JPS62150163A - 血漿溶液の調製方法およびこれに使用する装置 - Google Patents
血漿溶液の調製方法およびこれに使用する装置Info
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- JPS62150163A JPS62150163A JP61300206A JP30020686A JPS62150163A JP S62150163 A JPS62150163 A JP S62150163A JP 61300206 A JP61300206 A JP 61300206A JP 30020686 A JP30020686 A JP 30020686A JP S62150163 A JPS62150163 A JP S62150163A
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- A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
- B01D61/18—Apparatus therefor
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2313/00—Details relating to membrane modules or apparatus
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- B01D2313/221—Heat exchangers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は流体からの巨大分子のd’iM、荷に。
=、ed’過”じther(lo filtratio
n ” )と呼ば、しる方法による血漿溶液からの好ま
しくない巨大分子の除去に関する・ 血漿のt1過により血少から好ましくない溶質を分離す
ることは、一般に、毒素、過度の抗体および他の代謝成
分のごとき血漿溶質が好ましくない高い水準で存在する
ことに起因する病気を処置するための公知の方法である
。かかる病気の処置に成功している方法においては、膜
濾過(memb r an efiltration
1により血漿から好ましくない血漿溶質を除去している
O カスケードr過法、二重r過法および低温f1過法(c
ryofiltration )を金色する種々の血漿
濾過法が開発されているOしかしながら・これらの方法
はその利用を制限する多くの好ましくない特徴を有する
・ 本発明者はモジュール デザイン、膜の特性。
n ” )と呼ば、しる方法による血漿溶液からの好ま
しくない巨大分子の除去に関する・ 血漿のt1過により血少から好ましくない溶質を分離す
ることは、一般に、毒素、過度の抗体および他の代謝成
分のごとき血漿溶質が好ましくない高い水準で存在する
ことに起因する病気を処置するための公知の方法である
。かかる病気の処置に成功している方法においては、膜
濾過(memb r an efiltration
1により血漿から好ましくない血漿溶質を除去している
O カスケードr過法、二重r過法および低温f1過法(c
ryofiltration )を金色する種々の血漿
濾過法が開発されているOしかしながら・これらの方法
はその利用を制限する多くの好ましくない特徴を有する
・ 本発明者はモジュール デザイン、膜の特性。
血漿の組成および血漿および濾過湿度を包含する。
1過性能に関連する種々の・ぐラメ−ターに注目した。
流動動力学および従って濾過性能に影@を与えるモジュ
ールの特性としては1表面積・流体およびフィルムの寸
法(dirnension )ならびにi合体の種類、
および・孔径、孔の曲り(tortuosity)。
ールの特性としては1表面積・流体およびフィルムの寸
法(dirnension )ならびにi合体の種類、
および・孔径、孔の曲り(tortuosity)。
孔の長さおよび孔の数のごとき微細構造的特徴を包含す
る分離膜の特性が挙げられる。
る分離膜の特性が挙げられる。
血漿の組成の変化もそのr過に影響を与える@病状の異
る患者または巨大分子保有量の異る患者から採取した血
漿は・異ったr過特性を有する。
る患者または巨大分子保有量の異る患者から採取した血
漿は・異ったr過特性を有する。
閉または・電解質組成を変化させるための血漿の処理お
よびへ・クリンのごとき抗凝血物質またはポリエチレン
グリコールのごとき他の巨大分子凝集用添加剤の添加も
r過性能に影響を与えるであろう6通常、かかる処理は
巨大分子の凝集または沈澱による。血漿からの1種また
は1群の溶質の分離を促進させることを目的として行わ
れる。
よびへ・クリンのごとき抗凝血物質またはポリエチレン
グリコールのごとき他の巨大分子凝集用添加剤の添加も
r過性能に影響を与えるであろう6通常、かかる処理は
