得られる。収量573mg
NMR（CDCl3）：δ1.6（3H、ｓ）、2.12（3H、
ｓ）、2.92（2H、ｍ）、3.20（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、3.97（1H、ｍ）4.00（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.27（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.73（2H、
ｓ）、7.12（1H、ブロード）
(6) 化合物〔６〕の合成
化合物〔５〕350mg、グリオキシル酸のPNB
エステル１水和物（H2O.CHO.CO2PNB）364
mgおよびEt3N20μの混合物をTHF10ml中、
4Aモレキユラーシーブの存在下で14時間室温
で撹拌し、反応終了後減圧でTHFを留去し、
酢酸エチル50mlを加える。この混合物を飽和食
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減
圧下で留去すると化合物〔６〕が得られる。
(7) 化合物〔７〕の合成
化合物〔６〕452mgをTHF10mlに溶解し、
２，６−ルチジン283μの存在下−20℃で
SOCl2177μを滴下し、この温度で30分間撹拌
した後、更に０℃で30分間撹拌する。反応終了
後酢酸エチル50mlを添加し、この混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄
した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を過した
後液から溶媒を留去すると化合物〔７〕が得
られる。
IR（CHCl3）±1805cm-1、1760cm-1
(8) 化合物〔８〕の合成
化合物〔７〕460mgおよびトリフエニルホス
フイン733mgをジオキサン10mlに溶かし、２，
６−ルチジン242μの存在下室温で14時間撹
拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。残
留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗後MgSO4
で乾燥し、次いで溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル：ベ
ンゼン＝４：１の混合物で溶出）にかけて分離
精製すると化合物〔８〕の結晶500mgが得られ
る。
IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1
(9) 化合物〔９〕の合成
化合物〔８〕500mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合物で溶
出）にかけて分離精製すると化合物〔９〕の結
晶が得られる。収量：267mg
NMR（CDCl3）：δ1.63（3H、ｓ）、2.07（3H、
ｓ）、3.03（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、3.53（1H、
ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
4.20（1H、ｍ）、4.63（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.10
（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.33（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、7.57（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、8.17（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1
実施例 ２
化合物〔10〕の合成
実施例１で得た化合物〔９〕50mgをd6−ベンゼ
ン0.5mlに溶かし、室温でDBU（１ミリモル／１
mlトルエン）10μを加え、約10分後に酢酸エチ
ル５mlを加え、少量の飽和食塩水で洗浄した後
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒を
留去すると化合物〔10〕の結晶が得られる。収量
41mg
NMR（CDCl3）：δ2.03（3H、ｓ）、2.07（3H、
ｓ）、2.97（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、4.30（2H、ｓ）、
4.75（1H、ｍ）、5.13（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.37
（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、7.60（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
8.23（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）
実施例 ３
化合物〔11〕の合成
実施例１で得た化合物〔９〕110mgを酢酸エチ
ル30ml中、10％Pd−C100mgの存在下で２時間水
素接触還元を行なう。反応終了後触媒を去し、
溶媒を減圧下で留去すると化合物〔11〕が得られ
る。
この生成物は精製することなく、実施例４の反
応の原料物質として利用することができる。
実施例 ４
化合物〔12〕の合成
実施例３で得た化合物〔11〕をDMF2mlに溶か
し、トリエチルアミン47μおよびピバロイルオ
キシメチル沃素（ICH2OCOt−Bu）86μを０℃
で加えて１時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル
20mlを加えて過し、液を水洗した後MgSO4
で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒を減圧下
で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の混合
物で溶出）にかけて分離精製すると化合物〔12〕
の結晶が得られる。収量22mg
NMR（CDCl3）：δ1.25（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、2.07（3H、ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、
3.57（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.20
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、
5.10（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、5.87（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）、
IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1
実施例 ５
化合物〔12〕の別途合成
化合物〔12〕は、実施例１−(5)で得られた化合
物〔５〕を出発物質として以下の如く別途合成す
ることができる。
(1) 化合物〔14〕の合成
化合物〔５〕359mg、H2O.CHO.CO2H116mg
およびEt3N263μを乾燥THF5ml中、4Aモレ
キユラーシーブの存在下、室温で14時間撹拌
し、反応終了後過する。液から溶媒を減圧
下で留去し、残留物をDMF2mlに溶かす。この
溶液にICH2OCOt−Bu312μを０℃で滴加し、
この温度で10分間撹拌した後室温で更に５分間
撹拌し、酢酸エチル20mlを加える。この混合物
を水洗した後MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下
で留去して得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）にかけて分離精製する
と化合物〔14〕の結晶が得られる。収量558mg
NMR（CDCl3）：δ1.27（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、2.17（3H、ｓ）、3.00（2H、ｄ、Ｊ＝
9Hz）、3.37（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、4.13（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.17（1H、ｍ）、4.60（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）、4.70（2H、ｓ）、5.33（1H、ブロー
ドｓ）、5.63（1H、ｓ）、5.87（2H、ｄ、Ｊ＝
6Hz）
(2) 化合物〔15〕の合成
化合物〔14〕558mgをTHF10mlに溶かし、
２，６−ルチジン135μの存在下−20℃で
SOCl285μを滴加し、この温度で30分間撹拌
した後０℃で更に30分間撹拌する。反応終了後
酢酸エチル50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物
〔15〕が得られる。収量560mg
IR（CHCl3）：1805cm-1、1760cm-1
(3) 化合物〔16〕の合成
(2)で得た化合物〔15〕560mgおよびトリフエ
ニルホスフイン616mgをジオキサン５mlに溶か
し、２，６−ルチジン203μの存在下、14時
間室温で撹拌し、反応終了後減圧下に溶媒を留
去する。残留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗
した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を去し、
液から溶媒を留去して得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ベンゼン＝２：１の混合物で溶出）にかけ
て分離精製すると化合物〔16〕の結晶が得られ
る。
IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1
(4) 化合物〔12〕の合成
化合物〔16〕451mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）にかけて分
離精製すると化合物〔12〕の結晶が得られる。
収量130mg
この化合物の構造は実施例４で得たものと完
全に一致した。
実施例 ６
化合物〔13〕の合成
化合物〔９〕の代りに化合物〔12〕を使用する
ほかは実施例２と同様の操作を行ない油状の化合
物〔13〕を得る。粗収量15mg。これを高速液体ク
ロマトグラフイー（ヌクレオシルC18、MeOH−
H2O（６／4V／Ｖ））で分離精製する。収量２mg
NMR（CDCl3）：δ1.27（9H、ｓ）、2.02（3H、
ｓ）、2.07（3H、ｓ）、2.98（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
4.29（2H、ｓ）、4.74（1H、ｍ）、5.05（2H、ｄ、Ｊ
＝6Hz）、5.90（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）
実施例 ７
化合物〔24〕の合成
(1) 化合物〔17b〕の合成
化合物〔17b′〕4.50gをテトラヒドロフラン
30mlと酢酸1.6mlの混液にとかし、これにふつ
化テトラエチルアンモニウム・２水和物2.5gを
加えて室温で１時間かきまぜる。反応液を酢酸
エチルでうすめ、食塩水で洗い、乾燥したのち
濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フイーにより精製すれば化合物〔17b〕2.81gが
得られる。
(2) 化合物〔18〕の合成
化合物〔17b〕500mgおよびH2O・CHO.
