【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は制癌効果増強剤に関する。
癌化学療法に関する研究は従来より広範囲な分
野において行なわれているが、核酸代謝制御をね
らいとする癌の化学療法は1940年代後半より始ま
り、核酸代謝抑制剤として先ず６―メルカプトプ
リンが合成され、次いで５―フルオロウラシルが
見い出された。
５―フルオロウラシルは1957年ダシンスキーに
よつて合成され、ハイデルベルガーらによりその
制癌活性が見い出されて以来、広い制癌スペクト
ルをもち、特に腺癌に優れた効果をもつことから
現在臨床で最も広く用いられている制癌剤の１つ
である。５―フルオロウラシルは核酸関連代謝拮
抗物質の代表的な化合物であることから、これを
基本骨格とする化合物の研究開発は現在もなお活
発に行なわれており、最近では２、３の優れた化
合物の報告がなされている。例えば、ソ連で開発
された１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フ
ルオロウラシルは、いわゆる５―フルオロウラシ
ルのマスクドタイプ（masked type）であり、
生体内で徐々に５―フルオロウラシルに変換する
ため、５―フルオロウラシルを投与した場合に見
られるような直接的な毒性がほとんどなく、経口
投与が可能な制癌剤として、我国においてその治
療方法が確立された。しかしながら、その反面、
効果は５―フルオロウラシルよりも若干劣るとい
われており、制癌効果と副作用のバランスの上
で、さらに優れた５―フルオロウラシル誘導体の
開発が望まれている。
１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオ
ロウラシルは前記のように直接的副作用、例えば
経口投与した場合の消化器系への影響が軽減され
た点でその存在意義は大であるが、残された問題
としてはいかにして制癌効果を高めるかにあろう
と思われる。一般に５―フルオロウラシルを基本
骨格とする誘導体は、生体内で５―フルオロウラ
シルに変換することによりその制癌効果が発現さ
れるといわれているが、これが充分な効果を発揮
し得ない現由の１つは変換された５―フルオロウ
ラシルが、さらに分解、不活性化されてしまうた
めにあると考えられる。ちなみに５―フルオロウ
ラシルを静脈内投与した場合の血中半減期は約15
〜20分といわれている。一方下山らによれば５―
フルオロウラシルのような代謝拮抗物質の効果発
現の作用機序である殺細胞様式は、時間依存性で
あり、癌組織の一定レベルの濃度を長時間持続す
るのが望ましいとされている。このような点か
ら、５―フルオロウラシル類の制癌効果を高める
には生体内で変換された５―フルオロウラシルの
分解、不活性化を減ずる必要があり、望ましくは
この現象が正常組織よりも癌組織においてより特
異的なものであれば好ましいと考えられる。以上
の観点より、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、
５―フルオロウラシル類にウラシルを配合するこ
とにより所期の目的が達成され得ることを見い出
し先に特許出願した。
本発明者らは前記発明に引続き、５―フルオロ
ウラシル類の制癌効果を高めた制癌剤を得るべく
更に研究を重ねた結果、５―フルオロウラシル類
に対してチミジンが制癌効果増強作用を有するこ
とを見い出し、本発明を完成するに至つた。
即ち本発明は、チミジンを有効成分として含有
し、５―フルオロウラシル類の有する制癌効果を
増強させることを特徴とする制癌効果増強剤に係
る。
本発明で５―フルオロウラシル類としては、一
般式
〔式中R1及びR2は同一又は相異なつて水素原
子、アルコキシメチル基、テトラヒドロフリル基
又はアルキルカルバモイル基を示す〕
で表わされる５―フルオロウラシル類を挙げるこ
とができる。
本発明に依れば、チミジン自体には制癌効果は
ほとんど認められないが、これと５―フルオロウ
ラシル類とを併用することによつて制癌効果が著
しく増大し、治療係数も著しく増大する。
本発明で使用される５―フルオロウラシル類は
上記一般式(1)で表わされる化合物であり、これら
の式で表わされる化合物を広く使用し得る。ここ
で一般式(1)のR1及びR2において、アルコキシメ
チル基のアルコキシ基としては炭素数１〜６のも
のを、またアルキルカルバモイル基のアルキル基
としては炭素数１〜８のものを使用できる。具体
的には、エトキシメチル、ブトキシメチル、ヘキ
シルオキシメチル、エチルカルバモイル、ブチル
カルバモイル、ｎ―オクチルカルバモイル等の基
を挙げることができる。
一般式（）で表わされる化合物のうち代表的
なものを以下に掲げる
Γ ５―フルオロウラシル（化合物１）
Γ １―（２―テトラヒドロフリル）―５―フル
オロウラシル（化合物２）
Γ １，３―ビス（２―テトラヒドロフリル）―
５―フルオロウラシル（化合物３）
Γ １―ｎ―ヘキシルカルバモイル―５―フルオ
ロウラシル（化合物４）
Γ １―エトキシメチル―５―フルオロウラシル
（化合物５）
Γ ３―（２―テトラヒドロフリル）―５―フル
オロウラシル（化合物６）
またこれら一般式で表わされる化合物以外の化
合物でも５―フルオロウラシル誘導体であれば生
体内で５―フルオロウラシルに変換され、チミジ