巨大分子の凝集または沈澱による。血漿からの1種また
は1群の溶質の分離を促進させることを目的として行わ
れる。
r過性能に影響を与える多数のノ4ラメ−ターが存在す
るために・温度の選択とその制御が流体分離におけるキ
ー・譬ラメーターであるとされている。
るために・温度の選択とその制御が流体分離におけるキ
ー・譬ラメーターであるとされている。
特定の範囲の巨大分子を選択的に除去するためには・適
度な占度範凹で操作を行うことが極めて重要である・こ
の点に関して1周囲温度附近で操作を行うカスケード法
および二重r過性と、一定の生理学的温度で操作を行う
低温r過性との間には。
度な占度範凹で操作を行うことが極めて重要である・こ
の点に関して1周囲温度附近で操作を行うカスケード法
および二重r過性と、一定の生理学的温度で操作を行う
低温r過性との間には。
同等のt55過件(類似する操作流率、モジュールの形
式および血漿の種類)について重大な相違のあることが
知られている。
式および血漿の種類)について重大な相違のあることが
知られている。
温度制御は制御が最も容易な物理的・(ラメ−ターであ
シまた巨大分子の除去についての感度と増大させるため
の種々の錯化剤の使用と組合せて行い得るという点にお
いて・他のパラメーターと比較して多くの利点を有する
。温度制御の利点の特定の例は低温f過について示すこ
とができ、この場合にはへaJ? IJンを添加するこ
とにより、25℃以下の温度でフィブロネクチンおよび
フィブリノ−ダンとの錯体が形成されることによってク
リオダル(cryogel )の形成が促進される。
シまた巨大分子の除去についての感度と増大させるため
の種々の錯化剤の使用と組合せて行い得るという点にお
いて・他のパラメーターと比較して多くの利点を有する
。温度制御の利点の特定の例は低温f過について示すこ
とができ、この場合にはへaJ? IJンを添加するこ
とにより、25℃以下の温度でフィブロネクチンおよび
フィブリノ−ダンとの錯体が形成されることによってク
リオダル(cryogel )の形成が促進される。
生理学的温度以下の温度(aub −physiolo
gictemperature )でのろ過は、大きさ
は類似するが温度感受性の異る血漿成分の除去に有効で
ある・文献に記載されるごとく、多数の自己免疫疾患を
この方法で処置し得る−この処置の有効性は自己免疫疾
患症状に伴う高濃度の巨大分子からなるクリオrルの形
成と除去によるものである@すなわち、低温r過におけ
る分離は生理学的温度での分子の大きさに基づくもので
はなく、低減させた温度での分子の大きさに・基づくも
のであるOしかしながら・低減させた温度での操作は、
実際には1寸法の差が大きい場合には、低減させた温度
では小さい分子の凝集または錯体の形成も生起するため
1分子の分離の選択性を減少させる0従って、生理学的
温度での寸法の差に基づく分離については・クリオrル
の生成を避けることがより有利であり得る0 本発明の目的は血漿から効果的でかつ効率的な方法で巨
大分子を除去することにより・巨大分子を含有していな
り血漿溶液の調製方法を提供することにある〇 本発明によれば。
gictemperature )でのろ過は、大きさ
は類似するが温度感受性の異る血漿成分の除去に有効で
ある・文献に記載されるごとく、多数の自己免疫疾患を
この方法で処置し得る−この処置の有効性は自己免疫疾
患症状に伴う高濃度の巨大分子からなるクリオrルの形
成と除去によるものである@すなわち、低温r過におけ
る分離は生理学的温度での分子の大きさに基づくもので
はなく、低減させた温度での分子の大きさに・基づくも
のであるOしかしながら・低減させた温度での操作は、
実際には1寸法の差が大きい場合には、低減させた温度
では小さい分子の凝集または錯体の形成も生起するため
1分子の分離の選択性を減少させる0従って、生理学的
温度での寸法の差に基づく分離については・クリオrル
の生成を避けることがより有利であり得る0 本発明の目的は血漿から効果的でかつ効率的な方法で巨
大分子を除去することにより・巨大分子を含有していな
り血漿溶液の調製方法を提供することにある〇 本発明によれば。
a、除去すべき巨大分子を含有する血漿溶液を準備し:
b、上記血漿溶液を・正常体温に近い温度またはそれよ
り高い温度であるが該血漿溶液の沸点より低い温度に加
熱し: c、 7IO熱された血漿溶液を、正常体温に近い温
度またはそれより高い温度であるが血漿溶液の沸点よシ
低い温度において膜フィルターを用いてr過することに
より血漿溶液から巨大分子を選択的に除去すること:を
更に有する、1選択された巨大分子を含有しCいない血
漿溶液の調製方法が提供される6なお、血漿溶液を加熱
することにより、血漿溶液中に存在する種々の巨大分子
が不活性になるかまたは変性され、血漿1過によるその
選択的除去が促進される。
り高い温度であるが該血漿溶液の沸点より低い温度に加