CO2H229mgをTHF10mlに溶かし、4Aモレキユ
ラーシーブの存在下、Et3N494μを０℃で滴
加した後この温度で30分間撹拌し、更に室温で
５時間撹拌する。反応終了後過し、溶媒を減
圧下で留去する。残留物をDMF2mlに溶かし、
ICH2OCOt−Bu590μを０℃で滴加し、この
温度で10分間撹拌した後、更に室温で５分間撹
拌する。次いで酢酸エチル20mlを加え、水洗
し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減圧下で留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：２の混合
物で溶出）で分離精製すると無色油状の化合物
〔18〕が得られる。収量743mg
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、2.53（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.27（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.83（1H、ｍ）、4.13（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.03（1H、
ｍ）、5.23（2H、ｍ）、5.47（1H、ｓ）、5.50（1H、
ｓ）、5.80（2H、ｓ）
(3) 化合物〔19〕の合成
化合物〔18〕を塩化メチレン15mlに溶かし、
ｍ−クロロ過安息香酸1.5gを０℃で加えて室温
で48時間撹拌する。この混合物を亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液で２回洗浄した後水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後減圧
下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）で分離精製するとエポ
キシ化合物〔19〕が４種の異性体の混合物の形
で得られる。収量720mg
NMR*（CDCl3）：δ1.23（9H、ｓ）、1.65（3H、
ｓ）、1.5〜3.0（5H、ｍ）、3.37（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、4.00（1H、ｍ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.43（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.36（1H、
ｓ）、5.53（1H、ブロードｓ）、5.82（2H、ｓ）
＊ １個の異性体のもの
(4) 化合物〔20〕の合成
化合物〔19〕600mgをTHF10mlに溶かし、
２，６−ルチジン347μの存在下、SOCl2162μ
を−20℃で滴加し、この温度で30分間撹拌し
た後０℃で更に30分間撹拌する。反応終了後酢
酸エチル50mlを加え飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。MgSO4を去した後溶媒を留去すると化
合物〔20〕が得られる。収量610mg
この生成物は精製することなく、次の反応の
原料物質として使用することができる。
Clの元素分析：実験値、8.32％：計算値、
8.17％
(5) 化合物〔21〕の合成
化合物〔20〕610mgおよびトリフエニルホス
フイン791mgをジオキサン10mlに溶かし、２，
６−ルチジン260μの存在下、室温で14時間
撹拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。
残留物に酢酸エチル50mlを加え、水洗した後
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去した後溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：１の
混合物で溶出）で分離精製すると化合物〔21〕
が得られる。収量：690mg
IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1
(6) 化合物〔22〕の合成
１−メチル−５−メルカプト−テトラゾール
328mgをTHF5mlに溶かし、この溶液に1.6Nの
ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液265μを０
℃で添加し、この混合物に、化合物〔21〕455
mgをTHF1mlに溶かした溶液を滴加し、室温で
14時間撹拌する。反応終了後酢酸エチル50mlを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥した後溶媒を減圧下
で留去すると化合物〔22〕が得られる。粗収量
400mg
IR（CHCl3）：3500cm-1、1805cm-1、1740cm-1
(7) 化合物〔23〕の合成
化合物〔22〕400mgをアセトン３mlに溶かし、
０℃においてジヨーンズ試薬で処理する。次い
でこの混合物にメタノールを加えて過し、
液に酢酸エチルを加えた後水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、
MgSO4で乾燥する。MgSO4を去し、液を
減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（酢酸エチル：ベンゼン＝
１：１の混合物で溶出）で分離精製すると化合
物〔23〕の結晶が得られる。収量320mg
IR（CHCl3）：1805cm-1、1740cm-1
(8) 化合物〔24〕の合成
化合物〔23〕320mgを乾燥トルエン20mlに溶
かし、窒素雰囲気下で４時間加熱し（油浴温
度：90℃）、反応終了後減圧下で溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：３の混合
物で溶出）にかけると化合物〔24〕とトリフエ
ニルホスフインオキシドの混合物が得られる。
この混合物を高速液体クロマトグラフイー（ヌ
クレオシルC18逆層カラム、MeOH：H2O＝
７：３）で分離精製すると油状の化合物〔24〕
が得られる。収量66mg
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.67（3H、
ｓ）、3.23（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.60（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.93（3H、ｓ）、4.13（1H、ｍ）、
4.20（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.37（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（2H、ｓ）、5.83（2H、ｓ）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1
実施例 ８
化合物〔25〕の合成
化合物〔24〕50mgをCD3CN0.5mlに溶かし、こ
の溶液にDBU（１ミリモル／mlトルエン）22μ
を加える。反応終了後酢酸エチルを加え、この混
合物を水洗した後MgSO4で乾燥する。MgSO4を
去し、液から溶媒を留去し、残留物を高速液
体クロマトグラフイー（ヌクレオシルC18逆層カ
ラム、MeOH：H2O＝６：４）で分離精製する
と化合物〔25〕が得られる。収量23mg
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、2.00（3H、
ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.90（3H、ｓ）、
4.23（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.75（1H、ｍ）、5.90
（2H、ｓ）
実施例 ９
化合物〔26〕の合成
(1) 化合物〔17a〕の合成
化合物〔17a〕は、化合物〔17a′〕から、実
施例７−(1)と同様の方法で製造することができ
る。出発物質を1.33g使用した場合の収量は
0.90gである。
(2) 化合物〔26〕の合成
化合物〔17b〕の代りに化合物〔17a〕を用
いるほかは実施例７−(2)〜(8)と全く同様にして
化合物〔26〕を得る。
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）、4.40（2H、ｓ）、4.03（1H、ｍ）、4.57
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.82（2H、ｓ）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1
実施例 10
化合物〔27〕の合成
１−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの
代りに５−メチル−２−メルカプト−１，３，４
−チアジアゾールを用いるほかは実施例７−(6)〜
(8)と全く同様にして化合物〔27〕を得る。
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.60（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、3.50（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、3.92（3H、ｓ）、4.10（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（2H、ｓ）、4.03（1H、ｍ）、4.57（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）、5.82（2H、ｓ）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1
実施例 11
化合物〔28〕の合成
実施例８の場合と全く同様にして、CD3CN中
で化合物〔27〕をDBUで処理することにより化
合物〔28〕を合成し、高速液体クロマトグラフイ
ー（ヌクレオシルC18逆相カラム、MeOH：H2O
＝６：４）で分離精製する。
NMR（CDCl3）：δ1.23（9H、ｓ）、1.97（3H、
ｓ）、2.70（3H、ｓ）、3.07（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、
4.23（2H、ｓ）、4.40（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.77
（1H、ｍ）、5.90（2H、ｓ）
実施例 12
化合物〔29〕の合成
１−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの
代りに２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾ
ールを用いるほかは実施例７−(6)〜(8)と全く同様
にして化合物〔29〕を得る。
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.63（3H、
ｓ）、3.17（2H、ｄ、Ｊ＝9Hz）、3.53（1H、ｄ、
Ｊ＝2Hz）、4.10（1H、ｍ）、4.17（1H、ｄ、Ｊ＝
8Hz）、4.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.53（2H、
ｓ）、5.87（2H、ｓ）、8.90（1H、ｓ）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1790cm-1
実施例 13
化合物〔30〕の合成
実施例８の場合と全く同様にして、CD3CN中
で化合物〔29〕をDBUで処理することにより化
合物〔30〕を合成し、高速液体クロマトグラフイ
ー（ヌクレオシルC18逆層カラム、MeOH：H2O
＝６：４）で分離精製する。
NMR（CDCl3）：δ1.20（9H、ｓ）、1.97（3H、
ｓ）、3.10（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）、4.23（2H、ｓ）、
4.50（2H、ｄ、Ｊ＝6Hz）、4.77（1H、ｍ）、5.90
（2H、ｓ）、8.90（1H、ｓ）
実施例 14
化合物〔34〕の合成
(1) 化合物〔31〕の合成
実施例７−(2)の方法に従い、化合物〔17b〕
1.745gをTHF中、Et3N0.35mlの存在下、ｐ−
メトキシベンジルオキシレート・一水和物2.6g
と反応させることにより化合物〔31〕が得られ
る。収量4.45g
NMR（CDCl3）：δ1.45および1.52（3H、2xs）、
2.0〜2.7（2H、ｍ）、3.1〜3.3（1H、ｍ）、3.5〜
4.7（3H、ｍ）、3.80（3H、ｓ）、4.9〜6.0（4H、
ｍ）、5.20（2H、ブロードｓ）、6.85(d)および
7.31(d)（4H、Ｊ＝9Hz、ABq）
IR（CHCl3）：3520cm-1、1810cm-1、1770cm
-1、1750cm-1、1615cm-1
(2) 化合物〔32〕の合成
実施例７〜(3)〜(5)と同様にして化合物〔32〕
を得る。収量3.85g
NMR（CDCl3）：δ3.70および3.80（3H、2xs）、
4.67および4.97（2H、2xブロードｓ）、6.83(d)＋
7.29(d)（1H、Ｊ＝9Hz、ABq）、7.2〜7.9
（15H、ｍ）
IR（CHCl3）：1805cm-1、1750cm-1、1620cm-1
(3) 化合物〔33〕の合成
実施例７−(6)の方法に従い、化合物〔32〕
0.91gを２−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール0.322gと反応させ（THF4ml、ｎ−ブ
チルリチウム0.5当量使用）、化合物〔22〕に相
当するヒドロキシイリド0.94gを得る。この生
成物をDMSO172μ、無水トリフルオロ酢酸
