JPS6226218A - がん性腫瘍転移の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本願発明はがん治療剤に関し、特にマクロファージ活性
を刺激し、そうすることにより転移を減少させ且つ原発
性がん性腫瘍の治療を促進することからなる酸素運搬過
フッ化炭素化合物乳剤に関する。

（従来技術） がん性腫瘍の治療における最大の問題の１つは転移、即
ち患者の他の部位への原発性腫瘍細胞の伝搬と当該部位
での新規腫瘍の定着である。転移はしばしば原発性腫瘍
が診断され治療を受ける前に生起するので、転移を制御
することは困難である。また、転移病変は、治療、例え
ば放射線の有効照射量がそのような治療に対する周辺組
織の感受性によシ制限される部位であることがある。更
に１転移細胞は異質であシ、通常の療法に耐性の細胞が
現出する傾向がある。

慣用の転移治療法には外科、放射線療法および／ｉたは
化学療法が含まれる。提案されている他の療法にはモノ
クローナル抗体、温熱療法（ハイ・ぐ−サーミャ）、放
射線感作および保護薬剤並びに刺激されたマクロファー
ジの使用が含まれる。

マクロファージが刺激されて腫瘍破壊性となり得ること
がフイドラー（Ｆｉｄｌｏｒ　）等によって「マクロフ
ァージとがん転移（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅａ　ａｎｄＣ
ａｎｅｅｒ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　）　Ｊに報告され
ている。腫瘍破壊マクロファージは転移性または腫瘍発
生性細胞と正常細胞とを識別する能力を有している。そ
れ故、腫瘍細胞は異質だけれども、腫瘍細胞は全て活性
化したマクロファージによシ破壊され易い。

イン♂ばてマクロファージ活性化を達成する２つの経路
が開示されている。１つの経路は、エンドトキシン、／
９クチリア壁骨格およびバクテリア細胞壁の小成分、例
えばムラミルジペプチＰ１のような微生物産生物または
微生物とマクロファージの相互作用にかかわりがある。

マクロファージ活性化のもう１つの経路は、感作された
リン・ぐ球から放出された可溶性因子、例えばリンホカ
インとマクロファージの相互作用にかかわりがある。

上記経路はそれぞれ欠点を有している。例えば、水溶性
の合成ムラミルジベプチＰは身体によって急速（で排泄
される傾向があり、それ故マクロファージを極く短期間
しか１ｌＩｉ瘍破壊性にしない。リンホカインはマクロ
ファージを３〜４日間活性化するだけであり、その後マ
クロファージは再活性化に抵抗する。動物では、リンホ
カインによるマクロファー、り活性化周辺の欠点の多く
がリポソーム内にリンホカインを保護することによって
克服され得ることが兄い出されている。

（解決しようとする問題点） 出願人の発明は、過フッ化炭素化合物（ＰＦＣ）の水性
乳剤を患者に投与し、Ｐに乳剤の投与に続いて選択した
日数の間患者に酸素を与えることによってマクロファー
ジ活性を刺激しがん性肺瘍の転移を減少させ得るという
発見に基づいている。

従って、患者のがん性腫瘍の転移を減少させる薬剤を提
供するものであって、患者に水性ＰＦＣ乳剤を患者体重
キログラム当たり約２から約１５ミＩＪ　ＩＪットルま
でのＰＦ′Ｃ乳剤量、好ましくは約４から約１０ミリリ
ットルまでの量で投与することからなる。酸素、好まし
くは高比重酸素（３気圧までの）、高吸入酸素またはカ
ルゼジエンを、ＰＦ′Ｃ乳剤投与に続いて少なくとも３
日間、即ちＰＦＣ乳剤投与日およびその後の次の２日間
、好ましくはＰＦＣ乳剤投与に続いて少なくとも５日間
１臼当たり少なくとも約１５分間、好ましくは約１時間
から約４時間患者に与える。

好ましくは、ＰＦＣ乳剤は予め定めた治療期間中約３か
ら約１４日の間隔で患者に投与する。このような実施態
様では、ＰＦｃ乳剤は最初は患者の体重キログラム当た
り約２から約１５ミリリットルまでのＰＦＣ乳剤量で投
与する。以後の投与ではＰＦＣ乳剤は好ましくは治療期
間中子当たり患者体重キログジム当たり約１０ミリリッ
トルを超えない。酸素は各ＰＦＣ乳剤投与に続いて少な
くとも３日間毎日、好ましくは治療期間中毎日患者に与
える。

出願人は更に、このような高められたマクロファージ活
性が放射線療法および化学療法の原発性腫瘍生長に対す
る有効性を高めることを見い出した。従って、がん性腫
瘍の生長を減少させ且つこのような腫瘍の転移を制御す
る薬剤が提供される。

それはＰＦＣ乳剤、酸素および放射線を患者に投与する
ことからなる。ＰＦＣ乳剤は治療期間中子なくとも１回
、好ましくは約３から約１４日までの選択した間隔で患
者に投与する。ＰＦＣ乳剤は最初は患者体重キログラム
当たり約２から約１５ミリリットル、好ましくは約６か
ら約１５ミリリットルまでのＰＦＣ乳剤量で投与する。

以後のＰＦＣ投与ではＰＦＣ乳剤は好ましくは週当たり
体重キログラノ、当たり約１５ミリリットル、より好ま
しくは約１０ミリリットルを超えない。

酸素はＰＦＣ乳剤の投与に続いて少なくとも３日間、好
ましくは全治療期間中毎日少なくとも１５分間、好まし
くは約１時間から４時間患者に与える０ 予め定められた放射線量、好ましくは約１，０００から
約８，０００ラドまでの範囲の放射線量はＰＦＣ乳剤お
よび酸素の投与に続いて患者に照射する。

好ましくは、酸素は照射直前および照射中に与える。本
発明の特別好ましい実施態様では、放射線は治療期間中
子め定められた間隔で分割した量で照射する。これらの
各分割照射量は好ましくは約１００から約６００ラドま
での範囲であシ、放射線治療の間隔は２週から８週の間
の期間では週当た＃）１から１０回の間である。

本発明のもう１つの特に好ましい実施態様では、原発性
のがん性腫瘍および転移を治療する薬剤を提供し、それ
＃−１ＰＦｃ乳剤の投与に加えて酸素および化学療法剤
の投与からなる。ＰＦＣ乳剤は治療期間中子なくとも１
回、好ましくは約３から約２１日までの予め定めた最初
の間隔で投与する。

ＰＦＣ乳剤は最初は体重キログラム当たり約２から約１
５ミリリットルまで、好ましくは約４から約１０ミリリ
ットルまでのＰＦＣ乳剤量で投与する。

以後の投与では、ＰＦｃ乳剤は好ましくは週当たり体重
キログラム当たり約１５ミリリットル、更に好ましくは
約１０ミリリットルを超えない。

化学療法剤は、投与される特定の化学療法剤により、約
１から約２８日までの予め定めた第２の間隔で患者に投
与する。化学療法剤は好ましくはＰＦＣ乳剤に続いて、
ＰＦｃ乳剤と同時に、またはより好ましくはＰＦＣ乳剤
との混合物として投与する。