熱し: c、 7IO熱された血漿溶液を、正常体温に近い温
度またはそれより高い温度であるが血漿溶液の沸点よシ
低い温度において膜フィルターを用いてr過することに
より血漿溶液から巨大分子を選択的に除去すること:を
更に有する、1選択された巨大分子を含有しCいない血
漿溶液の調製方法が提供される6なお、血漿溶液を加熱
することにより、血漿溶液中に存在する種々の巨大分子
が不活性になるかまたは変性され、血漿1過によるその
選択的除去が促進される。
本発明によれば・更に・
30人以外の生吻体から血液流を採取し:b、上記血液
流を濃縮縄胞成分流と除去すべき巨大分子を含有する血
漿侃とに分離し;C2除去すべき巨大分子を含有する上
記血漿流を、正常体温に近い温度またはそれより高い温
度であるが上記血漿流の沸点より低い温度に加熱しd−
加熱された血漿流を、正常体温に近い温度またはそれよ
り高い湿度であるが血漿流の沸点より低い温度において
膜フィルターを用いて1過することにより血漿H液から
巨大分子を選択的に除去することにより、濾過された血
漿流?形成させ:ついで e、上記r過血漿流と前記細胞成分流と全−緒にするこ
とにより加工血漿流を形成させること;を更に有する、
1選択された巨大分子を含有していない血漿溶液の調製
方法が提供されるO本発明によれば、更に、 a、巨大分子を含有する血漿含有溶液を濃縮細胞成分流
と血漿流とに分割するための装置:b、上記血漿流を正
常体温より高いが血漿流の沸点より低い温度に加熱する
ための装置:c、 加熱血漿流を一過して巨大分子を選
択的に除去するための装置: d、r過血漿流と前記濃縮細胞成分流とを混合して・選
択された巨大分子を実質的に含有していない加工血漿流
を形成させるための装置:とからなる・血漿流から選択
された巨大分子を除去するための装置が提供される0上
記の装置は。
流を濃縮縄胞成分流と除去すべき巨大分子を含有する血
漿侃とに分離し;C2除去すべき巨大分子を含有する上
記血漿流を、正常体温に近い温度またはそれより高い温
度であるが上記血漿流の沸点より低い温度に加熱しd−
加熱された血漿流を、正常体温に近い温度またはそれよ
り高い湿度であるが血漿流の沸点より低い温度において
膜フィルターを用いて1過することにより血漿H液から
巨大分子を選択的に除去することにより、濾過された血
漿流?形成させ:ついで e、上記r過血漿流と前記細胞成分流と全−緒にするこ
とにより加工血漿流を形成させること;を更に有する、
1選択された巨大分子を含有していない血漿溶液の調製
方法が提供されるO本発明によれば、更に、 a、巨大分子を含有する血漿含有溶液を濃縮細胞成分流
と血漿流とに分割するための装置:b、上記血漿流を正
常体温より高いが血漿流の沸点より低い温度に加熱する
ための装置:c、 加熱血漿流を一過して巨大分子を選
択的に除去するための装置: d、r過血漿流と前記濃縮細胞成分流とを混合して・選
択された巨大分子を実質的に含有していない加工血漿流
を形成させるための装置:とからなる・血漿流から選択
された巨大分子を除去するための装置が提供される0上
記の装置は。
前記混合血漿流を正常体温まで冷却し、生物体に還流す
るための装置を更に有し得るa 本発明者は熱t′過を行うことにより従来から知られて
いる血漿一過を行った場合に比べて多くの利点が得られ
ることを認めだ0熱r過は血漿を正常な生理学的温度に
近いかまたはそれ以上の温度であるが血漿の沸点より高
くない選択された温度に加温しついで加温した血漿?、
所望の巨大分子を除去する孔を有する膜フイルタ−(m
embranefilter ) を用いて一過する
ことにより血漿から巨大分子を除去する操作である。熱
一過によって示される臨界的な利点としては・ よυ高
い温度に暴露された血漿は膜基材上に好ましくない溶質
の沈着物を形成する傾向が少ないため、より高い温度に
おいてはより高い84の血漿をr遇し得ることおよびよ
り高い湯度ンζおいて一過係数(sieving co
efficient )の差に基づいて巨大分子がより
選択的に除去されることが皐げられる0フィルター材料
、孔の寸法および構造に基づいて血漿r適用の多敬の膜
フィルターを評価した拮果、クラレ エパル(Kura
ray Eval ’) 4 A モジエール(エチ
レンとビニルアルコールとの共重合体、クラレ株式会社
製品)およびこれと同様の性質を有する他のモジュール
は熱一過により血漿醇質を分別するのに特に良く適して
いることが認められた。他の適当なフィルターとしては
/ +3スルホン、/す7” o eレン、ナイロン、
ポリエステル・セルロース、アセテート、コラ−ダン等
からなるフィルター基材を用いたものが挙げられる。
るための装置を更に有し得るa 本発明者は熱t′過を行うことにより従来から知られて
いる血漿一過を行った場合に比べて多くの利点が得られ
ることを認めだ0熱r過は血漿を正常な生理学的温度に