225μおよびEt3N470μを用いて酸化し、実
施例７−(7)と同様にして後処理することにより
化合物〔33〕が得られる。収量683mg
NMR（CDCl3）：δ3.77（3H、ｓ）、8.97（1H、
ｓ）。
IR（CHCl3）：1805cm-1、1750cm-1、1610cm-1
(4) 化合物〔34〕の合成
実施例７−(8)の方法に従い、化合物〔33〕
674mgをトルエン44ml中80℃で１時間加熱し、
生成物をエーテルから結晶させることにより化
合物〔34〕が得られる。収量343mg
NMR（CDCl3）：δ1.65（3H、ｓ）、3.15（2H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）、3.41（1H、ｄ、Ｊ＝3Hz）、
3.84（3H、ｓ）、4.15（1H、dt、Ｊ＝４および
9Hz）、4.18(d)および4.44(d)（2H、Ｊ＝9Hz、
ABq）、4.45(d)および4.65(d)（2H、Ｊ＝14Hz、
ABq）、5.23（2H、ｓ）、6.89(d)および7.41(d)
（4H、Ｊ＝8Hz、ABq）、9.03（1H、ｓ）
IR（CHCl3）：1810cm-1、1785cm-1、1715cm
-1、1610cm-1
実施例 15
化合物〔35〕および〔36〕の合成
無水塩化アルミニウム181mgを、アニソール5.5
mlおよび塩化メチレン0.55mlの混合溶媒に溶か
し、−45℃に冷却する。この混合物に、化合物
〔34〕をアニソール5.5mlおよび塩化メチレン0.55
mlの混合溶媒に溶かした溶液を加えて撹拌する。
1.5時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム522mgを
水22mlに溶かした溶液を一度に添加し、更に塩化
メチレン20mlを加えて激しく撹拌しながら室温ま
で昇温させる。生成した水酸化アルミニウムを
過して除去した後、塩化メチレン層を分液し、水
層を塩化メチレンで２回洗浄する。水層をHP−
20のカラムに入れ、水で溶出する。水300mlで展
開した後５％メタノールで展開すると化合物
〔36〕を主成分とするフラクシヨン50ml、次いで
化合物〔35〕を主成分とするフラクシヨン130ml
が得られる。各フラクシヨンを減圧下で濃縮した
後凍結乾燥すると、それぞれ化合物〔35〕および
〔36〕が得られる。化合物〔35〕の収量69mg、化
合物〔36〕の収量24mg。
化合物〔35〕のNMR（D2O、DSS標準）：δ1.66
（3H、ｓ）、3.08（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、3.82
（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、４〜4.3m（1H、ｍ）、4.23
（2H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.42(d)および4.54(d)
（2H、Ｊ＝7Hz、ABq）、9.44（1H、ｓ）
化合物〔35〕のIR（KBr）：3420cm-1（ブロー
ド）、1805cm-1、1795cm-1、1760cm-1、化合物
〔36〕のNMR（D2O）：δ2.39（3H、ｓ）、3.40（2H、
ブロード、Ｊ＝10Hz）、4.63（2H、ｓ）、4.79
（2H、ｄ、8Hz）、4.9（1H、ｍ）、9.84（1H、ｓ）
実施例 16
化合物〔45〕の合成
(1) 化合物〔39〕の合成
化合物〔37〕（本出願人の出願に係る特願昭
56−62784号（56年４月24日出願）参照）3gを
塩化メチレン25mlに溶かし、重炭酸ナトリウム
0.90gとｍ−クロロ過安息香酸2.0gを加え、室
温で一夜反応させる。反応混合物を常法により
処理して得られるエポキシド化合物〔38〕3g
をTHF24mlに溶かし、これにテトラエチルア
ンモニウムフロリド1.96gと酢酸0.61mlを添加
し、室温で30分間撹拌する。反応混合物を減圧
下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液：アセトニトリル）にかけ
ると化合物〔39〕が得られる。収量1.9g
化合物〔38〕のIR（CHCl3）：1815、1740cm-1
NMR（CDCl3）：δ0.23（3H、ｓ）、0.28（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）。その他は全て多量線で帰
属不可。
化合物〔39〕のIR（CHCl3）：3400、1815、
1765cm-1
NMR（CDCl3）：全て多重線で帰属不可。
尚、化合物〔37〕のＲ異性体を原料として用
いれば、化合物〔38〕および〔39〕のＲ異性体
が得られる。
化合物〔38〕（Ｒ体）のIR（CHCl3）：1810、
1740cm-1
NMR（CDCl3）：δ0.25（3H、ｓ）、0.28（3H、
ｓ）、0.97（9H、ｓ）、その他は全て多重線で帰
属不可。
化合物〔39〕（Ｒ体）のIR（CHCl3）：3400、
1810、1765cm-1
NMR（CDCl3）：全て多重線で帰属不可。
(2) 化合物〔41〕の合成
化合物〔39〕1.9gのTHF34ml溶液に、ｐ−
メトキシベンジルグリオキザレート2.24gとト
リエチルアミン0.4mlを添加し、室温で一夜反
応させる。反応液を減圧下で濃縮して得られる
油状物質を酢酸エチル200mlに溶かし、亜硫酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。次いで酢酸エチルを減圧下で留去する化合
物〔40〕が油状物質として得られる。
IR（CHCl3）：3500（ブロード）、1815、1765、
1750（肩）、1610cm-1
NMR（CDCl3）：δ3.79（3H、ｓ）、6.8〜7.0
（2H、ｍ）、7.2〜7.4（2H、ｍ）。その他は多重
線で帰属不可。
上で得た化合物〔40〕19mlをTHFに溶かし
て−50〜−55℃に冷却し、２，６−ルチジン
2.8mlおよびチオニルクロリド1.05mlを加える。
15分後反応混合物を常法に従つて処理し、得ら
れた油状物質をTHF19mlに溶かし、２，６−
ルチジン2.6mlとトリフエニルホスフイン2.52g
を添加して一夜反応させる。反応生成物をシリ
カゲルクロマトグラフイー（溶出液：酢酸エチ
ル）にかけて精製するとイリド化合物〔41〕が
得られる。収量3.23g
IR（CHCl3）：1810、1790（肩）、1745、1610
cm-1
NMR（CDCl3）：δ3.72および3.79（3H、sx2）、
6.8〜7.0（2H、ｍ）、7.2〜7.9（17H、ｍ）。その
他は帰属不可。
(3) 化合物〔43〕の合成
メチルテトラゾールチオール0.5gのTHF6ml
溶液に、氷冷下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液（1.6M）0.6mlを滴下し、室温で10分間
撹拌する。この溶液を、化合物〔４〕1.3gの
THF9ml溶液に加え、室温で一夜放置する。こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで
抽出し、常法により処理すると化合物〔５〕の
粗生成物1.45gが得られる。
IR（CHCl3）：3350（ブロード）、1810、1790
（肩）、1750、1610cm-1
ジメチルスルフオキシド0.43mlの塩化メチレ
ン5.5ml溶液を−70℃に冷却し、これに無水ト
リクロロ酢酸0.57mlを滴下して20分間撹拌す
る。この溶液に、上で得た化合物〔５〕の塩化
メチレン8.5ml溶液を滴下し、１時間撹拌した
後トリエチルアミン1.2mlを添加し、さらに20
分間撹拌する。この反応混合物を常法により処
理して得られる粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイー（溶出液：酢酸エチル／アセトニト
リル（１／１）にかけて精製すると化合物
〔６〕が得られる。収量1.25g
IR（CHCl3）：1810、1790（肩）、1750、1720
（肩）、1630（肩）、1610、1570cm-1
(4) 化合物〔45〕の合成
イリド化合物〔44〕0.8gをトルエン50mlおよ
び塩化メチレン３mlの混合物中、70℃で1.5時
間加熱した後、減圧下で溶媒を留去すると目的
とするカルバペネム化合物〔45〕とトリフエニ
ルフオスフインオキシドの混合物が得られる。
この１部をシリカゲルクロマトグラフイー（溶
出液：ベンゼン／塩化メチレン／酢酸エチル／
アセトニトリル（１／１／１／２））にかけて
精製すると化合物〔45〕の純品が得られる。
IR（CHCl3）：1820、1785、1720cm-1
NMR（CDCl3）：δ3.17（2H、ｄ、9Hz）、3.54
（1H、dd、３および8Hz）、3.80（3H、ｓ）、
3.92（3H、ｓ）、4.18（1H、td、３および9Hz）、
4.35〜4.75（4H、ｍ）、4.98（1H、ｔ、8Hz）、
5.19（2H、ｓ）、6.88d＋7.35d（ABq、8Hz）。
UV（EtOH）：λmax228、246、273、280nm
尚、化合物〔44〕のＲ異性体を出発物質とし
て使用すれば、化合物〔45〕のＲ異性体が得ら
れる。
Ｒ体のIR（CHCl3）：1815、1785、1715cm-1
NMR（CDCl3）：δ3.11（2H、ｄ、9Hz）、3.63
（1H、ｔ、3Hz）、3.78（3H、ｓ）、3.88（3H、
ｓ）、4.19（1H、td、３および8Hz）、4.4〜4.6
（4H、ｍ）、5.01（1H、td、４および8Hz）、
5.18（2H、ｓ）、6.86d＋7.34d（ABq、4H、
9Hz）。
実施例 17
化合物〔46〕および〔47〕の合成
化合物〔45〕の粗生成物（トリフエニルフオス
ヒンを含有するもの）230mgをアニソール３mlと
塩化メチレン0.3mlの混合物に入れた溶液を、塩
化アルミニウム160mgをアニソール３mlと塩化メ
チレン0.3mlの混合物に入れた溶液に−55℃で添
加し、35分間撹拌する。この反応混合物に重炭酸
ナトリウム454mgと燐酸緩衝液（PH7.0）12mlの
混合物を加え、さらに塩化メチレン20mlを添加
し、激しく撹拌しながら室温まで自然昇温させ
る。この反応混合物を過して不溶物を除去した
後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレ
ンで２回洗浄する。水層をHP−20のカラムに充
填し、水で溶出する。無機物が溶出された後、先
ず化合物〔47〕を主成物とするフラクシヨン５ml
が、次いで化合物〔46〕を主成分とするフラクシ
ヨン14mlが得られる。それぞれのフラクシヨンを
凍結乾燥すると化合物〔47〕５mg、化合物〔46〕
８mgが得られる。
化合物〔46〕のUV（H2O）：238nm（肩）、
275nm（ε〜5100）
化合物〔47〕のUV（H2O）：226nm、〜266nm
化合物〔45〕のＲ異性体228mg（粗生成物）を
出発物質として用いると、化合物〔46〕のＲ異性
体14mgが得られる。
化合物〔46〕（Ｒ体）のUV（H2O）：220nm
（肩）、276nm（ε〜5700）。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the formula: [In the formula, A protecting group for an alkaline earth metal atom or a carboxyl group, R represents an acetyl group or a heterocyclic group that may be substituted with a lower alkyl group, 〓 represents when Y is a 1-methylhydroxyethylidene group; 2 where Y may have an alkyl double bond
-oxo-1,3-dioxolan-4-yl group represents a single bond]. Recently, research and development of carbapenem compounds has been actively carried out, which started with the discovery of thienamycin (see Japanese Patent Application Laid-open No. 73191/1983).
-122379), but few compounds that can be put to practical use have yet been found. The present inventors have completed the present invention by discovering that the compound represented by the above formula () is chemically stable and has excellent antibacterial activity. In the formula (), Y is the formula: [Formula] or [Formula] [wherein B is hydrogen or alkyl, especially methyl,
The dotted line represents the α configuration, and the thick line represents the β configuration.] is a 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl group optionally having an alkyl group represented by the formula: It is a 1-methylhydroxyethylidene group represented by The compound of the present invention is characterized in that Y is a group represented by formula () or formula ().