酸素は、ＰＦ′ｃ乳剤の各投与に読込て少なくとも約３
日間そして化学療法剤の投与に続いて少なくとも約２日
から約５日間毎日少なくとも１５分間、好ましくは約１
時間から約４時間患者に与える。

更に好ましくは、酸素は治療期間中毎日を原則として与
える。

本発明の特に好ましい実施態様では、Ｐに乳剤投与は放
射線および少なくとも１つの化学療法剤の投与と組合せ
る。該方法は水性ＰＦＣ乳剤を治療期間中子なくとも１
回、好ましくは約３から約１４日までの予め定めた最初
の間隔で患者に投与することからなる。ＰＦＣ乳剤は最
初は体重キログラム当たり約２から約１５ミリリットル
まで、好ましくは約６から約１０ミリリットルまでのＰ
ＦＣ乳剤量で投与する。ＰＦＣの以後の投与ではＰＦＣ
乳剤は週当たり体重キログラム当たり約１５ミリリット
ル、好ましくは約１０ミリリットルを超えない。

酸素はＲＦＣ乳剤の投与に続いて少なくとも３日間、好
ましくは治療期間中毎日少なくとも約１５分間、好まし
くは約１時間から約４時間患者に与える。

化学療法剤は、使用する特定の化学療法剤によシ、少な
くとも１回、好ましくは約１から約２８日までの予め定
めだ第２の間隔で患者に投与する。

化学療法剤はＰＦＣ乳剤に続いて、ＰＦＣ乳剤と同時に
またはより好ましくはＰＦＣ乳剤との混合物として投与
する。

放射線も好ましくは約１，０００から約８，０００ラド
までの量で患者に照射する。放射線は好ましくは分割し
て治療期間中子め定めた第３の間隔で照射する。

（問題点を解決するための手段） 本発明に従って、マクロファー・りの腫瘍破壊活性を刺
激し、がん性腫瘍の転移を減少させる薬剤が提供される
。それは過フッ化炭素化合物乳剤を予め定めた治療期間
中選択した間隔で少なくとも１回、好ましくは２または
それ以上の回数患者に投与することからなる。該間隔は
、成る場合には約２１日までの間隔が使用されるが、好
ましくは約３日から約１４日までである。

酸素は治療期間中ＰＦＣ乳剤の各投与後少なくとも約３
日間毎日、好ましくは治療期間中毎日与える。

ＰＦＣ乳剤の最初の投与は患者体重キログラム当たり約
２から約１５ミリリットルまで、好ましくは約４から約
１０ミリリットルまでのＰＦＣ乳剤量で投与する。この
様な値によってフルオロクリツ）　（ｆｌｕｏｒｏｅｒ
ｉｔ　）、即ち全血の遠沈後の過フッ化炭素物質の容量
が、投与後１時間以内に測定するとき、それぞれ約０．
４％から約３．０％まで、好ましくは約０．８％から約
２．０％までの範囲でもたらされる。

本願明細書に記載のＰＦＣ乳剤の量は乳剤１００ミリリ
ットル当たり約２０グラムの過フッ化炭素化合物を含有
するＰＦＣ乳剤（ｒ２０％重量／容量」）のミリリット
ルで表現する。より多いまたけよシ少ない過フッ化炭素
化合物を含有する乳剤が使用可能であることを了解すべ
きである。この場合には、指示した容量は２０％より少
ない過フッ化炭素化合物を含有する乳剤では比例して増
量し、２０チの過フッ化炭素化合物乳剤よυ多く含有す
る乳剤では比例して減量すべきである。

患者体重キログラム当たり約１５ミリリットルよシ多い
量でＰＦＣ乳剤を最初に投与すると、このような量では
マクロファージ活性が刺激されるよりはこのような活性
の増大が減少させられる傾向があるので、好ましくない
。体重キログラム当たり約１５ミリリットルより量が多
いとマクロファージを刺激しすぎて活性を正常より低下
させ、それどころかマクロファージを死滅させることが
あると思われる。

患者体重キログラム当たり約２ミリリットルよりＰＦＣ
乳剤量が少ないと、このような量のＰＦＣ乳剤投与によ
っては有利な刺激効果が見られないので、好ましくない
。このような量では余りにも少なすぎてマクロファージ
を有意に刺激する−ことができ々いと思われる。

患者体重キログラム当たり約４から約１０ミリリットル
までの範囲内のＰＦＣ乳剤量はマクロファー・り刺激と
マクロファージに対する最小の害との最適組合せをもた
らすものと考えられる。

ＰＦＣ乳剤の以後の投与は、投与期間中週当たり患者体
重キログラム当たり約１５ミリリットルを超えず、好ま
しくは約１０ミリリットルを超えないＰＦｃ乳剤量であ
る。週轟たり患者体重キログラム当たり約１５ミリリッ
トルを超える量でのＰＦＣ乳剤の以後の投与は、このよ
うな蚤がマクロファージの活性を減少させる傾向にある
ことが知られているので、好ましくない。週描たり患者
体重キログラム当たり約１５ミリリットルを超える量で
のＰＦＣ乳剤の以後の投与はマクロファージを刺激しす
ぎおよび／または殺すものと思われる９本願明細書く使
用されているように、「過フッ化炭素化合物乳剤」は酸
素を搬送可能な過フッ化炭素化合物の水性乳剤であり、
好ましくは約０．３ミクロンより小さい粒子サイズを有
している。好都合な乳剤は虚血性、低酸素症性および酸
素欠乏性組織への良好な酸素搬送可能性、乳剤で使用さ
れる過フッ化炭素化合物の合理的な呼吸を可能にするの
に好都合な蒸気圧の範囲並びに臨床的に許容できる毒性
を有し、乳剤は透明、半透明または不透明であっても良
い。

過フッ化炭素化合物乳剤は少なくとも１つの過フッ化炭
素化合物、乳化剤並びに生理学的塩およびそのモノダリ
セリＰからなる。このような過フッ化炭素化合物乳剤は
ジュニアクラーク（Ｊｒ。