近いかまたはそれ以上の温度であるが血漿の沸点より高
くない選択された温度に加温しついで加温した血漿?、
所望の巨大分子を除去する孔を有する膜フイルタ−(m
embranefilter ) を用いて一過する
ことにより血漿から巨大分子を除去する操作である。熱
一過によって示される臨界的な利点としては・ よυ高
い温度に暴露された血漿は膜基材上に好ましくない溶質
の沈着物を形成する傾向が少ないため、より高い温度に
おいてはより高い84の血漿をr遇し得ることおよびよ
り高い湯度ンζおいて一過係数(sieving co
efficient )の差に基づいて巨大分子がより
選択的に除去されることが皐げられる0フィルター材料
、孔の寸法および構造に基づいて血漿r適用の多敬の膜
フィルターを評価した拮果、クラレ エパル(Kura
ray Eval ’) 4 A モジエール(エチ
レンとビニルアルコールとの共重合体、クラレ株式会社
製品)およびこれと同様の性質を有する他のモジュール
は熱一過により血漿醇質を分別するのに特に良く適して
いることが認められた。他の適当なフィルターとしては
/ +3スルホン、/す7” o eレン、ナイロン、
ポリエステル・セルロース、アセテート、コラ−ダン等
からなるフィルター基材を用いたものが挙げられる。
本発明者はある種の巨大分子の一過係数はクラレ エパ
ル4Aモジュールについテ1d37℃および42℃にお
いては25℃より著しく高いことを認めだ(第1表参照
)。特に、37℃〜42℃においてはHDL、コレステ
ロール、IgG、フィブリノ−ダン、全蛋白(tota
l protein )およびアルブミンの1過係数が
高いことに注目すべきである@更に、これらのより高い
温度においてクリオrルの生成が減少する結果として、
極めて高い容址の血漿を1過し得る・このことは、正常
な生理学的湿度に近いかまたはこれより高い温度におい
ては溶質の凝固が最小限に止り、分離が溶質の分子の大
きさの差によって生ずるものであって凝集組成物によっ
て生ずるものではないということに基づくものである6 巨大分子は全で同一の血漿源からのものである。
ル4Aモジュールについテ1d37℃および42℃にお
いては25℃より著しく高いことを認めだ(第1表参照
)。特に、37℃〜42℃においてはHDL、コレステ
ロール、IgG、フィブリノ−ダン、全蛋白(tota
l protein )およびアルブミンの1過係数が
高いことに注目すべきである@更に、これらのより高い
温度においてクリオrルの生成が減少する結果として、
極めて高い容址の血漿を1過し得る・このことは、正常
な生理学的湿度に近いかまたはこれより高い温度におい
ては溶質の凝固が最小限に止り、分離が溶質の分子の大
きさの差によって生ずるものであって凝集組成物によっ
て生ずるものではないということに基づくものである6 巨大分子は全で同一の血漿源からのものである。
ヘノぐリン添刀口了、l100OU/z 。
TP: 全蛋白直: Alb :アルグミン:Glb
:グロプリy : Ftb :フイプリノー’y”7
: T Chol : 全コレステロール: LDt
、 :低密度リポ蛋白g : HDL:高密度リボ蛋白
質二TGニトリグリセリド更に、熱r過は血漿溶液から
ピログロブリンを除去するのに効果的な方法である0ピ
ログロブリンは加熱により沈澱またはrル化する血清グ
ロブリンである@通常・ピログロブリンは正常な個体中
では見出されない。ピログロブリンは・多くノ場合、マ
クログロブリン血症および他のリンパ増殖性(lymp
ha proliferative )疾患またはti
hの骨髄腫において容易に見出される。
:グロプリy : Ftb :フイプリノー’y”7
: T Chol : 全コレステロール: LDt
、 :低密度リポ蛋白g : HDL:高密度リボ蛋白
質二TGニトリグリセリド更に、熱r過は血漿溶液から
ピログロブリンを除去するのに効果的な方法である0ピ
ログロブリンは加熱により沈澱またはrル化する血清グ
ロブリンである@通常・ピログロブリンは正常な個体中
では見出されない。ピログロブリンは・多くノ場合、マ
クログロブリン血症および他のリンパ増殖性(lymp
ha proliferative )疾患またはti
hの骨髄腫において容易に見出される。
ピログロブリンを含有する血清を55〜56℃に加熱す
るとrルが生成し、これは血漿r過により血清から効果
的に除去し得る。同様に、加熱により効果的に変性しか
つ凝固する蛋白質および他の免疫グロブリンも熱C過に
よって選択的に除去し得る。
るとrルが生成し、これは血漿r過により血清から効果
的に除去し得る。同様に、加熱により効果的に変性しか
つ凝固する蛋白質および他の免疫グロブリンも熱C過に
よって選択的に除去し得る。
熱t″過は、従来公知の血漿r過性と比較して上述した
ごとき利点を有するため、オン−ラインまたはオフ−ラ
イン血漿処理において血液から病因となる巨大分子を除
