JPS62252791A - Novel cephalosporin compound and salt thereof - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、セファロスポリン類、ざらに詳細には次の一
般式
［式中、Ｒ１は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を、Ｒ２は置換または保護されていてもよいイミダゾリ
ル基を、Ｒ３は保護されていてもよいカルボキシル基ま
たはカルボキシラド基を示す。］
で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to cephalosporins, more specifically, to cephalosporins having the following general formula [wherein R1 is a hydrogen atom, an amino protecting group or an acyl group, and R2 represents an optionally substituted or protected imidazolyl group, and R3 represents an optionally protected carboxyl group or carboxylad group. ] The present invention relates to novel cephalosporins and salts thereof.
［従来の技術］
従来、セファロスポリン類の３位に種々の基を導入し、
広範囲な抗菌スペクトルを有する優れた化合物を開発す
べく研究が行われているが、３位に置換または保護され
ていてもよいイミダゾリル基を有する該化合物について
は知られていない。[Prior art] Conventionally, various groups were introduced into the 3-position of cephalosporins,
Although research is being conducted to develop excellent compounds with a broad antibacterial spectrum, such compounds having an optionally substituted or protected imidazolyl group at the 3-position are not known.
［発明が解決しようとす′る問題点］
本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を示し、特にペニシリンおよびセファ０スポリン耐性
菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに低毒性で、人
および動物に対する医薬として有用な一般式［Ｉ］の新
規化合物を提供することにおる。[Problems to be Solved by the Invention] The purpose of the present invention is to provide a wide range of antibacterial spectrum, namely:
The general formula [[ The purpose of the present invention is to provide a novel compound of [I].
さらに、本発明の他の目的は一般式［Ｉ］の化合物の中
間体として有用な化合物を提供することにある。Furthermore, another object of the present invention is to provide a compound useful as an intermediate for the compound of general formula [I].
［問題点を解決するための手段］
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、３位に置換または保護されていてもよいイミダゾリ
ル基を有するところに構造上の特徴を有する一般式ＣＩ
］の化合物およびその塩が本発明の目的に合致すること
を見出し、本発明を完成するに至った。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors have developed a structural feature in which the imidazolyl group, which may be substituted or protected, is present at the 3-position. having the general formula CI
] It was discovered that the compound and its salt meet the object of the present invention, and the present invention was completed.
以下、本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.
なお、本明細書において特にことわらない限り、アルキ
ルとは、たとえび、メチル、エチノＣ，ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ドデシルなどの直鎖または分枝鎖状Ｃアル
キルをニジクロアルキルと１〜１４
は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルのＣシフ３〜６
０アルキルをニアリールとは、たとえば、フェニル、ナ
フチル、インダニルなどを：およびハロゲン原子とは、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意
味する。In this specification, unless otherwise specified, alkyl includes, for example, methyl, ethino C, n-propyl,
A linear or branched C alkyl such as isopropyl, n-butyl, isobutyl, 5eC-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, etc. is combined with dichloroalkyl and 1-14 is, for example, cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl C Schiff 3-60 alkyl, nearyl means, for example, phenyl, naphthyl, indanyl, etc. and halogen atom:
It means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, respectively.
また、低級とは、炭素原子数１〜５を意味する。Moreover, the term "lower" means having 1 to 5 carbon atoms.
そして、種々の用語中に、たとえば、低級アルキルなど
の用語を有する場合も、特にことわらない限り上述した
意味を示す。When various terms include terms such as lower alkyl, they have the above-mentioned meanings unless otherwise specified.
以下、一般式［Ｉ］の化合物を詳細に説明する。Hereinafter, the compound of general formula [I] will be explained in detail.
Ｒ１におけるアミノ保護基としては、当該分野で知られ
ている保護基が挙げられ、具体的には、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ ＧｒＯｕｐＳ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ
５ｙｎｔｈｃ’ｓ’ｉｓ ］ （ｔｔ トｒ”’１
７’） −１−・グリーン［Ｔｈｅｏｄｏｒａ、Ｗ、Ｇ
ｒｅｅｎｌ ；ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、イ
ンコーボレイティッド［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５
ｏｎｓ、Ｉｎｃ、］）および］特公昭６０−５２７５５
などに記載された各保護基が挙げられる。Examples of the amino protecting group in R1 include protecting groups known in the art, and specifically, Protective Groups in Organic Synthesis [Pr.
otective GrOupS inOrganic
5ynthc's'is] (tt tr"'1
7') -1-・Green [Theodora, W, G
John Wiley & Sons, Inc.
ons, Inc.]) and] Special Publication No. 60-52755
Examples include each protecting group described in .
また、Ｒ１におけるアシル基としては、モノラクタム、
ペニシリンおよびセファロスポリン分野で通常使用され
ているアシル基が挙げられ、たとえば、α−アミノ−α
−フェニルアセチル、α−フェニルアセチル、α−フェ
ノキシアセチル、α−（２−チェニル）アセチル、α−
カルボキシ−α−フェニルアセチル、α−（１−テトラ
ゾリル）アセチル、α−シアンメチルチオアセチル、α
−（２−カルボキシエチル）チオアセチル、α−ヒドロ
キシ−α−フェニルアセチル、α−ヒドロキシアセチル
、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノ力ルポニルアミノ）−α−（４−ヒドロキシフェニル
）アセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボニルアミノｒ−α−フェニルアセチ
ル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボニルアミノ）−α−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）アセチル、α−（４−エチル−２゜３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−（３，
４−ジアセトキシフェニル）アセチル、α−ジフルオロ
メチルチオアセチル、α−（ＣｉＳ−２−クロロビニル
）チオアセチル、α−（ｔｒａｎｓ −２’−カルバモ
イルー２−フルオロビニル）チオアセチル、（Ｚ） −
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−カルボ
キシ−２−ブテノイル、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１
，２゜４−チアジアゾール−３−イル）−２−ブテノイ
ルおよび式
［式中、Ｒ４は水素原子または置換されていてもよい脂
肪族炭化水素を；〜はシンもしくはアンチ異性体または
それらの混合物を示す。Furthermore, as the acyl group in R1, monolactam,
Acyl groups commonly used in the penicillin and cephalosporin fields, such as α-amino-α
-phenylacetyl, α-phenylacetyl, α-phenoxyacetyl, α-(2-chenyl)acetyl, α-
Carboxy-α-phenylacetyl, α-(1-tetrazolyl)acetyl, α-cyanmethylthioacetyl, α
-(2-carboxyethyl)thioacetyl, α-hydroxy-α-phenylacetyl, α-hydroxyacetyl, α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinolponylamino)-α-(4-hydroxyphenyl ) Acetyl, α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1
-piperazinocarbonylamino r-α-phenylacetyl, α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-α-(3,4-dihydroxyphenyl)acetyl, α-( 4-ethyl-2゜3-dioxo-1-piperazinocarbonylamino)-α-(3,
4-Diacetoxyphenyl)acetyl, α-difluoromethylthioacetyl, α-(CiS-2-chlorovinyl)thioacetyl, α-(trans-2′-carbamoyl-2-fluorovinyl)thioacetyl, (Z) −
2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxy-2-butenoyl, (Z)-2-(5-amino-1
, 2゜4-thiadiazol-3-yl)-2-butenoyl and the formula [wherein R4 is a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon; show.
なお、Ｒ４の置換基としては特開昭５３−１３７９８８
号、特開昭５４−１３２５９３号などに記載された該置
換基が挙げられる。］で表わされる基などが挙げられる
。In addition, as a substituent for R4, JP-A-53-137988
Examples include the substituents described in JP-A-54-132593 and the like. ] and the like.
Ｒ２の保護されていてもよいイミダゾリル基の保護基と
しては、イミダゾール環中のイミノ基の保護基が挙げら
れ、具体的には前述したプロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓｌ （セオドラ・ダブリュー・グリーン［Ｔｈｅ
ｏｄｏｒａ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｌ ：ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ、インコーポレイティッド［ＪｏｈｎＷ
ｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、 ］および］特公昭
６０−５２７５５などに記載されたアミノ保護基または
イミノ保護基が挙げられる。Examples of the protecting group for the imidazolyl group which may be protected in R2 include the protecting group for the imino group in the imidazole ring, and specifically, the above-mentioned Protective Groups.
In Organic Synthesis [Protective
e Groups in OrganicSynthe
sisl (Theodora W. Green [The
odora, W. Greenl: John Willie
& Sons, Incorporated [JohnW.
Examples include amino-protecting groups and imino-protecting groups described in Japanese Patent Publication No. 60-52755, etc., published by Iley & 5ons, Inc.
Ｒ２の置換されていてもよいイミダゾリル基の置換基と
しては、アルキル基、アリール基および４級化されてい
てもよい複素環式基が挙げられ、イミダゾリル基は、上
記の１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。Examples of the substituents of the imidazolyl group that may be substituted for R2 include an alkyl group, an aryl group, and an optionally quaternized heterocyclic group. It may be substituted with a group.
ここで、複素環式基としては、たとえば、ピリジル、チ
ェニル、フリルなどの窒素、硫黄および酸素原子から選
ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する複素環式基
が挙げられる。また、４級化されている複素環式基とし
ては、たとえば、低級アルキル基で４級化されたピリジ
ルなどの４級化されている含窒素複素環式基が挙げられ
る。ざらに上記置換基は、ハロゲン原子、アリール基、
シクロアルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、
アミノ基、ヒドロキシル基、スルホ基などの基で置換さ
れていてもよい。Here, the heterocyclic group includes, for example, a heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur, and oxygen atoms, such as pyridyl, chenyl, and furyl. Further, examples of the quaternized heterocyclic group include a quaternized nitrogen-containing heterocyclic group such as pyridyl quaternized with a lower alkyl group. Generally, the above substituents include halogen atoms, aryl groups,
cycloalkyl group, carboxyl group, carbamoyl group,
It may be substituted with a group such as an amino group, a hydroxyl group, or a sulfo group.
Ｒ３における保護されていてもよいカルホキシル基の保
Ｗｌとしては、当該分野で知られている保護基が挙げら
れ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ］（セオドラ・ダブリュー・グリーン
［Ｔｈｅｏｄｏｒａ、 Ｗ、Ｇｒｅｅｎｌ ；ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ、インコーポレイテイツド［
ＪＯｈｎＷｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ、Ｉｎｃ、］）およ
び］特公昭６０−５２７５５などに記載された各保護基
が挙げられる。Protective groups for the optionally protected carboxyl group in R3 include protecting groups known in the art, and specifically, Protective Groups In.
Organic Synthesis [Protective G
roups in Organic 5ynthesi
s] (Theodora, W. Greenl; John
Willie & Sons, Incorporated [
Examples include protecting groups described in JOhnWiley & 5ons, Inc.]) and Japanese Patent Publication No. 60-52755.
また、一般式［１′］の化合物の塩としては、塩基性基
または酸性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸
、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸
、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸などのスルホン酸
類との塩を、また酸性基にわける塩としては、たとえば
、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン
、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基
との塩を挙げることができる。Further, examples of the salt of the compound of general formula [1'] include salts of basic groups or acidic groups. Examples of salts for basic groups include hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Salts with mineral acids such as sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene-4-sulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfone Salts with acids, sulfonic acids such as naphthalene-1,5-disulfonic acid, and salts with acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, Salts with nitrogen-containing organic bases such as N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, and N-methylmorpholine can be mentioned.
ざらに、分子内にピリジ三オ基などのオニウム基を有す
る場合、該オニウム基は、通常、前述したＲ３における
カルボキシラド基と分子内塩を形成していてもよく、ハ
ロゲンアニオンまたは低級アルカンスルホニルオキシア
ニオンまたは低級アルキル基、ハロゲン原子などで置換
されていてもよいアレーンスルホニルオキシアニオンな
どと塩を形成していてもよい。In general, when the molecule has an onium group such as a pyriditrio group, the onium group may normally form an inner salt with the carboxylado group in R3 described above, and may be a halogen anion or a lower alkanesulfonyl group. It may form a salt with an oxyanion, a lower alkyl group, an arenesulfonyloxyanion which may be substituted with a halogen atom, or the like.
本発明は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の異性体
、水和物並びに種々の結晶形をも包含するものである。The present invention also includes isomers, hydrates, and various crystal forms of the compound of general formula [I] or its salt.
次に、本発明化合物の製造法について説明する。Next, a method for producing the compound of the present invention will be explained.
本発明化合物は、たとえば、次の製造ルートに従って製
造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, according to the following production route.
（以下余白）
［式中、Ｒは前記と同じ意味を二Ｒ３ａはＲ３の保護さ
れていてもよいカルボキシル基を；Ｒ２ａはアルキル、
アリールもしくは複素環式基で置換されまたは保護され
ていてもよいイミダゾリル基を：Ｒ２ｂは４級化されて
いる複素環式基で置換され、さらにアルキル基で置換さ
れまたは保護されていてもよいイミダゾリル基を；Ｒ５
はＲ１−のアミノ保護基またはアシル基を：ＲはＲのア
シル基を；Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を：Ｒ
８は置換されていてもよい低級アルキル基を：Ｘはハロ
ゲン原子を；Ｙは脱離基を示す。］
一般式 ［Ｉａ コ 、 ［Ｉｂ コ 、 ［ＩＣ
コ 、［Ｉｄ］、［Ｉｅ］、［ｎｌ、［Ｉ［［］、［Ｉ
Ｖ］、［Ｖコ 、 ［ＶＩ コ 、 ［■］ 、 ［■
］ 、 ［ＩＸ］ 、［ＸＩ、［Ｘｎｌ、［Ｘｎｌ、
［ＸＩ［Ｉ］、［Ｘ ＩＶ ］および［ＸＶ］の化合物
の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩として説明し
たと同様の塩が挙げられる。(Left below) [In the formula, R has the same meaning as above; R3a is the optionally protected carboxyl group of R3; R2a is alkyl,
An imidazolyl group optionally substituted or protected with an aryl or heterocyclic group: R2b is an imidazolyl group substituted with a quaternized heterocyclic group and optionally substituted or protected with an alkyl group; group; R5
is an amino protecting group or an acyl group of R1-; R is an acyl group of R; R7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group: R
8 represents an optionally substituted lower alkyl group; X represents a halogen atom; Y represents a leaving group; ] General formula [Ia ko, [Ib ko, [IC
ko, [Id], [Ie], [nl, [I[[], [I
V], [V co, [VI co, [■], [■
] , [IX] , [XI, [Xnl, [Xnl,
Examples of the salts of the compounds of [XI[I], [X IV ] and [XV] include the same salts as explained as the salts of the compound of general formula [I].
（１）ハロゲン化
一般式［ＩＩ］の化合物またはその塩を溶媒の存在下ハ
ロゲン化することにより、一般式［１１］の化合物また
はその塩を得ることができる・ハロゲン化剤としては、
通常、ケトンのα位のハロゲン化に用いられるハロゲン
化剤が挙げられ、具体的には、塩素、臭素、Ｎ−クロロ
スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロ
モアセトアミド、スルフリルクロリド、塩化第二銅、臭
化第二銅、ヨウ化ベンゼンジクロリド、２−ピロリドン
ハイドロトリプロミド、５，５−ジブロモ−２，２−ジ
メチル−４，６−シオキソー１゜３−ジオキサン、ピリ
ジンハイドロトリプロミド、テトラメチルアンモニウム
トリプロミド、２−力ルボキシエチルトリフェニルホス
ホニウム・パープロミドなどが挙げられる。(1) Halogenation By halogenating the compound of general formula [II] or its salt in the presence of a solvent, the compound of general formula [11] or its salt can be obtained. As the halogenating agent,
Halogenating agents that are usually used for halogenating the α-position of ketones include chlorine, bromine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, sulfuryl chloride, and cupric chloride. , cupric bromide, benzene dichloride iodide, 2-pyrrolidone hydrotripromide, 5,5-dibromo-2,2-dimethyl-4,6-thioxo-1°3-dioxane, pyridine hydrotripromide, tetramethylammonium Examples thereof include tripromide, 2-carboxyethyltriphenylphosphonium perpromide, and the like.
この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類：エタノ
ールｄ２のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類：トルエンな
どの芳香族炭化水素類；酢酸などの有機カルボン酸類な
どが挙げられる。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and diethyl ether; Examples include alcohols; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as toluene; and organic carboxylic acids such as acetic acid.