Ｃ１ａｒｋ　）の米国特許第３，９１１，１３８号、ヨ
コヤ？　（Ｙｏｋｏｙａｍａ　）等の同第３，９６２，
４３９号およびヨコヤマ等の同第４，２５２，８２７号
に記載されており、ケイヨコヤ？　（Ｋ、　Ｙｏｋｏｙ
ａｍａ　）等の［ｌ！！素キャリヤーとしての過フッ化
化学品乳剤」、アーティフィシャルオルガンズ（Ａｒｔ
ｉｆｌｃｉａｌ　Ｏｒｇａｎｓ）８．３４〜４０．１９
８４年およびディーヨコヤマ（Ｄ、　Ｙｏｋｏｙａｍａ
　）等の「乳剤のよシ良好な安定のための５３個のＰＦ
Ｃ物質の選択と改善されたＢｌｏｏｄ　５ｕｂｓｔｉｔ
ｕｔｅ　Ｒ＠５ｅａｒｃｈ　）　、ニーＬ　−ＥＦ−り
のリスインク（Ｌｉ■Ｉｎｅ、　）、１９８３年並びに
ジエイ　ジー　ライス（Ｊ、　Ｇ、　Ｒｅ１ｇ＠）の「
第２世代の血液代用品のための過フッ化化学品の選択：
構造／特性の相関関係の分析」、アーティフィシャルオ
ルガンズ、８．４４〜５６．１９８４年、は全てことに
参照として引用する。

好ましい過フッ化炭素化合物乳剤は、過フッ化デカリン
、過フッ化メチルデカリン、アルキル中に３から５個の
炭素原子を有する過フッ化アルキルシクロへキサン、ア
ルキル中に５から７個の炭素原子を有する過フッ化アル
キルテトラヒＰロフラン、アルキル中に４から６個の炭
素原子を有する過フッ化テトラヒＰロピラン、９から１
１個の炭素原子を有する過フッ化アルカンからなる群か
ら選択された９から１１個の炭素原子を有する少なくと
も１つの過フッ化炭素化合物からなっており、９から１
１個の炭素原子を有する過フッ化第３級アルキルアミン
、アルキル中に４から６個の炭素原子を有する過フッ化
Ｎ−アルキルピペリジン、アルキル中に５から７個の炭
素原子を有する過フッ化Ｎ−アルキルモルホリン、過フ
ッ化Ｎ−フルキルパーヒドロイソキノリン、過フッ化ア
ルキルオクタハイＰロキノリジン、過フッ化Ｎ−アルキ
ルシクロへキシルピロリジン、及び過フッ化−Ｎ−シク
ロヘキシル−アルキルピロリジンカラなる群から選択さ
れた９から１１個の炭素原子を有する少なくとも１つの
過フッ化第３級アミンを含有することもできる。このよ
うな乳剤は更に、約２，０００から２０，０００の分子
量を有する高分子量の非イオン性界面活性剤；シん脂質
；および８から２２個の炭素原子を有する脂肪酸からな
る群から選択された少なくとも１つの脂肪酸化合物：並
びに生理学的に受は入れ可能な塩およびそのモノグリセ
リドからなる。過フッ化炭素化合物と上記過フッ化第３
級アミンの比率は９５〜５０対５〜５０重量比である。

「高分子量非イオン性界面活性剤」は２，０００から２
０，０００の分子量を有し、これ−らｒｃＶｉｚｖオキ
シエチレンーポリオキシプロピレンコボリマー、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレ
ンアルキルアリールエーテルが含まれる。乳剤中の界面
活性剤の濃度は約０．２から約５．０％、好ましくは３
．０から３．５％（ｗ／ｖ）である。

記号「チ（、／マ）」は得られた乳剤１００ＩＬＩＫ基
づいた物質の重量（ダラム）を表わす。

９から１１個の炭素原子を有する過フッ化炭素の例には
、過フ゛ツ化メチルプロピルシクロ、ヘキサン、過フッ
化ブチルシクロヘキサン、過フッ化トリメチルシクロヘ
キサン、過フッ化エチルゾロピルシクロヘキサン、過フ
ッ化デカリンおよび過フッ化メチルデカリンのような例
えば過フッ化Ｃ３〜５−アルキルシクロヘキサンを含む
過フッ化シクロアルカンまたは過フッ化アルキルシクロ
アルカ／；過フッ化へキシルテトラーヒＰ′ロピランの
ような過フッ化Ｃ４〜６−アルキルチトラヒＰロピラン
；過フッ化ヘンチルテトラヒドロ７ラン、過フッ化へキ
シルテトラヒＰロフランおよび過フッ化へプチルテトラ
ヒｒロフランのような過フッ化０５〜．−アルキルテト
ラヒＰロフラン：並びに過フッ化ノナンおよび過フッ化
デカンのような９〜１１個の炭素原子を有する過フッ化
アルカンがある。

９から１１個の炭素原子を有する過フッ化第３級アミン
の例には、過フッ化Ｎ、Ｎ−ジプチルモノメチルアミン
、過フッ化Ｎ、Ｎ−ジエチルペンチルアミン、過フッ化
Ｎ、Ｎ−ジエチルペキツルアミン、過フッ化Ｎ、Ｎ−ジ
プロピルブチルアミンおよび過フッ化トリプロピルアミ
ンのよう表例えば過フッ化トリアルキルアミンを含む９
から１１個の炭素原子を有する過フッ化第３級アミン：
過フッ化Ｎ、Ｎ−−７エチルシクロヘキシルアミンのよ
うな９〜１１個の炭素原子を有する過フッ化Ｎ。

Ｎ−ジアルキルシクロヘキシルアミン：過フッ化Ｎ−ペ
ンチルピペリジン、過フッ化Ｎ−へキシルピペリジンお
よび過フッ化Ｎ−ブチルピペリジンのような過フッ化Ｎ
−Ｃ４〜６−アルキルピペリジン；並びに過フッ化Ｎ−
ペンチルモルホリン、過フッ化Ｎ−へキシルモルホリン
、過フッ化Ｎ−へブチルモルホリンのような過フッ化Ｎ
−Ｃ５〜７−アルキルモルホリン、過フッ化Ｎ−メチル
ノぐヒＰロインキノリンのような過フッ化Ｎ−アルキル
パーヒドロイソキノリン、過フッ化メチルオクタハイＰ
ロキノリジｙのような過フッ化アルキルオクタハイドロ
キノリジン、過フッ化Ｎ−メチルシクロヘキシルピロリ
ジンのような過フッ化Ｎ−アルキルシクロへキシルピロ
リジン、および過フッ化Ｎ−シクロヘキクルーメチルピ
ロリジンのような過フッ化Ｎ−シクロヘキシルーアルキ
ルピロリシツカする。

使用する過フッ化第３級アミンに対する過フッ化炭素化
合物の比は５０〜９５対５０〜５の重量比であシ、乳剤
に含まれる過フッ化炭素化合物および過フッ化第３級ア
ミンの総量は約１０から約５０％（ｗ／マ）である。

本発明で乳化補助剤として使用されるシん脂質は当該技
術で通常使用されるものであり、卵黄、シん脂質または
大豆シん脂質からなるものが好ましい。乳剤中に存在す
る量は約０．１から約１．０％（Ｗ／マ）までの範囲で
あシ、好ましくは約０．４から約０．６チ（ｗ／ｖ）で
ある。