去するのに使用することができ、一方、同時に、有益な
血漿蛋白質を通過させ。
ごとき利点を有するため、オン−ラインまたはオフ−ラ
イン血漿処理において血液から病因となる巨大分子を除
去するのに使用することができ、一方、同時に、有益な
血漿蛋白質を通過させ。
還送することができるOこの形式の処理の利点はコレス
テロールを治療の目的で抑制する場合に明らかに示され
得る0 コレステロールは動脈硬化および高コレステロール血症
ニオける動脈血栓(arterial plague
)の形成の主要な成分であると認められているOコレス
テロールは血液中を循環して、大きな蛋白質分子と結合
する。低密度す?蛋白質(Ll)L )と呼ばれる一方
の形式のコレステロール担持蛋白質は動脈硬化を促進す
ることが知られている。全血液コレステロールの約17
3またはそれ以上がLDL中に移行するO高密度リボ蛋
白質(HDL )と呼ばれる他方の形式のコレステロー
ル担持蛋白質は動脈硬化から保版することが知られてい
る。従ってLl)Lを選択的に除去し、HDLを保持す
ることは動脈硬化の処置と高コレステロール血症の治療
的抑制にn壺である@ 最近、家族性(familial ) 動脈硬化患者
において血漿を取出し、これを電解質溶液および(また
は)血漿製品で置換するために血漿交換が利用されてい
る・しかしながら、この方法は非選択的であり、低密度
リポ蛋白質(LDL )と共に、これと比例的に・患者
にとって有益な高密度リポ蛋白’JR(HDL )と他
の血漿賢白質も除去される◎更に・LDLの選択的除去
を行うために、抗LDL−抗本セファo−ス(5aph
arose )カラム、オJ1.び、へ・クリ7の沈殿
と炭酸塩透析との組合せを包含する種々の方法が研究さ
れている・しかしながら。
テロールを治療の目的で抑制する場合に明らかに示され
得る0 コレステロールは動脈硬化および高コレステロール血症
ニオける動脈血栓(arterial plague
)の形成の主要な成分であると認められているOコレス
テロールは血液中を循環して、大きな蛋白質分子と結合
する。低密度す?蛋白質(Ll)L )と呼ばれる一方
の形式のコレステロール担持蛋白質は動脈硬化を促進す
ることが知られている。全血液コレステロールの約17
3またはそれ以上がLDL中に移行するO高密度リボ蛋
白質(HDL )と呼ばれる他方の形式のコレステロー
ル担持蛋白質は動脈硬化から保版することが知られてい
る。従ってLl)Lを選択的に除去し、HDLを保持す
ることは動脈硬化の処置と高コレステロール血症の治療
的抑制にn壺である@ 最近、家族性(familial ) 動脈硬化患者
において血漿を取出し、これを電解質溶液および(また
は)血漿製品で置換するために血漿交換が利用されてい
る・しかしながら、この方法は非選択的であり、低密度
リポ蛋白質(LDL )と共に、これと比例的に・患者
にとって有益な高密度リポ蛋白’JR(HDL )と他
の血漿賢白質も除去される◎更に・LDLの選択的除去
を行うために、抗LDL−抗本セファo−ス(5aph
arose )カラム、オJ1.び、へ・クリ7の沈殿
と炭酸塩透析との組合せを包含する種々の方法が研究さ
れている・しかしながら。
生物学的相溶性(bio compatibility
)と処rt 。
)と処rt 。
費用効率ということに関して、:i f’通過法より上
記の方法に比べて多くの利点が提供される〇熱r過性V
ζよる血漿からのLDLコレステロールの選択的除去は
試験管内および生体外(exvivo )の両条件下で
示し得る0試験管内的条沖は実験室的に設定された試1
験の条Yトに1丙係し・これに対して、生体外的条件は
生物金柑いて行われる生体外(extracorpor
eal ) での循環条件に関係する・ コレステロールの選択的除去に対する温度の影響を調べ
るため1種々の種類の血漿を試験内試験で使用した。こ
の試験管内r過試験は第1図に示す生体外的循環系に従
って種々の種類の血漿を用いて湿度を変化させて行われ
る。
記の方法に比べて多くの利点が提供される〇熱r過性V
ζよる血漿からのLDLコレステロールの選択的除去は
試験管内および生体外(exvivo )の両条件下で
示し得る0試験管内的条沖は実験室的に設定された試1
験の条Yトに1丙係し・これに対して、生体外的条件は
生物金柑いて行われる生体外(extracorpor
eal ) での循環条件に関係する・ コレステロールの選択的除去に対する温度の影響を調べ
るため1種々の種類の血漿を試験内試験で使用した。こ
の試験管内r過試験は第1図に示す生体外的循環系に従
って種々の種類の血漿を用いて湿度を変化させて行われ
る。
第1図において、1m/当り1単位のへ一4’ I77
(ヘハリン ナトリウム注射液、 Invenex
Lab、 OH)を血漿ゾール10に添加し、ここで血
漿を熱制御装置12および磁気攪拌機14により約37