ハロゲン化剤の使用量は、一般式［ＩＩ］の化合物また
はその塩に対して通常１〜１０倍モルである。The amount of the halogenating agent used is usually 1 to 10 times the molar amount of the compound of general formula [II] or its salt.
この反応はζ通常−２０〜８０℃、好ましくは１０〜６
０℃で、１０分〜１２０時間実施すればよい。This reaction is carried out at ζ usually -20 to 80°C, preferably 10 to 6
What is necessary is just to carry out at 0 degreeC for 10 minutes - 120 hours.
また、反応の際、反応を円滑に進行させるために必要に
応じ、塩化水素、臭化水素などの酸および／またはピリ
ジンなどの塩基を加えることもできる。Furthermore, during the reaction, an acid such as hydrogen chloride or hydrogen bromide and/or a base such as pyridine may be added as necessary to make the reaction proceed smoothly.
また、本発明で用いられる一般式［ＩＩ］の化合物また
はその塩は、たとえば、特開昭５１−８２２９１号など
に記載の方法またはそれに準する方法で製造することが
できる。Further, the compound of general formula [II] or a salt thereof used in the present invention can be produced, for example, by the method described in JP-A-51-82291, or by a method analogous thereto.
（２）ジメチルスルホキシドによる酸化一般式［Ｉ［１
］の化合物またはその塩を、ジメチルスルホキシドと反
応させることにより、一般式［ＩＶ］の化合物またはそ
の塩を得ることができる。(2) Oxidation with dimethyl sulfoxide General formula [I[1
A compound of general formula [IV] or a salt thereof can be obtained by reacting the compound of formula [IV] or a salt thereof with dimethyl sulfoxide.
なお、Ｒ７が水素原子である一般式［１１］の化合物ま
たはその塩を用いた場合、副生するセフェム環の三位に
オキサロ基が結合している化合物は通常の分離法にて分
離できる。ジメチルスルホキシドは溶媒として用いるこ
ともできるが、反応に不活性な溶媒、たとえば、塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素と共に
用いることもできる。In addition, when using the compound of the general formula [11] in which R7 is a hydrogen atom or a salt thereof, the compound having an oxalo group bonded to the 3-position of the cephem ring produced as a by-product can be separated by a conventional separation method. Dimethyl sulfoxide can be used as a solvent, but it can also be used together with a solvent inert to the reaction, such as a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform.
ジメチルスルホキシドの使用量は、通常、一般式［Ｉ［
Ｉ］の化合物またはその塩に対して等モル以上でおる。The amount of dimethyl sulfoxide used is usually determined by formula [I[
The amount is equal to or more than the equivalent molar amount to the compound of [I] or its salt.
この反応は、通常Ｏ〜１００℃で、３０分〜１００時間
実施すればよい。This reaction may be carried out usually at 0 to 100°C for 30 minutes to 100 hours.
（３）加水分解
一般式［Ｉ［Ｉ］の化合物またはその塩を、加水分解す
ることにより、一般式［ＶＩの化合物またはその塩を得
ることができる。加水分解は、ジメチルスルホキシド中
に水を存在させ−で、前述したジメチルスルホキシドに
よる酸化と同様の条件で行うことができる。(3) Hydrolysis A compound of general formula [I] or a salt thereof can be obtained by hydrolyzing a compound of general formula [I] or a salt thereof. Hydrolysis can be carried out in the presence of water in dimethyl sulfoxide under the same conditions as for the oxidation with dimethyl sulfoxide described above.
水の使用量は、ジメチルスルホキシドに対して５〜２０
％（容量比）である。The amount of water used is 5 to 20% of dimethyl sulfoxide.
% (capacity ratio).
（４）閉環
一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩、一般式９ＣＨＯ
［式中、Ｒ９は水素原子またはアルキル基、アリール基
または複素環式基を示す。（以下、一般式［Ｘ ＶＩ［
］と称す。）コ
で表わされる化合物およびアンモニアまたは／および低
級アルキルアミンもしくはそれらの塩を溶媒の存在下、
反応させることにより一般式［ＶＩ］の化合物またはそ
の塩を得ることができる。(4) Ring closure Compound of general formula [IV] or a salt thereof, general formula 9CHO [wherein R9 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group]. (Hereinafter, the general formula [X VI [
]. ) and ammonia or/and a lower alkylamine or a salt thereof in the presence of a solvent,
By the reaction, a compound of general formula [VI] or a salt thereof can be obtained.
この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどのエーテル類：塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、
オソプロパノールなどのアルコール類：Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類：ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類：ギ酸、酢酸などの有機カルボン酸類ニジメ
チルスルホキシド；ピリジンなどが挙げられる。上記し
た溶媒は二種以上混合して用いることもできる。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, water: ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and dioxane; halogenated solvents such as methylene chloride, chloroform, etc. Hydrocarbons; methanol, ethanol,
Alcohols such as osopropanol; Amides such as N,N-dimethylformamide; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; Esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Organic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid Nidimethyl sulfoxide ; Examples include pyridine. Two or more of the above-mentioned solvents can also be used as a mixture.
低級アルキルアミンとしては、メチルアミン、エチルア
ミンなどが挙げられ、また、アンモニア゛または低級ア
ルキルアミンの塩としては、たとえば、ギ酸、酢酸など
の有機カルボン酸との塩などが挙げられる。Examples of lower alkylamines include methylamine and ethylamine, and examples of salts of ammonia or lower alkylamines include salts with organic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid.
一般式［Ｘ ＶＩ［］の化合物の使用量は、一般式［Ｉ
Ｖ］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好まし
くは１〜１０倍モルである。また、アンモニアまたは／
および低級アルキルアミンもしくはそれらの塩の使用量
は一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩に対して２倍モ
ル以上、好ましくは、２〜８倍モルである。The amount of the compound of the general formula [X VI [] to be used is the amount of the compound of the general formula [I
The amount is at least equimolar, preferably 1 to 10 times the molar amount of the compound V] or its salt. Also, ammonia or/
The amount of the lower alkylamine or salt thereof to be used is at least 2 times the mole, preferably 2 to 8 times the mole of the compound of general formula [IV] or the salt thereof.
この反応は、通常−１０〜１００’Ｃで、好ましくは、
１０〜５０’Ｃで、１分〜３０時間実施すればよい。This reaction is usually carried out at -10 to 100'C, preferably at
What is necessary is just to carry out at 10-50'C for 1 minute - 30 hours.
また、一般式［ＶＩの化合物またはその塩を酸化剤を存
在させ、上記と同様に反応させることにより、一般式［
ＶＩ］の化合物またはその塩に変換することができる。In addition, by reacting a compound of the general formula [VI or a salt thereof in the presence of an oxidizing agent in the same manner as above, a compound of the general formula [VI] or a salt thereof can be reacted in the same manner as above.
VI] or a salt thereof.
この反応に用いられる酸化剤としては、酢酸第二銅、硫
酸第二銅、酸化第二銅、塩化第二銅などの第二銅イオン
化合物が挙げられる。Examples of the oxidizing agent used in this reaction include cupric ion compounds such as cupric acetate, cupric sulfate, cupric oxide, and cupric chloride.
（５）酸化および還元
一般式［ＶＩ］、［■コ、［Ｘ■］または［Ｘ■］の化
合物もしくはそれらの塩をセファロスポリン分野で通常
用いられる酸化反応に付すことによりそれぞれ一般式［
Ｘ］、［ＩＸ ］、［ＸＩＩＩ］または［Ｘ ＩＶ ］
の化合物もしくはそれらの塩を得、ついでセファロスポ
リン分野で通常用いられる還元反応に付すことによりそ
れぞれ一般式［Ｉａｌ、［ＩＣ］、［Ｉｄコまたは［Ｉ
Ｃ］の化合物もしくはそれらの塩を得ることができる。(5) Oxidation and reduction Compounds of the general formula [VI], [■co, [X■] or [X■] or their salts are subjected to an oxidation reaction commonly used in the field of cephalosporins, respectively.
X], [IX], [XIII] or [XIV]
or a salt thereof, and then subjected to a reduction reaction commonly used in the field of cephalosporins to obtain compounds of the general formula [Ial, [IC], [Id or [I], respectively.
C] or their salts can be obtained.
これらの反応は、ジャーナル・オン・ジ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ）第３４巻
、第２４３０頁（１９７０年）、ジャーナル・オン・ザ
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
）第１１４２頁（１９６６年）および特開昭５２−４
８６８３号などに記載の方法またはそれに準じた方法に
よって行うことができる。These reactions are published in the Journal on the Organic Chemistry (J, Org, Chem, ) Volume 34, Page 2430 (1970), the Journal on the Chemical Society (J, Chem, Soc,
) p. 1142 (1966) and JP-A-52-4
This can be carried out by the method described in No. 8683 or the like or a method similar thereto.
（６）脱アシル化、アミノ保護基の脱離Ｒ５がアシル基
である一般式［Ｖｌ ］または［Ｉａ］の化合物もしく
はそれらの塩を脱アシル化反応に付すことにより、一般
式［ＶＩ ］または［Ｉｂｌの化合物もしくはそれらの
塩を得ることができる。具体的には、Ｒ５がアシル基で
ある一般式［Ｖ１］または［Ｉａｌの化合物もしくはそ
れらの塩を五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させて
イミノハライド化し、ついで、アルコールと反応させて
イミノエーテルとし、つぎにこれを加水分解することに
より、一般式［ＶＩＩ］または［Ｉｂ］の化合物もしく
はそれらの塩へ誘導することができる。さらに、具体的
には、ジャーナル・オン・ザ・ケ′ミカル・ソサエアイ
（Ｊ、 Ｃｈｅｍ。(6) Deacylation, removal of amino protecting group By subjecting a compound of the general formula [Vl] or [Ia] or a salt thereof, in which R5 is an acyl group, to a deacylation reaction, the compound of the general formula [VI] or [Ibl compounds or their salts can be obtained. Specifically, a compound of the general formula [V1] or [Ial, in which R5 is an acyl group, or a salt thereof is reacted with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride to form an iminohalide, and then reacted with an alcohol to form an iminohalide. By converting it into an ether and then hydrolyzing it, it can be derived into a compound of general formula [VII] or [Ib] or a salt thereof. More specifically, the Journal on the Chemical Society (J, Chem.
Ｓｏｃ、）第８３巻、第３２０頁（１９０３年）、カナ
ダ特許第７７０１２５号、英国特許第１０４１９８５＠
、特公昭４５−４０８９９号および特公昭４９−４０４
７９号などに記載の方法またはそれに準じた方法によっ
て一般式［ＶＩ ］または［Ｉｂ］の化合物もしくはそ
れらの塩を得ることができる。Soc, Volume 83, Page 320 (1903), Canadian Patent No. 770125, British Patent No. 1041985@
, Special Publication No. 45-40899 and Special Publication No. 49-404
A compound of general formula [VI] or [Ib] or a salt thereof can be obtained by the method described in No. 79 or a method analogous thereto.
また、Ｒ５がアミノ保護基である一般式［ＶＩ］または
［Ｉａｌの化合物もしくはそれらの塩を、通常用いられ
るアミノ保護基の脱離反応に付すことによって、一般式
［ＶＩ［］または［Ｉｂ］の化合物もしくはそれらの塩
を得ることができる。Further, by subjecting a compound of the general formula [VI] or [Ial or a salt thereof in which R5 is an amino-protecting group to a commonly used amino-protecting group elimination reaction, a compound of the general formula [VI[] or [Ib] compounds or their salts can be obtained.
（７）アシル化
一般式［ＶＩ［］または［Ｉｂ］の化合物もしくはそれ
らの塩またはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一
般式［ＸＶ］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を反応させることにより、一般式［■］また
は［Ｉｃｌの化合物もしくはそれらの塩を得ることがで
きる。(7) Acylation A compound of general formula [VI[] or [Ib] or a salt thereof or a reactive derivative thereof is added to a compound of general formula [XV] or a salt thereof or a reactive derivative thereof in the presence of a solvent. By reacting, a compound of the general formula [■] or [Icl or a salt thereof can be obtained.
一般式ｃｘｖＦδ化合物またはその塩の反応性誘導体と
しては、特開昭５９−９３０８５号などに記載の酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活
性エステル、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般
式［ＸＶ］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘
導体などが挙げられる。Reactive derivatives of the general formula cxvFδ compound or its salt include acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active acid amides, active esters, active thioloesters, acid azides described in JP-A No. 59-93085, etc. and reactive derivatives of the compound of general formula [XV] and Vilsmeier's reagent.
また、一般式［ＶＩ］または［Ｉｂ］の化合物もしくは
それらの塩の反応性誘導体としては、たとえば、トリメ
チルシラニル、ジメチルシランジイル、インプロピルジ
メチルシラニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメ
チルシラニル、ジメチルメトキシシラニル、ジメトキシ
シランジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホス
フィニル、１．３．２−ジオキソホスホラン−２−イル
、４−メチル−１，３，２−ジオキソホスホラン−２−
イル、１，３．２−ジオキソホスポリラン−２−イルな
どの有機リン基が反応部位であるアミン基に結合した化
合物などが挙げられる。In addition, examples of the reactive derivatives of the compounds of general formula [VI] or [Ib] or their salts include trimethylsilanyl, dimethylsilanediyl, inpropyldimethylsilanyl, trimethoxysilanyl, dimethoxymethylsilanyl, Organic silyl groups such as dimethylmethoxysilanyl, dimethoxysilanediyl, or dimethoxyphosphinyl, 1.3.2-dioxophosphorane-2-yl, 4-methyl-1,3,2-dioxophosphorane-2 −
Examples include compounds in which an organic phosphorus group is bonded to an amine group, which is a reactive site, such as yl, 1,3.2-dioxophosporan-2-yl, and the like.
この反応に用いられる溶媒としては、閉環反応で説明し
たと同様の溶媒が用いられる。As the solvent used in this reaction, the same solvent as explained in the ring-closing reaction is used.
また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメ
チルアニリン、ジエチルアニリン、１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、酢酸ナトリウ
ムなどの有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム９、炭酸ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。Moreover, this reaction can be performed in the presence of a base. Bases used include organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, diethylaniline, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, and sodium acetate. ; Examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate9, and sodium carbonate.
一般式［ＸＶ］の化合物を遊離酸または含窒素有機塩基
との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用いる
。このような縮合剤として″は、たとえば、Ｎ、Ｎ−−
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ＝−ジ置
換カルボジイミドが挙げられる。When the compound of general formula [XV] is used in the form of a free acid or a salt with a nitrogen-containing organic base, a suitable condensing agent is used. Such condensing agents include, for example, N, N--
Examples include N,N=-disubstituted carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide.
一般式［ＸＶ］の化合物もしくはその塩またはその反応
性誘導体の使用量は、一般式［ＶＩ］または［Ｉｂｌの
化合物もしくはそれらの塩またはそれらの反応性誘導体
に対してそれぞれ０．９倍モル以上、好ましくは０．９
〜１．５倍モルでおる。The amount of the compound of general formula [XV] or a salt thereof or a reactive derivative thereof to be used is at least 0.9 times the mole of the compound of general formula [VI] or [Ibl, a salt thereof, or a reactive derivative thereof, respectively. , preferably 0.9
~1.5 times the molar amount.
この反応は、通常−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。This reaction may be carried out normally at -50 to 80°C for 5 minutes to 30 hours.
（８）４級化
一般式［Ｉａｌ、［Ｉｅｌ、［ＶＩ］、［■］、［ＩＸ
］または［ＸＩの化合物もしくはそれらの塩を、溶媒の
存在下、一般式［Ｘ Ｖｌ ］の化合物を用い、４級化
反応に付すことにより、それぞれ一般式 ［Ｉｄｌ
、 ［Ｉｅｌ 、 ［ＸＩ コ 、 ［ＸＩＩ］
、［Ｘ ＩＶ ］または［ＸＩＩＩ］の化合物もしくは
それらの塩を得ることができる。(8) Quaternized general formula [Ial, [Iel, [VI], [■], [IX
] or [XI or a salt thereof is subjected to a quaternization reaction using a compound of the general formula [X Vl ] in the presence of a solvent to form a compound of the general formula [Idl], respectively.
, [Iel, [XI ko, [XII]
, [X IV ] or [XIII] or a salt thereof.
Ｙにおける脱離基としては、ハロゲン原子、低級アルカ
ンスルホニルオキシ基または低級アルキル、ハロゲン原
子などで置換されていてもよいアレーンスルホニルオキ
シ基が挙げられる。Examples of the leaving group for Y include a halogen atom, a lower alkanesulfonyloxy group, a lower alkyl group, an arenesulfonyloxy group which may be substituted with a halogen atom, or the like.
