JPS624225A - １，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−（α−メチルスチリル）ナフタレンを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の範囲において、式 ％式％ ナフタレンは抗ケラチン化（ａｎｔｉｋｅｒａｔｉｎｉ
ｚ−１ｎｇ）、抗炎症及び免疫調節（ｉｍｍｕｎｏ−ｍ
ｏｄｕｌａｔｏｒｙ）特性を有することが立証されてい
る。皮脂分泌増加に起因する症状、例えば脂っこい髪、
油状頭皮、脂漏及び特に尋常性ａｆの全身的及び局所的
処置または予防Ｖζ対して式■の化合物を使用すること
は公知である。

驚くべきことに、最後に述べた以外の病理学的とが見出
された１本発明は上記の発見に基づくものであシ、従っ
て、病的角化（ｐａｔｈｏｌｏｇｌｃａｌｃｏｒｎｉｆ
ｉｃａｔｉｏｎ）に伴う皮ふ病並びに炎症、リウマチ及
びアレルギー性疾患の処置または予防における式■の化
合物の新規な用途に関する。かかる皮ふ病の例は全ての
型の乾癬、例えば尋常性乾癬、膿痕性乾癬、乾癬性紅皮
症（ｐｓｏｒｌａｓｉａｅｒｙｔｈｒｏｄａｒｍｉｃａ
）、関節奇形性乾癬、類乾癖、手掌足底の膿庖症、全て
の型の魚鱗症、例えば尋常性魚鱗症及び先天性魚鱗症、
全てのタイプの内皮症、例えば手掌足底の内皮症、病的
角化障害に伴う他の遺伝性皮ふ症、例えばダリエー病（
Ｄａｒ（ｅｒ’ｍ　　ｄｉｓ＠ａｓｅ）、更に扁平苔鮮
及び毛孔性紅色枇糖疹である。炎症及びリウマチ疾患の
例は皮ふ及び粘膜の急性及び慢性炎症、原発性慢性多発
関節炎（変形関節炎）、強直形成を椎関節炎（ｓｐｏｎ
ｄｙｌａｒｔｈｒｉｔｌｓ　　ａｎｋｙｌｏｐｏｓ−ｔ
ｉｃｍ）、骨関節炎、関節並びに炎症及び退行性の極め
て多種多様な関節炎症及び関節症である。

皮ふ及び粘膜のアレルギー性疾患の例として、急性、亜
急性及び慢性の湿り、アレルギー性鼻炎、喘息を伴う及
び伴わぬ気管支炎、過敏性皮ふ炎並びに自己免疫病、例
えば紅斑性狼癒、ライチル症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ａ　
　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）’ｉ挙げることができる。

（ト）−異性体、即ち、１．２，３．４−テトラヒドロ
−１，１，４，４−テトラメチル−６−〔（Ｅ））−α
−メチルスチリル〕ナフタレン（化合物Ｉｍ）が本発明
に従って用いる際に好ましいが、同様に（２））−異性
体、即ち、１＊２ｅ３ｅ４−テトラヒドロ−１，１，４
，４−テトラメチル−６−〔■）−α−メチルスチリル
〕ナフタレン（化合物１ｂ）を単独で、または好ましい
（ト））−異性体と組合せて本発明の範囲内において使
用し得ることが予知される。

上記病気の処置または予防に対して、式■の化合物は全
身的または局所的、好ましくは全身的に、特に経腸的、
殊に経口的に投与される。

全身的投与の場合における投薬量は、処置する医師によ
って決定されるように、個々の患者の必要性に従って変
わる。しわしながら、一般に１日当シ約１〜〜５ｏｎｙ
、好ましくは約５η〜１５■／に患者体重の投薬量を使
用すべきである。患者の必要性に応じて医師によって決
定される投与計画に従って、この投薬量を１回の投薬量
としてまたは数回に配分した投薬量として投与すること
ができる。