乳化補助剤として使用される脂肪酸化合物は８から２２
個の炭素原子を有する脂肪酸、それらのナトリウム若し
くはカリウム塩のような生理学的に受は入れられる塩ま
たはモノグリセリドである。

これらは例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸
、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ペヘ７
酸、ハルミドレイン酸、オレイン酸、リルイン酸、アラ
キドン酸並びにそれらのナトリウムまたはカリウム塩お
よびモノグリセリドである。これらの脂肪酸化合物は単
独またはそれらの２種若しくはそれ以上の混合物として
０．００４からｏ、ｔ％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．
０２から０．０４％（ｗ／マ）のような少量で使用する
ことができる。これらの脂肪酸化合物の中で、好ましい
ものは１４から２０個の炭素原子を有する化合物および
それらの生理学的に受は入れられる塩である。最も好ま
しいものは、良好な溶解性および乳剤の製造の容易さを
考慮すると、パルミチン酸カリウムおよびオレイン酸カ
リウムである。

現在好ましい過フッ化炭素化合物乳剤は日本の大阪のミ
Ｐり十字社で製造されフルオゾール（Ｆｌｕｏｓｏｌ　
）　−Ｄ　Ａの商品名で販売されている。フルオシ−ル
ーＤＡの組成を含むフルオシ−ルーＤＡの性質および組
成物の詳細は米国特許第４．２５２゜８２７号に記載さ
れ特許請求されている。フルオゾールは日本大阪のミド
リ十字社の登録商標である。

過フッ化炭素化合物乳剤は患者に投与する前に公知技術
によって酸素処理することができる。予め酸素処理する
場合、ＰＦＣ乳剤中の示される酸素分圧は好ましくは約
３００から６５０ミリメーター水銀柱である。

ＰＦｃ乳剤の各投与に続いて、酸素はＰＦＣ治療治療台
む少なくとも約３日間毎日患者に与える。好ましくは酸
素は治療期間中毎月与える。酸素は好ましくは約３気圧
までの圧力の高比重酸素、カルゼジエン（９５％酸素、
５％二酸化炭素）または高吸入酸素（５０％から１０（
ｌの酸素）として与え、体循環中に酸素と一緒に過フッ
化炭素化合物乳剤を肺に飽和させる。酸素の投与は少な
くとも約１５分間、好ましくは約１時間から約４時間患
者に酸素を呼吸させて行う。

転移によるがん拡散の制御に加えて、本願発明は放射線
療法および／または化学療法と組合せると初期の転移性
がん性腫瘍を制御するのに特に有用である。好ましい方
法では、ＰＦ′Ｃ乳剤および酸素の投与は放射線の照射
と組合上せる。

本発明の方法では、ＰＦｃ乳剤は治療期間中少なくとも
１回、好ましくは約３から、約１４日までの間隔で患者
に投与する。ｌ最初に投与するＰＦＣ乳剤の量は、好ま
しくは患者体重キログラム当たり約６から約１５　ミ＋
）　＋）ットルのＰＦＣ乳剤の範囲であり、続いての投
与は治療期間中週当たり患者体重キログラム当たり約１
５ミリリットルを超えず、好ましくは約１０ミリリット
ルを超えないＰＦＣ乳剤量である。

ＰＦＣ乳剤は最初は患者体重キログラム当たり少なくと
も約６ミリリットルの量で投与するのが好ましい。何故
なら、このような量が原発性腫瘍の低酸素症領域を有効
に酸素処理するＫは必要であると考えられるからである
。このような酸素処理は腫瘍を放射線に対し感作し、そ
うすることによって放射線療法の効果を高める。約１５
ミリリットルを超えるＰＦＣ乳剤量はマクロファージ活
性の増大を減少させる傾向があるので、このような量も
好ましくない。

また、酸素はＰＦｅ乳剤の各投与に続いて少なくとも３
日間毎日、好ましくは治療期間中毎日患者に与える。酸
素は好ましくは、高比重酸素、カルｄ？ジエンまたは高
吸入酸素を少なくとも約１５分間、好ましくは約１時間
から約４時間呼吸させることによって与える。

放射線は、患者への酸素投与に続いて、好ましくはＰＦ
Ｃ乳剤の投与後３日以内に患者の腫瘍部位に照射する。

放射線は好ましくは分割した量で照射する。

示される照射量、照射回数および放射線治療プログラム
の詳細は、治療する腫瘍のタイプ並びにその進行段階お
よび部位に通常指示される治療に従って選択される。腫
瘍の慣用の放射線療法では、種々の放射線分割計画、例
えば総照射量１，０００〜８，０００ラドを要する計画
で１００〜６００ラド／フラクションが現在臨床的に使
用される。典型的には、このような放射線の分割照射は
２から８週間に亘って週当たり１から１０回の間隔で患
者に照射する。現在好ましい放射線計画では約６週間か
ら８週間、週に５回約１４０から約２４０ラドの量の放
射線照射が必要である。

放射線治療中患者の低酸素症領域の酸素処理を確実にす
るために１酸素は好ましくはＸ−線またはガンマ線照射
に暴露する前に３０から１２０分間患者に与える。投与
前にＰＦＣ乳剤を予め酸素処理することも好ましい。放
射線治療中患者が酸素を呼吸し続け、放射線治療に引き
続いてＯから約６０分聞苦しくはそれ以上このような酸
素呼吸を続けることが好ましい。

放射線は好ましくは外から患者に照射されるが、高照射
量（１，０００〜２，５００ラド）の１回または複数回
照射治療からなる内部操作の放射線方法や種々の放射線
源を使用する埋込み放射源を含めた他の形体の放射線療
法を使用することができる。

埋込み放射線源は連続的な放射源からなる。本発明のこ
のような実施態様では、酸素およびＰＦＣ投与の計画は
、埋込んだ放射線源の寿命および半減期に関連してマク
ロファージ刺激および腫瘍生長遅延効果を最大にするよ
うに設定する。使用し得る放射線療法源には、Ｘ−線、
ガンマ線、中性子、イリジウム、ラジウムおよびセシウ
ム放射線がある。

上述の技術に従ってＰＦｃと酸素の組合せを加えると、
腫瘍の放射線療法に対する顕著な感作が生じると思われ
る。

本発明のもう１つの好ましい実施態様では、ｌまたはそ
れ以上の化学療法剤をＰＦＣ乳剤および酸素に加えて投
与する。このよ′うな方法では、ＰＦ′ｃ乳剤はまた治
療期間中央なくとも１回、好ましくは約３から約２１日
までの間隔で投与する。患者に投与するＰＦｃ乳剤の量
は最初は患者体重キログラム当たり約２から約１５、好
ましくは約４から約１０ミリリットルまでのＰＦＣ乳剤
量である。