この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどのエーテル類：塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール、
イソプロパツールなどのアルコール類：Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類
：酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ジメチル
スルホキシドなどが挙げられる。The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, water; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and dioxane; and halogenated solvents such as methylene chloride and chloroform. Hydrocarbons: methanol, ethanol,
Alcohols such as isopropanol; amides such as N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; dimethyl sulfoxide, etc. can be mentioned.
一般式［Ｘ Ｖｌ ］の化合物の使用量は、［Ｉａｌ、
［Ｉｅｌ、［ＶＩ］、［■］、［ＩＸ］ マｔＣハ［Ｘ
］の化合物もしくはそれらの塩に対してそれぞれ等モ
ル以上、好ましくは１〜１０倍モルである。The amount of the compound of general formula [X Vl ] to be used is [Ial,
[Iel, [VI], [■], [IX] MatCha [X
] or a salt thereof, respectively, in an equimolar or more amount, preferably 1 to 10 times the molar amount.
この反応は、通常Ｏ〜１００℃で、３０分〜１２０時間
実施すればよい。This reaction may be carried out usually at 0 to 100°C for 30 minutes to 120 hours.
以上説明した各工程において、一般式［Ｉａｌ、［Ｉｂ
ｌ、［Ｉｅｌ、［Ｉｄｌ、［Ｉｅｌ、［ｎ］、［Ｉ［１
］、［ＩＶ］、［Ｖｌ、［ＶＩ］、［ｖ１］、［■］、
［ＩＸ］、［ＸＩ、［ＸＩ］、［Ｘｎ］、［ＸＩＩＩ］
、［ＸＩＶ］ オｃｔｃＦ ［ＸＶ］ （７）化合物に
異性体などが存在する場合、通常の方法で、分離および
精製することができ、ざらに、通常の方法で保護基の導
入、脱離ざらに塩への変換などを行うことができる。In each step explained above, the general formula [Ial, [Ib
l, [Iel, [Idl, [Iel, [n], [I[1
], [IV], [Vl, [VI], [v1], [■],
[IX], [XI, [XI], [Xn], [XIII]
, [XIV] octcF [XV] (7) If isomers etc. exist in the compound, they can be separated and purified by normal methods, and in general, protecting groups can be introduced and removed by normal methods. can be converted into salt, etc.
また、酸化および還元反応を行わずにΔ２体からΔ３体
へ異性化を行う場合、平衡反応を利用して行うことがで
き、具体的にはΔ２体に有機溶媒の存在下、アシル化反
応で説明したと同様の塩基を作用させることによりΔ３
体へ変換することができる。In addition, when performing isomerization from Δ2 body to Δ3 body without performing oxidation and reduction reactions, it can be carried out using an equilibrium reaction. Specifically, in the presence of an organic solvent, the Δ2 body is subjected to an acylation reaction. By acting with the same base as explained, Δ3
It can be transformed into a body.
本発明の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供しうる。The compound of general formula [I] or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally to humans and animals.
人および動物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセ
ファロスポリン系薬剤に適用されている動形、たとえば
、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、生動などの
形に調製され、経口的または非経口的投与方法が適用さ
れる。When administered to humans and animals, it is usually prepared in the form applied to penicillins and cephalosporins, such as tablets, capsules, syrups, injections, and intravenous drugs, and administered orally or parenterally. A standard method of administration is applied.
その投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるが、一
般に成人において１ ｍ’ｊ 〜２００ｍ’ｊ／に！Ｊ
／日（好ましくは約２ｍｌ 〜１００ｍｙ／Ｋｇ／日）
の最を１回〜数回に分けて投与すればよい。The dosage is appropriately selected depending on the patient's symptoms, but is generally 1 m'j to 200 m'j/! for adults! J
/day (preferably about 2ml ~ 100my/Kg/day)
The first dose may be administered in one to several doses.
［発明の効果］
つぎに本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。[Effects of the Invention] Next, the pharmacological effects of representative compounds in the present invention will be explained.
１．抗菌力
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（Ｍ Ｉ Ｃ：ｘ／ｍｆｆ）について
、日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（ＣＨＥ）１
０ＴＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁
（１９８１年）］に基づいて実験を行った。1. Antibacterial activity Regarding the minimum inhibitory concentration (MIC:
0THERAPY) Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)].
ペプトン ブロス（Ｐｅｐｔｏｎｅ ｂｒｏｔｈ） （
米研化学礼装）で３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養した菌液を薬
剤を含む ハート インフュージョン アガー（Ｈｅａ
ｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ａｇａｒ）培地（米研化学社
製）に接種し、３７℃で２０Ｒ間培養した後、菌の発育
の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をもっ
てＭ Ｉ Ｇ （乃／ｒｎｉ）とした。ただし、接種菌
量は１０ 個／プレート（１０６個／１ｆｆ）とした。Peptone broth (
Heart Infusion Agar (Hea
rt Infusion agar) medium (manufactured by Yoneken Kagaku Co., Ltd.) and cultured at 37°C for 20R, the presence or absence of bacterial growth was observed, and the minimum concentration at which bacterial growth was inhibited was determined. rni). However, the amount of inoculated bacteria was 10 cells/plate (106 cells/1ff).
その結果を表−１に示す。The results are shown in Table-1.
（以下余白）
試験化合物
ｏ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［２−
（ピリジン−３−イル）−１日−イミダゾール−４−イ
ルコーΔ３−セフェムー４−力ルポン酸のナトリウム塩
く化合物Ａ）
０７− ［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（２
−ｎ−プロピル−１日−イミダゾール−４−イル）−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸のナトリウム塩（化合物
Ｂ）
０７− ［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミドコー３− ［
２−（１−メチル−３−ピリジニオ）−１日−イミダゾ
ール−４−イル］−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の
分子内塩（化合物Ｃ）０７− ［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［２−（１−シクロプロピルメチル−
４−ピリジニオ）−１日−イミダゾール−４−イル］−
△３−セフェムー４−カルボン酸の分子内塩（化合物Ｄ
）
（以下余白）
［実施例］
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。(Left below) Test compound o7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-(Z)-methoxyiminoacetamidoco-3-[2-
(Pyridin-3-yl)-1 day-imidazol-4-yl-Δ3-cephemu-4-yluponic acid sodium salt Compound A) 07- [2-(2-aminodeazol-4-yl)-
2-(Z)-methoxyiminoacetamidoco-3-(2
-n-propyl-1-imidazol-4-yl)-Δ
Sodium salt of 3-cephemu 4-carboxylic acid (compound B) 07- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-(Z)-Methoxyiminoacetamidoco3- [
Inner salt of 2-(1-methyl-3-pyridinio)-1-imidazol-4-yl]-Δ3-cephemu-4-carboxylic acid (compound C) 07- [2-(2-aminothiazole-4- yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[2-(1-cyclopropylmethyl-
4-pyridinio)-1-day-imidazol-4-yl]-
△3-cephemu-4-carboxylic acid inner salt (compound D
) (The following is a blank space) [Example] Next, the present invention will be described with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these.
なお、以下の化合物の命名においてイミダゾリル基の環
窒素が置換されまたは保護されている化合物はイミダゾ
リル基の４位または５位のいずれがセフェム環の３位に
結合しているが不明であφため、それらを単に“′イミ
ダゾリル基′と命名した。In addition, in the naming of the compounds below, for compounds in which the ring nitrogen of the imidazolyl group is substituted or protected, it is unknown whether the 4th or 5th position of the imidazolyl group is bonded to the 3rd position of the cephem ring. , simply named them ``imidazolyl groups.''
また、溶媒の混合割合は、すべて容量比である。Moreover, all mixing ratios of solvents are volume ratios.
参考例１
３−・アセチル−７−フェニルアセトアミド−△２−セ
フェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１４
．９ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍに溶解させ、２−
ピロリドンハイドロトリプロミド１６．９！？を加え、
４０〜４５℃で１２時間反応ざぜる。反応液を酢酸エチ
ル３００威および水３００Ｉｎ１の混合液中へ投入した
後、飽和炭醒水素ナトリウム水溶液で１）Ｉ２．Ｏに調
整する。有機層を分取し、水２００Ｉｎ１および飽和食
塩水２００ｒＩＪ１で順次法がする。減圧十に溶媒を留
去した後、残留物に再び酢酸エチル６０ｍ１を加え、析
出晶を濾取すれば、３−ブロモアセチル−７−フェニル
アセトアミド−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１０．５９（収率６１．２％）を得
る。また、得られた濾液を、カラムクロマトグラフィー
［和光シリカゲルＣ−２００、溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝１０：１］で処理すれば、ざらに３−ブロモア
セチル−７−フェニルアセトアミド−△２−セフェムー
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．３ｙ（収
率７．６％）を得る。Reference example 1 3-acetyl-7-phenylacetamide-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 14
．． Dissolve 9g in 150ml of tetrahydrofuran and add 2-
Pyrrolidone hydrotripromide 16.9! ? Add
Stir the reaction at 40-45°C for 12 hours. The reaction solution was poured into a mixture of 300 l of ethyl acetate and 300 l of water, and then 1) I2. Adjust to O. The organic layer was separated and treated sequentially with 200 l of water and 200 rl of saturated saline. After distilling off the solvent under reduced pressure, 60 ml of ethyl acetate was added to the residue again, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3-bromoacetyl-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 10. 59 (yield 61.2%) is obtained. In addition, if the obtained filtrate is treated with column chromatography [Wako silica gel C-200, eluent; toluene:ethyl acetate = 10:1], 3-bromoacetyl-7-phenylacetamide-△2- Cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 1.3y (yield 7.6%) is obtained.
融点：１８２．５〜１８４°Ｃ
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７９０，１７
３５．１６８０．１６６０ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２ ） ｃ
ｍ” ： νｃ０１７８０，１７４０゜１６８０、１６
５５
ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）、δ値；
３、５４（２Ｈ，ｓ）、 ４．００（２Ｈ，ｓ） 、
４．９５ ＣＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈ２） 。Melting point: 182.5-184°C IR (KBr) cm-1 Nijico 1790,17
35.1680.1660IR(CH2CI2) c
m”: νc01780,1740°1680,16
55 NHR (CDCl2), δ value; 3, 54 (2H, s), 4.00 (2H, s),
4.95 CIH, d, J=5H2).
５．３５（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝８Ｈ２）、
５．５５（ＩＨ，Ｓ）、６．７０〜６．８５（２８，ｍ
）、７．２５（１５Ｈ，Ｓ）、７．５７（ＩＨ，Ｓ）参
考例２
３−ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド−△２
−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
１４．５ｇをジメチルスルホキシド６０戒に溶解させ、
４５〜５０℃で３００時間反応せる。ついで、反応液を
酢酸エチル３００ｄおよび水３００ｄの混合液中へ投入
し、有機層を分取する。水２００ｍおよび飽和食塩水２
００ｄで順次洗浄した後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キーセルゲ
ル６０．アート７７３４、メルク社製、溶離液；クロロ
ホルムへクロロホルム：メタノール＝５：１］で精製す
れば、融点１６０〜１６２℃（分解）を示す３−グリオ
キシロイル−７−フェニルアセトアミド−Δ２−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５．８９
（収率４４．８％）
ＴＬＣ（キーゼルゲル５７１５ 、メルク社製）；Ｒｆ
＝０．２ （展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル＝２：１
）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１； νｃｏ １７７５，１７
４５．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値；
３、５７（２Ｈ，ｓ）、 ４．９７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝
４Ｈｚ） 、 ５．３７（ＩＨ，ｄｄ。5.35 (IH, dd, J=5H2, J=8H2),
5.55 (IH, S), 6.70-6.85 (28, m
), 7.25 (15H, S), 7.57 (IH, S) Reference Example 2 3-bromoacetyl-7-phenylacetamide-△2
- Dissolving 14.5 g of cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in dimethyl sulfoxide 60 precepts,
React at 45-50°C for 300 hours. Then, the reaction solution was poured into a mixed solution of 300 d of ethyl acetate and 300 d of water, and the organic layer was separated. 200m of water and 2 saturated salt solutions
After sequentially washing with 00d, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography [Kiesel Gel 60. 3-Glyoxyloyl-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu 4 exhibits a melting point of 160-162°C (decomposition) when purified with ART 7734, manufactured by Merck & Co., eluent: chloroform to chloroform: methanol = 5:1] -Carboxylic acid diphenylmethyl ester 5.89
(Yield 44.8%) TLC (Kieselgel 5715, manufactured by Merck &Co.); Rf
=0.2 (Developing solvent: benzene: ethyl acetate = 2:1
) IR (Br) cm-1; νco 1775,17
45.166ONMR (CDCl2) δ value; 3, 57 (2H, s), 4.97 (IH, d, J=
4Hz), 5.37 (IH, dd.
Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５６（ＩＨ，ｄ−、Ｊ
＝ＩＨｚ）、６．２６（ＩＨ，ｄ。J=4Hz, J=8Hz), 5.56(IH, d-, J
= IHz), 6.26 (IH, d.
Ｊ＝８Ｈ２）、６．７５（ＩＮ、Ｓ）、７．２２（１５
０，Ｓ）、７．８５（ｉｆ−１，ｄ。J = 8H2), 6.75 (IN, S), 7.22 (15
0, S), 7.85 (if-1, d.
Ｊ＝ＩＨ２） 、 ８．３５ （０，５Ｎ、 Ｓ）、
９．２５ （０，５Ｈ，Ｓ）および融点１５０〜１６０
℃（分解）を示す３−オキサロー７−フェニルアセトア
ミド−△２−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル５．２ｇ（収率３９．０％）を得る。J=IH2), 8.35 (0.5N, S),
9.25 (0,5H,S) and melting point 150-160
5.2 g (yield: 39.0%) of 3-oxalo-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester exhibiting a temperature of 0.degree. C. (decomposition) is obtained.
丁ＬＣ（キーゼルゲル ５７１５．メルり社製）：Ｒｆ
＝０．３ （ＦＨ７ｉ溶媒：酢酸ニー）ル：酢Ｗ＝２０
：１）ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ２ ） Ｃｒｎ” ： ｌ、＋
Ｃ０１７７５，１７４０，１６５ＯＮＨＲ（ＣＤＣｌ２
）δ値；
３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．９５（ＩＨ，ｂｓ）、４．
９６（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。Ding LC (Kieselgel 5715.Merli Co., Ltd.): Rf
= 0.3 (FH7i solvent: acetic acid): vinegar W = 20
:1) IR(CH2CI2) Crn”: l, +
C01775, 1740, 165ONHR (CDCl2
) δ value; 3.57 (2H, s), 3.95 (IH, bs), 4.
96 (1M, d, J=4Hz).
５．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５
．５４（ＩＨ，ｓ）、６．７８（１Ｎ、Ｓ）、７．２２
〜７．４１（１５Ｈ，ｍ）、８．４７（ＩＨ，Ｓ）。5.38 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz), 5
．． 54 (IH, s), 6.78 (1N, S), 7.22
~7.41 (15H, m), 8.47 (IH, S).
９．１３（１０，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）
参考例３
３−ブロモアセチル−７−フエ二馬今セトアミドーΔ２
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
３ｇを９５％ジメチルスルホキシド水溶液１５ｍに溶解
させ、室温で３日間反応させる。ついで、反応液を酢酸
エチル１００ｄおよび水１００ｄの混合液中へ投入した
後、有機層を分取し、水５０ｄおよび飽和食塩水５０ｍ
で順次洗浄する。ついで、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー［キーゼルゲル６０、アート７
７３４、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
３：１］で精製すれば、融点１７５〜１７８℃（分解）
を示す３−ヒドロキシアセチル−７−フェニルアセトア
ミド−Δ２−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル１．９ｇ（収率７０％）を得る。9.13 (10, d, J=8H2) Reference Example 3 3-Bromoacetyl-7-phejima Imacetamide Δ2
-Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (3 g) is dissolved in 15 m of 95% dimethyl sulfoxide aqueous solution and reacted at room temperature for 3 days. Next, the reaction solution was poured into a mixed solution of 100 d of ethyl acetate and 100 d of water, and the organic layer was separated and poured into a mixture of 50 d of water and 50 ml of saturated brine.
Wash sequentially with After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography [Kieselgel 60, Art 7].
734, manufactured by Merck & Co., eluent; toluene: ethyl acetate =
3:1], the melting point is 175-178℃ (decomposition).