全身的投与形態として、普通の固体または液体の投薬形
態、例えば生薬、或いは固体の経口投与形態として、カ
プセル剤、錠剤、糖衣丸、丸剤、粉剤、粒剤等、液体の
経口投与形態として、溶液、シロップ、懸濁液、エリキ
シル等、そして非経腸投与形態として、静脈内まｆｃは
筋肉内に注射し得る注入または注射溶液が考えられる。

本発明の範囲においては、全身的投与に適するあらゆる
量で経腸または非経腸投与形態中に式Ｉの化合物を配合
することができる。しかしながら、約５０〜１０００■
、好°ましくは約１５０〜５０（ｌＮｉの量で本発明に
おける活性化合物を含有する調製物を製造することが好
ましい、カプセル剤及び錠剤を製造することが特に好ま
しい。

溶液、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム、グル、微
粉化した粉末、エアロゾル等が局所的投与に対して適当
である。これらの調製物は、有利には調製物の全重量に
基づいて計算した弐ｒの化合物１１〜１０菖量チ、好ま
しくはα５〜５重量％を含有する。

上記の全身的及び局所的使用形態の製造は普通の方法、
例えば以下の実施例に基づいて行うことができる。

実施例　１ 次の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤を製造する
ことができる： 成　分　　　　　　　　　　　　　　　１１１１／力プ
セル剤歳微結晶性セルロース　　　　　　　　８＆０５
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　ａＯ＆ステア
リン嘔マグネシウム　　　　　　　１．０甘計　３００ 処理： 活性物質、ゼラチン及び微結晶性セルロースに基づき、
且つ活性物質粒径１μ以下（自動相関分光学法によって
測定）を有する噴霧−乾燥した粉末ヲカルがキシメチル
セルロースナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナ
トリウムの水溶液で湿らせ、そして混練する。生ずる塊
を造粒し、乾燥し、ふるいに通し、得られる顆粒を微結
晶性セルロース、メルク及びステアリン酸マグネシウム
と混合する。この粉末を大きさ○のカプセルに充填する
。

実施例　２ 次の成分を含有する錠剤ｔ−製造することができる： 成　分　　　　　　　　　　　　　　η／錠錠剤　ラク
トース粉末　　　　　　　　　　１００五　トウモロコ
シ殿粉、白色　　　　　　　６゜４、　ポビドン（Ｐｏ
ｖ　１ｄｏｎｅ　）Ｋ２Ｏ８＆　トウモロコシ殿粉　　
　　　　　　　１１２＆　タルク　　　　　　　　　　
　　　　　１６Ｚ　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　４合計　　８００ 処理： 細かく粉砕した物質を粉砕したラクトース及び白色トウ
モロコシ殿粉と混合する。この混合物をポビドンに３０
の水溶液で湿らせ、混練し、生ずる塊を造粒し、乾燥し
、そしてふるいに通す、この顆粒を白色トウモロコシ殿
粉（第二の部分）、メルク及びステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、適当な大きさの錠剤に圧縮する。

実施例　３ 次の成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を製造する
ことができる： １、化合物１ｍ　　　　　　　　　　　　５０ｚ　トリ
グリセリド　　　　　　　　　４５０合計　　　５００ 且つ光線から保賎しながら、中間−鎖のトリグリセ１７
１”９０Ｆに溶解する。この溶液を濃縮処理してカブセ
ル充填用の塊にし、活性物１ｓｏｑを含有する軟質ゼラ
チンカプセル剤にする。

実施例　４ 次の成分を含有する脂肪質の軟膏を製造することができ
る： 成分 ｔ　化合物１ｍ、細かく粉砕したもの　　５ａｔ２　パ
ラフィン油、本質的に粘性　　　Ｓｏ、Ｏｆ＆　ルナセ
ラ（Ｌｕｎａｃ＠ｒａ）Ｍ　　　　　１５．０　ｆ４、
　ヒマシ油、硬化したもの　　　　　　５．Ｏ？処理：
。

