JPS62195377A

JPS62195377A - テトラヒドロチアジアジン類

Info

Publication number: JPS62195377A
Application number: JP3889786A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Fujikawa; 義弘藤川; Mitsuaki Sakashita; 坂下　光明; Nobutomo Tsuruzoe; 暢智水流添
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1986-02-24
Filing date: 1986-02-24
Publication date: 1987-08-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規のテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チ
アジアジン−２−チオン誘導体、その製造法その化合物
を含有する抗高脂血剤および抗菌剤に関する。

〔従来の技術〕

本発明の化合物は、抗菌作用、抗高脂血作用などを有し
、医薬品として有用な化合物である。

本発明の３，５−ジアルキル−４，６−ジアリールーチ
トラヒドロー２　Ｈ−１，３，５−チアジアジン−２−
チオン誘導体に関しては、３．５−ジメチル−４，６−
シフエニルーテトラヒドロー２８−１．３．５−チアジ
アジン−２−チオンおよび３，５−ジメチル−４，６−
ビス（ｐ−クロロフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−１
，３，５−チアジアジン−２−チオンの合成例がヒエミ
ッシェ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）　、　　１
００＋　　１６０２　（１９６７）あるいはツアイトシ
ュリフト　ヒュアヒエミ−（Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ　
ｆｕｒ　Ｃｈｅｍｉｅ）　、１土、　２７０　（１９７
４）に報告されており、３．５−ジメチル−４，６−シ
フエニルーテトラヒドロー２　Ｈ−１，３゜５−チアジ
アジン−２−チオンについては本発明者らにより抗高脂
血作用および、動脈壁脂質沈着防止作用を存することが
特開昭６０−４５５１５および特願昭５９−１３０４４
に報告されている更に４．６位が置換ベンゼンあるいは
ナフタレンにより置換された１、３．５−チアジアジン
−２−チオンについては抗高脂血作用のあることが本発
明者らにより特願昭５９−２５４９２１に報告されてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら本発明の４．６−位かへテロ芳香環で置換
されたテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チアジアジン
−２−チオンの合成は従来全くなされていない。

また、従来の技術から推測される方法、即ち、メチルア
ミンあるいはエチルアミンとへテロ環アルデヒドと二硫
化炭素との反応によっては、４．６−位かへテロ芳香環
で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チアジ
アジン−２−チオンの合成は殆ど進まないか、全然進ま
ないことが判明した〔問題点を解決するための手段〕本発明の化合物は、一般式（１）％式％）〔式中、Ｒ１はメチルまたはエチルを示し、ＸはＳ、Ｏ
，Ｎ−Ｒ’または−Ｎ−ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素また
は低級アルキルを示し、Ｒ３は低級アルキルを示す。〕
で表わされる新規な１．３．５−チアジアジン−２−チ
オン誘導体、その製造法およびこれらの化合物を含有す
る抗高脂血剤および抗菌剤に関する。

本発明に関する上記一般式ＣＩ）で表わされるチアジア
ジン−２−チオン類は、下記の反応式に従った合成法に
より合成される。

〔反応式中のＲ１，Ｒ２およびＸの意味は、上述の一般
式（１）の説明と同意味である。〕工程Ａは、−級アミ
ンと各種へテロ環アルデヒドからシッフ塩基（ｎ）を合
成する工程であり、０〜３０″にてベンゼン、トルエン
、メタノール、エタノールなどの溶媒中で反応させ、生
成する水、を共沸により留去する。

工程Ｂは、Ａで得たシッフ塩基と二硫化炭素の環化反応
である。

本発明者はこの反応について種々検討を加えた結果、上
記の二硫化炭素を溶媒として行なう方法〔前述のヒエミ
ッシエ　ベリヒテ（Ｃｈｅ＋ｍ１ｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈ
ｔｅ）、１００．　１６０２（１９６７）を参照〕以外
に本反応が乾燥メタノール、乾燥エタノール、乾燥プロ
パツール等の低級アルコールあるいは乾燥アセトニトリ
ルなどの溶媒中で速やかに進行して、生成物が結晶化析
出することを見出した。この際、二硫化炭素はシッフ塩
基に対し当モルあるいは２〜３倍当量モルで間にあうこ
とを見出した。