1.9 g (yield 70%) of 3-hydroxyacetyl-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester having the following properties was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’ ： νｃｏ １７８０，
１７４５．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ ）δ値：
３、６０（２Ｈ，ｓ）、 ４．２５ （１Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝１８Ｈｚ） 、 ４．４９（１Ｍ、 ｄ。IR (KBr) cm-': νco 1780,
1745.166ONMR (CDCl2) δ value: 3, 60 (2H, s), 4.25 (1H, d, J
=18Hz), 4.49(1M, d.
Ｊ＝１８Ｈ２）、５．０１（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）
。J=18H2), 5.01(ill, d, J=5H2)
.
５、４０（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝ｓＨｆＪ−ａＨｚ＞、
５．５７（ＩＨ，Ｓ） 。5, 40 (IH, dd, J=sHfJ-aHz>,
5.57 (IH, S).
６゜８３（ＩＨ，ｓ） 、 ７．２８（１７Ｎ、 ｍ）
実施例１
３−ヒドロキシアセチル−７−フェニルアセトアミド−
Δ２−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル４００ｍ’ｊおよびパラアセトアルデヒド０．１ｍ
ｌを溶解させた酢！６ｍの溶液に室温で２．７Ｎ酢酸ア
ンモニウムの酢酸溶液２．２ｒｎ１および酢酸第二銅・
１水和物１７０ｍｙを順次加え、同温度で１０時間、ざ
らに、４５〜５０℃で３時間反応させる。ついで、減圧
下に反応液を５蔵まで濃縮し、酢酸エチル２０ｄおよび
水２０ｍＡの混合液中に投入した後、有機層を分取する
。有機層を水２０ｄおよび飽和食塩水２０ｍで順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー［キーゼルゲル６０゜アート７７３４、メルク社製、
溶離液：トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば
、３− （２−メチル−１日−イミダゾール−４−イル
）−７−フェニルアセトアミド−Δ２−セフェムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル５ｏ！Ｉｔｇ（収
率１０％）を得る。6°83 (IH, s), 7.28 (17N, m)
Example 1 3-hydroxyacetyl-7-phenylacetamide-
Δ2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 400 m'j and paraacetaldehyde 0.1 m
Vinegar dissolved in l! Add 2.2rn1 of acetic acid solution of 2.7N ammonium acetate and cupric acetate at room temperature to a 6m solution.
170 my of monohydrate was sequentially added and reacted at the same temperature for 10 hours, then at 45-50°C for 3 hours. Then, the reaction solution was concentrated to 5 volumes under reduced pressure and poured into a mixed solution of 20 d of ethyl acetate and 20 mA of water, and then the organic layer was separated. The organic layer is washed successively with 20 ml of water and 20 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Kieselgel 60° Art 7734, manufactured by Merck & Co., Ltd.
Eluent: toluene:ethyl acetate = 2:1] to give 3-(2-methyl-1-imidazol-4-yl)-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-
Carboxylic acid diphenyl methyl ester 5o! Itg (yield 10%) is obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： ２．Ｉｃ０１７７５，１
７４０．１６６５Ｎ）ＩＲ（ｄ６−０８３０ ）δ値；
２、２７（３Ｈ，ｓ）、 ３．５５ （２Ｈ，ｓ） 、
５．１２ （ＩＮ、 ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）。IR (KBr) cm-1: 2. Ic01775,1
740.1665N) IR (d6-0830) δ value; 2, 27 (3H, s), 3.55 (2H, s),
5.12 (IN, d, J=5Hz).
５．４４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
、 ５．６０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ＩＨｚ）６、７２（Ｉ
Ｈ，ｓ）、 ６．８１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ＩＨｚ）
、 ７．１２（１８，ｓ）。5.44 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz)
, 5.60 (IH, d, J=IHz) 6,72 (I
H,s), 6.81 (IH,d, J=IHz)
, 7.12 (18, s).
７、２７（１５Ｈ，Ｓ）、 ９．１５ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ２）実施例２
３−グリオキシロイル−７−フェニルアセトアミド−△
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル５．４ｇおよび酢！８０Ｉｒ１１の溶液に室温でパラ
アセトアルデヒド４ｒｒ１１および酢酸アンモニウム６
．２ｇを順次加え、同温度で３０分間反応させる。つい
で、減圧下に反応液を３０蛇まで濃縮し、酢酸エチル２
００ｄおよび水２００ｍの混合液中へ投入した後、有機
層を分取する。有機層を水１５０ｍおよび飽和食塩水１
５０ｄで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［キーゼルゲル６０、アート７７３
４、メルク社製、溶離液：トルエン：酢酸エチル＝２：
１］で精製すれば、３−（２−メチル−１日−イミダゾ
ール−４−イル）−７−フェニルアセトアミド−△２−
セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２
、０ｇ（収率３６％）を得る。7, 27 (15H, S), 9.15 (IH, d,
J=8H2) Example 2 3-glyoxyloyl-7-phenylacetamide-△
-Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 5.4g and vinegar! Add paraacetaldehyde 4rr11 and ammonium acetate 6 to a solution of 80Ir11 at room temperature.
．． Add 2g of each in sequence and react at the same temperature for 30 minutes. Then, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 30 mm, and ethyl acetate was added with 2.
After pouring into a mixed solution of 00d and 200ml of water, the organic layer is separated. The organic layer was mixed with 150 ml of water and 1 ml of saturated saline.
After sequentially washing at 50 d, it is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Kieselgel 60, Art 773].
4, manufactured by Merck & Co., eluent: toluene: ethyl acetate = 2:
1], 3-(2-methyl-1-imidazol-4-yl)-7-phenylacetamide-Δ2-
Cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 2
, 0 g (yield 36%).
このものの物性は、実施例１で得られたものと一致した
。The physical properties of this product were consistent with those obtained in Example 1.
同様にして、つぎの化合物を得る。Similarly, the following compound is obtained.
０３− ［２− （ピリジン−３−イル）−１日−イミ
ダゾール−４−イル］−７−フェニルアセトアミド−△
２ーセフェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル
融点；１６０〜１６２°Ｃ（分解）
ＩＲ（にＢｒ） にｇ（−’ ： １，ＩＣ０ １７
７０，１７４０．１６５５ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値；
３、 ６７（２Ｈ， ｓ）、 ５． ２２ （ｌｔｌ，
ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ）。03- [2-(pyridin-3-yl)-1d-imidazol-4-yl]-7-phenylacetamide-△
2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 160-162°C (decomposition) IR (Br) to g (-': 1, IC0 17
70,1740.1655NHR (CDCl2) δ value; 3, 67 (2H, s), 5. 22 (ltl,
d, J=4Hz).
５、４０（ｌｔｌ、 ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ） 、 ５
．６２ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ。5, 40 (ltl, d, J=0.5Hz), 5
．． 62 (IH, dd, J=4Hz.
Ｊ＝８ｔｌｚ）、 ６．６６（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５
Ｈｚ）。J=8tlz), 6.66(IH,d, J=0.5
Hz).
６、７５ （ＩＨ，ｓ）、 ６．８４ （ｉｌｌ、 ｓ
）、 ７．００〜７．４８（１８ｔＬ ｍＬ ８．１２
（Ｉｔｌ、 ｍ）、 ８．４３（ＩＨ，ｍ）。6,75 (IH, s), 6.84 (ill, s
), 7.00-7.48 (18tL mL 8.12
(Itl, m), 8.43 (IH, m).
８、８２（１Ｈ，ｍ）
０３− （２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−７−フェニルアセトアミド−Δ２−セフエム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチル、エステル
融点；１６０〜１６３℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： νＣ０１７６５，１７４
０，１６５ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ値；
０１８６（３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ） 、 １．６３（
２Ｈ，ｍ）、 ２．７０（２Ｈ，ｔ。8,82(1H,m) 03- (2-n-propyl-1H-imidazole-4
-yl)-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl, ester melting point: 160-163°C (decomposition) IR (KBr) cm”: νC01765,174
0,165ON) IR (CDCl2) δ value; 0186 (3H, t, J=6Hz), 1.63(
2H, m), 2.70 (2H, t.
Ｊ＝６Ｈ２）、 ３．５７（２Ｈ，ｓ）、 ５．１５
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ５．２７〜５．５７
（２Ｈ，ｍ）、６．７４（ＩＨ，ｓ）、６．９３〜７
．９０（１９Ｎ、ｍ）
０３− ［２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］−７−フェニルアセトアミド−△２
−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点：１９８〜２００℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７６０，１７
２５．１６５ＯＮ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ値；
３、５５ （２Ｈ，ｓ）、 ５．１５ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ） 。J=6H2), 3.57(2H,s), 5.15
(IH, d, J=5Hz), 5.27~5.57
(2H, m), 6.74 (IH, s), 6.93-7
．． 90 (19N, m) 03- [2-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-4-yl]-7-phenylacetamide-△2
-Cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 198-200°C (decomposed) IR (Br) cm-1 dico 1760,17
25.165ON) IR (d6-DH3O) δ value; 3,55 (2H,s), 5.15 (IH,d,
J=5Hz).
５、４４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
、 ５．７８（ＩＨ，ｓ） 。5, 44 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz)
, 5.78 (IH, s).
６．７２（ＩＨ，ｓ）、７．０２（ＩＨ，ｓ＞、７．１
７（１５Ｍ、ｍ）。6.72 (IH, s), 7.02 (IH, s>, 7.1
7 (15M, m).
７、５４（ＩＨ，ｓ）、 ７．７８（２Ｈ，ｍ）、 ８
．５５ （２Ｈ，ｍ） 。7, 54 (IH, s), 7.78 (2H, m), 8
．． 55 (2H, m).
９．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）
実施例３
３−グリオキシロイル−７−フェニルアセトアミド−Δ
２−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル５．４ｇをエタノール５０ｄに溶解させ空温でニコチ
ンアルデヒド０．９３Ｉｒ１１゜酢酸アンモニウム１．
７ｇおよびメチルアミン・酢酸塩２．８ｇのエタノール
溶液２５ｄを加え、同温度で１時間反応させる。ついで
、反応液を酢酸エチル２００ｄおよび水２００ｍｅの混
合液中へ投入した後、有機層を分取する。有機層を飽和
食塩水１００ｍ１で洗浄した侵、水１００ｄを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でＩ）Ｈ８，Ｏに調整する
。有機層を分取゛し、水１００ｒｄｌおよび飽和食塩水
１００ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー［キーイルゲル６０、アート７
７３４、メルク社製、溶離液；クロロホルム＝７セトン
＝５：１］で精製すれば、融点１７９〜１８０℃（分解
）を示す３−［１−メヂルー２−（ピリジン−３−イル
）−１Ｈ−イミダゾリル−］−］７−フェニルアセトア
ミドーΔ２セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル０．８３ｇ（収率１３％）を得る。9.07 (IH, d, J = 8H2) Example 3 3-glyoxyloyl-7-phenylacetamide-Δ
Dissolve 5.4 g of 2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 d of ethanol and mix with nicotinaldehyde 0.93 Ir 11° and ammonium acetate 1.
Add 25 d of an ethanol solution of 7 g and 2.8 g of methylamine acetate, and react at the same temperature for 1 hour. Then, the reaction solution was poured into a mixed solution of 200 d of ethyl acetate and 200 me of water, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with 100 ml of saturated brine, 100 ml of water was added, and the mixture was adjusted to I) H8,O with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated, washed successively with 100 rdl of water and 100 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Keyil Gel 60, Art 7].
734, manufactured by Merck & Co., eluent; chloroform = 7 setone = 5:1]. When purified with chloroform = 7 setone = 5:1], 3-[1-medyru-2-(pyridin-3-yl)-1H has a melting point of 179-180°C (decomposition). -Imidazolyl-]-]7-phenylacetamide Δ2cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 0.83 g (yield 13%) is obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７６５，１７
４０．１６５５Ｎ）ＩＲ（ｄ６−Ｄ）ＩｓＯ）δ値：
３、５６（２Ｈ，ｓ）、 ３．７２ （３Ｈ，ｓ）、
５．１５ （１１Ｉ、 ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ） 。IR (KBr) cm-1: νco 1765,17
40.1655N) IR (d6-D) IsO) δ value: 3, 56 (2H, s), 3.72 (3H, s),
5.15 (11I, d, J=4Hz).
５、４８（１ｔ（、ｄｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ、 Ｊ＝８Ｈｚ
）、 ５．６０（ＩＨ，ｓ）。5,48(1t(,dd, J=4Hz, J=8Hz
), 5.60 (IH, s).
６、７３（ＩＨ，ｓ）、 ６．９８〜ｙ、４５（１７■
、ｍ）。6, 73 (IH, s), 6.98~y, 45 (17■
, m).
７、９２ （２Ｍ、 ｍ）、 ８．５３（ＩＨ，ｍ）
、 ８．８０（ＩＨ，ｍ）。7,92 (2M, m), 8.53 (IH, m)
, 8.80 (IH, m).
９、０５ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）同様にして、３
−［１−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−
イミダゾリル］−７−フエ二ルアセトアミドーへ２−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得
る。9,05 (IH, d, J=8Hz) Similarly, 3
-[1-methyl-2-(pyridin-4-yl)-1H-
imidazolyl]-7-phenylacetamide to obtain 2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
融点：１８７〜１８８（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ；νｃｏ １７Ｂ５，１７
２５．１６５５ＮＨＲ（ｄ６−０８３０）δ値；
３、５４（２Ｈ，Ｓ）、 ３．７７（３Ｈ，Ｓ）、 ５
．１２ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈ２） 。Melting point: 187-188 (decomposition) IR (Br) cm"; νco 17B5,17
25.1655NHR (d6-0830) δ value; 3, 54 (2H, S), 3.77 (3H, S), 5
．． 12 (IH, d, J=4H2).
５、４４（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
、 ５．６４（ＩＨ，ｓ） 。5, 44 (IH, dd, J=4Hz, J=8Hz)
, 5.64 (IH, s).
８．７２ （ＩＨ，Ｓ）、６．９８（１Ｈ，Ｓ）、７．
２０（１５Ｈ，Ｓ）。8.72 (IH, S), 6.98 (1H, S), 7.
20 (15H, S).
７、４４（１Ｈ，ｓ） 、 ７．５８（２Ｈ，ｍ）、
８．５８（２Ｈ，ｍ） 。7, 44 (1H, s), 7.58 (2H, m),
8.58 (2H, m).
９、０７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４
３−（２−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）−
７−フェニルアセトアミド−Δ２−セフェムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル２．０９を塩化メチレ
ン２０威に溶解させ、−３０℃でトリエチルアミン０．
５２ｄを加え、ついで、ベンジルオキシカルボニルクロ
リド０．６２威および塩化メチレン２ｍｌの混合溶液を
５分間を要して滴下した後、−３０℃で３０分間、さら
に、−１０’ｃで３０分間反応させ°る。反応液を塩化
メチレン２０ｍおよび水３０ｍ１の混合液中へ投入し、
２Ｎ塩酸でｐｊ１３．０に調整する。有機層を分取し、
水３０ｍ１および飽和食塩水３０ｄで順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ついで、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー［キーセルグル６０、アート７７３４、メルク社製、
溶離液；、トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれ
ば、融点２００〜２０５℃（分解）を示す３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−
ミダゾリル）−７−フェニルアセトアミド−Δ２ーセフ
ェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル１．９
９（収率７６、７％）を得る。9,07 (IH, d, J=8Hz) Example 4 3-(2-methyl-1-day-imidazol-4-yl)-
2.09 g of 7-phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 20 g of methylene chloride, and 0.0 g of triethylamine was dissolved at -30°C.
52d was added, and then a mixed solution of 0.62 parts of benzyloxycarbonyl chloride and 2 ml of methylene chloride was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was reacted at -30°C for 30 minutes and then at -10'C for 30 minutes. °ru Pour the reaction solution into a mixed solution of 20 ml of methylene chloride and 30 ml of water,
Adjust pj to 13.0 with 2N hydrochloric acid. Separate the organic layer,
After sequentially washing with 30 ml of water and 30 d of saturated saline,
Dry with anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Kiesselglu 60, Art 7734, manufactured by Merck & Co., Ltd.
3-(1-benzyloxycarbonyl-midazolyl)-7-phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-carboxylic acid exhibiting a melting point of 200-205°C (decomposition) when purified with toluene:ethyl acetate=2:1]. diphenyl methyl ester 1.9
9 (yield 76, 7%) is obtained.