ＰＦＣ乳剤の以後の投与は好ましくは週当たり患者体重
キログラム当たり１５ミリリットルを超えず、好ましく
は１０ミリリットルを超えない。

更に、酸素はＰＦＣ乳剤の各投与に続いて少なくとも３
日間毎日を原則として、好ましくは治療期間中毎日上述
したようにして患者に与える。

化学療法剤は治療期間中央なくとも１回、好ましくは選
択した間隔、例えば１から２８日までの間隔で投与する
。化学療法剤の量、投与回数、投与間隔および化学療法
治療プログラムの他の詳細は、使用する特定の化学療法
剤、治療する腫瘍のタイプ並びに腫瘍の進行段階および
部位に通常指示される処置に従って選択する。

化学療法剤または医薬品の中には酸素依存性であるもの
も知られている。例えば酸素の存在が必要とされること
がありまたは少なくとも腫瘍細胞膜を通しての化学療法
剤の移送を高めることがあり、酸素の存在が細胞の回復
を高め、および／または化学療法剤の腫瘍細胞に対する
毒性若しくは特異性を高めることがある。酸素依存性化
学療法剤の例には、メソトレキセート、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、サイクロホスファミＰおよびドウノ
マイシン、ＶＰ−１６およびＢＣＮＵがある。

他の化学療法剤は酸素依存性でないことが知られている
。これには、アンドロゲン、エストロゲン、アンチ一二
ストログン、プロゲスチン、副腎皮質ステロイＰ１　ナ
イトロジエンマスターＰ１　サイクロホスファミド、チ
オーＴＥＰＡ、ブサルファン、６−メルカプトプリン、
６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、シトシンア
ラピノシラｒ１　アドリアマイシン、ダクチノマイシン
、Ｐウノマイシン、プレオマイシン、ミスラマイシン、
マイトマイシン−〇、ＣＣＮ［ハメチルーＣＣＮＵ、　
ＤＴＩＣ。

ヒＰロキシ尿素、シスープラチナム（シスープラチナム
（Ｉ［）ジアミンジクロリド）、プロカル／ぐジン、メ
キサメチルメラミン、Ｌ−アスノξラギナーゼ等がある
。アルキル化剤のような親油性薬品並びにリンホカイン
のようなマクロファージ活性化因子も使用することがで
きる。

化学療法薬品はＰＦＣ乳剤との混合物としてＰＦＣ乳剤
と同時に、またはＰＦＣ乳剤の投与とは独立した間隔で
投与することができる。本発明では、化学療法剤は好ま
しくはＰに乳剤の投与と同時に、より好ましくはＰＦＣ
乳剤との混合物として投与する。

同時投与、殊に混合物としての化学療法剤の投与がマク
ロファージ移送によって腫瘍への化学療法剤の配送を促
進するものと思われる。ＰＦＣ乳剤に溶解した化学療法
剤がマクロファージによって呑み込まれ、次いでマクロ
ファージが化学療法剤を腫瘍に運び、そして化学療法剤
の活性はＰＦＩｃを有するマクロファージが、マクロフ
ァージの腫瘍破壊効果を更に刺激する酸素運搬能によっ
て高められることがあると思われる。

独立した投与計画を使用するときには、ＰＦ′ｃ乳剤は
好ましくは、化学療法剤が投与される時点で体循環中の
酸素処理したＰＦＣが確実に化学療法剤の腫瘍への輸送
を高め、そして酸素依存性である場合、化学療法剤の効
果を高める間隔で投与する。

本発明の特に好ましい実施態様では、本願発明によるマ
クロファージ刺激は原発性のがん性腫瘍を治療し転移を
制御するために放射線療法および化学療法と組合わせる
。このような方法では、放射線および化学療法剤を投与
する間隔、このような間隔で投与される放射線および化
学療法剤の量並びに放射線および化学療法治療の他の詳
細は治療する腫瘍に通常指示される慣用の計画に基づい
て選択されろう ＰＦＩＣ乳剤および酸素は、マクロファージを刺激し、
マクロファージ輸送による腫瘍への化学療法剤の輸送を
高め、酸素依存性化学療法剤の腫瘍破壊効果を高め、そ
して腫瘍中の低酸素症細胞を酸素処理してこれら細胞の
放射線および細胞毒性に対する感受性を上昇させるよう
な上記したような量および間隔で投与するみ従−って、
ＰＦｃ乳剤は治療期間中央なくとも１回、好ましくは約
３から約２１日まで、好ましくは３から約１４日までの
間隔で投与する。酸素は、ＰＦｃ乳剤の投与に続いて少
なくとも３日間、好ましくは治療期間中毎日、上述した
ようにして与える。

ＰＦｃ乳剤の最初の投与量は好ましくは、マクロファー
ジ活性を刺激するために患者体重キログラム当たり少な
くとも２ミリリットルであり、更に好ましくは、マクロ
ファージ活性の刺激に加えて低酸素症腫瘍細胞を酸素処
理するのに十分なＰＦＣを供給するために患者体重キロ
グラム当たり少なくとも６ミリリットルである。最初の
ＰＦＣ乳剤投与は患者体重キログラム当たり約１５ミリ
リットル以下であることが好ましい。これより量が多い
とマクロファージ活性の増大全減少させる傾向があるか
らである。更に、ＰＦｃ乳剤の以後の投与は週当九り体
重キログラム当たり約１５ミリリットルを超えないこと
が好ましい。

また、化学療法剤はＲＦＣ乳剤と同時に１更に好ましく
は混合物として投与することが好ましい。

放射線は好ましくは患者への酸素投与と同時にまたは投
与直後に照射する。

以下の実施例で本願発明の特徴および効果を更に示す。

実施例１ ５１匹の雌ＣｓＨＦ′／　Ｓｅｄマウスは、線維肉腫細
胞を尾靜脈に注射した後、正常な肺およびフルオシ−ル
ーＤＡ処置動物の肺に発達した人工の肺性転移の数を測
定するために肺コロニーアッセイで処理した。フルオシ
−ルーＤＡは、線維肉腫細胞の注射後７日目に動物体重
キログラム当たり約１５ミリリットルの量で２３匹の動
物に投与した。フルオシ−ルーＤＡ処置動物にフルオシ
−ルーＤＡ投与後３０分間酸素を与えた。動物は線維肉
腫細胞を尾静脈に注射した後１４４日目層殺し、線維肉
腫腫瘍の結節は肺の胸膜上でカウントした。