本発明に従う薬学組成物は、本発明化合物自体あるいは
適宜の薬理的に許容される結合剤（シロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニル
ピロリドンなど）、賦形物（乳糖、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カルシウム、ツルピント、グリシンなど）、
滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱
粉など）と混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤
などの形態をとることができ、経口的に投与することが
望ましい。しかしながら、もちろんこれだけに限定され
るものではなく、非経口投与の一可能性もある。たとえ
ば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂
肪酸トリグリセライド等の油脂性基材を用いた坐剤とし
ての投与の可能性もある。

成人を治療する場合の投与量は、−日当たり０．０１〜
２．０ｇ、好ましくは０．　１〜１．５ｇで、−日１〜
３回投薬されるが、年齢、体重、症状などにより投与量
が増減する。

〔実施例〕　（試験例、実施例、製剤例を含む）次に試
験例と実施例を記述することにより、本発明をさらに詳
しく説明する。なお、本発明はこれら試験例または実施
例によって限定されるものではない。

試験例１．リピッドエマルジョン投与高脂血症うットに
おける作用４週令の雄性ＳＤ系ラットを一群５〜６匹とし、毎日午
前１０時に薬物を０．５％ＣＭＣ懸濁液として４．０ｍ
ｌ／ｋｇずつ経口投与し、３０分後脂肪乳濁？＆（コレ
ステロール２２．５ｇ、コール酸ナトリウム１０ｇ、シ
ョＩ！９０　ｇ、オリーブオイル１５０ｇに水を加え、
全量３００ｍ１とした混合乳濁液）をラット当たり２．
５ｍｌ経口投与した。３日間の試験期間中この他ラット
用固形飼料を自由に与えた。

一夜絶食後、翌朝工大静脈から採血し、血清中の総コレ
ステロールとＨＤＬ中のコレステロールを定量し、肝重
量を測定した。コントロール群には、脂肪乳濁液とＣＭ
Ｃ水溶液のみを与えた。

血清中のコレステロールは和光純薬製コレステロール測
定キット　（コレステロールＣ−テストフコ−）を用い
て測定した。トリグリセライドは和光純薬製トリグリセ
ライド測定キット（トリグリセライドＣテストフコ−）
を用いて測定した。

以下の記述においてはコレステロールをＣｈｏｌ。

トリグリセライドをＴＧと略記する。

＊＊Ｃｈｏｌ低下率は、次式により算出した。

Ａ：コントロール群の血清Ｃｈｏ　Ｉ量（ｍｇ／ｄりＢ
：本発明化合物投与群の血清Ｃｈｏｌ量（ｍｇ／ｄり＊
＊ＴＧ低下率は、次式に寄り算出した。

Ｃ：コントロール群の血清ＴＧ量（ｍｇ／ａ）Ｄ：本発
明化合物投与群の血清ＴＧ量（ｌＩＩｇ／ｄり＊＊肝重
量変化率は、次式により算出した。

試験結果を表１に示した。

試験例２．ダラム陰性菌とダラム陽性菌に対する抗菌作
用標準的な試験管希釈法によりダラム陰性菌およびダラム
陽性菌に対する抗菌効果を調べた。

試験結果を表２に示した。

試験例３．急性毒性試験ｄｄＹ系マウス（一群５匹）を用いて検体のＣＭＣ懸濁
液を経口投与して、３日後の生死により急性毒性値を求
めた。実施例１．２および４の本発明化合物は３００ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与しても、死亡率は０％であった。

実施例１３，５−ジメチル−４，６−ジ（２−チェニル
）−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チアジアジン−
２−チオン（以下、余白）Ｎ−チェニルメチリデン−メチルアミン６．２５ｇ（０
，０５モル）を乾燥エタノール３０ｍｊ！に溶解し、こ
の溶液に二硫化炭素３．８ｇ（０，０５モル）を滴下し
た。

室温にて２時間攪拌した後、更に５日間放置し、析出し
た白色結晶をろ別した。アセトニトリルより再結晶。収
量２．８３ｇ（収率：３４．７％）白色結晶実施例２３，５−ジメチル−４，６−ビス（５−メチル
−２−フリル）−テトラヒドロ−２８−１，３，５−チ
アジアジン−２−チオン（以下、余白）Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−メチリデン−メチル
アミン１２．３ｇ（０，１モル）に二硫化炭素を滴下し
、攪拌した。軽い発熱がおこり、溶液は粘稠となった。