ＩＲ（Ｋ［Ｓｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７７５．１
７５０．１７４０（ｓｈ）。IR(K[Sr) cm-1 Nijico 1775.1
750.1740 (sh).
同様にして、次の化合物を得る。Similarly, the following compound is obtained.
ｏ３− ［１−ベンジルオキシカルボニル−２−（ピリ
ジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾリル］−７−フェニ
ルアセトアミド−△２ーセフェムー４ーカルボン酸ジフ
ェニルメチルエズ４ル融点；９５〜ｉｏｏ℃
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７７０，１
７４０．１６６０ｏ３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−ープロビル−１日−イミダゾリル）−７−７エ二ル
アセトアミドー
酸ジフェニルメチルエステル
融点１９３〜１９５℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７７０，１７
５０．１６６０ｏ３−［１−ベンジルオキシカルボニル
−（ピリジン−４−イル）−１日−イミダゾリル］＝７
−フェニルアセトアミド−Δ２ーセフェムー４ーカルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル融点；１５６〜１５９℃
（分解）
−１。o3- [1-benzyloxycarbonyl-2-(pyridin-3-yl)-1H-imidazolyl]-7-phenylacetamide-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 95~ioo℃ IR (KBr) cm”: νco 1770,1
740.1660o3-(1-benzyloxycarbonyl-probyl-1-day-imidazolyl)-7-7 enylacetamidoic acid diphenylmethyl ester Melting point 193-195°C (decomposition) IR (Br) cm-1 dico 1770,17
50.1660o3-[1-benzyloxycarbonyl-(pyridin-4-yl)-1d-imidazolyl] = 7
-Phenylacetamide-Δ2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 156-159°C
(Decomposition) -1.
ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ，νｃｏ １７６０，１７４０．
１６６０実施例５
３−（２−メチル−１日−イミダゾール−４−−ｉ’／
Ｌｚ１７−フェニルアセトアミド−Δ２ーセフェムー４
ーカルボン酸ジフェニルメチルエステルｓｏｏｍｇを塩
化メチレン８ｄに溶解させ、水冷下、トリフェニルメチ
ルクロリド４ＢＯｍｇおよびトリエチルアミン０．２５
ｒｒ１１を加え、同温度で３Ｑ分間、さらに、室温で１
時間反応させる。ついで、反応液を塩化メチレン２０ｄ
および水２０ｎｅの混合液中へ投入し、有機層を分取す
る。有機層を水２０ｍｌおよび飽和食塩水２０ｒｎｌで
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー［キーセルグル６０、アート７７３４、メル
ク社製、溶離液：トルエン：酢酸エチル＝１０１］で精
製すれば、融点２００〜２０５℃（分解）を示す３−（
２−メチル−１−トリフェニルメチニルメチルエステル
５５０ｍ！ｊ（収率４８．１％）を得る。IR (Br) cm, νco 1760, 1740.
1660 Example 5 3-(2-methyl-1-day-imidazole-4-i'/
Lz17-phenylacetamide-Δ2-cephemu4
-Soomg of carboxylic acid diphenylmethyl ester was dissolved in 8d of methylene chloride, and under water cooling, 4BOmg of triphenylmethyl chloride and 0.25mg of triethylamine were added.
Add rr11 and incubate at the same temperature for 3Q minutes, then at room temperature for 1
Allow time to react. Then, the reaction solution was diluted with 20 d of methylene chloride.
and 20 parts of water, and the organic layer was separated. The organic layer is washed successively with 20 ml of water and 20 rnl of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [Kiesselglu 60, Art 7734, manufactured by Merck & Co., eluent: toluene: ethyl acetate = 101]. 3-(
2-Methyl-1-triphenylmethynylmethyl ester 550m! j (yield 48.1%).
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ニジｃｏ １７７５，１７
４５．１６７０実施例６
３−（２−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）−
７−フェニルアセトアミド−Δ２ーセフェムー４ーカル
ボン酸ジフェニルメチルエステル３９０！ｒＩｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｄに溶解させ、室温でメチ
ルヨーシト０．２３ｍＡおよび炭酸カリウム５００ｍｔ
Ｊを加え、同温度で２時間反応させる。ついで、不溶物
を濾去した後、濾液を酢酸エチル２５威および水２５ｉ
の混合液中へ投入し、有機層を分取する。水１５ｒｎｌ
および飽和食塩水１５ｒＩＩｉで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キーセル
グル６０、アート７７３４、メルク社製、溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝１＝１］で精製すれば、融点１６５
〜１７０℃（分解）を示す３−（１，２−ジメチル−１
日−イミダゾリル）−７−フェニルアセトアミド−Δ２
ーセフェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル
１１０ｍｇ（収率２５．０％）を得る。IR (Br) cm” Nijico 1775,17
45.1670 Example 6 3-(2-methyl-1d-imidazol-4-yl)-
7-Phenylacetamide-Δ2-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 390! rIg to N,
0.23 mA of methyl iosite and 500 mt of potassium carbonate dissolved in 4d of N-dimethylformamide at room temperature.
Add J and react at the same temperature for 2 hours. Then, after removing insoluble materials by filtration, the filtrate was mixed with 25 parts of ethyl acetate and 25 parts of water.
and separate the organic layer. water 15rnl
After sequentially washing with 15rIIi and saturated saline, drying with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure,
The resulting residue was purified by column chromatography [Kiesselglu 60, Art 7734, manufactured by Merck & Co., Ltd., eluent; toluene:ethyl acetate = 1=1] to give a melting point of 165.
3-(1,2-dimethyl-1 showing ~170°C (decomposition)
-imidazolyl)-7-phenylacetamide-Δ2
110 mg (yield 25.0%) of -cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） にｇｌ−’ ；νｃｏ １７７５，
１７４０．１６７０実施例７
３−（２−メチル−１−トリフェニルメヂル−メチルエ
ステル４２０ｍ１を塩化メチレン８ｄに溶解させ、−１
０℃でｍ−クロロ過安息香酸（＄ＩＴ！度８０％＞１２
０１１１ｇを加え、１５分間を要して０℃まで昇温し、
同温度で１５分間反応させる。ついで、反応液を塩化メ
チレン１５ｄおよび水１５ｍｆ！の混合液中へ投入し、
炭酸水素ナトリウム４０ａｙを加えた惇、有機層を分取
する。有機層を水１５威および飽和食塩水１５ｍで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー［キーゼルグル６０、アート７７３４、メルク社
製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１］で精製す
れば、融点１６０〜１７０℃（分解）を示す３−（２−
メチル−１−トリフェニルメチルルメチルエステル−１
−オキシド４１０ｍｇ＜収率９５．７％）を）ｑる。IR(KBr) to gl-'; νco 1775,
1740.1670 Example 7 420 ml of 3-(2-methyl-1-triphenylmedyl-methyl ester was dissolved in 8 d of methylene chloride, -1
m-chloroperbenzoic acid ($IT! degree 80%>12
0111g was added, and the temperature was raised to 0°C over 15 minutes.
React at the same temperature for 15 minutes. Then, the reaction solution was mixed with 15d of methylene chloride and 15mf of water! into the mixture of
After adding 40 days of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was separated. The organic layer is washed successively with 15 parts of water and 15 parts of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [Kiesergl 60, Art 7734, manufactured by Merck & Co., Ltd., eluent; toluene:ethyl acetate = 1:1] to give a melting point of 160-170. 3-(2-
Methyl-1-triphenylmethylmethyl ester-1
- oxide 410 mg<yield 95.7%)).
−１゜
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ 、 ｖｃｏ １７８０，１
７２０．１６７０同様にして、次の化合物を得る・
ｏ３−［２−（ピリジン−３−イル）−１日−イミダゾ
ール−４−イル］−７−フェニルアセトアミド−Δ −
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−
１−オキシド
融点；１９４〜１９７℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ； ｖｃｏ １７７０，１
７２５．１６５０ｏ３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ｎ−プロピル−１日−イミダゾリル）−７−フ
ニニルアセトアミドーΔ −セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル−１−オキシド融点；１９８
〜２０３°Ｃ（分解）
−１゜
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ 、 νＣＯ１７７５，１７６
０，１７３０，１６５０ｏ３−（１，２−ジメチル−１
日−イミダゾリル）−７−フェニルアセトアミド−へ〇
−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
−１−オキシド
融点：１６７〜１７０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： ）、Ｉｃ０ １７７５，
１７２０．１６７００３−［１−メチル−２−（ピリジ
ン−３−イル）ルメチルエステルー１−オキシド
融点；１５８〜１６０℃（分解）
■旧にＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７９０，１７３
０．１６７０実施例８
３−（２−メチル−１−トリフェニルメチル−メチルエ
ステル−１−オキシド４３０ｍｇをＮ、 Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４ｄに溶解させ、−３０°Ｃで三塩化リン
０．２３ｄおよび塩化メチレン１威の混合溶液を２分間
を要して滴下し、同温度で１０分間反応させる。ついで
、反応液を酢酸エチル２０ｒｒｄｌおよび水２０ｍの混
合液中へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６〜７
に保ちながら投入する。有機層を分取し、水１０ｍｌ１
ずつで２回および飽和食塩水１０ｍ１で順次洗浄？た後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キ
ーゼルゲル６０、アート７７３４、メルク社製、溶離液
；トルエン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、融点
２００〜２０５℃（分解）を示す３−（２−メチル−１
−トリフェニルメチル−１日−イミダゾリル）−７−フ
ェニルアセトアミド−Δ３−セフェムー４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル３７０ｍｇ（収率８６．７％
）を得る。-1°IR (Br) cm, VCO 1780,1
720.1670 Similarly, the following compound is obtained: o3-[2-(pyridin-3-yl)-1d-imidazol-4-yl]-7-phenylacetamide-Δ -
Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-
1-oxide melting point; 194-197°C (decomposition) IR (Br) cm”; vco 1770,1
198
~203°C (decomposition) -1°IR (Br) cm, νCO1775,176
0,1730,1650o3-(1,2-dimethyl-1
(imidazolyl)-7-phenylacetamide-to-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1-oxide Melting point: 167-170°C (decomposition) IR (KBr) cm-1: ), Ic0 1775,
1720.167003-[1-Methyl-2-(pyridin-3-yl)ylmethyl ester-1-oxide Melting point; 158-160°C (decomposed) ■Formerly Br) cm-1 dico 1790,173
0.1670 Example 8 430 mg of 3-(2-methyl-1-triphenylmethyl-methyl ester-1-oxide was dissolved in 4 d of N,N-dimethylformamide, and 0.23 d of phosphorus trichloride and A mixed solution of 1 part methylene chloride is added dropwise over a period of 2 minutes, and the reaction is allowed to proceed for 10 minutes at the same temperature.Then, the reaction solution is added to a mixed solution of 20 rrdl of ethyl acetate and 20 m of water, and the pH is adjusted to 6 to 6 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. 7
Add it while keeping it at a constant temperature. Separate the organic layer and add 10ml of water
Wash twice with each and 10 ml of saturated saline? After that, dry with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [Kieselgel 60, Art 7734, manufactured by Merck & Co., Ltd., eluent; toluene:ethyl acetate = 5:1] to give a melting point of 200-205. 3-(2-methyl-1) showing °C (decomposition)
-triphenylmethyl-1 day-imidazolyl)-7-phenylacetamide-Δ3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 370 mg (yield 86.7%)
).
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７７５，１７
３０．１６６０同様にして、次の化合物を１謬る。IR (Br) cm-1 Niji co 1775,17
30.1660 Similarly, prepare the following compound.
ｏ３−［２−（ピリジン−３−イル）−１日−イミダソ
ール−４−イルコーフーフエニルアセトアミドーΔ３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点；１９６〜１９８℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７７５．１７
３０．１６５５ｏ３− （１−ベンジルオキシカルボニ
ル−−プロピル−１日−イミダゾリル）〜７−フニニル
アセトアミドー△３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル
融点；１６５〜１６７°Ｃ（分解）
ＩＲ（にＢｒ） にｇ（−１； νｃｏ １７７５，
１７６０，１７３０．１６５５０３−（１，２−ジメチ
ル−１日−イミダゾリル）−７−フェニルアセトアミド
−△３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル融点；１７８〜１８０’Ｃ（分解）
ＩＲ（に８ｒ） ｃｍ” ； νＣ０ １７７０，１
７２０．１６８００３− ［１−メチル−２−（ピリジ
ン−３−イル）− １ Ｈ−イミダゾリル］ー７ーフェ
ニルアセ１〜アミド−Δ３ーセフェムー４ーカルボン酸
ジフェニルメヂルエステル
融点；１６１〜１６２℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−’ ；νｃｏ １７６０，１
７２０．１６５０実施例９
３−（２−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イ
ミダゾリル）−７−フェニルアセトアミド−△３ーセフ
ェムー４ーカルボン酸ジフェニルエチルエステル１６０
ｍｇをアニソール１．５ｍに懸濁させ、水冷下、トリフ
ルオロ酢酸２威を加え、同温度で３０分間、ざらに空温
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にジエチルエーテル５ｍｌを加え、析出
晶を濾取すれば、融点１８５〜１８８℃（分りを示す３
−（２−メチル−１日−イミダゾール−４−イル）−７
−フェニルアセトアミド−△３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩９０ｍ３（収率８８．５％）
を得る。o3-[2-(pyridin-3-yl)-1-imidazol-4-ylcofuphenylacetamide Δ3-
Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 196-198°C (decomposed) IR (KBr) cm-1 dico 1775.17
30.1655o3-(1-benzyloxycarbonyl-propyl-1-day-imidazolyl)~7-funylacetamido△3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 165-167°C (decomposed) IR ( to Br) to g(-1; νco 1775,
1760,1730.165503-(1,2-dimethyl-1-imidazolyl)-7-phenylacetamide-△3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 178-180'C (decomposition) IR (8r) cm”; νC0 1770,1
720.168003-[1-Methyl-2-(pyridin-3-yl)-1H-imidazolyl]-7-phenylace1-amido-Δ3-cephemu-4-carboxylic acid diphenyl medyl ester Melting point: 161-162°C (decomposed) IR (KBr) cm-'; νco 1760,1
720.1650 Example 9 3-(2-Methyl-1-triphenylmethyl-1H-imidazolyl)-7-phenylacetamide-Δ3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylethyl ester 160
mg was suspended in 1.5 m of anisole, and while cooling with water, 2 parts of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was allowed to react at the same temperature for 30 minutes and at air temperature for 1 hour. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure,
Add 5 ml of diethyl ether to the resulting residue and filter the precipitated crystals to obtain a melting point of 185-188°C (3
-(2-methyl-1d-imidazol-4-yl)-7
-Phenylacetamide-trifluoroacetate of △3-cephemu-4-carboxylic acid 90m3 (yield 88.5%)
get.
ＩＲ（０８３０）ｃｍ−１： νｃｏ １７７５．
１８８０． １６４５Ｎ）ｆＲ （ｄ６−０）１ｓＯ
）δ値：３、 ３６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．
５４（３１， Ｓ）、３． ７４（２Ｈ， Ｓ）。IR (0830) cm-1: νco 1775.
1880. 1645N) fR (d6-0)1sO
) δ value: 3, 36 (IH, d, J=18Hz), 3.
54 (31, S), 3. 74 (2H, S).
３、８６（ＩＮ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．６４（３Ｈ
，ｂｓ）、５．１３（ＩＨ，ｄ。3, 86 (IN, d, J = 18 Hz), 4.64 (3H
, bs), 5.13 (IH, d.
Ｊ＝５１−１２）、 ５． ６８（１Ｎ， ｄｄ， Ｊ
＝５Ｈｚ， Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７． ２４ （５１−１
。J=51-12), 5. 68 (1N, dd, J
=5Hz, J=8Hz), 7. 24 (51-1
.
ｓ）、７．５４（Ｉｌｌ，ｓＬ９．０８（ＩＨ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）同様にして、次の化合物を得る。s), 7.54 (Ill, sL9.08 (IH, d, J
=8Hz) The following compound is obtained in the same manner.