It is fundamentally different from the compound disclosed in No. 122379. In formula (), X is an oxygen atom or a sulfur atom, preferably a sulfur atom. R is an acetyl group, a heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group, for example, the formula: [wherein R 1 is hydrogen or a lower alkyl group] A 1,3,4-thiadiazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group or the formula: [In the formula, R 1 has the same meaning as above] It is a tetrazolyl group which may be substituted with a lower alkyl group. Preferred R is 5-
Methyl-tetrazol-5-yl group, 1,3,4
-Thiadiazol-2-yl group, 5-methyl-
It is a 1,3,4-thiazol-2-yl group. Z is a hydrogen atom, an alkali or alkaline earth metal atom (e.g. sodium, potassium, lithium, calcium, etc.) or a carboxyl group protecting group (e.g. tertiary butyl group, p-nitrobenzyl group (hereinafter abbreviated as PNB), Acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group (hereinafter abbreviated as POM), 1-ethoxycarbonyloxyethyl group,
p-methoxybenzyl group (hereinafter abbreviated as PMB), phthalidyl group, phenyl group, indanyl group, etc.)
It is. Preferred Z is POM or sodium. Compounds engaged in the present invention have the formula: It can be named as a 1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one (carbapenem) derivative represented by For example, the formula produced in Example 1 below: The target compound (compound number: [9]) shown is
p-Nitrobenzyl 3-(acetoxymethyl)-6
-(R)-(2-oxo-4-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate and be named. According to this nomenclature, representative compounds according to the present invention other than the above compound [9] are listed below. Incidentally, after each compound name, a compound number used throughout this specification is attached. p-Nitrobenzyl 3-(acetoxymethyl)-
6-(1-methylhydroxyethylidene)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hepta-2
-ene-2-carboxylate (compound number [10]), pivaloyloxymethyl 3-(acetoxymethyl)-6-(R)-(2-oxo-4-methyl-
1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [12]),
Pivaloyloxymethyl 3-(acetoxymethyl)
-6-(1-methylhydroxyethylidene]-7-
Oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hepta-
2-ene-2-carboxylate (compound number [13]), 3-(acetoxymethyl)-6-(R)-(
2
-oxo-4-methyl-1,3-dioxolane-
4-yl)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid (compound number [11]), pivaloyloxymethyl 3-
[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-6-(S)-(2-oxo-4-methyl-
1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [24]),
Pivaloyloxymethyl 3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-6-(1-methylhydroxyethylidene)-7-oxo-1-
Azabicyclo [3.2.0] Hepta-2-ene-2
-carboxylate (compound number [25]), pivaloyloxymethyl 3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-6-(R)-(2-oxo-4-methyl-1, 3-dioxolane-4-
pivaloyloxymethyl 3-[(2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-6-(S)-(2-oxo-4-methyl-1,3-dioxolane-4-
pivaloyloxymethyl 3-[(2-methyl-1, 3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-6-(1-methylhydroxyethylidene)-7-oxo-1-aza-
Bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [28]), pivaloyloxymethyl 3-[(1,3,4-thiadiazole-
2-yl)-thiomethyl]-6-(S)-(2-oxo-4-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]
hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [29]), pivaloyloxymethyl 3-
[(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6-(1-methylhydroxyethylidene)-7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]
hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [30]), p-methoxybenzyl 3-[(1,
3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6-(S)-(2-oxo-4-methyl-1,
3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-1
-Aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-
2-carboxylate (compound number [34]), sodium 3-[(1,3,4-thiadiazole-2-
yl)-thiomethyl]-6-(S)-(2-oxo-
4-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)
-7-oxo-1-aza-bicyclo[3,2,
0] hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [35]), and sodium 3-[(1,
3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6-(1-methylhydroxyethylidene)-
7-oxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate (compound number [36]). Other compounds encompassed by the present invention may be named similarly to the compounds described above. The method for producing the compound of the present invention represented by formula () will be described in detail below. In the following description, starting materials, intermediates, and target compounds are represented by chemical structural formulas and/or corresponding compound numbers, and as a general rule, chemical names are omitted except for compounds deemed necessary. Compounds represented by the general formula are represented by Roman numerals, and individual compounds are represented by Arabic numerals). In addition, the chemical structural formula is written by simplifying the methyl group, methylene group, methine group, etc. The simplified portion has a meaning generally recognized by those skilled in the art, and representative examples thereof are illustrated below. The compound of the present invention can be synthesized by either synthetic route 1 or 2 below. In the above formula, Y may have alkyl 2-oxo-1,3-dioxolane-4-
yl group, Z represents a carboxyl group protecting group, φ represents a phenyl group, and the wavy line ( ) represents an α or β bond. A compound in which Y is a 1-methylhydroxyethylidene group and a compound in which Z is a hydrogen atom or an alkali or alkaline earth metal atom can be derived from the compound () as described below. Each step will be briefly explained below. In the first step, 4-allyl-1-dimethyl-t
Butyl-2-azetidinone [1″] is reacted with, for example, hydroxyacetone trimethylsilyl ether (CH 3 COCH 2 OSi(CH 3 ) 3 ), and the silyl group is removed to form the compound [1′]. [In the formula, a and b have the absolute configurations R(a) and S
(b) represents a mixture of] and by reacting it with phosgene,
1-t-butyldimethylsilyl-3-(2-oxo-4-methyl-1,
3-dioxolan-4-yl)-4-allyl-azetidin-2-one [1] (compound represented by general formula ()) is obtained. In the second step, the allyl group of the compound () is oxidized to produce the epoxy compound (). This reaction is carried out using an organic peracid such as m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, perphthalic acid in a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride or chloroform. Both reaction temperature and reaction time are not limited, but it is preferable to react at -10 to 10°C for 10 to 50 hours. The reaction mixture can be treated in a conventional manner and purified by silica gel column chromatography. This reaction yields α- and β-epoxy compounds, both of which can be used in the next third step. In the third step, the epoxy compound () has the formula:
A nucleophile represented by HX-R or a reactive derivative thereof (including conversion into a reactive derivative in the reaction system) is reacted to obtain a hydroxy compound (). In addition to the halogenated hydrocarbons mentioned above, ethers such as THF can also be used as the solvent. It is preferable to react at 0°C to room temperature for 10 to 20 hours. In the fourth step, the hydroxy compound () is oxidized to produce the ketone compound (XI). As the oxidizing agent, it is preferable to use Collins's reagent or Johns's reagent. As a solvent, halogenated hydrocarbon,
Particular preference is given to using methylene chloride or ketones, especially acetone. The reaction is carried out at 0° C. to room temperature for 1 to 2 hours. The fifth step is the step of removing the protecting group for the β-lactam nitrogen atom, in this case the t-butyldimethylsilyl group. This reaction is preferably carried out using an organic ammonium salt, such as tetraethylammonium fluoride (Et 4 NF), in a polar solvent such as tetrahydrofuran (THF). The reaction is usually carried out at -10 to 30% for 10 minutes to 3 hours. It goes without saying that the protecting group for the β-lactam nitrogen atom is not limited to the t-butyldimethylsilyl group, and even if other protecting groups are used, they can be removed by conventional methods. In the sixth step, the ketone compound (XII) from which the protecting group has been removed is reacted with a glyoxylic acid ester represented by the formula: OHC-COOZ (Z is a carboxyl protecting group) or a hydrate thereof to produce a compound (). This reaction is preferably carried out in THF at 0°C to room temperature for 5 to 20 hours. In addition, when using a hydrate of glyoxylic acid ester, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a molecular sieve. This step may also be a two-step reaction in which compound (XII) is reacted with glyoxylic acid and then the resulting product is reacted with a reactive derivative of the carboxyl protecting group ZH. The seventh step is a step of substituting the hydroxyl group of the compound () with a halogen. This reaction is carried out using a conventional halogenating agent in a suitable inert solvent such as THF.
For example, it is preferable to carry out the reaction using thionyl chloride and a base such as pyridine or lutidine at a temperature of -40 to 0°C. A reaction time of 30 minutes to 1 hour is usually sufficient. In the eighth step, a halogenated compound (
) is reacted with triphenylphosphine to produce phosphorus.
Produce a ylide compound (). This reaction is
It is preferably carried out at about room temperature in an ethereal solvent such as THF, dioxane, in the presence of a base such as triethylamine, 2,6-lutidine. Reaction time is usually 10 to 20 hours. The ninth step is a step in which the target carbapenem compound (2) is produced by ring-closing the ylide compound (2) by heating it in a solvent. As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene are preferably used, but halogenated hydrocarbons and the like may also be used. Usually 50-100
The reaction is completed by heating at ℃ for 4 to 10 hours. By the method described above, a compound () in which Y is a 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl group which may have an alkyl group and Z is a carboxyl protecting group can be obtained. 5-
diazabicyclo[4.3.0]-5-nonene (DBN),
Treatment with 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-5-undecene (DBU) etc. yields a compound in which Y is a 1-methylhydroxyethylidene group, and catalytic hydrogen reduction in the presence of palladium/carbon, for example. If this is carried out, a free carboxylic acid in which Z is a hydrogen atom can be obtained. Of course, compounds () having other carboxyl protecting groups can also be obtained from this free carboxylic acid. Compounds () in which Z is an alkali or alkaline earth metal atom can be produced from free carboxylic acids by conventional methods,
Treating a compound () in which Z is a carboxyl protecting group with aluminum chloride, trifluoroacetic acid, etc., and adding an appropriate alkali or alkaline earth metal bicarbonate to the resulting reaction product to make it weakly alkaline. It can also be obtained by In the latter case, the 2-oxy-1,3-dioxolan-4-yl group, which may have an alkyl at the 6-position of the carbapenem ring, is cleaved and converted into a hydroxyethylidene group, which may have an alkyl, as a by-product. There are cases where Synthetic route 1 described above is particularly suitable for the synthesis of compounds in which R is acetyl. This synthetic route is illustrated in Examples 1 to 6 below. In the above formula, the meanings of Y, Z, φ and the dashed line ( ) are the same as in the case of synthetic route 1. In this synthetic route as well, the operations in each step are substantially the same as those described in Synthetic Route 1. That is, the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh, and eighth steps of synthetic route 2 are the first, sixth, second, seventh, and eighth steps of synthetic route 1, respectively. , the third, fourth and ninth steps.