ンと併用することにより制癌効果が増強されるも
のと考えられる。
一般式（）で表わされる化合物はいずれも公
知の化合物であり、これらは公知の方法に従つて
あるいは公知の方法に準じて製造される。例えば
化合物１は特公昭36―3873号に、化合物２は特公
昭49―10510号に、化合物３は特開昭50―50384号
に、化合物４は特開昭50―14836号に、化合物５
は特開昭50―37787号に、化合物６は特開昭52―
51373号に記載されている。
本発明の制癌効果増強剤において５―フルオロ
ウラシル類とチミジンとの使用割合は通常前者の
１モルに対して後者を0.5モル以上使用するのが
良い。該使用割合は５―フルオロウラシル類の種
類に応じて異なり一概には言えないが、一般には
前者１モルに対して後者を100モルまで使用する
こともできる。また前者１モルに対して後者を50
モル以下、更には20モル以下使用すれば良い場合
もある。本発明では５―フルオロウラシル類とチ
ミジンとをそれぞれ別個に投与することもできる
が、両者を予め配合しておきこれらを配合剤とし
て投与するのが好ましい。本発明に係る制癌効果
増強剤又はその配合剤である制癌済の投与単位形
態としては各種の形態を治療目的に応じて選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口用剤等を挙げること
ができる。斯かる投与単位形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものが使
用され、この分野で慣用されている手段に従つて
製造される。斯かる種々の投与単位形態中に配合
されるべき５―フルオロウラシル類の量は５―フ
ルオロウラシル類の種類及びチミジンの使用割合
に応じて異なり特に限定することはできないが、
一般に経口剤では10〜200mg、注射剤では50〜
1000mg、坐剤では250〜1000mgが望ましい。また
１日当りの投与量も５―フルオロウラシル類の種
類及びチミジンの使用割合に応じて異なり特に限
定することはできないが、実際の臨床用量及び基
礎的効力実験から推定される臨床用量は１日当
り、５―フルオロウラシル類として一般的には経
口剤では20〜1200mg、注射剤では50〜2000mg、坐
剤では250〜2000mgであるのが望ましい。
次に本発明制癌効果増強剤の配合剤である制癌
剤の代表的な処方例を掲げる。
処方例 １
化合物２ 100mg
チミジン 100mg
乳糖 70mg
結晶セルロース 27mgステアリン酸マグネシウマム ３mg
１カプセル当り 300mg
上記配合割合でカプセル剤を調製する。
処方例 ２
化合物３ 50mg
チミジン 150mg
結晶セルロース 35mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
タルク ３mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg
１錠当り 250mg
上記配合割合で錠剤を調製する。
処方例 ３
化合物４ 100mg
チミジン 500mg
乳糖 330mg
コーンスターチ 40mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 30mg
１包当り 1000mg
上記配合割合で顆粒剤を調製する。
処方例 ４
化合物１ 100mg
チミジン 200mg
トリスアミノメタン 170mg注射用蒸留水 適量
１アンプル当り ５ml
上記配合割合で注射剤を調製する。
処方例 ５
化合物６ 500mg
チミジン 350mgウイテプゾールＷ―35 1150mg
１個当り 2000mg
上記配合割合で坐剤を調製する。
次に本発明制癌効果増強剤の配合剤である制癌
剤のマウスにおける急性毒性、制癌効果及び治療
係数を示す。
(1) 急性毒性試験
体重22±１ｇのICR系雄性マウスを１群５匹と
して実験に使用した。使用薬剤は下記第１表に示
す割合で５―フルオロウラシル類とチミジンとを
配合し、５％アラビアゴム溶液にて懸濁し、経口
ゾンデにて強制的に投与した。投与量は１ml／
100ｇとなるように調製した。試験開始より３週
間にわたつて一般中毒症状、体重および死亡の有
無を連日観察した。LD50値の算出は３週間後に
Up and Down法により行なつた。その結果は第
１表の通りであり、その値は５―フルオロウラシ
ル類の量（mg／Kg）で表わした。
(2) 制癌試験
ザルコーマ180癌細胞２×106個をICR系雄性マ
ウス（１群６匹）の背部皮下に接種した。癌細胞
接種24時間後から下記第１表に示す割合で５―フ
ルオロウラシル類とチミジンとを配合したものを
５％アラビアゴム溶液に懸濁し、１日１回連続７
日間経口投与した。投与量は各薬剤とも4doseを
設け、１ml／100ｇとなるように調製した。癌細
胞接種後10日目に癌を摘出し、その重量を測定し
て薬剤投与群（Ｔ）と対照群(C)との平均癌重量比
（Ｔ／Ｃ）を求め、投与量と効果（Ｔ／Ｃ）の用
量―反応曲線から50％癌抑制を示す用量
（ED50）を求めた。その結果は第１表の通りであ
り、その値は５―フルオロウラシル類の量（mg／
Kg）で表わした。
(3) 治療係数
前記試験で得られた薬剤処置群のLD50値と
ED50値の比（LD50／ED50）をもつて治療係数とし
た。結果を第１表に示す。