全ての補助剤を加温して混合し、室温に冷却しながら攪
拌する。活性物質を、光線から保護して冷時、この方法
で得られる混合物と均一に混合する。

実施例　５ 次の成分を含有する脂肪質のクリームを製造することが
できる： 成分 処理： 脂肪相及び水相を処理して脂肪質のクリームにする。活
性物質を、光線から保護して室温で、上記の脂肪質のク
リームと均一に混合する。

実施例　６ 次の成分を含有するバニッシング・クリーム（マａｎｌ
畠ｈｌｎｇ　　ｃｒｅａｍ）（ｏ／ｖｒ乳液タイプ）を
製造することができる： 成分 処理： 脂肪相及び水相を処理してクリームにする。活性物質を
、光線から保護して室温で、仁のクリームと均一に混合
する。

実施例　７ 次の成分を含有する親水性ｒ／Ｉ／金製造することがで
きる： 成分 ４　プロピレングリコール　　　５αＯｆ処理： 活性物質を、光線から保護しながら、ポリゾロピレング
リコール／エタノール（９４％）混合物中に配合する。

カルざポール９４０をｒル化カ完了するまで攪拌混入す
る。

実施例　８ 次の成分を含有するローションを製造することができる
： 成分 １．化合物１亀、 割かく粉砕し九もの　　　　　　　＆Ｏｆ２　カルボボ
ール　９３４　　　　　　α６を五　水酸化ナトリウム
、 ｐＨ値６にするためＫ　　　　　十分な量４、　エタノ
ール、９４％　　　　　　５αＯｆ処理： 活性物質を、光線から保護しながら、エタノール（９４
％）／水混合物中に配合する。カルボポールをグル化が
完了するまで攪拌混入し、そしてｐ　Ｈ値を水酸化ナト
リウムで調節する。

病的角化に伴う皮ふ病並びに炎症、リウマチ及びアレル
ギー性疾患における式Ｉの化合物の治療及び予防活性を
次の実験から決定することができる： Ａ）化合物１ｍの杭内化活性を次の方法に従ってライノ
（Ｒｈｌｎｏ）マウス・モデルについて測定した。ライ
ノ・マウスの皮ふけ表皮及び皮下ののう胞のケラチンに
満ちた卵形のう（ｕｔｒｉｃｕｌｉ）が存在するととに
特徴がおシ、その双方ののう胞は毛のうに由来する。レ
チノイ）′（ｒ＠ｔｌｎｏｉｄｓ）の投与によ）、表皮
及び卵形のうの壁上皮の過増殖（ｈｙｐ＊ｒｐｒｏｌｉ
ｆｅｒａｔｉｏｎ）が誘導される。

表皮のｍｍｍ症及び卵形のうの大きさの減少によシ、上
皮層の変質した構造の正常化がもたらされる。化合物１
１の３％アセトン溶液ｔ−２イノ・マウスの皮ふ１５Ｉ
２当シα１−で３週間にわたって毎日局部的に施用する
か、或い位落花生油中の化。

合物Ｉａを３週間にわたって一週間尚〕３回経口投与す
ることによ〕、表皮の顕著な増殖及びケラチンに満ちた
卵形のうの著しい減少がもたらされる。その結果を第１
表及び第り表に集約する。

Ｂ）化合物１ｍの抗アレルギー活性を次の方法に従って
測定した。最少体重２０Ｆの１０匹の雄マウス群を０日
に１メチル化されたウシ血清アルブミンＣＭＢＳＡ）で
感作した。この感作をそった脇腹の２つの位置に、各々
の場合にα５％ＭＢＳＡ及び７０インド完全補助液（Ｆ
ｒ＠ｕｎｄ’ｇｃｏｍｐｌｅｔｅ　　ｍｄｊｕｖａｎｔ
）の１：１混合物（ｖ／マ）α０５−の床内注射によっ
て行った。