腫瘍結節は２３匹のフルオシ−ルーＤＡ処置マウスのう
ち１２匹（５２％）でカウントされた。

２８匹の未処置マウスのうち２０匹（２７ｔｓ）が腫瘍
結節を有していた。自然転移の割合はフルオシ−ルーＤ
Ａ処置で減少した。

実施例２ Ｂ６Ｄ２Ｆ１／Ｊ雄マウスに２％のでん粉溶液２ＷＬｔ
を腹腔内に注射した。次いで３群のうちの２群にフルオ
シ−ルーＤＡ０．３１１１を静注し、空気または９５チ
の酸素を呼吸させた（１時間）。５日後腹腔をヘパリン
（１０単位／−ｊ）を含む０．９％のシん酸緩衝生理食
塩水で洗浄してマクロファージを採集した。マクロファ
ージは０．９％のりん酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、
次いで抗生物質、１０チの牛胎児血清および１５ｍＭの
ＨＩＦＥＳ　（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジンエタンスルホン酸〕）を含む口に懸濁したつ
生存細胞（）　リＡンブルー色素排除試験）および特異
的な細胞数をヘマトサイトメーターで測定した後、適当
な数のマクロファージを培養板の平底ウェルに入れた。

３７℃で２時間インキュベートした後、非付着マクロフ
ァージは０．９％のシん酸緩衝生理食塩水で洗浄して除
去した。これらの洗浄で最初に加えた細胞の約４５〜５
５％が除去された。次いで、ＥＭＴ　６細胞（５Ｘ　Ｉ
　Ｏ’　）を培養ウェルに加え、エフェクタ一対標的の
比、即ちＩＮ瘍細胞数に対する７２クロ７アージ数の比
は各ウェルに加えたマクロファージの最初の数に基づい
て求めた。培養板を５４　Ｃｏ□中３７℃で２日間イン
キュベートし、次いで０．５　ｎｃｉ　（Ｈ’　）チミ
ジンを各ウェルに６時間加えた。洗浄後、採集した細胞
を１０チのトリクロロ酢酸で分解し、取シ込まれた〔Ｈ
３〕チミジンの量を液体シンチレーションカウンターで
測定した。平均ｃｐｍは３つの培養物から得た。結果は
次式で計算した細胞増殖抑制率として示した： （Ａ−Ｂ） 細胞増殖抑制率（％）＝　　　　　　Ｘ１００式中、Ａ
は正常なコントロールマクロファージを含む培養物のｃ
ｐｍ、　　Ｂは実験マクロファージを含む培養物のｃｐ
ｍである。

図１はフルオシ−ルーＤＡおよびカルゼジェン呼吸１時
間（０）、フルオシ−ルーＤＡおよび空気（−）、カル
ゼジエン呼吸゛１時間（・）並びに空気呼吸（０）で処
置したマウスの細胞毒性を示す。フルオゾール＝ＤＡを
受けたマウスのマクロファージは試験した、エフェクタ
一対標的の全ての比で強い細胞毒性効果を示した。未処
置動物がカルＲジエ／を呼吸したかカルＲ、クエンを呼
吸したかは単離したマクロファージの細胞増殖抑制効果
を変えなかったが、カルゼジエン呼吸はフルオシ−ルー
ＤＡ処置マウスから単離したマクロファージの細胞増殖
抑制能を高める効果を有した。

実施例３ ルイス（Ｌｓｗｆｇ　）肺腫瘍はＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マ
ウスで行った。本実験には糧々の貯蔵腫瘍のブライから
調製した２　Ｘ　１０６個の腫瘍細胞を８から１０週令
のＢ６Ｄ２Ｆ１／Ｊ雄マクスの脚に皮下移植した。治療
は腫瘍が約５０ｍ１＋”容ｉ（腫瘍細胞移植後約１週間
）のとき開始した。

マウスの３つの群には腫瘍細胞移植の２４時間前に５■
！、ｐ、のカラゲエナン（ｅａｒｒａｇｅｅｎａｎ　）
を注射した。放射線治療開始時には通常の腫瘍を有する
マウスとルイス肺腫瘍を有するカラゲエナン前処置マウ
スとの間には腫瘍容量に有意の差異はなかった。放射線
はガンマセル（Ｇａｍｍａ　Ｃ＠ｌｌ　）４０（カナダ
のＡｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　：線量率、分車たり０
．８８グレイ）を用らて腫瘍を有する肢に２０プレイで
１回照射した。動物の辿へい部は照射線量の２チ以下で
照射された。動物は照射処置中ペントノζルビタールナ
トリウム（イリノイス州シカ２のＡｂｂｏｔｔ　Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｔｓｓ　）で麻酔した。各個々の腫瘍の進
行は５００　ｍ３の容量に達するまで（または６０日）
毎週３回測定した。未処置のルイス肺腫瘍は約１４日で
５００−に達した。各処置群は７匹の動物を有し、各実
験は２回繰り返した。

それ故各点は１４匹の動物の処置結果を表わす。

図２はθ日月１ｃフルオシールーＤＡで処置し、０．１
．２．３または４日目に空気呼吸し乍ら照射された動物
でのＸ−線１回線量２０グレイ照射後の腫瘍保有動物画
たりの生長遅延を示す（０）、１００日目フルオシ−ル
ーＤＡで処置し且っｏ、１゜２．３または４日目にＸ−
線処置前および処置中１時間カルゼジエンを呼吸させた
動物（・）並びに０．１，２．３４たけ４日目にＸ−線
処置前および処置中１時間カルージエンを呼吸させた動
物（０）の結果も示す。

図３はカラゲエナンで予め処置し次いで０日目にフルオ
シ−ルーＤＡ”ｔ’処装し、０，１，２．３または４日
目のＸ−線処置前および処置中１時間カルゼジエンを呼
吸させた動物でのＸ−線１回線［２０グレイによっても
たらされた、ルイス肺腫瘍で得られた生長遅延を示す（
・）。０日目にフルオシ−ルーＤＡで処置し０，１．２
．３または４日目にＸ−線処置前および処置中１時間カ
ルデジエンを呼吸させた動物（■）並びに０．１，２゜
３まだは４日目にＸ−線処置前および処置中カルゼジエ
ンを呼吸させた動物（０）も示す。点は平均腫瘍生長遅
延であり、縦棒は平均標準誤差（Ｓ。

Ｅ、Ｍ、）である。

フルオシ−ルーＤＡ注射２４時間後にＸ−線処置および
カルボジエン呼吸を与えると、フルオシ−ルーＤＡ注射
直後に行ったＸ−線処置に比べて更に８日間の腫瘍生長
遅延が見られた（図２）、ｌ空気呼吸し乍らフルオシ−
ルーＤＡを受けた処置群では、腫瘍生長遅延はフルオシ
−ルーＤＡ投与２４時間後およびＸ−線処置後４月例に
カルボジエン呼吸した動物での遅延より大きかった、カ
ラゲエナンで予め処置し且つＸ−線およびカルボジエ／
で処置した動物ではフルオシ−ルーＤＡ投与２４時間後
に観察される腫瘍生長遅延の増大は、フルオシ−ルーＤ
Ａ投与後２，３および４日目で腫瘍応答が見られる通り
、カラゲエナンを与えない動物に比べて顕著に減少する
。カラゲエナン（マクロファージ毒）で予め処置した腫
瘍を有する動物と非処置動物の間の効果の差異はフルオ
シ−ルーＤＡが示す顕著な免疫学的刺激を表わしている
。