The present invention relates to an anticancer effect enhancer. Research on cancer chemotherapy has been conducted in a wide range of fields, but cancer chemotherapy aiming at controlling nucleic acid metabolism began in the late 1940s, and 6-mercaptopurine was first synthesized as a nucleic acid metabolism inhibitor. Next, 5-fluorouracil was discovered. 5-Fluorouracil was synthesized by Dushinsky in 1957, and since its anticancer activity was discovered by Heidelberger et al., it has a broad anticancer spectrum, and is particularly effective against adenocarcinoma, so it is currently the most widely used clinically. It is one of the anticancer drugs in use. Since 5-fluorouracil is a representative compound of nucleic acid-related antimetabolites, research and development of compounds with this as the basic skeleton is still actively conducted, and recently a few excellent compounds have been developed. A report has been made. For example, 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil developed in the Soviet Union is a so-called masked type of 5-fluorouracil.
Because it is gradually converted into 5-fluorouracil in the body, there is almost no direct toxicity seen when administering 5-fluorouracil, and its treatment method has been established in Japan as an orally administrable anticancer drug. . However, on the other hand,
It is said that the effect is slightly inferior to that of 5-fluorouracil, and it is desired to develop a 5-fluorouracil derivative that has a better balance between anticancer effects and side effects. As mentioned above, 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil has great significance in that it reduces direct side effects, such as the effects on the digestive system when administered orally; Another problem seems to be how to enhance the anticancer effect. It is generally said that derivatives with a basic skeleton of 5-fluorouracil exhibit their anticancer effects by being converted to 5-fluorouracil in vivo, but this is one of the reasons why they do not exhibit sufficient effects. One reason is thought to be that the converted 5-fluorouracil is further decomposed and inactivated. By the way, when 5-fluorouracil is administered intravenously, its half-life in the blood is approximately 15
It is said to take ~20 minutes. On the other hand, according to Shimoyama et al.