Naturally, the compounds () obtained by this synthetic route also include compounds where Y is a hydroxyethylidene group that may have an alkyl group as explained in Synthetic Route 1, and where Z is a hydrogen atom or an alkali or alkaline earth atom. It can be converted into a compound that is a metal atom. Synthetic route 2 described above is particularly suitable for synthesizing a compound in which R is a heterocycle. This synthetic route is illustrated in Examples 7 to 15 below. The compounds according to the present invention exhibit excellent antibacterial activity against various Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria excluding Pseudomonas, and can be used to treat various bacterial diseases such as purulent diseases and pneumonia. . The compounds of the invention can be administered orally (~1 g/day) or parenterally (1-6 g/day),
Furthermore, it can also be used as an external preparation (concentration: 1-10γ). The method for producing the compound of the present invention will be described in detail below with reference to Examples. Example 1 Synthesis of compound [9] (1) Synthesis of compound [1] (1)-(i) Synthesis of compound [1'] Prepare a lithium diisopropylamide solution from 3.2 g of diisopropylamine and 20 ml of a hexane solution of 1.6N-n-butyllithium in 50 ml of tetrahydrofuran. Cool this to -78℃,
Lactam [1″] in nitrogen stream (Chem.Comm.
1979, p. 236) in 10 ml of tetrahydrofuran and stir for 40 minutes.
Add 7.5 ml of hydroxyacetone trimethylsilyl ether (CH 3 COCH 2 OSi(CH 3 ) 3 ) to this.
Add and stir for 30 minutes. Add saline and ethyl acetate to the reaction solution, and separate the ethyl acetate layer. This is dried and concentrated. Dissolve the residue in 30 ml of methanol, add 3 ml of acetic acid, and leave at room temperature overnight. When the reaction solution is concentrated and the residue is purified by silica gel chromatography, the fraction that flows out with a benzene-ethyl acetate (1:1) mixture is extracted from the α-position of the 6-position side chain of the diol of formula [1']. stereoisomer, S form
A yield of 3.02 g and 1.30 g of the R form is obtained. (1)-(ii) Synthesis of compound [1] Dissolve 3.02 g of S form of diol [1'] in a mixture of 20 ml of dichloromethane and 1.60 g of pyridine,
A toluene solution of phosgene (3M, 3.6
ml) and stir for 30 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried, and concentrated to obtain 3.10 g of the S isomer of compound [1]. Similarly, 1.54 g of the R isomer of compound [1] was obtained from 1.30 g of the R isomer of diol [1']. (2) Synthesis of compound [2] 1.40 g of compound [1] was dissolved in 20 ml of methylene chloride, 2.3 g of m-chloroperbenzoic acid was added at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is washed twice with an aqueous sodium bisulfite solution, and then sequentially with water, an aqueous sodium bicarbonate solution, and brine. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluted with a mixture of ethyl acetate and benzene = 1:2) to obtain two types of epoxy compounds with different polarities [2]
crystals were obtained. Relatively less polar isomer [2a]
Yield 560mg, relatively polar isomer [2b]
Yield 780mg. NMR (CDCl 3 ) of [2a]: δ0.23 (3H, s),
0.27 (3H, s), 0.97 (9H, s), 1.60 (3H, s),
1.50-3.00 (5H, m), 3.33 (1H, d, J=
2Hz), 3.85 (1H, m), 4.16 (1H, d, J=
8Hz), 477 (1H, d, J = 8Hz) [2b] NMR (CDCl 3 ): δ0.23 (3H, s),
0.27 (3H, s), 0.97 (9H, s), 1.57 (3H, s),
1.50-3.00 (5H, m), 3.30 (1H, d, J=
2Hz), 3.83 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=8.
Hz), 4.73 (1H, d, J = 8Hz) (3) Synthesis of compound [3] Dissolve 6 g of compound [2] (mixture of two isomers) and 20 g of acetic acid in 30 ml of methylene chloride,
After adding 360μ of BF 3 ·ether dropwise at 0°C, the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction is completed, the mixture is washed successively with water, an aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain compound [3]. gross yield
6.2g (4) Synthesis of compound [4] Dissolve compound [3] in 100ml of methylene chloride,
This solution was mixed with the previously prepared Collins reagent (3 g of GrO 3 and 4.8 ml of pyridine in methylene chloride).
(dissolved in 20 ml) at 0°C, stirred at this temperature for 30 minutes, and then further stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solution was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over MgSO 4 , and purified by silica gel column chromatography (eluting with a mixture of ethyl acetate and benzene = 1:1) to obtain white crystals. Compound [4] is obtained. Yield 5.38g NMR (GDGl 3 ): δ0.20 (3H, s), 0.23 (3H,
s), 0.97 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.12 (3H,
s), 2.87 (2H, m), 3.12 (1H, d, J=
2Hz), 3.97 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=
8Hz), 4.60 (2H, s), 3.55 (2H, d, J=
8Hz) IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1760cm -1 (5) Synthesis of compound [5] Compound [4] 1g and acetic acid 220μ
Dissolve in 10μ of THF, add 693mg of Et 4 NF at 0°C, and stir at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, 100 ml of ethyl acetate was added, washed with a small amount of saturated brine, dried with MgSO 4 , and subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:benzene = 2:
Separation and purification (eluting with a mixture of 1) yields crystalline compound [5]. Yield 573 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.6 (3H, s), 2.12 (3H,
s), 2.92 (2H, m), 3.20 (1H, d, J=
2Hz), 3.97 (1H, m) 4.00 (1H, d, J=
8Hz), 4.27 (1H, d, J = 8Hz), 4.73 (2H,
s), 7.12 (1H, broad) (6) Synthesis of compound [6] Compound [5] 350mg, PNB of glyoxylic acid
Ester monohydrate (H 2 O.CHO.CO 2 PNB) 364
A mixture of 20 μg and Et 3 N in 10 ml of THF,
The mixture was stirred at room temperature for 14 hours in the presence of 4A molecular sieves, and after the reaction was completed, THF was distilled off under reduced pressure.
Add 50ml of ethyl acetate. This mixture is washed with saturated brine, dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain compound [6]. (7) Synthesis of compound [7] Dissolve 452 mg of compound [6] in 10 ml of THF,
At -20°C in the presence of 2,6-lutidine 283μ
177 μ of SOCl 2 is added dropwise and stirred at this temperature for 30 minutes, then further stirred at 0° C. for 30 minutes. After the reaction is complete, 50 ml of ethyl acetate is added, and the mixture is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and then dried over MgSO 4 . After passing through MgSO 4 , the solvent is distilled off from the solution to obtain compound [7]. IR (CHCl 3 ) ±1805cm -1 , 1760cm -1 (8) Synthesis of compound [8] Dissolve 460 mg of compound [7] and 733 mg of triphenylphosphine in 10 ml of dioxane, 2.
The mixture was stirred at room temperature for 14 hours in the presence of 242μ of 6-lutidine, and after the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure. Add 50 ml of ethyl acetate to the residue, wash with water, and then add MgSO 4
and then evaporate the solvent. The residue is separated and purified by silica gel chromatography (eluting with a mixture of ethyl acetate and benzene = 4:1) to obtain 500 mg of crystals of compound [8]. IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1740cm -1 (9) Synthesis of compound [9] 500 mg of compound [8] is dissolved in 20 ml of dry toluene, heated under nitrogen atmosphere for 4 hours (oil bath temperature: 90°C), and after the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure.
The residue is separated and purified by silica gel column chromatography (eluted with a 1:1 mixture of ethyl acetate and benzene) to obtain crystals of compound [9]. Yield: 267 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.63 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 3.03 (2H, d, J=10Hz), 3.53 (1H,
d, J = 2Hz), 4.17 (1H, d, J = 8Hz),
4.20 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=8Hz), 5.10
(2H, d, J=6Hz), 5.33 (2H, d, J=
6Hz), 7.57 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (2H,
d, J=9Hz) IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1790cm -1 Example 2 Synthesis of compound [10] 50 mg of compound [9] obtained in Example 1 was dissolved in 0.5 ml of d 6 -benzene, and DBU (1 mmol/1
After about 10 minutes, add 5 ml of ethyl acetate and wash with a small amount of saturated saline.
Dry with MgSO4 . After MgSO 4 is removed, the solvent is distilled off to obtain crystals of compound [10]. yield
41mg NMR ( CDCl3 ): δ2.03 (3H, s), 2.07 (3H,
s), 2.97 (2H, d, J=9Hz), 4.30 (2H, s),
4.75 (1H, m), 5.13 (2H, d, J=6Hz), 5.37
(2H, d, J=6Hz), 7.60 (2H, d, J=9Hz),
8.23 (2H, d, J = 9Hz) Example 3 Synthesis of compound [11] 110 mg of the compound [9] obtained in Example 1 was subjected to hydrogen catalytic reduction in 30 ml of ethyl acetate in the presence of 100 mg of 10% Pd-C for 2 hours. After the reaction is complete, remove the catalyst,
Compound [11] is obtained by distilling off the solvent under reduced pressure. This product can be used as a raw material for the reaction of Example 4 without purification. Example 4 Synthesis of compound [12] The compound [11] obtained in Example 3 was dissolved in 2 ml of DMF, and 47μ of triethylamine and 86μ of pivaloyloxymethyl iodine (ICH 2 OCOt-Bu) were added at 0°C.