０３−＜１．２−ジメチル−１日−イミダゾリル）７フ
ーフエニルアセトアミドー八３−セフェム−４−カルボ
ン酸のトリフルオロ酢酸塩
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ”１ニジｃｏ １７６５，１７
００．１６５ＯＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値；
２、 ５０（３ｔｌ， ｓ）、 ３． ３９（１Ｍ，
ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ） 、 ３． ６０〜４、 ３０，
（７Ｈ，ｍ）、５． １３（ＩＨ， ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
）、 ５． ６７（ＩＮ， ｄｄ， Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝
８Ｈｚ） 、 ７． ２４（５Ｈ， ｓ）、 ７． ６
０（ｌｔｌ， ｓ）、 ９． ０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝８Ｈｚ）０３− ［２− （ピリジン−３−イル）−
１日−イミダゾール−４−イル］−７−フェニルアセト
アミド−Δ３ーセフェムー４〜カルボン酸のナトリウム
塩
融点：２３０〜２３２°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） に１Ｂ−’ ；νｃｏ １７５０，
１６５０．１６０５ＮＨＲ （ｄ６−ＤＨＳＯ）δ値；
３、 １０ 〜３． ６５ （４Ｈ， ｍ）、 ３．
７４（ＩＨ， ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）。03-<1.2-dimethyl-1-imidazolyl)7fuphenylacetamido83-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate IR (KBr) cm"1 dico 1765,17
00.165ONMR (d6-DMSO) δ value; 2, 50 (3tl, s), 3. 39 (1M,
d, J=18Hz), 3. 60～4, 30,
(7H, m), 5. 13 (IH, d, J=5Hz
), 5. 67 (IN, dd, J=5Hz, J=
8Hz), 7. 24 (5H, s), 7. 6
0(ltl, s), 9. 09 (1H, d, J
=8Hz)03- [2- (pyridin-3-yl)-
1 day-imidazol-4-yl]-7-phenylacetamide-Δ3-cephemu4-sodium salt of carboxylic acid Melting point: 230-232°C (decomposition) 1B-' in IR (KBr); νco 1750,
1650.1605NHR (d6-DHSO) δ value; 3, 10 ~3. 65 (4H, m), 3.
74 (IH, d, J=16Hz).
５、 ０５ （ＩＮ， ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ５．
３０（ＩＨ， ｄｄ， Ｊ＝５Ｈｚ。5, 05 (IN, d, J=5Hz), 5.
30 (IH, dd, J=5Hz.
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７． ２４（５Ｎ， ｓ）、 ７．
３３ 〜７． ５４ （２１−１， ｍ）。J=8Hz), 7. 24 (5N, s), 7.
33-7. 54 (21-1, m).
８、０５（１Ｎ，ｍ）、８．４５（１Ｎ，ｍ）、８．８
１ 〜９．０１（２Ｈ，ｍ）（なお、このナトリウム塩
は得られたトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウムに
溶解させ、カラムクロマトグラフィー（ＬＣ−ＳＯＲＢ
４０−６０ ：ケムコ社製、溶離液１０％アセトニト
リル水溶液）で処理して得られた。）
実施例１０
３−（１−ベンジルオキシカルボニル−−プロピル−１
日−イミダゾリル）−７−フニニルアセトアミドーΔ３
ーセフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
１５０ｍｇ、５０％ギＭＵＭおよびテトラヒドロフラン
１．５戒の）昆合液を５０〜５５℃で２時間反応させる
。ついで、減圧下に溶媒を留去した後、残留物にトルエ
ン５ｄを加え、ふたたび、減圧下に溶媒を留去する。8, 05 (1N, m), 8.45 (1N, m), 8.8
1 to 9.01 (2H, m) (This sodium salt was obtained by dissolving the obtained trifluoroacetate in sodium hydrogen carbonate and performing column chromatography (LC-SORB).
40-60: Manufactured by Chemco, obtained by treatment with a 10% acetonitrile aqueous solution as an eluent. ) Example 10 3-(1-benzyloxycarbonyl--propyl-1
-imidazolyl)-7-funylacetamide Δ3
A mixture of 150 mg of -cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 50% ghee MUM and 1.5 g of tetrahydrofuran is reacted at 50-55°C for 2 hours. Then, after distilling off the solvent under reduced pressure, 5 d of toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure.
得られた残留物をアニソール１ｍＡに懸濁させ、水冷下
、トリフルオロ酢酸１ｄ加え、同温度で３０分間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去した後、残留物に酢
酸エチル５ｄを加え、析出晶を濾取すれば、融点１７９
〜１８１°Ｃ（分解）を示す７−フェニルアセトアミド
−３− （２−ｎ−プロピル−１日−イミダゾール−４
−イル）−Δ３ーセフエムー４ーカルボン酸のトリフル
オロ酢酸塩５５＃２ｇ（収率４’ｇ、３％）を得る。The obtained residue is suspended in 1 mA of anisole, 1 d of trifluoroacetic acid is added under water cooling, and the mixture is reacted at the same temperature for 30 minutes. Then, after distilling off the solvent under reduced pressure, 5 d of ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, giving a melting point of 179.
7-phenylacetamido-3-(2-n-propyl-1 day-imidazole-4) exhibiting ~181 °C (decomposition)
2 g (yield: 4'g, 3%) of trifluoroacetate of trifluoroacetate of -yl)-Δ3-cephemu-4-carboxylic acid is obtained.
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７６５．１
６５ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値：
１．３９（３Ｎ、 ｔ、Ｊ＝６Ｈ２）、１．６８（２８
，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｔ。IR (Br) cm”: νco 1765.1
65ONMR (d6-DMSO) δ value: 1.39 (3N, t, J=6H2), 1.68 (28
, m), 2.77 (2H, t.
Ｊ＝６Ｈｚ） 、 ３．４８（ｌｔｌ、 ｄ、 Ｊ＝１
８Ｈｚ） 、 ３．５５ （２Ｈ，ｓ） 。J=6Hz), 3.48(ltl, d, J=1
8Hz), 3.55 (2H,s).
３゜７０ （１１１，ｄ、Ｊ＝１８１１２）、５．１０
（ＩＨ，ｄ。3゜70 (111, d, J=18112), 5.10
(IH, d.
Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５１（ＩＮ、 ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
Ｊ＝８ｔｌｚ）。J=5Hz), 5.51(IN, dd, J=5Hz,
J=8tlz).
５．６５（３Ｎ、ｂＳ）、７．２４（５Ｎ、Ｓ）。5.65 (3N, bS), 7.24 (5N, S).
７、６３（１Ｎ、Ｓ）、 ８．９８（１Ｈ，ｄ、 Ｊ＝
８Ｈ２）実施例１１
３−（１−ベンジルオキシカルボニル−チル−１日−イ
ミダゾリル）−７−フェニルアセトアミド−△２ーセフ
ェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル５００
ｍｇ、ピリジン０． １威および塩化メチレン５ｄの混
合液に一３０℃で五塩化リン２１０ｍｇを加え、同温度
で１５分間、ざらに、−１０〜−５°Ｃで１時間反応さ
せる。ついで、この反応液に一３０℃でメタノール０、
４４ｒｒ１１を加え、１５分間を要して０℃まで昇温
し、同温度で１時間反応させる。ついで、ジエチルエー
テル１０ｗ１Ｎを加え、１５分間攪拌した後、上清液を
デカンテーションにより除去する。得られた油状物に、
ジエチルエーテル１０ｒｄｌを加え、１５分間殴拌した
後、析出物を濾取し、ジエチルエーテル５ｄずつで３回
洗浄する。これを、塩化メヂレン１５Ｉｒ１１および水
１５ｄの混合液に懸１４】させ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ８．０に調整する。有機層を分取し、水
１０ｄおよび飽和食塩水１０ｍｌで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物にｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え、析出
物を濾取し、ｎ−ヘキサン５ｄで洗浄すれば、７−アミ
ノ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル
−１日−イミダゾリル）−△２ーセフェムー４ーカルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル３５０ｍｙ（収率８４．
３％）を得る。7, 63 (1N, S), 8.98 (1H, d, J=
8H2) Example 11 3-(1-benzyloxycarbonyl-thyl-1-imidazolyl)-7-phenylacetamide-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 500
mg, pyridine 0. 210 mg of phosphorus pentachloride is added to a mixed solution of 100 ml and 5 d of methylene chloride at -30°C, and the mixture is reacted for 15 minutes at the same temperature, then for 1 hour at -10 to -5°C. Next, methanol (0,00%,
44rr11 was added, the temperature was raised to 0°C over 15 minutes, and the reaction was allowed to proceed at the same temperature for 1 hour. Then, 10w1N of diethyl ether was added, and after stirring for 15 minutes, the supernatant liquid was removed by decantation. In the obtained oil,
After adding 10 rdl of diethyl ether and stirring for 15 minutes, the precipitate was collected by filtration and washed three times with 5 dl of diethyl ether each time. This was suspended in a mixed solution of 15Ir11 of methylene chloride and 15d of water, and the pH was adjusted to 8.0 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated, washed sequentially with 10 d of water and 10 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 10 ml of n-hexane was added to the resulting residue, the precipitate was collected by filtration, and washed with 5d of n-hexane to give 7-amino-3-(1-benzyloxycarbonyl). -2-Methyl-1-imidazolyl)-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 350 my (yield 84.
3%).
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１；νｃｏ １７７０．１７
５０同様にして、次の化合物を得る。IR (KBr) cm-1; νco 1770.17
50 The following compound is obtained in the same manner.
ｏ７−アミノ−３−［１−ベンジルオキシカルボニル−
２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾリル］−
△２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル
融点；１１０〜１１５℃
ＩＲ（ＫＢｒ） にｍ−’ ；νｃｏ １７６０．１
７４５（ｓｈ）また対応する△３体を用いて同様に反応
させ次の化合物を得る。o7-amino-3-[1-benzyloxycarbonyl-
2-(pyridin-3-yl)-1H-imidazolyl]-
Δ2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester melting point; 110-115°C m-' in IR (KBr); νco 1760.1
745(sh) and the corresponding Δ3 form are reacted in the same manner to obtain the following compound.
０７−アミノ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−
２−ｎ−プロピル−１日−イミダゾリル）−Δ３ーセフ
ェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点；１１０〜１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７６０．１
７３０（Ｓｈ）０７−アミノ−３−［１−メチル−２−
（ピリジン−３−イル）−１日−イミダゾリル］−Δ３
ーセファム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点；１９３〜１９５℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νＣｏ １７５５，１
７３０実施例１２
（１）３− ［１−ベンジルオキシカルボニル−２−（
ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾリル］−７−フ
ェニルアセトアミド−△２ーセフェムー４ーカルボン酸
ジフェニルメチルエステル２、１４９、ピリジン０．４
６ｒｎｌおよび塩化メチレン２１ｄの混合液に一３０℃
で五塩化リン８２０ｍ’Ｊを加え、同温度で１５分間、
ざらに、−１０〜−５℃で１時間反応させる。ついで、
この反応液に一３０℃でメタノール２．３ｍｌを加え、
１５分間を要して一１０℃まで昇温し、同温度で１、５
時間反応させる。ついで、ジエチルエーテル６０ｄを加
え、３０分間攪拌した後、析出物を濾取し、ジエチルエ
ーテル５ＩＩＩ２ずつで３回洗浄する。これをメタノー
ル２３ｒｒ１１に溶解させ、空温で１２時間攪拌した後
、減圧下に溶媒を留去する。07-amino-3-(1-benzyloxycarbonyl-
2-n-propyl-1-imidazolyl)-Δ3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 110-120°C IR (KBr) cm”: νco 1760.1
730(Sh)07-amino-3-[1-methyl-2-
(pyridin-3-yl)-1-day-imidazolyl]-Δ3
-Cepham-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 193-195°C (decomposition) IR (KBr) cm-1: νCo 1755,1
730 Example 12 (1) 3-[1-benzyloxycarbonyl-2-(
pyridin-4-yl)-1H-imidazolyl]-7-phenylacetamide-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 2,149, pyridine 0.4
A mixture of 6rnl and 21d methylene chloride was heated to -30°C.
820 m'J of phosphorus pentachloride was added at the same temperature for 15 minutes.
Roughly react at -10 to -5°C for 1 hour. Then,
Add 2.3 ml of methanol to this reaction solution at -30°C,
It took 15 minutes to raise the temperature to -10℃, and at the same temperature it was heated to 1.5℃.
Allow time to react. Then, 60 d of diethyl ether was added, and after stirring for 30 minutes, the precipitate was collected by filtration and washed three times with two portions of diethyl ether 5III. This was dissolved in methanol 23rr11, stirred at air temperature for 12 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
得られた残留物に酢酸エチル３０ｍＩｌおよび水３０ｄ
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でＩ）Ｈ２、Ｏ
に調整し、水層を分取する。塩化メチレン３０ｄを加え
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調
整する。有機層を分取し、水３０ｄおよび飽和食塩水３
０ｗｔ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテル１０ｍ１を加え、析出品を濾取すれば、融
点２０５〜２０８°Ｃ（分解）を示す７−アミノ−３−
［２−（ピリジン−４−イル）−１日−イミダゾール−
４−イル］−へ２−セフェムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル５２０Ｉｆｆ（収率３６．０％）を得
る。30 ml of ethyl acetate and 30 d of water were added to the resulting residue.
I) H2, O with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
and separate the aqueous layer. After adding 30 d of methylene chloride, the pH was adjusted to 8.0 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Separate the organic layer and add 30 d of water and 3 d of saturated brine.
After sequentially washing with 0wt1, drying with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 10 ml of diethyl ether was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration to give 7-amino-3-, which had a melting point of 205-208°C (decomposition).
[2-(pyridin-4-yl)-1-day-imidazole-
4-yl]-2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 520Iff (yield 36.0%) is obtained.
ＩＲ（にＢｒ）Ｃｍ−１；νｃｏ １７５０．１７３
０同様にして、次の化合物を得る。IR(niBr)Cm-1; νco 1750.173
The following compound is obtained in the same manner as in 0.
０７−アミノ−３−［２−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル］−△２−セフェムー４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル融点；１６５〜１
７０″Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： １） Ｃｏ １７５０
．１７４０（２）上記（１）の後処理で得られた酢酸エ
チル層に水３０ｄを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ８，０に調整する。有機層を分取し、水３
０ｄおよび飽和食塩水３０ｄで順次洗浄した後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル
１０蛇を加え、析出晶を濾取すれば、無定形晶の７−ア
ミノ−３−［１−ベンジルオキシカルボニル−
日−イミダゾリルコーム２−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル９４０ｍｇ（収率５２、０％
）を１ｑる。07-amino-3-[2-(pyridin-3-yl)-1
H-imidazol-4-yl]-Δ2-cephemu4-
Carboxylic acid diphenylmethyl ester melting point: 165-1
70″C (decomposition) IR (KBr) cm”: 1) Co 1750
．． 1740 (2) After adding 30 d of water to the ethyl acetate layer obtained in the post-treatment in (1) above, the pH is adjusted to 8.0 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Separate the organic layer and add water 3
After sequentially washing with 0 d and 30 d of saturated brine, the solvent was distilled off under reduced pressure. Add 10 portions of diethyl ether to the resulting residue and collect the precipitated crystals by filtration to obtain amorphous 7-amino-3-[1-benzyloxycarbonyl-imidazolylcomb 2-cephem-4-carboxylic acid. Diphenyl methyl ester 940 mg (yield 52, 0%
) is 1q.
ＩＲ（Ｋ［Ｓｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７５０．１
７３０実施例１３
７−アミノ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチル−１日−イミダゾリル）−Δ２ーセフェムー４
ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル３００ｍｒＪを
無水テトラヒドロフラン４ｄに溶解させ、２−（Ｚ）−
メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸２４０ｍｇ、１−ヒドロキ
シベンズトリアゾール・１水和物８０ｍｌおよびＮ．Ｎ
−−ジシクロヘキシルカルボジイミド１２０ｍｇを加え
、空温で１２時間反応させる。ついで、析出晶を濾去し
た後、濾液を酢酸エチル２０ｄおよび水２０ｄの混合液
中へ投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７、
ｏｋ：調整し、有機層を分取する。IR(K[Sr) cm-1: νco 1750.1
730 Example 13 7-amino-3-(1-benzyloxycarbonyl-2
-Methyl-1 day-Imidazolyl)-Δ2-Cephemu4
-Dissolve 300 mrJ of carboxylic acid diphenylmethyl ester in 4d of anhydrous tetrahydrofuran, and prepare 2-(Z)-
240 mg of methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetic acid, 80 ml of 1-hydroxybenztriazole monohydrate and N.I. N
--Add 120 mg of dicyclohexylcarbodiimide and react at air temperature for 12 hours. Then, after filtering off the precipitated crystals, the filtrate was poured into a mixed solution of 20 d of ethyl acetate and 20 d of water, and the pH was adjusted to 7 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
OK: Adjust and separate the organic layer.