The cell killing mode, which is the mechanism of action of an antimetabolite such as fluorouracil, is time-dependent, and it is considered desirable to maintain a constant level of concentration in cancer tissue for a long period of time. From this point of view, in order to enhance the anticancer effect of 5-fluorouracils, it is necessary to reduce the decomposition and inactivation of 5-fluorouracil converted in the body, and it is desirable that this phenomenon be more effective in cancer tissues than in normal tissues. It is considered to be preferable if it is more specific. From the above perspective, the inventor has conducted extensive research and found that
They discovered that the desired objective could be achieved by blending uracil with 5-fluorouracil and filed a patent application. Following the above invention, the present inventors conducted further research in order to obtain an anticancer drug that enhanced the anticancer effect of 5-fluorouracils, and as a result, they found that thymidine has an effect of enhancing the anticancer effect on 5-fluorouracils. This finding led to the completion of the present invention. That is, the present invention relates to an anticancer effect enhancer that contains thymidine as an active ingredient and enhances the anticancer effect of 5-fluorouracils. In the present invention, the 5-fluorouracils have the general formula [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkoxymethyl group, a tetrahydrofuryl group, or an alkylcarbamoyl group] 5-fluorouracils represented by the following can be mentioned. According to the present invention, although thymidine itself has almost no anticancer effect, the combination of thymidine and 5-fluorouracil significantly increases the anticancer effect and the therapeutic index. The 5-fluorouracils used in the present invention are compounds represented by the above general formula (1), and compounds represented by these formulas can be widely used. Here, in R 1 and R 2 of general formula (1), the alkoxy group of the alkoxymethyl group has 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group of the alkylcarbamoyl group has 1 to 8 carbon atoms. can. Specifically, groups such as ethoxymethyl, butoxymethyl, hexyloxymethyl, ethylcarbamoyl, butylcarbamoyl, and n-octylcarbamoyl can be mentioned. Typical compounds represented by the general formula () are listed below: Γ 5-fluorouracil (compound 1) Γ 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil (compound 2) Γ 1,3-bis( 2-tetrahydrofuryl)-
5-fluorouracil (compound 3) Γ 1-n-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil (compound 4) Γ 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (compound 5) Γ 3-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil (compound 6) It is also believed that compounds other than those represented by these general formulas, if they are 5-fluorouracil derivatives, are converted to 5-fluorouracil in vivo, and their anticancer effects are enhanced when used in combination with thymidine. All of the compounds represented by the general formula () are known compounds, and they can be produced according to or in accordance with known methods. For example, Compound 1 is published in Japanese Patent Publication No. 36-3873, Compound 2 is published in Japanese Patent Publication No. 49-10510, Compound 3 is published in Japanese Patent Publication No. 50-50384, Compound 4 is published in Japanese Patent Publication No. 50-14836, Compound 5 is published in Japanese Patent Publication No. 50-14836,
is in JP-A-50-37787, and compound 6 is in JP-A-52-
Described in No. 51373. In the anticancer effect enhancer of the present invention, the ratio of 5-fluorouracil and thymidine used is usually 0.5 mole or more of the latter per 1 mole of the former. Although the usage ratio varies depending on the type of 5-fluorouracil and cannot be generalized, it is generally possible to use up to 100 mol of the latter per 1 mol of the former. Also, 50% of the latter for 1 mole of the former.
In some cases, it may be sufficient to use less than 20 moles, or even less than 20 moles. Although 5-fluorouracils and thymidine can be administered separately in the present invention, it is preferable to mix them together in advance and administer them as a combination. The anticancer effect enhancer of the present invention or its combination drug can be administered in various forms depending on the therapeutic purpose, such as oral preparations such as tablets, capsules, and granules, and injections. Examples include parenteral preparations such as tablets and suppositories. When forming such a dosage unit form, carriers conventionally known in this field are used, and they are manufactured according to methods commonly used in this field. The amount of 5-fluorouracil to be incorporated into these various dosage unit forms varies depending on the type of 5-fluorouracil and the proportion of thymidine used, but cannot be particularly limited.