９日後（８日）、実験動物Ｋ「チャレンジ」（“ｃｈａ
ｌｌ＠ｎｇ・″）として一方の後足に１％ＭＢＳＡα０
２−を足底に注射し、一方、同容量の無醒の塩化ナトリ
ウム溶液を他の後足に注射した。２４時間後（９日）、
炎症を注射に起因する水腫に基づいて評価した０足の容
積を水置換肢体容枳計によって測定した。試験化合物１
ｍを実験動物ＫＯ〜４日、即ち５日間にわたって経口的
に投与し、化合物１ｍで処置した動物の結果を賦形剤の
みで処置した対照動物の結果と比較した。結果は次の如
くして計算した：各マウスに対して、ＭＢＳＡの「チャ
レンジ」投与後の定容積における百分率増加を次の式に
従って計算した：その後、定容積における平均増加を各
群に対して計算し、対照動物と比較して、化合物■１で
処置した動物の定容積における百分率減少を次の如くし
て計算した： その結果ｔ−第■表に集約する。

第■！表 化合物（ａ　　　　　　　対照と比較した足ｗｉｓｈ／
マウス／日、　容積における減少チ−Ｏｓ １００　　　　　　　　　　　　　　３ＢＣ）更に化合
物Ｉａの抗炎症及び抗リウマチ活性を次の方法に従って
ラットについて測定した。ニュー〆ウルド（Ｎａｗｂｏ
ｕｌｄ）　の方法に従って、各々体重１１５〜１７０ｔ
の５匹の雌ラットに補助液関節炎を起こさせた。かくし
て各々の場合に、液体パラフィン中の熱殺菌した結核菌
（Ｍｙｃｏ−ｂ＆ｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ）（ヒト型菌株Ｃ，ＤＴ及びＰＮ）５■／−の均
等化した懸濁液からなる補助液α１−をラットの右後足
の足底に注射した。補助溶注射の日から実験終了の１５
日目まで、試験化＠＄１ａｆ：、落花生油中の１５．４
５．１００及び２００η／にの投薬量において毎日経口
的に投与した。補助液を注射した足の最初の腫脹を、各
々の場合に水置換肢体容積計を用いて、３日及び７日目
に測定した。補助液を注射した足及び注射してない足の
第二の腫脹を、同様に水置換肢体容積計を用いて、実験
終了の１５日目に測定した１足容積における百分率変化
を対照と比較して計算した。更に加えて、第二の反応パ
ラメータ、即ち、注射してない足の脚関節のたわみ性並
びに程度による全病変の記録金示した。関節のたわみ性
を各ラットの注射してない足の最大伸張及び曲げ間の回
転の程度によって測定した。

各群の平均値を、対照動物群も含めて、計算し、その結
果を対照値の百分率改善として示した。全ての病変を測
定するために、鼻、耳、前足、注射してない後足及び尾
を検査し、病変を０乃至３間の値をもつ評点として決定
した。各群に対する平均値を計算し、その結果を対照と
比較して百分率変化として示した。その結果を第■に集
約する。

１．２，３．４−テトラヒドロ−１，１，４゜４−テト
ラメチル−６−〔（６）−α−メチルスチリル〕ナフタ
レンＩｍは良く許容され、そして毒性症候は治療的に指
示された投薬量において現われないことが公知である。

かくして、化合物１ａＦｉ殊にビタミンＡ過多症現象を
示さず（例えば皮ふ及び粘膜上に発現なし）、奇形発生
因子ではなく、そして皮ふを刺激しない、なおその上に
、唯一の治療に活性なレチノイドとして化合物１１社血
漿中の脂質値の増加をもたらさず、それどころか、脂質
−降下活性さえも有することが示された。