実施例４ ルイス肺腫瘍を３２４匹のマウスの後肢皮下に移植した
。１０８匹の動物をコントロールとして使用した。フル
オシ−ルーＤＡは動物体重キログラム当たり約１０から
約１５ミリリットルまでのフルオシ−ルーＤＡで２１６
匹の動物に投与した。

フルオシ−ルーＤＡ処置動物の内１０８匹にはフルオシ
−ルーＤＡを投与した日にｒ唆素（９５％）を２時間与
えた。２５日または４００日目動物を層殺し、肺胞膜表
面を検査して転移数を測定した。

結果を下記表■に示す。

表Ｉ 動物当たりの平均転移 コントロール　　　　　　　２０　　　金側死亡フルオ
シールー冷空気　　　　５　　　３２フルオシ−ルー酸
素　　　　　５　　　　１５酸素に暴露したフルオゾー
ル処置マウスでは、コントロール動物またはフルオゾー
ルで処置しだが酸素に暴露しなかった動物より転移は４
００日目かなり少なかった。

実施例５ マウス乳がんを５６匹のマウスの後肢に移植した。マウ
スは群当たり８匹の７群に分けた。群は次のように識別
した： Ａ、　コントロール Ｂ、　フルオゾールのみ Ｃ９放射線のみ り、　フルオゾール投与４８時間後に放射線と０２＆　
フルオゾール投与後直ちに放射線と０２Ｆ、フルオゾー
ル投与７２時間後に放射線と０２Ｇ、　　フルオゾール
投与２４時間後に放射線と０２７日後に、フルオシ−ル
ーＤＡを動物体重キログラム当たり約１５ミリリットル
の量で群Ｂ　、Ｄ。

Ｅ、ＦおよびＧに投与した。約２，０００ラドの放射線
を肺瘍移梗７日後に群Ｃの動物に１回照射した。同量の
放射線を群Ｄ−ＧＩＣ照射した。群り。

ＦおよびＧにはそれぞれフルオゾール投与後２゜３およ
び１日の間隔をおいて酸素を与え、そして照射した。酸
素は照射の１時間前および照射中に群り、Ｅ、Ｆおよび
Ｇに与えた。。

腫傷の大きさは処置後間隔をおいてカリ・ξスで測定し
た。結果を図４に図示する。

図から分かるように、腫瘍生長はフルオゾールおよび酸
素投与と組合せた放射線処置によってかなり遅延する。

フルオシ−ルーＤＡの大部分は注入後２４時間以内にマ
ウスの体循環から除去されると思われる。それ故、酸素
処理した全身のフルオゾールに対して低酸素症腫瘍細胞
を感作しても０日目、できたとしても１日目だけしか成
長遅延効果を示さない。図４で見られる結果は、照射後
に腫瘍を壊死させる活性化マクロファージによってもた
らされると思われる成長遅延効果を示している。

以上の記載は本発明の好ましい実施態様に関して述べた
ものである。本願発明に係る技術分野に熟達した研究者
は、本願発明の原理、精神および範囲から有意に逸脱す
ることなく上述の方法および技術を変更し、変えて実施
できることを認識するであろう。従って、上記記載は記
載したその方法および技術にのみ関係すると理解すべき
でなく、むしろ最大限の適正範囲を有すべき前記特許請
求の範囲と一致し且つ特許請求の範囲を支えるものとし
て理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