℃に保持する。血漿を血漿ゾール10から管16中に取
出しついで血漿ポンプ18(血漿流基15m/分)に供
給する。血漿を血漿ポンプ18からW2Oに送入しつい
で温度調節器24により制御されている水浴22に供給
する。水浴22内で血漿を熱交換器26に通送しついで
圧力計28によりフィルター30に供給し・ここでLD
Lコレステo −ルを残留させ、HDLコレステロール
とアルブミンを実質的に通過させるaLDLコレステロ
ールを除去されたt1過血漿とフィルター30から管3
2を経てr液捕果槽34に流入させる。
(ヘハリン ナトリウム注射液、 Invenex
Lab、 OH)を血漿ゾール10に添加し、ここで血
漿を熱制御装置12および磁気攪拌機14により約37
℃に保持する。血漿を血漿ゾール10から管16中に取
出しついで血漿ポンプ18(血漿流基15m/分)に供
給する。血漿を血漿ポンプ18からW2Oに送入しつい
で温度調節器24により制御されている水浴22に供給
する。水浴22内で血漿を熱交換器26に通送しついで
圧力計28によりフィルター30に供給し・ここでLD
Lコレステo −ルを残留させ、HDLコレステロール
とアルブミンを実質的に通過させるaLDLコレステロ
ールを除去されたt1過血漿とフィルター30から管3
2を経てr液捕果槽34に流入させる。
本発明の方法を以下の実施例により更に例示するO
実施例■
遠心血漿交換(centrifugal plasm
exchange)を繰返すことにより家族型■高コレ
ステロール血症血漿(FHC)を調製したa第1図に示
す生体外循環系に従って、FHC血漿とクラツ エパル
4A膜フィルターを用いて4.25.37.42および
47℃の温度で試験管内r過試験を行った・上記温度で
の平均r遊係数(SC)、処理血漿容量およびLDLお
よびHD Lコレステロールノ合計量を下記の計算法に
従って算定した:上記の式において0.9〜1のt1過
係数は血漿からの巨大分子の分離または除去が僅かしか
あるいは全く行われていないことを示し、0〜0.1の
f通係数は血漿から巨大分子が実質的に全て除去された
ことを示す@ 除去t(ロ)=血漿ブール中での濃度Cg/aハX(+
−3C)×処理容量(dl) 結果 種々の温度での全処理容量および全コレステロール、H
DLコレステロール、L、DLコレステロールおよびア
ルブミンについての平均r遊係数を第1表に示す◎これ
らの結果は85%以上の全コレステロールと90儂のL
DLコレステロールが除去され、これに対して70襲の
アルブミンと60%(7)HDLコレステロールがフィ
ルターを通過したことを示しているOH1)Lコレステ
ロールとアルブミンのf通係数は温度が上昇するにつれ
て増大するのに対しLDLコレステロールのf通係数は
湿度に関係しない・ 第3図はコレステロールの除去jは温度の変化により異
ることを示している。37〜42℃においてはLDLコ
レステロールの除去量は最大である(4.5!、//モ
ジュール)。これに対して、 HDLコレステロールの
除去量ば0.1y以下である。モジュール半りの除去量
は許容される最大Ptm(300mmHg ) によ
り制限される。
exchange)を繰返すことにより家族型■高コレ
ステロール血症血漿(FHC)を調製したa第1図に示
す生体外循環系に従って、FHC血漿とクラツ エパル
4A膜フィルターを用いて4.25.37.42および
47℃の温度で試験管内r過試験を行った・上記温度で
の平均r遊係数(SC)、処理血漿容量およびLDLお
よびHD Lコレステロールノ合計量を下記の計算法に
従って算定した:上記の式において0.9〜1のt1過
係数は血漿からの巨大分子の分離または除去が僅かしか
あるいは全く行われていないことを示し、0〜0.1の
f通係数は血漿から巨大分子が実質的に全て除去された
ことを示す@ 除去t(ロ)=血漿ブール中での濃度Cg/aハX(+
−3C)×処理容量(dl) 結果 種々の温度での全処理容量および全コレステロール、H
DLコレステロール、L、DLコレステロールおよびア
ルブミンについての平均r遊係数を第1表に示す◎これ
らの結果は85%以上の全コレステロールと90儂のL
DLコレステロールが除去され、これに対して70襲の
アルブミンと60%(7)HDLコレステロールがフィ
ルターを通過したことを示しているOH1)Lコレステ
ロールとアルブミンのf通係数は温度が上昇するにつれ
て増大するのに対しLDLコレステロールのf通係数は
湿度に関係しない・ 第3図はコレステロールの除去jは温度の変化により異
ることを示している。37〜42℃においてはLDLコ
レステロールの除去量は最大である(4.5!、//モ
ジュール)。これに対して、 HDLコレステロールの
除去量ば0.1y以下である。モジュール半りの除去量
は許容される最大Ptm(300mmHg ) によ
り制限される。
結論:熱11過は試J!l*管内粂沖下で血漿から多量