Add and stir for 1 hour. Ethyl acetate after the reaction
Add 20ml, filter, wash the liquid with water, and then add MgSO 4
Dry with. After removing MgSO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluted with a mixture of ethyl acetate and benzene = 1:1), yielding compound [12].
crystals are obtained. Yield 22 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.25 (9H, s), 1.63 (3H,
s), 2.07 (3H, s), 3.07 (2H, d, J=10Hz),
3.57 (2H, d, J = 2Hz), 4.17 (1H, m), 4.20
(1H, d, J=8Hz), 4.60 (1H, d, J=8Hz),
5.10 (2H, d, J = 6Hz), 5.87 (2H, d, J =
6Hz), IR (CHCl 3 ): 1805 cm -1 , 1790 cm -1 Example 5 Separate synthesis of compound [12] Compound [12] was prepared using the compound [5] obtained in Example 1-(5) as a starting material. It can be synthesized separately as follows. (1) Synthesis of compound [14] Compound [5] 359mg , H2O.CHO.CO2H116mg
and 263 μ of Et 3 N in 5 ml of dry THF in the presence of 4A molecular sieves at room temperature for 14 hours, and filtered after completion of the reaction. The solvent is distilled off from the solution under reduced pressure, and the residue is dissolved in 2 ml of DMF. ICH 2 OCOt-Bu312μ was added dropwise to this solution at 0°C.
After stirring at this temperature for 10 minutes, the mixture is further stirred at room temperature for 5 minutes, and 20 ml of ethyl acetate is added. This mixture was washed with water, dried with MgSO4 , and the solvent was distilled off under reduced pressure.The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:benzene=
After separation and purification (elution with a 2:1 mixture), crystals of compound [14] are obtained. Yield 558 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.27 (9H, s), 1.63 (3H,
s), 2.17 (3H, s), 3.00 (2H, d, J=
9Hz), 3.37 (1H, d, J = 2Hz), 4.13 (1H,
d, J=8Hz), 4.17 (1H, m), 4.60 (1H, d,
J=8Hz), 4.70 (2H, s), 5.33 (1H, broad s), 5.63 (1H, s), 5.87 (2H, d, J=
6Hz) (2) Synthesis of compound [15] Dissolve 558 mg of compound [14] in 10 ml of THF,
At -20°C in the presence of 135μ 2,6-lutidine
85 μ of SOCl 2 is added dropwise and stirred at this temperature for 30 minutes and then at 0° C. for a further 30 minutes. After the reaction is completed, 50 ml of ethyl acetate is added, the mixture is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over MgSO 4 , and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain compound [15]. Yield 560mg IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1760cm -1 (3) Synthesis of compound [16] 560 mg of the compound [15] obtained in (2) and 616 mg of triphenylphosphine were dissolved in 5 ml of dioxane, stirred at room temperature for 14 hours in the presence of 203 μl of 2,6-lutidine, and after the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure. do. Add 50 ml of ethyl acetate to the residue, wash with water, and dry with MgSO 4 . Remove MgSO4 ,
The residue obtained by distilling off the solvent from the solution is separated and purified by silica gel column chromatography (eluting with a mixture of ethyl acetate and benzene = 2:1) to obtain crystals of compound [16]. IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1740cm -1 (4) Synthesis of compound [12] 451 mg of compound [16] was dissolved in 20 ml of dry toluene and heated under a nitrogen atmosphere for 4 hours (oil bath temperature: 90°C). After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue is separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate:benzene=1:1) to obtain crystals of compound [12].
Yield: 130 mg The structure of this compound completely matched that obtained in Example 4. Example 6 Synthesis of compound [13] The same procedure as in Example 2 was carried out except that compound [12] was used instead of compound [9] to obtain oily compound [13]. Crude yield 15mg. This was analyzed using high-performance liquid chromatography (nucleosyl C 18 , MeOH−
Separate and purify with H 2 O (6/4V/V). Yield 2 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.27 (9H, s), 2.02 (3H,
s), 2.07 (3H, s), 2.98 (2H, d, J=9Hz),
4.29 (2H, s), 4.74 (1H, m), 5.05 (2H, d, J
= 6Hz), 5.90 (2H, d, J = 6Hz) Example 7 Synthesis of compound [24] (1) Synthesis of compound [17b] 4.50g of compound [17b′] in tetrahydrofuran
Dissolve in a mixture of 30 ml and acetic acid 1.6 ml, add 2.5 g of tetraethylammonium fluoride dihydrate, and stir at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried, and concentrated. Purification of the residue by silica gel chromatography yields 2.81 g of compound [17b]. (2) Synthesis of compound [18] Compound [17b] 500mg and H 2 O・CHO.
229 mg of CO 2 H is dissolved in 10 ml of THF, 494 μ of Et 3 N is added dropwise at 0° C. in the presence of 4A molecular sieves, and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes and further stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction is completed, the mixture is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in 2 ml of DMF,
590 μ of ICH 2 OCOt-Bu was added dropwise at 0° C., stirred at this temperature for 10 minutes, and then further stirred at room temperature for 5 minutes. Next, 20 ml of ethyl acetate is added, washed with water, dried over MgSO 4 and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is separated and purified by silica gel column chromatography (eluting with a mixture of ethyl acetate and benzene = 1:2) to obtain compound [18] as a colorless oil. Yield 743 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 1.60 (3H,
s), 2.53 (2H, t, J=7Hz), 3.27 (1H, d,
J = 2Hz), 3.83 (1H, m), 4.13 (1H, d, J
= 8Hz), 4.40 (1H, d, J = 8Hz), 5.03 (1H,
m), 5.23 (2H, m), 5.47 (1H, s), 5.50 (1H,
s), 5.80 (2H, s) (3) Synthesis of compound [19] Dissolve compound [18] in 15 ml of methylene chloride,
Add 1.5 g of m-chloroperbenzoic acid at 0°C and stir at room temperature for 48 hours. This mixture was washed twice with an aqueous sodium bisulfite solution, and then sequentially with water, an aqueous sodium bicarbonate solution, and a saline solution,
Dry with MgSO4 . After removing MgSO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:benzene =
After separation and purification (elution with a 2:1 mixture), the epoxy compound [19] is obtained in the form of a mixture of four isomers. Yield 720 mg NMR * (CDCl 3 ): δ1.23 (9H, s), 1.65 (3H,
s), 1.5-3.0 (5H, m), 3.37 (1H, d, J=
2Hz), 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d, J=
8Hz), 4.43 (1H, d, J = 8Hz), 5.36 (1H,
s), 5.53 (1H, broad s), 5.82 (2H, s) * One isomer (4) Synthesis of compound [20] Dissolve 600mg of compound [19] in 10ml of THF,
162 μ of SOCl 2 in the presence of 347 μ of 2,6-lutidine
was added dropwise at -20°C, stirred at this temperature for 30 minutes, and then stirred at 0°C for an additional 30 minutes. After the reaction is complete, add 50 ml of ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dry with MgSO 4 . After MgSO 4 is removed, the solvent is distilled off to obtain compound [20]. Yield: 610 mg This product can be used as a starting material for the next reaction without purification. Elemental analysis of Cl: experimental value, 8.32%: calculated value,
8.17% (5) Synthesis of compound [21] Dissolve 610 mg of compound [20] and 791 mg of triphenylphosphine in 10 ml of dioxane, 2.
The mixture was stirred at room temperature for 14 hours in the presence of 260μ of 6-lutidine, and after the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
After adding 50 ml of ethyl acetate to the residue and washing with water
Dry with MgSO4 . After removing MgSO 4 , the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluting with a mixture of ethyl acetate and benzene = 1:1), yielding compound [21]
is obtained. Yield: 690mg IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1740cm -1 (6) Synthesis of compound [22] 1-Methyl-5-mercapto-tetrazole
Dissolve 328mg in THF5ml, add 265μ of 1.6N n-butyllithium hexane solution to this solution.
To this mixture, compound [21]455 was added at °C.
Add a solution of mg dissolved in 1 ml of THF dropwise and leave at room temperature.
Stir for 14 hours. After the reaction is complete, 50 ml of ethyl acetate is added, the mixture is washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over MgSO 4 , and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain compound [22]. gross yield
400mg IR (CHCl 3 ): 3500cm -1 , 1805cm -1 , 1740cm -1 (7) Synthesis of compound [23] Dissolve 400 mg of compound [22] in 3 ml of acetone,
Treat with Johns reagent at 0°C. Methanol was then added to the mixture and filtered.
After adding ethyl acetate to the solution, it was washed sequentially with water, an aqueous sodium bicarbonate solution, and a saline solution.
Dry with MgSO4 . MgSO4 was removed, the liquid was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:benzene=
After separation and purification (elution with a 1:1 mixture), crystals of compound [23] are obtained. Yield 320mg IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1740cm -1 (8) Synthesis of compound [24] 320 mg of compound [23] was dissolved in 20 ml of dry toluene, heated under nitrogen atmosphere for 4 hours (oil bath temperature: 90°C), and after the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue is subjected to silica gel column chromatography (eluting with a mixture of ethyl acetate and dichloromethane = 1:3) to obtain a mixture of compound [24] and triphenylphosphine oxide.