Generally 10 to 200 mg for oral formulations and 50 to 200 mg for injection formulations.
1000mg, preferably 250-1000mg for suppositories. The daily dose also varies depending on the type of 5-fluorouracil and the proportion of thymidine used and cannot be specifically limited, but the clinical dose estimated from actual clinical doses and basic efficacy experiments is 5-fluorouracil per day. -For fluorouracils, it is generally desirable to use 20 to 1,200 mg for oral preparations, 50 to 2,000 mg for injections, and 250 to 2,000 mg for suppositories. Next, typical prescription examples of anticancer drugs that are combinations of the anticancer effect enhancer of the present invention are listed. Formulation example 1 Compound 2 100mg Thymidine 100mg Lactose 70mg Crystalline cellulose 27mg Magnesium stearate 3mg 300mg per capsule Capsules are prepared at the above blending ratio. Formulation Example 2 Compound 3 50mg Thymidine 150mg Crystalline Cellulose 35mg Magnesium Stearate 2mg Talc 3mg Hydroxypropyl Methyl Cellulose 10mg 250mg per tablet Tablets are prepared at the above mixing ratio. Formulation Example 3 Compound 4 100mg Thymidine 500mg Lactose 330mg Cornstarch 40mg Hydroxypropyl methylcellulose 30mg 1000mg per package Prepare granules at the above blending ratio. Prescription Example 4 Compound 1 100mg Thymidine 200mg Trisaminomethane 170mg Distilled water for injection Appropriate amount 5ml per ampoule Prepare an injection with the above mixing ratio. Formulation Example 5 Compound 6 500mg Thymidine 350mg Witepsol W-35 1150mg 2000mg per unit Prepare suppositories at the above mixing ratio. Next, the acute toxicity, anticancer effect, and therapeutic coefficient in mice of the anticancer agent, which is a combination drug of the anticancer effect enhancer of the present invention, will be shown. (1) Acute toxicity test ICR male mice weighing 22±1 g were used in the experiment in groups of 5 mice. The drug used was a mixture of 5-fluorouracil and thymidine in the proportions shown in Table 1 below, suspended in a 5% gum arabic solution, and forcibly administered through an oral probe. Dosage is 1ml/
The weight was adjusted to 100g. General symptoms of toxicity, body weight, and presence or absence of death were observed every day for 3 weeks from the start of the test. LD 50 value will be calculated after 3 weeks
This was done using the Up and Down method. The results are shown in Table 1, and the values are expressed as the amount of 5-fluorouracil (mg/Kg). (2) Anticancer test 2×10 6 Sarcoma 180 cancer cells were subcutaneously inoculated on the back of ICR male mice (6 mice per group). 24 hours after cancer cell inoculation, a mixture of 5-fluorouracils and thymidine in the proportions shown in Table 1 below was suspended in a 5% gum arabic solution and administered once a day for 7 consecutive days.
Orally administered for 1 day. The dosage was set at 4 doses for each drug, and the dosage was adjusted to 1 ml/100 g. 10 days after cancer cell inoculation, the cancer was removed, its weight was measured, and the average cancer weight ratio (T/C) between the drug administration group (T) and the control group (C) was determined, and the dose and effect ( The dose (ED 50 ) showing 50% cancer inhibition was determined from the dose-response curve of T/C). The results are shown in Table 1, and the values are the amount of 5-fluorouracil (mg/
Expressed in kg). (3) Therapeutic index The LD 50 value of the drug-treated group obtained in the above study.
The ratio of ED 50 values (LD 50 /ED 50 ) was taken as the therapeutic coefficient. The results are shown in Table 1.
【表】
本発明の制癌剤の急性毒性試験、制癌試験及び
治療係数を前記と同様にして行ない得られた結果
を以下に示す。[Table] Acute toxicity tests, anticancer tests, and therapeutic coefficients of the anticancer agent of the present invention were conducted in the same manner as above, and the results obtained are shown below.
【表】【table】