のLDLコレステロールを選択的に除去し、一方・有用
なHDLコレステロールとアルブミンを多量残留させる
のに非常に有効である。エパル4Aフィルターを用いる
F)(C血漿の試験管内膜r過によりLDLコレステロ
ールがほぼ完全に除去され・HDLコレステロールとア
ルブミンが多量に1過されあるいは保持されるσHDL
コレステロールとアルブミンのr過係数は温度の上昇と
共に増大するが、LDLコレステロールのr過係数は全
ての温度において殆んど変化しない@すなわち・生理学
的温度付近またはそれ以上での膜t1過、すなわち、熱
r過により、HDLコレステロールおよびアルブミンに
比較して、LDLコレステロールの選択的除去が改善さ
れる。
のLDLコレステロールを選択的に除去し、一方・有用
なHDLコレステロールとアルブミンを多量残留させる
のに非常に有効である。エパル4Aフィルターを用いる
F)(C血漿の試験管内膜r過によりLDLコレステロ
ールがほぼ完全に除去され・HDLコレステロールとア
ルブミンが多量に1過されあるいは保持されるσHDL
コレステロールとアルブミンのr過係数は温度の上昇と
共に増大するが、LDLコレステロールのr過係数は全
ての温度において殆んど変化しない@すなわち・生理学
的温度付近またはそれ以上での膜t1過、すなわち、熱
r過により、HDLコレステロールおよびアルブミンに
比較して、LDLコレステロールの選択的除去が改善さ
れる。
更に、熱r過を行うことにより、処理すべき血漿の6置
が増大する・これはクリオグルの生成が減少し・上昇温
度においては除去することを意図していない溶質の除去
量が減少することに基づいている@また・単位モジュー
ル当り・より晶い容揄の血漿が処理され、より多量のコ
レステロールが除去される。
が増大する・これはクリオグルの生成が減少し・上昇温
度においては除去することを意図していない溶質の除去
量が減少することに基づいている@また・単位モジュー
ル当り・より晶い容揄の血漿が処理され、より多量のコ
レステロールが除去される。
実施ド111I
エパル4A(エチレンとビニルアルコールとの共重合体
二表面積2.□m2)を使用して、健康人血漿(NHP
)と硬化性胆管炎血漿(sep ’)とについて第1
1に示す生体外循環系に従って4°、25−37°、4
2°、 A 7’ および52℃の温度で試験管内r過
試験を行った@NHPは東しPS −05血漿セパレー
ター(ポリメチルメタクリレート:表面積0.5m、東
し株式会社製品)を使用して従来のクエン酸塩加(ci
trated )血漿勿37℃でr過することにより調
製した。sepは膜血漿交換により調製した。SCPは
NHPと比較して1.5倍高い濃度のフィブリノ−ダン
と4倍高い濃度のLDLコレステロールを含有するとい
う点でNHPと相違するが、アルブミンとアンチトロン
ビン■は同一水準で含有しているO r過試′#lは全て30−7分の血漿流を用いて行った
@膜透過圧力(transmembrane pres
sure )とこれに対応する反射的膜閉塞(refl
ectmembrane plugging )に基づ
く流入圧力の変化を監視した。
二表面積2.□m2)を使用して、健康人血漿(NHP
)と硬化性胆管炎血漿(sep ’)とについて第1
1に示す生体外循環系に従って4°、25−37°、4
2°、 A 7’ および52℃の温度で試験管内r過
試験を行った@NHPは東しPS −05血漿セパレー
ター(ポリメチルメタクリレート:表面積0.5m、東
し株式会社製品)を使用して従来のクエン酸塩加(ci
trated )血漿勿37℃でr過することにより調
製した。sepは膜血漿交換により調製した。SCPは
NHPと比較して1.5倍高い濃度のフィブリノ−ダン
と4倍高い濃度のLDLコレステロールを含有するとい
う点でNHPと相違するが、アルブミンとアンチトロン
ビン■は同一水準で含有しているO r過試′#lは全て30−7分の血漿流を用いて行った
@膜透過圧力(transmembrane pres
sure )とこれに対応する反射的膜閉塞(refl
ectmembrane plugging )に基づ
く流入圧力の変化を監視した。
r過前およびr通抜に得られた試料についてア/l/7
’ミン(Atb)、フイクリ/−y:y (Fib )
、全コレステロール(TChol )、 LDL:I
L/ステロール(LDL、 Chol )、 HDL−
+レステa−ル(HDL Chol ) 、 アンチ
トロンビン1ll(ATllI”l およびへaJ?
Ilンを包含する種々の生化学的溶質を分析した。ア
ルブミンは自動分析装置(SMA −II 。
’ミン(Atb)、フイクリ/−y:y (Fib )
、全コレステロール(TChol )、 LDL:I
L/ステロール(LDL、 Chol )、 HDL−
+レステa−ル(HDL Chol ) 、 アンチ
トロンビン1ll(ATllI”l およびへaJ?