約一時間後全体が固化した。結晶を濾別し、クロロホル
ム−エタノールかう再結晶した゛。収量８．２１ｇ（収
率：５１％）実施例３３，５−ジメチル−４，６−ジー
４−ピリジル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５−チア
ジアジン−２−チオン（以下、余白）Ｎ−（４−ピリジルメチリデン）−メチルアミン５ｇと
二硫化炭素５ｇを混合し、還流冷却器をつけて、約２時
間加熱した。その後室温で約２０日間放置し、析出した
無色プリズム晶を濾別し、クロロホルム−ヘキサンから
再結晶した。収量１ｇ（収率：１５％）実施例１と同様にして化合物ｒｌｌ１４．　５．　６お
よび７の化合物を合成した。

表３にこれら実施例患１〜７の化合物の収率、融点、ｐ
ｍｉｒスペクトルのδ値の主なものを示した。

次ぎに本発明の抗高脂血化合物を含有する製剤の例をし
めす。

製剤例１：錠剤成分（４，０００錠）組　　成　　　　　　　　　　重　量実施例魚２の化合物　　　　　　５００（ｇ）じゃがい
も澱粉　　　　　　　３３４カルボキシメチルセルロース　　８７．５ポリビニルア
ルコール　　　　　６１ステアリン酸マグネシウム　　　１７．５１．０００上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とした。−錠当た
りの重量は２５０■であった。

製剤例２：カプセル剤成分（１，０００カプセル）（以下、余白）組　　成　　　　　　　　　重　量実施例−２の化合物　　　　２５０（ｇ）オリーブ油　
　　　　　　　　２５０上記成分分量を計り、均一に混合し、５００ｍｇずつ軟
カプセルに充填、乾燥した。

製剤例３：顆粒剤成分（１，０００包）組　　成　　　　　　　　　重　量実施例嵐２の化合物　　　　１０１００（無水ケイ酸　
　　　　　　　　８０結晶セルロース　　　　　　１８０乳糖　　　　　　　　　　　１３０ステアリン酸マグネシウム　　１０上記成分分量をはかり、均一に混合した後、顆粒。とじ
、１包当たり５００ｍｇとなるよう分包した。

製剤例４：坐剤成分（１，０００個）組　　成　　　　　　　　　重　量実施例Ｎｌ１２の化合物　　　　　２００（ｇ）カカオ
脂　　　　　　　１，０００１．２００上記成分分量をはかり、３８℃で均一に融解させ、予め
僅かに冷却しておいた坐剤鋳型へ注いだ。

坐剤１個当たりの重量は１．２ｇであった。

（以下、余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はメチルまたはエチルを示し、ＸはＳ、
Ｏ、Ｎ−Ｒ＾３または−Ｎ＝ＣＨ−を示し、Ｒ＾２は水
素または低級アルキルを示し、Ｒ＾３は低級アルキルを
示す。〕で表わされるテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５
−チアジアジン−２−チオン誘導体。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はメチルまたはエチルを示し、ＸはＳ、
Ｏ、Ｎ−Ｒ＾３または−Ｎ＝ＣＨ−を示し、Ｒ＾２は水
素または低級アルキルを示し、Ｒ＾３は低級アルキルを
示す。〕で表わされるテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５
−チアジアジン−２−チオン誘導体の製造法において、
一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは、一般式（ I ）の
説明と同意味である。〕で表される化合物と二硫化炭素
を反応させることを特徴とする製造法。
（３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はメチルまたはエチルを示し、ＸはＳ、
Ｏ、Ｎ−Ｒ＾３または−Ｎ＝ＣＨ−を示し、Ｒ＾２は水
素または低級アルキルを示し、Ｒ＾３は低級アルキルを
示す。〕で表わされるテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５
−チアジアジン−２−チオン誘導体を含有することを特
徴とする抗高脂血剤。
（４）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はメチルまたはエチルを示し、ＸはＳ、
Ｏ、Ｎ−Ｒ＾３または−Ｎ＝ＣＨ−を示し、Ｒ＾２は水
素または低級アルキルを示し、Ｒ＾３は低級アルキルを
示す。〕で表わされるテトラヒドロ−２Ｈ−１，３，５
−チアジアジン−２−チオン誘導体を含有することを特
徴とする抗菌剤。