This mixture was subjected to high performance liquid chromatography (Nucleosil C18 reverse phase column, MeOH: H2O =
7:3) produces an oily compound [24]
is obtained. Yield 66 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 1.67 (3H,
s), 3.23 (2H, d, J=8Hz), 3.60 (1H, d,
J=2Hz), 3.93 (3H, s), 4.13 (1H, m),
4.20 (1H, d, J = 8Hz), 4.37 (1H, d, J =
8Hz), 4.40 (2H, s), 5.83 (2H, s) IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1790cm -1 Example 8 Synthesis of compound [25] Dissolve 50mg of compound [24] in 0.5ml of CD 3 CN, and add 22μ of DBU (1 mmol/ml toluene) to this solution.
Add. After the reaction is complete, ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water and dried over MgSO 4 . MgSO 4 was removed, the solvent was distilled off from the liquid, and the residue was separated and purified by high performance liquid chromatography (Nucleosil C 18 reverse phase column, MeOH:H 2 O = 6:4) to obtain compound [25]. It will be done. Yield 23 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 2.00 (3H,
s), 3.07 (2H, d, J=8Hz), 3.90 (3H, s),
4.23 (2H, d, J = 6Hz), 4.75 (1H, m), 5.90
(2H, s) Example 9 Synthesis of compound [26] (1) Synthesis of compound [17a] Compound [17a] can be produced from compound [17a'] in the same manner as in Example 7-(1). The yield when using 1.33g of starting material is
It is 0.90g. (2) Synthesis of compound [26] Compound [26] was obtained in exactly the same manner as in Example 7-(2) to (8) except that compound [17a] was used instead of compound [17b]. NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 1.60 (3H,
s), 3.17 (2H, d, J=8Hz), 3.50 (1H, d,
J = 2Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (1H, d, J
=8Hz), 4.40 (2H, s), 4.03 (1H, m), 4.57
(1H, d, J=8Hz), 5.82 (2H, s) IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1790cm -1 Example 10 Synthesis of compound [27] 5-methyl-2-mercapto-1,3,4 instead of 1-methyl-5-mercapto-tetrazole
-Example 7-(6)~ except for using thiadiazole
Compound [27] is obtained in exactly the same manner as (8). NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 1.60 (3H,
s), 3.17 (2H, d, J=8Hz), 3.50 (1H, d,
J = 2Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (1H, d, J =
8Hz), 4.40 (2H, s), 4.03 (1H, m), 4.57 (1H,
d, J=8Hz), 5.82 (2H, s) IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1790cm -1 Example 11 Synthesis of compound [28] Compound [28] was synthesized by treating compound [27] with DBU in CD 3 CN in exactly the same manner as in Example 8, and subjected to high performance liquid chromatography (Nucleosil C 18 reverse phase column, MeOH: H2O
= 6:4). NMR (CDCl 3 ): δ1.23 (9H, s), 1.97 (3H,
s), 2.70 (3H, s), 3.07 (2H, d, J=9Hz),
4.23 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=6Hz), 4.77
(1H, m), 5.90 (2H, s) Example 12 Synthesis of compound [29] Compound [29] was obtained in exactly the same manner as in Example 7-(6) to (8) except that 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole was used instead of 1-methyl-5-mercapto-tetrazole. NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 1.63 (3H,
s), 3.17 (2H, d, J=9Hz), 3.53 (1H, d,
J=2Hz), 4.10 (1H, m), 4.17 (1H, d, J=
8Hz), 4.40 (1H, d, J = 8Hz), 4.53 (2H,
s), 5.87 (2H, s), 8.90 (1H, s) IR (CHCl 3 ): 1805 cm -1 , 1790 cm -1 Example 13 Synthesis of compound [30] Compound [30] was synthesized by treating compound [29] with DBU in CD 3 CN in exactly the same manner as in Example 8, and subjected to high performance liquid chromatography (Nucleosil C 18 reverse phase column, MeOH: H2O
= 6:4). NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (9H, s), 1.97 (3H,
s), 3.10 (2H, d, J=8Hz), 4.23 (2H, s),
4.50 (2H, d, J = 6Hz), 4.77 (1H, m), 5.90
(2H, s), 8.90 (1H, s) Example 14 Synthesis of compound [34] (1) Synthesis of compound [31] According to the method of Example 7-(2), compound [17b]
1.745 g of p- in THF in the presence of 0.35 ml of Et 3 N
Methoxybenzyl oxylate monohydrate 2.6g
Compound [31] is obtained by reacting with. Yield 4.45g NMR ( CDCl3 ): δ1.45 and 1.52 (3H, 2xs),
2.0~2.7 (2H, m), 3.1~3.3 (1H, m), 3.5~
4.7 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.9~6.0 (4H,
m), 5.20 (2H, broad s), 6.85(d) and
7.31(d) (4H, J=9Hz, ABq) IR (CHCl 3 ): 3520cm -1 , 1810cm -1 , 1770cm
-1 , 1750cm -1 , 1615cm -1 (2) Synthesis of compound [32] Compound [32] was prepared in the same manner as in Examples 7-(3)-(5).
get. Yield 3.85g NMR ( CDCl3 ): δ3.70 and 3.80 (3H, 2xs),
4.67 and 4.97 (2H, 2x broads), 6.83(d)+
7.29(d) (1H, J=9Hz, ABq), 7.2-7.9
(15H, m) IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1750cm -1 , 1620cm -1 (3) Synthesis of compound [33] According to the method of Example 7-(6), compound [32]
0.91 g was reacted with 0.322 g of 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole (using 4 ml of THF, 0.5 equivalent of n-butyllithium) to obtain 0.94 g of hydroxyylide corresponding to compound [22]. This product was mixed with DMSO172μ, trifluoroacetic anhydride
Compound [33] is obtained by oxidizing with 225μ and Et 3 N470μ and post-treatment in the same manner as in Example 7-(7). Yield 683 mg NMR (CDCl 3 ): δ3.77 (3H, s), 8.97 (1H,
s). IR (CHCl 3 ): 1805cm -1 , 1750cm -1 , 1610cm -1 (4) Synthesis of compound [34] According to the method of Example 7-(8), compound [33]
674mg was heated at 80℃ for 1 hour in 44ml of toluene,
Compound [34] is obtained by crystallizing the product from ether. Yield 343 mg NMR (CDCl 3 ): δ1.65 (3H, s), 3.15 (2H,
d, J = 9Hz), 3.41 (1H, d, J = 3Hz),
3.84 (3H, s), 4.15 (1H, dt, J=4 and
9Hz), 4.18(d) and 4.44(d) (2H, J=9Hz,
ABq), 4.45(d) and 4.65(d) (2H, J=14Hz,
ABq), 5.23 (2H, s), 6.89(d) and 7.41(d)
(4H, J=8Hz, ABq), 9.03 (1H, s) IR (CHCl 3 ): 1810cm -1 , 1785cm -1 , 1715cm
-1 , 1610cm -1 Example 15 Synthesis of compounds [35] and [36] Anhydrous aluminum chloride 181 mg, anisole 5.5
ml and methylene chloride (0.55 ml) and cooled to -45°C. Add compound [34] to this mixture, add 5.5 ml of anisole and 0.55 ml of methylene chloride.
Add the solution dissolved in ml of mixed solvent and stir.
After stirring for 1.5 hours, a solution of 522 mg of sodium bicarbonate in 22 ml of water is added at once, followed by 20 ml of methylene chloride, and the mixture is heated to room temperature with vigorous stirring. After removing the generated aluminum hydroxide by filtration, the methylene chloride layer is separated and the aqueous layer is washed twice with methylene chloride. HP−
20 column and elute with water. When developed with 300 ml of water and then 5% methanol, 50 ml of fractions containing compound [36] as the main component, then 130 ml of fractions containing compound [35] as the main component.
is obtained. When each fraction is concentrated under reduced pressure and then lyophilized, compounds [35] and [36] are obtained, respectively. The yield of compound [35] was 69 mg, and the yield of compound [36] was 24 mg. NMR of compound [35] (D 2 O, DSS standard): δ1.66
(3H, s), 3.08 (2H, d, J=10Hz), 3.82
(1H, d, J=2Hz), 4-4.3m (1H, m), 4.23
(2H, d, J = 14Hz), 4.42(d) and 4.54(d)
(2H, J=7Hz, ABq), 9.44 (1H, s) IR (KBr) of compound [35]: 3420 cm -1 (broad), 1805 cm -1 , 1795 cm -1 , 1760 cm -1 , of compound [36] NMR (D 2 O): δ2.39 (3H, s), 3.40 (2H,
Broad, J=10Hz), 4.63 (2H, s), 4.79
(2H, d, 8Hz), 4.9 (1H, m), 9.84 (1H, s) Example 16 Synthesis of compound [45] (1) Synthesis of compound [39] Compound [37] (Patent application filed by the applicant)
No. 56-62784 (filed on April 24, 1956)) dissolved in 25 ml of methylene chloride, dissolved in sodium bicarbonate.