水１０ｄおよび飽和食塩水１０ｍで順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［キーセルゲル６
０，アート７７３４、メルク社製、溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝２０ ： １ ］で精製すれば、融点１４
５〜１５０°Ｃ（分解）を示す３−（１ニベンジルオキ
シカルボニル−２−メチル−１日−イミダゾリル）−７
− ［２− （Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリ
フェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−Δ２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル１２０＃ｌｆｆ（収率２３％）を１ｑる。Wash sequentially with 10 d of water and 10 ml of saturated saline, and dry over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Kiesel Gel 6
0, Art 7734, manufactured by Merck & Co., eluent; toluene:
If purified with ethyl acetate = 20:1], the melting point is 14.
3-(1-nibenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-day-imidazolyl)-7 showing 5-150°C (decomposition)
- [2-(Z)-Methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide]-Δ2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester 120 #lff (yield 23%) 1 q.
ＩＲ（ＫＩ３ｒ） ｃｍ−１ ニジｃｏ １７７０，
１７５０．１６７０同様にして、次の化合物を得る。IR (KI3r) cm-1 Niji co 1770,
The following compound is obtained in the same manner as 1750.1670.
０３− ［１−ベンジルオキシカルボニル−２−（ピリ
ジン−３−イル）−１８−イミダゾリル］−７− ［２
− （Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニル
メチルアミンチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
△２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル
融点；１４０〜１５０’Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） Ｃｍ−’ ；νｃｏ １７γ０，
１７５０（ｓｈ）、 １６７０ｏ７−［２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］ −３− ［２−
（ピリジン−３ーイル）−１日−イミダゾール−４−
イル］ー△２ーセフェムー４ーカルボン酸ジフェニルメ
チルエステル
融点；１５６〜１５８℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１ニジｃｏ １７７０，１７
４０．１６５０ｏ７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−
２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３− ［２− （ピリジン−４
−イル）−１日−イミダゾール−４−イル］ー△２ーセ
フェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点；１９８〜２０１℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７６５，１
７４０．１６６０また対応するΔ３体を用いて同様に反
応させ次の化合物を得る。03- [1-benzyloxycarbonyl-2-(pyridin-3-yl)-18-imidazolyl]-7- [2
-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide]-
Δ2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester melting point; 140-150'C (decomposed) IR (KBr) Cm-'; νco 17γ0,
1750(sh), 1670o7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide] -3- [2-
(pyridin-3-yl)-1 day-imidazole-4-
[Il]-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 156-158°C (decomposition) IR (KBr) cm-1 dico 1770,17
40.1650o7-[2-(Z)-methoxyimino-
2-(2-triphenylmethylaminethiazole-4-
yl)acetamide]-3- [2- (pyridine-4
-yl)-1 day-imidazol-4-yl]-△2-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 198-201°C (decomposition) IR (KBr) cm-1: νco 1765,1
740.1660 and the corresponding Δ3 isomer is reacted in the same manner to obtain the following compound.
０３− （１−ベンジルオキシカルボニル−２−ｎ＝プ
ロピル−１Ｈ−イミダゾリル）−７−［２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−△３ニセフエム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点；１６０〜１６３℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） に１１−１；νｃｏ １７８０，１
７６５．１７４０（ｓｈ）。03- (1-benzyloxycarbonyl-2-n=propyl-1H-imidazolyl)-7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide]- Δ3 Nicefem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 160-163°C (decomposed) IR (KBr) 11-1; νco 1780,1
765.1740 (sh).
０３−［１−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ−イミダゾリル］−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−△３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル
融点：２１５〜２１７℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７７０，１
７３０．１６７０実施例１４
３−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１
日−イミダゾリル）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−△２−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル５６０ｍｙを塩化メチ
レン６Ｉｎ１に溶解させ、−１０℃でｍ−クロロ過安息
香酸（純度８０％＞１３０ｍｙを加え、１５分間を要し
て、０℃まで昇温し、同温度で１５分間反応させる。03-[1-methyl-2-(pyridin-3-yl)-1
H-imidazolyl]-7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazole-
4-yl)acetamido]-Δ3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 215-217°C (decomposed) IR (KBr) cm-1: νco 1770,1
730.1670 Example 14 3-(1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1
-imidazolyl)-7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazole-
4-yl)acetamido]-△2-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (560 my) was dissolved in methylene chloride (6In1), m-chloroperbenzoic acid (purity 80%>130 my) was added at -10°C, and the mixture was incubated for 15 min. In short, the temperature is raised to 0°C and the reaction is carried out at the same temperature for 15 minutes.
ついで、反応液を塩化メチレン１５ｄおよび水１！Ｍの
混合液中へ投入し、炭酸水素ナトリウム４７ｍ３を加え
た後、有機層を分取する。有機層を水１０ｍ１および飽
和食塩水１０ｍ１で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲル６０、ア
ート７７３４、メルク社製、溶離液：トルエン：酢酸エ
チル−２＝１コで精製すれば、。ｉ点１６８〜１７２°
Ｃ（分解）を示す３−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−メチル−１日−イミダゾリル）−７−［２−（Ｚ
）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−△３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１
−オキシド３４０ｍ！ｊ（収率６０．０％）を得た。Then, the reaction solution was mixed with 15 d of methylene chloride and 1 ml of water. After adding 47 m3 of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was separated. The organic layer is washed successively with 10 ml of water and 10 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography [Kieselgel 60, Art 7734, manufactured by Merck & Co., eluent: toluene:ethyl acetate-2=1]. i point 168~172°
3-(1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-imidazolyl)-7-[2-(Z
)-Methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide]-△3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1
-Oxide 340m! j (yield 60.0%) was obtained.
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ； νｃｏ １７９０，１７
５５．１７４０（ｓｈ）、１６８０同様にして、次の化
合物を得る。IR (KBr) cm”; νco 1790,17
55. The following compound is obtained in the same manner as 1740 (sh) and 1680.
０３−［１−ベンジルオキシカルボニル−２−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールコ−７−［２−（
Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチル
アミンチアゾール−４−イル）アセトアミド］−△３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−
１−オキシド融点；１７０〜１７５°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７９０．１７
６５（ｓｈ）、１７３０゜ｏ７− ［２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミＨアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］ −３−［２−（ピリ
ジン−４−イル）−１日−イミダゾール−４−イルコー
ム３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル−１−オキシド
融点；１９０〜１９５°Ｃ（分解）
ＩＲ（にＢｒ） に１Ｂ−１； νｃｏ １７８０，
１７２５．１６７０ｏ７−［２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−［２−（ピリジン−３
−イル）−１日−イミダゾール−４−イル］−△３−セ
フェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１
−オキシド
融点：１８０〜１８２℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７８０，１
７２０．１６７０実施例１５ ′
３−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１
日−イミダゾリル）−７−［２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−
４−イル）アセトアミドコ−△３−セフェムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド３００
ｍｙをＮ、Ｎ−ジメヂルホルムアミド３ｒｎｌに溶解さ
せ、−３０℃て三塩化リン０．１３ｒｄｌを滴下し、同
温度で１０分間反応させる。ついで、反応液を酢酸エチ
ル２０ｍｅおよび水２０ｄの混合液中へ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でＩ）Ｈを６．０〜７．０に保持しなが
ら投入する。有機層を分取し、水１０ｍ１および飽和食
塩水１０ｍ１で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［キーイルゲル６０、アート７７
３４、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２
：１］で精製すれば、融点１８２〜１８８℃（分解）を
示す３−（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル
−１Ｈ−イミダゾリル）−７−［２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−△３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエーテル２６０ｍｇ（収率
８７ 、 Ｏ’％”）を得る。03-[1-benzyloxycarbonyl-2-(pyridin-3-yl)-1H-imidazole-7-[2-(
Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide]-△3-
Cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-
1-oxide melting point; 170-175°C (decomposition) IR (KBr) cm”: νco 1790.17
65(sh), 1730°o7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylamiHazol-4-yl)acetamide]-3-[2-(pyridin-4-yl) -1 day-Imidazol-4-ylcomb 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1-oxide melting point; 190-195°C (decomposition) IR (Br) to 1B-1; νco 1780,
1725.1670o7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazole-
4-yl)acetamide]-3-[2-(pyridine-3
-yl)-1-imidazol-4-yl]-△3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1
-Oxide melting point: 180-182°C (decomposed) IR (KBr) cm-1: νco 1780,1
720.1670 Example 15' 3-(1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1
-imidazolyl)-7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazole-
4-yl)acetamidoco-△3-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1-oxide 300
my is dissolved in 3rnl of N,N-dimethylformamide, 0.13rdl of phosphorus trichloride is added dropwise at -30°C, and the mixture is reacted at the same temperature for 10 minutes. Then, the reaction solution is poured into a mixture of 20 me of ethyl acetate and 20 d of water while maintaining I)H at 6.0 to 7.0 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated, washed with 10 ml of water and 10 ml of saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography [Keyil Gel 60, Art 77].
34, manufactured by Merck & Co., eluent; toluene: ethyl acetate = 2
:1], 3-(1-benzyloxycarbonyl-2-methyl-1H-imidazolyl)-7-[2-(Z)-methoxyimino-2- (2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide]-△3-cephem-4-
260 mg of carboxylic acid diphenylmethyl ether (yield 87, O'%'') is obtained.
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ： νＣｏ １７７０．１７
５５．１７３０（Ｓｈ）、 １１３７５同様にして、次
の化合物を得る。IR (Br) cm”: νCo 1770.17
55.1730 (Sh), 11375 The following compounds are obtained in the same manner as 11375.
０３−［１−ベンジルオキシカルボニル−（ピリジン−
３−イル）−１日−イミダゾリル］−７− ［２− （
Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミトコ−Δ３ー
セフェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチルエステル
融点；１３０〜１４０℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−’ ； νｃｏ １７７０．
１７３０（ｓｈ）、１８７００７− ［２− （Ｚ）−
メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［２−
（ピリジン−３ーイル）−１日−イミダゾール−４−イ
ル］ーΔ３ーセフェムー４ーカルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル
融点：１９０〜１９２℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７７０，１
７２５．１６７０ｏ７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］ −３− ［２− （ピリジン
−４−イル）−１日−イミダゾール２−４−イルコーム
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル
融点： ２００〜２０５℃（分解）
ＩＲ（ＫＩ３ｒ） に（Ｂ−１；νｃｏ １７７０，
１７２０．１６６０実施例１６
３−（１−ベンジルオキシカルボニル−チル−１１〜１
−イミダゾリル）−７− ［２− （Ｚ）−メトキシイ
ミノ−２− （２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−△３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル２００ｍｙをアニ
ソール２ｍｌに懸濁させ、水冷下、トリフルオロ酢Ｍ２
ｄを加え、同温度で３０分間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にテトラヒドロ７ラ
ン５ｄおよび５０％ギ１１０ｒｒｔｌを加え、５０〜５
５°Ｃで２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に酢酸エチル５ｍｆ！を加え、析出物を濾取する。03-[1-benzyloxycarbonyl-(pyridine-
3-yl)-1-day-imidazolyl]-7- [2- (
Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamitoco-Δ3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester melting point; 130-140°C (decomposition) IR (Br) cm-'; νco 1770.
1730 (sh), 187007- [2- (Z)-
Methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[2-
(Pyridin-3-yl)-1d-imidazol-4-yl]-Δ3-cephemu-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 190-192°C (decomposed) IR (KBr) cm-1: νco 1770,1
725.1670o7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazole-4
-yl)acetamide] -3- [2- (Pyridin-4-yl)-1 day-imidazol 2-4-ylcomb 3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester Melting point: 200-205°C (decomposed) IR ( KI3r) to (B-1; νco 1770,
1720.1660 Example 16 3-(1-benzyloxycarbonyl-thyl-11-1
-imidazolyl)-7- [2- (Z)-methoxyimino-2- (2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide]-△3-cephem-4-
200 my of carboxylic acid diphenyl methyl ester was suspended in 2 ml of anisole, and trifluoroacetic acid M2 was added under water cooling.
Add d and allow to react at the same temperature for 30 minutes. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 5d of tetrahydro7ran and 110rrtl of 50% ghee were added to the resulting residue.
Incubate for 2 hours at 5°C. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 5 mf of ethyl acetate was added to the residue. is added and the precipitate is collected by filtration.
この粗生成物を水５ｄに懸濁ぎ唾、炭酸水素ナトリウム
３５ｍｇを加えて溶解させた後、カラムクロマトグラフ
ィー（ＬＣ−ＳＯＲＢ ４０−６０ ：ケムコ社製，溶
離液１０％アセトニトリル水溶液）で精製すれば、融点
２５０℃以上を示す７− ［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（２−メチル−１日−イミダゾール−４
−イル）−△３ーセフェムー４ーカルボン酸のナトリウ
ム塩５０ｍＦＩ（収率５１．６％）を得る。This crude product was suspended in 5 d of water, dissolved by adding saliva and 35 mg of sodium bicarbonate, and purified by column chromatography (LC-SORB 40-60: manufactured by Chemco, eluent: 10% acetonitrile aqueous solution). For example, 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-(2-methyl-1-imidazole-4) having a melting point of 250°C or higher
50 mFI (yield: 51.6%) of the sodium salt of -yl)-Δ3-cephemu-4-carboxylic acid is obtained.
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７５５．１
６５０．１６０ＯＮＭＲ （ｄ６−ＤＨＳＯ）δ値：
２、２９（３Ｈ，ｓ）、３．５５ 〜４．１０（５Ｍ，
ｍ）、５．１０（１１１，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４２
（ＩＮ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）。IR (Br) cm”: νco 1755.1
650.160ONMR (d6-DHSO) δ value: 2, 29 (3H, s), 3.55 ~ 4.10 (5M,
m), 5.10 (111, d, J=5Hz), 5.42
(IN, dd, J=5Hz, J=8Hz).
６、８０（ＩＨ，Ｓ）、 ７．１０ 〜７．２５（４Ｎ
，ｍ）、９．４６（ＩＮ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
同様にして、次の化合物を得る。6, 80 (IH, S), 7.10 ~ 7.25 (4N
, m), 9.46 (IN, d, J=8Hz) Similarly, the following compound is obtained.
０７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３− ［２
− （ピリジン−３−イル）−１日−イミダシ−ルー４
−イル］−△３−セフェムー４−力ルボン酸のナトリウ
ム塩
融点；２５０℃以上
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７５０．１
６５０．１６０ＯＮＨＲ（Ｄ ２０）δ値；
３．６４（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．８０〜４
．１０（４８，ｍ）。07-[2-(2-aminothiazol-4-yl-2-
(Z)-methoxyiminoacetamide]-3- [2
- (Pyridin-3-yl)-1 day-Imidacylu 4
Sodium salt of carboxylic acid Melting point: 250°C or higher IR (Br) cm-1: νco 1750.1
650.160ONHR(D20) δ value; 3.64(It(,d,J=18Hz), 3.80~4
．． 10 (48, m).
５、２５ （１Ｎ、 ｄ、 Ｊ＝５Ｈ２） 、 ５．７
８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈ２）、 ６．９８（ＩＨ，ｓ
）、７．−２３（１１１，ｓ）、７．４０（ＩＨ，ｍ）
、８．０２ 。5, 25 (1N, d, J=5H2), 5.7
8 (IH, d, J=5H2), 6.98 (IH, s
), 7. -23 (111, s), 7.40 (IH, m)
, 8.02.
（ＩＨ，ｍ）、 ８．４１ （１）１． ｍ）、 ８．
７６（ＩＨ，ｍ）０７− ［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（２−ｎ−プロピル−１日−イミダゾール
−４−イル）−△３−セフェムー４−カルボン酸のす１
−リウム塩
融点；２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７５０，１
６５０．１６０ＯＮ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ値：
０、９０（３ｔｌ、 ｔ、 Ｊ＝６）１ｚ）、 ２．６
３（２Ｈ，ｍ）、 ２．５５ （２Ｎ、 ｍ）。(IH, m), 8.41 (1)1. m), 8.