本願発明の特徴および利点は添付図面と関連して考慮す
るとき、上述の詳細な説明を参照してより良く理解され
る。 図１は本願明細書の実施例２に記載の実験から得られた
、エフェクタ一対標的細胞の比に対する細胞増殖抑制パ
ーセントを示す図である。 図２は実施例３で記載したように空気呼吸し乍らフルオ
ゾールで処置しカラゲエナンで予め処置した動物に放射
線を１回照射してもたらされた動物でのルイス肺腫瘍生
長遅延を示す図である。 図３は実施例３で記載したようにフルオゾールおよび酸
素で処置し、カラゲエナンで予め処置した動物に放射線
を１回照射してもたらされた動物でのルイス肺腫瘍生長
遅延を示す図である。 図４は本願明細書の実施例５で記載した実験から得られ
た、放射線処置後の日数に対する腫瘍の大きさを示す図
である。 １１ｆ１図 エフエフター月２Ｔ１．ｆ”７ｇ田藺の尾筒２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）過フッ化炭素化合物の水性乳剤を治療期間の
   初めに患者体重キログラム当たり約２から約１５ミリリ
   ットルまでの量で患者に投与し、そして （ｂ）過フッ化炭素化合物乳剤の投与に続く少なくとも
   約３日間毎日酸素を患者に与える、ことを特徴とする過
   フッ化炭素化合物の水性乳剤からなるがん性腫瘍の転移
   減少剤。 ２）酸素が高比重酸素、高吸入酸素またはカルボジエン
   であり、酸素の各投与が少なくとも約１５分間続くこと
   からなる特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ３）酸素の各投与が約１時間から約４時間続くことから
   なる特許請求の範囲第２項に記載の薬剤。 ４）過フッ化炭素化合物乳剤の投与後約１時間以内に測
   定するとき、過フッ化炭素化合物乳剤の投与が約０．４
   ％から３．０％までのフルオロクリツトをもたらすこと
   からなる特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ５）過フッ化炭素化合物乳剤を体重キログラム当たり約
   ４から約１０ミリリットルまでの量で投与することから
   なる特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ６）過フッ化炭素化合物乳剤の投与後１時間以内に測定
   するとき、過フッ化炭素化合物乳剤の投与が約０．８％
   から約２．０％までのフルオロクリツトをもたらすこと
   からなる特許請求の範囲第５項に記載の薬剤。 ７）過フッ化炭素化合物乳剤を約３日から約２１日まで
   の間隔で１またはそれ以上の回数で投与することからな
   る特許請求の範囲第１項に記載の薬剤。 ８）過フッ化炭素化合物乳剤の最初の投与後に投与した
   ＰＦＣ乳剤の量が週当たり体重キログラム当たり約１５
   ミリリットルを超過しないことからなる特許請求の範囲
   第７項に記載の薬剤。 ９）過フッ化炭素化合物乳剤の最初の投与後に投与した
   ＰＦＣ乳剤の量が体重キログラム当たり約１０ミリリッ
   トルを超過しないことからなる特許請求の範囲第８項に
   記載の薬剤。 １０）酸素を過フッ化炭素化合物乳剤の各投与に続いて
   少なくとも約３日間毎日患者に与えることからなる特許
   請求の範囲第７項に記載の薬剤。 １１）酸素を高比重酸素、高吸入酸素またはカルボジエ
   ンとして毎日投与し、各酸素投与が少なくとも約１５分
   間続くことからなる特許請求の範囲第１０項の薬剤。 １２）酸素を約５０％から約１００％までのＦｉＯ＿２
   濃度で投与し、各酸素投与が約１時間から約４時間続く
   ことからなる特許請求の範囲第１１項に記載の薬剤。 １３）過フッ化炭素化合物乳剤の投与に続く患者への酸
   素投与中または投与直後にがん性腫瘍部位に予め決定し
   た放射線量を患者に照射することからなる特許請求の範
   囲第１項に記載の薬剤。 １４）過フッ化炭素化合物乳剤を体重キログラム当たり
   約６から約１５ミリリットルまでの量で投与することか
   らなる特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤。 １５）過フッ化炭素化合物乳剤の投与に続く患者への酸
   素投与前、投与中または投与後に化学療法剤を患者に更
   に投与することからなる特許請求の範囲第１項に記載の
   薬剤。 １６）（ａ）過フッ化炭素化合物の水性乳剤を治療期間
   中約３から約２１日までの間隔で患者に投与し、その際
   該フッ化炭素化合物乳剤を患者の体重キログラム当たり
   約２から約１５ミリリットルまでの量で最初に投与し、
   それに続いて週当たり体重キログラム当たり１５ミリリ
   ットルを超えない量で投与する、そして （ｂ）過フッ化炭素化合物乳剤の各投与に続く少なくと
   も約３日間毎日酸素を患者に与える、ことを特徴とする
   過フッ化炭素化合物の水性乳剤からなるがん性腫瘍の転
   移減少剤。 １７）酸素を治療期間中毎日患者に与えることからなる
   特許請求の範囲第１６項に記載の薬剤。 １８）過フッ化炭素化合物乳剤を患者体重キログラム当
   たり約１０ミリリットルを超えない量で引き続いて投与
   することからなる特許請求の範囲第１６項に記載の薬剤
   。 １９）酸素を高比重酸素、高吸入酸素またはカルボジエ
   ンとして投与し、そして各投与が少なくとも約１５分間
   続くことからなる特許請求の範囲第１６項に記載の薬剤
   。 ２０）過フッ化炭素化合物乳剤投与後１時間以内に測定
   するとき、過フッ化炭素化合物乳剤の投与が約０．４％
   から約３．０％までのフルオロクリツトをもたらすこと
   からなる特許請求の範囲第１６項に記載の薬剤。 ２１）過フッ化炭素化合物乳剤を最初は体重キログラム
   当たり約４から約１０ミリリットルまでの量で投与する
   ことからなる特許請求の範囲第１６項に記載の薬剤。 ２２）過フッ化炭素化合物乳剤の投与に続く患者への酸
   素投与中または投与直後にがん性腫瘍部位に予め定めた
   放射線量を患者に照射することからなる特許請求の範囲
   第１６項に記載の薬剤。 ２３）放射線を予め定めた間隔で分割して照射すること
   からなる特許請求の範囲第２２項に記載の薬剤。 ２４）過フッ化炭素化合物乳剤を体重キログラム当たり
   約６から約１５ミリリットルまでの量で初めに投与する
   ことからなる特許請求の範囲第２３項に記載の薬剤。 ２５）過フッ化炭素化合物乳剤の投与に続く酸素投与前
   、投与中または投与後に患者に化学療法剤を更に投与す
   ることからなる特許請求の範囲第１６項に記載の薬剤。 ２６）化学療法剤を過フッ化炭素化合物乳剤の投与と同
   時に投与することからなる特許請求の範囲第２５項に記
   載の薬剤。 ２７）（ａ）過フッ化炭素化合物水性乳剤を治療期間中
   約３から約１４日までの間隔で１またはそれ以上の回数
   で患者に投与し、その際過フッ化炭素化合物乳剤を最初
   は患者の体重キログラム当たり約６から約１５ミリリッ
   トルまでの乳剤量で投与し、そして引き続いての過フッ
   化炭素化合物乳剤の投与は週当たり体重キログラム当た
   り約１５ミリリットルを超えない （ｂ）治療期間中毎日患者に酸素を投与し、そして （ｃ）患者のがん性腫瘍部位に予め定めた放射線量を投
   与する、 ことを特徴とする過フッ化炭素化合物の水性乳剤からな
   るがん性腫瘍の治療剤。 ２８）少なくとも約１５分間、酸素を高比重酸素、高吸
   入酸素またはカルボジエンとして毎日投与することから
   なる特許請求の範囲第２７項に記載の薬剤。 ２９）酸素を各日約１時間から約４時間毎日投与するこ
   とからなる特許請求の範囲第２８項に記載の薬剤。 ３０）予め定めた照射放射線量が約１，０００から約８
   ，０００ラドまでであることからなる特許請求の範囲第
   ２７項に記載の薬剤。 ３１）放射線を予め定めた間隔で分割して照射すること
   からなる特許請求の範囲第３０項に記載の薬剤。 ３２）放射線を週当たり約１から約１０回の間の間隔で
   照射し、各間隔で照射した放射線量が１日当たり約１０
   ０から約６００ラドまでであることからなる特許請求の
   範囲第３１項に記載の薬剤。 ３３）治療期間が約２から約８週までであることからな
   る特許請求の範囲第３２項に記載の薬剤。 ３４）放射線を約６から約８週までの期間中に週当たり
   約５分割して照射し、その際各分割が約１４０から約２
   ４０ラドまでである、ことからなる特許請求の範囲第３
   １項に記載の薬剤。 ３５）（ａ）過フッ化炭素化合物乳剤を約３から約２１
   日までの予め決定した第１の間隔で治療期間中１または
   それ以上の回数で患者に投与し、その際過フッ化炭素化
   合物乳剤を最初は患者の体重キログラム当たり約２から
   約１５ミリリットルまでの量で投与しそして過フッ化炭
   素化合物乳剤のその後の投与は週当たり体重キログラム
   当たり約１５ミリリットルを超えない、 （ｂ）化学療法剤を予め定めた第２の間隔で治療期間中
   １またはそれ以上の回数で患者に投与し、そして （ｃ）酸素を治療期間中毎日患者に与える、ことからな
   る患者のがん性腫瘍の治療剤。 ３６）酸素を高比重酸素、高吸入酸素またはカルボジエ
   ンとして投与し、各投与が少なくとも１５分間続くこと
   からなる特許請求の範囲第３５項に記載の薬剤。 ３７）化学療法剤を過フッ化炭素化合物乳剤と混合し、
   化学療法剤を過フッ化炭素化合物乳剤との混合物として
   患者に投与することからなる特許請求の範囲第３５項に
   記載の薬剤。