Add 0.90 g and 2.0 g of m-chloroperbenzoic acid, and react overnight at room temperature. Epoxide compound [38] 3g obtained by treating the reaction mixture by a conventional method
Dissolve in 24 ml of THF, add 1.96 g of tetraethylammonium fluoride and 0.61 ml of acetic acid, and stir at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel chromatography (eluent: acetonitrile) to obtain compound [39]. Yield 1.9g IR (CHCl 3 ) of compound [38]: 1815, 1740 cm -1 NMR (CDCl 3 ): δ0.23 (3H, s), 0.28 (3H,
s), 0.97 (9H, s). All others are abundant and cannot be attributed. IR (CHCl 3 ) of compound [39]: 3400, 1815,
1765cm -1 NMR (CDCl 3 ): All multiplets and cannot be attributed. Note that if the R isomer of compound [37] is used as a raw material, the R isomers of compounds [38] and [39] can be obtained. IR (CHCl 3 ) of compound [38] (R form): 1810,
1740cm -1 NMR (CDCl 3 ): δ0.25 (3H, s), 0.28 (3H,
s), 0.97 (9H, s), and all others are multiplets and cannot be assigned. IR (CHCl 3 ) of compound [39] (R form): 3400,
1810, 1765cm -1 NMR (CDCl 3 ): All multiplets and unattributable. (2) Synthesis of compound [41] Add p- to a solution of 1.9g of compound [39] in 34ml of THF.
Add 2.24 g of methoxybenzylglyoxalate and 0.4 ml of triethylamine and react overnight at room temperature. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting oily substance is dissolved in 200 ml of ethyl acetate, washed twice with an aqueous sodium bisulfite solution, then washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Ethyl acetate is then distilled off under reduced pressure to obtain compound [40] as an oily substance. IR ( CHCl3 ): 3500 (broad), 1815, 1765,
1750 (shoulder), 1610 cm -1 NMR (CDCl 3 ): δ3.79 (3H, s), 6.8-7.0
(2H, m), 7.2-7.4 (2H, m). Others are multiple lines and cannot be attributed. Dissolve 19 ml of the compound [40] obtained above in THF, cool it to -50 to -55°C, and dissolve 2,6-lutidine.
Add 2.8 ml and 1.05 ml of thionyl chloride.
After 15 minutes, the reaction mixture was treated according to a conventional method, and the resulting oily substance was dissolved in 19 ml of THF, and 2,6-
2.6ml of lutidine and 2.52g of triphenylphosphine
Add and react overnight. The reaction product is purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain ylide compound [41]. Yield 3.23g IR ( CHCl3 ): 1810, 1790 (shoulder), 1745, 1610
cm -1 NMR ( CDCl3 ): δ3.72 and 3.79 (3H, sx2),
6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.9 (17H, m). Others cannot be attributed. (3) Synthesis of compound [43] Methyltetrazolethiol 0.5g THF6ml
0.6 ml of n-butyllithium-hexane solution (1.6 M) was added dropwise to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Add this solution to 1.3g of compound [4].
Add to 9ml THF solution and leave at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and treated in a conventional manner to obtain 1.45 g of crude compound [5]. IR ( CHCl3 ): 3350 (broad), 1810, 1790
(Shoulder), 1750, 1610 cm -1 A solution of 0.43 ml of dimethyl sulfoxide in 5.5 ml of methylene chloride is cooled to -70°C, and 0.57 ml of trichloroacetic anhydride is added dropwise thereto, followed by stirring for 20 minutes. To this solution, 8.5 ml of methylene chloride solution of the compound [5] obtained above was added dropwise, and after stirring for 1 hour, 1.2 ml of triethylamine was added, and further 20 ml of methylene chloride was added.
Stir for a minute. The crude product obtained by treating this reaction mixture in a conventional manner is purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate/acetonitrile (1/1)) to obtain compound [6]. Yield: 1.25 g IR (CHCl 3 ): 1810, 1790 (shoulder), 1750, 1720
(shoulder), 1630 (shoulder), 1610, 1570cm -1 (4) Synthesis of compound [45] After heating 0.8 g of ylide compound [44] in a mixture of 50 ml of toluene and 3 ml of methylene chloride at 70°C for 1.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure to form the desired carbapenem compound [45] and triphenylphosphine oxide. A mixture is obtained.
A portion of this was subjected to silica gel chromatography (eluent: benzene/methylene chloride/ethyl acetate/
Purification with acetonitrile (1/1/1/2) yields pure compound [45]. IR (CHCl 3 ): 1820, 1785, 1720 cm -1 NMR (CDCl 3 ): δ3.17 (2H, d, 9Hz), 3.54
(1H, dd, 3 and 8Hz), 3.80 (3H, s),
3.92 (3H, s), 4.18 (1H, td, 3 and 9Hz),
4.35-4.75 (4H, m), 4.98 (1H, t, 8Hz),
5.19 (2H, s), 6.88d + 7.35d (ABq, 8Hz). UV (EtOH): λmax 228, 246, 273, 280 nm If the R isomer of compound [44] is used as a starting material, the R isomer of compound [45] can be obtained. IR of R form (CHCl 3 ): 1815, 1785, 1715 cm -1 NMR (CDCl 3 ): δ3.11 (2H, d, 9Hz), 3.63
(1H, t, 3Hz), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H,
s), 4.19 (1H, td, 3 and 8Hz), 4.4-4.6
(4H, m), 5.01 (1H, td, 4 and 8Hz),
5.18 (2H, s), 6.86d + 7.34d (ABq, 4H,
9Hz). Example 17 Synthesis of compounds [46] and [47] Add a solution of 230 mg of the crude product of compound [45] (containing triphenylphoshine) to a mixture of 3 ml of anisole and 0.3 ml of methylene chloride, and add 160 mg of aluminum chloride to a mixture of 3 ml of anisole and 0.3 ml of methylene chloride. Add to the solution at −55°C and stir for 35 minutes. A mixture of 454 mg of sodium bicarbonate and 12 ml of phosphate buffer (PH 7.0) is added to this reaction mixture, followed by 20 ml of methylene chloride, and the mixture is naturally warmed to room temperature with vigorous stirring. After the reaction mixture is filtered to remove insoluble matter, the methylene chloride layer is separated and the aqueous layer is washed twice with methylene chloride. The aqueous layer is packed into a HP-20 column and eluted with water. After the inorganic substances have been eluted, first add 5 ml of a fraction containing compound [47] as the main component.
Then, 14 ml of a fraction containing compound [46] as the main component was obtained. When each fraction is lyophilized, 5 mg of compound [47] and compound [46] are obtained.
8 mg is obtained. UV (H 2 O) of compound [46]: 238 nm (shoulder),
275 nm (ε ~ 5100) UV (H 2 O) of compound [47]: 226 nm, ~266 nm When 228 mg of R isomer (crude product) of compound [45] is used as a starting material, R isomer of compound [46] 14mg of body weight is obtained. UV (H 2 O) of compound [46] (R form): 220 nm
(shoulder), 276 nm (ε~5700).
Claims (1)
メチルヒドロキシエチリデン基またはアルキルを
有していてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル基、Ｚは水素原子、アルカリまた
はアルカリ土類金属原子またはカルボキシル基の
保護基、Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換
されていることもある異項環基を表わし、〓は、
Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である場
合は二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよ
い２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル
基である場合は単結合を表わす〕 で示される化合物。[Claims] 1 Formula: [In the formula, X is an oxygen atom or a sulfur atom, Y is 1-
Methylhydroxyethylidene group or 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl group which may have an alkyl group, Z is a hydrogen atom, an alkali or alkaline earth metal atom or a carboxyl group protecting group, R is acetyl represents a heterocyclic group that may be substituted with a group or a lower alkyl group;
When Y is a 1-methylhydroxyethylidene group, it represents a double bond; when Y is a 2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl group which may have an alkyl group, it represents a single bond] The compound shown in
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145086A JPS5933285A (en) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | Novel carbapenem compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145086A JPS5933285A (en) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | Novel carbapenem compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933285A JPS5933285A (en) | 1984-02-23 |
| JPH0247995B2 true JPH0247995B2 (en) | 1990-10-23 |
Family
ID=15377053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57145086A Granted JPS5933285A (en) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | Novel carbapenem compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933285A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6028981A (en) * | 1983-07-27 | 1985-02-14 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylpenemcarboxylic acid derivative |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
-
1982
- 1982-08-20 JP JP57145086A patent/JPS5933285A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5933285A (en) | 1984-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0329789B2 (en) | ||
| Leanza et al. | An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams | |
| GB2128986A (en) | Derivatives of 6 b-hydroxalkylpenicillanic acids as b-lactamase inhibitors | |
| HU194821B (en) | Process for preparing optically active acyl-oxy-azetidinones | |
| JPH037675B2 (en) | ||
| EP0013617B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
| KR880002512B1 (en) | Penem compourd and process for the production of penemo | |
| JPH07278137A (en) | Thiolane derivative | |
| JPS60120885A (en) | Manufacture of penems | |
| US4713450A (en) | 2-thiacephems and (5R) penems derivatives | |
| HU193959B (en) | Process for producing anhydropenicillin derivatives | |
| HU187807B (en) | Process for producing optically active penemes | |
| KR850001339B1 (en) | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide and esters therof | |
| JPH03396B2 (en) | ||
| JPH0247995B2 (en) | ||
| IE47037B1 (en) | Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them | |
| JPH0544950B2 (en) | ||
| GB2104509A (en) | New synthetic route to optically active 2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| JPS5936677A (en) | Carbapenem compound | |
| JPH0247996B2 (en) | ||
| JPH0225914B2 (en) | ||
| EP0023887A2 (en) | 3-Substituted bicyclic azetidinone derivatives, process for their preparation, and intermediates as well as their preparation | |
| KR810000716B1 (en) | Process for preparing 1-oxadethiacepham compounds | |
| JP2893186B2 (en) | Preparation of 1β-alkylcarbapenem synthetic intermediate | |
| JPS62106074A (en) | Optically active acyloxyazetidinone |