76(IH,m)07-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-(2-n-propyl-1-imidazol-4-yl )-△3-cephemu-4-carboxylic acid 1
-Rium salt melting point: 250°C or higher IR (KBr) cm”: νco 1750,1
650.160ON) IR (d6-DH3O) δ value: 0, 90 (3tl, t, J=6)1z), 2.6
3 (2H, m), 2.55 (2N, m).
３．５０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１８）１ｚ） 、 ３．７
０〜４．０２ （４Ｈ，ｍ）。3.50 (IH, d, J=18)1z), 3.7
0-4.02 (4H, m).
５．０７（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝５ｔｉｚ）、５．４０（１ｈ
、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。5.07 (1M, d, J=5tiz), 5.40 (1h
, dd, J=5Hz.
Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８１（ＩＮ、ｓ）、７．１０（４Ｈ
，ｂｓ）、９．３７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７
７− ［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリ
フェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］ −３−［２−（ピリジン−３−イル）−１日−
イミダゾール−４−イル］−Δ３−セフェムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル１２０ｍ’ｊ、メチル
ヨーシト０．１ｍおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１威の溶液を、室温で３時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル１０ｄを加え、析出物を濾取する。ジイソプロピ
ルエーテル５ｄで２回洗浄し、乾燥すれば、融点１６５
〜１６８℃（分解）を示す７− ［２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］ −３−［２−（１−
メチル−３−ピリジニオ）−１日−イミダゾール−４−
イルコーム３−セフェム−４−カルシンン酸ジフェニル
メチルエステルイオダイド１３０Ｉｒ１ｇ（収率９４．
２％）を得る。J=8Hz), 6.81 (IN, s), 7.10 (4H
, bs), 9.37 (IH, d, J=8Hz) Example 17 7-[2-(Z)-Methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-yl)acetamide] -3 -[2-(pyridin-3-yl)-1 day-
A solution of 120 m'j of diphenylmethyl ester of [imidazol-4-yl]-Δ3-cephemu 4-carboxylic acid, 0.1 m of methyl iosite and 1 part of N,N-dimethylformamide is allowed to react at room temperature for 3 hours. Then, the solvent is distilled off under reduced pressure, diisopropyl ether 10d is added to the resulting residue, and the precipitate is collected by filtration. After washing twice with diisopropyl ether 5d and drying, the melting point is 165.
7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[2-(1-
Methyl-3-pyridinio)-1-day-imidazole-4-
Ilcomb 3-cephem-4-calcinic acid diphenylmethyl ester iodide 130Ir1g (yield 94.
2%).
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７７０，１７
２５．１６５０同様にして、次の化合物を得る。IR (KBr) cm-1: νco 1770,17
25.1650 The following compound is obtained in the same manner.
ｏ７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリ
フェニルメチルアミンチアゾール−４−イー）アセ１−
アミド］ −３−［２−（１−メチルールメチルエステ
ルイオダイド
融点；１７５〜１７７°Ｃ（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νＣ０１７７０，１７２
０，１６５０（Ｓｈ）０７− ［２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセ］・アミド］−３−［’ｌ−メチル
ー２−工二ルメチルエステルイオダイド
融点；１６８〜１７０℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１ニジＣｏ １７Ｂ０，１７
２０．１８５０メチルクロリドの代りに、シクロプロピ
ルメチルプロミドを用いてヨウ化カリウムの存在下上記
と同様に反応させ次の化合物を得る。o7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminethiazol-4-e)ace1-
Amide] -3-[2-(1-methylyl methyl ester iodide melting point; 175-177°C (decomposition) IR (KBr) cm-1: νC01770,172
0,1650(Sh)07-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)ace]amide]-3-['l-methyl-2- Methyl ester iodide melting point; 168-170°C (decomposed) IR (Br) cm-1 NidiCo 17B0,17
20.1850 Instead of methyl chloride, cyclopropyl methyl bromide is used and reacted in the same manner as above in the presence of potassium iodide to obtain the following compound.
ｏ７−［２−（Ｚ＞−メトキシイミノ−２−（２−トリ
フェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］ −３−［２−（１−シクロプロピルメチル−４
−ピリジニオ） −１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−
△３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルイオダイド融点； １７５〜１８０ ’Ｃ（分！＞
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−１： νＣ０１７Ｂ０，１７２
０．１６５０ｏ７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２
−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−［１−メチル−２−（１−シ
クロプロピルメチル−３−ピリジニオ）−１Ｈ−イミダ
ゾリル］−△３−セフェム−４−カルリボン酸ジフエニ
ルメチルエステルイオダイド融点：１５５〜１５６℃（
分解）
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１；νｃｏ １７６０，１７
２０．１６５０実施例１８
７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフ
ェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］ −３−［２−（１−メチル−３−ピリジニオ）−
１日−イミダゾール−４−イル］−△３−セフェムー４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルイオダイド１３
（ＣＩをアニソール２ｇ認に懸濁させ、水冷下、トリフ
ルオロ酢酸１ｄを加え、同温度で１時間反応させる。つ
いで減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にテトラヒ
ドロフラン１．５ｄおよび５０％ギ酸３ｄを加え、５０
〜５５℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、
残留物にジエチルエーテル５ｄを加え、析出物を濾取す
る。この生成物を水１０Ｉ＋！ｉ２および酢酸エチル５
ｄに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２２ｍ３を加えて）
各面させた後、水層を分取する。o7-[2-(Z>-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide] -3-[2-(1-cyclopropylmethyl-4)
-pyridinio) -1H-imidazol-4-yl]-
△3-cephemu 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester iodide melting point; 175-180'C (min!>
IR (Br) cm-1: νC017B0,172
0.1650o7-[2-(Z)-methoxyimino-2
-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[1-methyl-2-(1-cyclopropylmethyl-3-pyridinio)-1H-imidazolyl]-△3-cephem-4- Carribonic acid diphenylmethyl ester iodide Melting point: 155-156℃ (
decomposition) IR (KBr) cm-1; νco 1760,17
20.1650 Example 18 7-[2-(Z)-methoxyimino-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[2-(1-methyl-3-pyridinio) −
1 day-imidazol-4-yl]-△3-cephemu4
-Carboxylic acid diphenylmethyl ester iodide 13
(Cl was suspended in 2 g of anisole, 1 d of trifluoroacetic acid was added under water cooling, and the reaction was allowed to proceed at the same temperature for 1 hour. The solvent was then distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was mixed with 1.5 d of tetrahydrofuran and 1 d of trifluoroacetic acid. Add 3d of 50% formic acid,
React for 2 hours at ~55°C. The solvent was distilled off under reduced pressure,
Diethyl ether 5d is added to the residue, and the precipitate is collected by filtration. This product was mixed with 10 I+ of water! i2 and ethyl acetate5
d and added 22 m3 of sodium hydrogen carbonate)
After each side is separated, separate the aqueous layer.
減圧下に、水層を約５ｒｒＩｌまで濃縮した後、カラム
クロマトグラフィー［ＬＣ−５ＯＲ８４０〜６０：ケム
コ社製、溶離液；”１０％アセトニトリル水溶液コで精
製すれば、融点２５０℃以上を示す７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２−（１−メチル−３−ピ
リジニオ）−１ト１−イミダゾール−４−イル］−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸の分子内塩３０ｍｇ（収率
４６．２％）を得る。After concentrating the aqueous layer to about 5 rrIl under reduced pressure, the aqueous layer was purified by column chromatography [LC-5OR840-60: manufactured by Chemco Co., Ltd., eluent; [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[2-(1-methyl-3-pyridinio)-1-imidazol-4-yl] −Δ3
- Obtain 30 mg (yield 46.2%) of the inner salt of cephemu-4-carboxylic acid.
−１゜
ＩＲ（にＢｒ）Ｃｍ、νｃ＝ｏ １７５０，１６５０
．１５９ＯＮＨＲ（九−〇Ｈ３Ｏ）δ値；
３．３０〜４．００（５Ｍ、ｍ）、４．３８（３１１，
ｓ）、５．１４（ｉｌｌ、ｄ。-1°IR (Br) Cm, νc=o 1750, 1650
．． 159ONHR (9-0H3O) δ value; 3.30-4.00 (5M, m), 4.38 (311,
s), 5.14 (ill, d.
Ｊ＝５ｔｌｚ）、５．４５（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
Ｊ＝８Ｈｚ）。J=5tlz), 5.45(1N, dd, J=5Hz,
J=8Hz).
６．８２（ＩＨ，Ｓ）、７．１１（２Ｍ、ｂｓ）、７．
５２（ＩＨ，Ｓ）。6.82 (IH, S), 7.11 (2M, bs), 7.
52 (IH, S).
８．０５（１Ｍ、ｍ）、８．４８〜８．８２（２Ｍ、ｍ
）。8.05 (1M, m), 8.48-8.82 (2M, m
).
９．２０〜９．５２ （２Ｈ，ｍ） 同様にして、次の化合物を得る。9.20-9.52 (2H, m) Similarly, the following compound is obtained.
０７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）−１日−イミダゾール
−４−イル］−△３−セフェムー４−カルボン酸の分子
内塩
融点：２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ−１： νｃｏ １７５０．１
６５０（ｓｈ）、１５９ＯＮＨＲ（ｄ６−ＯＨ３Ｏ）δ
値；
３、５４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１８Ｈ７）、 ３．７５
〜４．０５ （４Ｈ，ｍ）。07-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[2-
Intramolecular salt of (1-methyl-4-pyridinio)-1d-imidazol-4-yl]-△3-cephemu-4-carboxylic acid Melting point: 250°C or higher IR (KBr) cm-1: νco 1750.1
650(sh), 159ONHR(d6-OH3O)δ
Value: 3, 54 (IH, d, J=18H7), 3.75
~4.05 (4H, m).
４、２０（３Ｎ、 Ｓ） 、 ５．１５ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈ２）。4, 20 (3N, S), 5.15 (IH, d,
J=5H2).
５、４９（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝８ＮＺ）
、 ６．８１ （ＩＮ、 Ｓ）。5, 49 (IH, dd, J=5H2, J=8NZ)
, 6.81 (IN, S).
７、１２（２１（、ｂＳ）、７．６４（１１（、Ｓ）、
８．０５（２ｔｌ、ｍ）。7, 12(21(,bS), 7.64(11(,S),
8.05 (2tl, m).
８．７０（２Ｈ，ｍ）、９．４４（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）ｏ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［
２−（１−シクロプロピルメチル−４−ごリジニオ）−
１日−イミダゾール−４−イル］−△３−セフェムー４
−カルボン酸の分子内塩融点；２５０℃以上
ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ” ： νｃｏ １７５０．１
６５０（ｓｈ）、１５９ＯＮ）ｆＲ（ｄ６−Ｄ）ＩｓＯ
）δ値；
０．６０（４Ｎ、ｍ）、１．２８（ＩＨ，ｍ）、 ３．
４０〜４．０５（５Ｎ、 ｍ）、 ４．３５ （２Ｎ、
ｍ）、 ５．１５ （ｌｔｌ、 ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）
。8.70 (2H, m), 9.44 (1M, d, J=8H
z) o7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)
-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[
2-(1-cyclopropylmethyl-4-gorizinio)-
1 day-imidazol-4-yl]-△3-cephemu4
- Intramolecular salt melting point of carboxylic acid; 250°C or higher IR (KBr) cm”: νco 1750.1
650(sh), 159ON)fR(d6-D)IsO
) δ value; 0.60 (4N, m), 1.28 (IH, m), 3.
40~4.05 (5N, m), 4.35 (2N,
m), 5.15 (ltl, d, J=5Hz)
.
５、４８（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｊ＝９Ｈｚ）
、 ６．８３（ＩＨ，ｓ）。5, 48 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz)
, 6.83 (IH, s).
７．１０（２ｔｌ、 ｂｓ）ｉ ７．７０（１１−１，
ｓ） 、 ８．１０（２ｔｌ、 ｍ） 。7.10(2tl, bs)i 7.70(11-1,
s), 8.10 (2tl, m).
８、８７（２Ｈ，ｍ）、 ９．４１ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ
＝９Ｈ２）ｏ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−
３−［１−メチル−２−（１−メチル−３−ピリジニオ
）−１日−イミダゾリル］−Δ３−セフェム−４−カル
ボン酸の分子内塩
融点；２２５〜２２８℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ” ニジｃｏ１７４５．１６５０
．１５８ＯＮＨＲ（ｄ６−０８３０）δ値；
３、５８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１８ＮＺ）、 ３．７５〜
４．１５（７Ｈ，ｍ）。8, 87 (2H, m), 9.41 (IH, d, J
=9H2)o7-[2-(2-aminothiazole-4-
yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-
Intramolecular salt melting point of 3-[1-methyl-2-(1-methyl-3-pyridinio)-1-day-imidazolyl]-Δ3-cephem-4-carboxylic acid; 225-228°C (decomposition) IR (in Br ) cm” Niji co1745.1650
．． 158ONHR (d6-0830) δ value; 3, 58 (IH, d, J=18NZ), 3.75 ~
4.15 (7H, m).
４、４０（３Ｎ、 ｓ）、 ５．５２ （ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈ２，Ｊ＝８Ｈｚ） 。4, 40 (3N, s), 5.52 (IH, dd,
J=5H2, J=8Hz).
４、９８（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ） 、 ６．７４（
ＩＨ，ｓ） 。4,98(IH,d, J=5Hz), 6.74(
IH,s).
７、１８（２Ｈ，ｂｓ） 、 ７．４４（１Ｍ、 ｓ）
、 ８．００（１ｔｌ、 ｍ） 。7, 18 (2H, bs), 7.44 (1M, s)
, 8.00 (1tl, m).
８．６０〜９．００（２Ｈ，ｍ）、９．３０（ｌｔｌ、
ｍ） 。8.60-9.00 (2H, m), 9.30 (ltl,
m).
９゜４２ （１８，ｄ、 Ｊ＝８Ｈ２）０７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル−２−（
１−シクロプロピルメチル−３−ピリジニオ）−１Ｈ−
イミダゾリル］−△３−セフェムー４−カルボン酸の分
子内塩融点；２２０〜２２３℃（分解）
ＩＲ（にＢｒ） ｃｍ−’ ニジｃｏ １７４０．１
６５０（ｓｈ）、１５８ＯＮ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）
δ値；
０．６６（４Ｎ、ｍ）、 １．５０ （ｌｔｌ、ｍ）
、３．６５（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．８０〜４
．２２ （７Ｈ，ｍ）。9゜42 (18, d, J=8H2)07-[2-(
2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamide]-3-[1-methyl-2-(
1-cyclopropylmethyl-3-pyridinio)-1H-
Intramolecular salt of [imidazolyl]-Δ3-cephemu-4-carboxylic acid Melting point; 220-223°C (decomposition) IR (Br) cm-' Nizi co 1740.1
650(sh), 158ON)IR(d6-DH3O)
δ value; 0.66 (4N, m), 1.50 (ltl, m)
, 3.65 (1N, d, J=18Hz), 3.80~4
．． 22 (7H, m).
４．１２ （２Ｎ、 ｍ）、 ５．０２ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈ２） 。4.12 (2N, m), 5.02 (IH, d,
J=5H2).
５、 ！１ｒ３（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｊ＝８
Ｈｚ）、 ６．７４（ＩＨ，Ｓ）。5.! 1r3 (IH, dd, J=5Hz, J=8
Hz), 6.74 (IH, S).
７．１６（２Ｈ，ｂｓ）、７．５４（１１１，Ｓ）、８
．１１（ＩＨ，ｍ）。7.16 (2H, bs), 7.54 (111, S), 8
．． 11 (IH, m).
Claims (1)
基を、Ｒ＾２は置換または保護されていてもよいイミダ
ゾリル基を、Ｒ＾３は保護されていてもよいカルボキシ
ル基またはカルボキシラト基を示す。］ で表わされるセフアロスポリン類およびその塩。(1) General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R^1 is a hydrogen atom, an amino protecting group, or an acyl group, R^2 is an imidazolyl group that may be substituted or protected, R^3 represents an optionally protected carboxyl group or carboxylate group. ] Cephalosporins and their salts.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1418286 | 1986-01-25 | ||
| JP61-14182 | 1986-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252791A true JPS62252791A (en) | 1987-11-04 |
Family
ID=11853991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61153867A Pending JPS62252791A (en) | 1986-01-25 | 1986-06-30 | Novel cephalosporin compound and salt thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62252791A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0359536A2 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-21 | Beecham Group Plc | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
-
1986
- 1986-06-30 JP JP61153867A patent/JPS62252791A/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0359536A2 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-21 | Beecham Group Plc | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
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