この活性を検出する丸めに、化合物！ａの投薬量を体重
はぼ１５０ｆの５匹の雄及び５匹の雌の白２ット〔７リ
ンスドル７／スイス（Ｆｕｌｌｉｎｓ−ｄｏｒｆ／５ｗ
１ｔｚ＠ｒｌａｎｄ））Ｋ１投薬量当＃）５回プロノ９
ング（ｐｒｏｂｍｎｇ）ｋ用いて、各々１８及び６時間
の間隔で２日以内に投与した。最後に投与して１８時間
後、血漿１〜１．２ｄを実験動物から後眼窩的（ｒｅｔ
ｒｏｏｒｂｉｔａｌｌｙ）に除去した・トリグリセリド
値を、該トリグリセリドを酵素的に開裂させ、次にペリ
ドクロムトリセリドＧ　Ｐ　０−ＰＡＰを用いて生じた
グリセリンの決定（色素反応）Ｋよって測定した。その
結果を８８７表に集的する。

化合物Ｉ＆の臨床的効果を次の例によって説明する： 尋常性朝鮮ｔもつ７人の思考及び膿庖性朝鮮をもつ１人
の患者を１２〜１６週間にわたって、化合物１ｍの９６
乃至３００ｑ間の投薬量で毎日経口的に処置した。処置
開始時に存在した朝鮮病変〔紅斑、°浸潤、スケーリン
グ（ｌｃａｌｉｎｇ）、膿抱〕ハ処置中に強さ及び大き
さにおいて５０〜６０チ縮少した０客観的に測定し得る
減退は別として、また患者の主観的症候が明らかに改善
された。これまで臨床的に用いられた全てのレチノイド
と対比して、化合物■亀ｈビタミンＡ過多症の症候を起
こさず、そしてまた他の副作用を起こさなかった。かく
して、殊に、皮ふ、毛髪、粘膜、骨、関節、筋肉または
神経系に客観的または主観的症候が確かめられなかった
。全ての実験値（血液摘手、血液化学、尿分析）は処置
期間中に出発値の範囲内にとどまった。殊に、トランス
アミナーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、コレステロー
ル及びトリグリセリドの測定によシ異常な変イヒは示さ
れなかった。

身体の全ての部分に慢性湿疹をもち、且つ２〜４週間毎
に病気の塊状の発疹ｔ−５年間起こしていた患者の１人
は、化合物１ｍ１９２ＩＩＩｇで毎日経口的に３力月処
置し六際に１極めて良好な効果を示し、これＫよって一
般的にもはや発疹を起こさなかった。この患者は副作用
を示さなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、病的角化に伴う皮ふ病並びに炎症、リウマチ及びア
   レルギー性疾患の処置または予防における１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６
   −（α−メチルスチリル）ナフタレンの使用。 ２、病的角化に伴う皮ふ病並びに炎症、リウマチ及びア
   レルギー性疾患の処置または予防のための薬剤の製造に
   おける１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４
   −テトラメチル−６−（α−メチルスチリル）ナフタレ
   ンの使用。 ３、皮ふ病の処置または予防における特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の使用、或いは皮ふ病の処置または予
   防のための薬剤の製造における特許請求の範囲第２項記
   載の薬剤の使用。 ４、皮ふ病が乾癬である特許請求の範囲第３項記載の薬
   剤の使用。 ５、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに従う１，２
   ，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチ
   ル−６−（（Ｅ）−α−メチルスチリル〕ナフタレンの
   使用。 ６、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−
   テトラメチル−６−（α−メチルスチリル）ナフタレン
   及び治療的に不活性な賦形剤を含有することを特徴とす
   る病的角化に伴う皮ふ病並びに炎症、リウマチ及びアレ
   ルギー性疾患の処置または予防のための製薬学的組成物
   。 ７、皮ふ病の処置または予防のための特許請求の範囲第
   ６項記載の製薬学的組成物。 ８、乾癬の処置のための特許請求の範囲第７項記載の製
   薬学的組成物。 ９、活性成分として１，２，３，４−テトラヒドロ−１
   ，１，４，４−テトラメチル−６−〔（Ｅ）−α−メチ
   ルスチリル〕ナフタレンを含有する特許請求の範囲第６
   〜８項のいずれかに記載の製薬学的組成物。