Ilンを包含する種々の生化学的溶質を分析した。ア
ルブミンは自動分析装置(SMA −II 。
Technicon Instrument Co )
を使用してプoムクレゾール グリーン法により測定し
た。フイグリノーデンはフィブロシステム(BBt、
0ckeysville。
を使用してプoムクレゾール グリーン法により測定し
た。フイグリノーデンはフィブロシステム(BBt、
0ckeysville。
MD) により測定した。全コレステロールとトリグ
リセリドは自動分析装置(AA Il、Technic
onInat、 Co )f使用して、コレステロール
オキシダーゼ−(ルオギシダーゼ酵素法に従って測定
した。LDL:IレスチロールはT Chol −HD
[。
リセリドは自動分析装置(AA Il、Technic
onInat、 Co )f使用して、コレステロール
オキシダーゼ−(ルオギシダーゼ酵素法に従って測定
した。LDL:IレスチロールはT Chol −HD
[。
Chol −115トリグリセリドとして計算した。
HDLコレステロールハテキストランーサルフエ−)
−Mg 沈澱法により測定した。アンチトロンビン■
とヘノぐリンパクロトノ母ス(Protopath )
アンチトロンビンIII j?よびへ・(リン合成基λ
評価法(American Dade、 Miarni
、 Fl ) により測定したー 結果 第4A南および第4B図は4°〜52℃の温度節回にお
いてNHPおよびSCPをr過した場合の処理容tkと
1過係数を示している。いずれの血漿の場合にも温度が
4℃から52℃K上昇するにっルてより冒い容量の血漿
が処理された@しかしながら・処理4醸は42℃以上の
温度では増υ口せず。
−Mg 沈澱法により測定した。アンチトロンビン■
とヘノぐリンパクロトノ母ス(Protopath )
アンチトロンビンIII j?よびへ・(リン合成基λ
評価法(American Dade、 Miarni
、 Fl ) により測定したー 結果 第4A南および第4B図は4°〜52℃の温度節回にお
いてNHPおよびSCPをr過した場合の処理容tkと
1過係数を示している。いずれの血漿の場合にも温度が
4℃から52℃K上昇するにっルてより冒い容量の血漿
が処理された@しかしながら・処理4醸は42℃以上の
温度では増υ口せず。
52℃で著しく低ドした。AlbのI’ ih”々(処
理)容4.1は温度が4℃から42℃に上昇するにつれ
て増加しその後、同様に低ドした。同様の傾向がフイグ
リノーrンにも認められた。4〜42℃の温度範囲にお
いてはHD L Chol のr過容址の著しい増加
が認められたが、この温度範囲でばLDLCho l
のr過容艦には大きな変化は認められなかった。HD
L Chol の1過容量も52℃で低下した。L
D L Chol の全除去せおよび、HDLCh
olおよびAlbの除去量とL D L Chol
の除去量の比率を第■表に示した・L D L Cho
l の最大除去量およびL D L Chol 除
去量に対するH D L CholとAlbの最少除去
量は42℃で得られた@結論: これらの績呆は生理学
的温度以下で操作を行うことにより・生理学的温度以下
で生ずる。
理)容4.1は温度が4℃から42℃に上昇するにつれ
て増加しその後、同様に低ドした。同様の傾向がフイグ
リノーrンにも認められた。4〜42℃の温度範囲にお
いてはHD L Chol のr過容址の著しい増加
が認められたが、この温度範囲でばLDLCho l
のr過容艦には大きな変化は認められなかった。HD
L Chol の1過容量も52℃で低下した。L
D L Chol の全除去せおよび、HDLCh
olおよびAlbの除去量とL D L Chol
の除去量の比率を第■表に示した・L D L Cho
l の最大除去量およびL D L Chol 除
去量に対するH D L CholとAlbの最少除去
量は42℃で得られた@結論: これらの績呆は生理学
的温度以下で操作を行うことにより・生理学的温度以下
で生ずる。
へ・ダリンにより誘発される凝固および分子と分離する
ために孔径のより小さい膜を使用した場合Vにれらの沈
着物によって生ずるフィルターの閉塞が防止されること
を示している。、iAA図および第4B図に示されるご
とく、生理学的温度以上(但し47℃まで)での1過に
より、より高い容量を処理することができ、より多量の
アルブミンとHD L Ch、ol が膜を通過する
@これらの結果は37″C付近またはそれ以上での血漿
r過、すなわち熱r過を行うことにより1分子の大きさ
の差に基づく血漿溶質の分離(すなわち、LDLの選択
的分離対HDLの篩分)を治療的用途に使用できること
を示している@ ■、生生体外通過 Ex Vivo Filtrati
on )生体外r過は生物体を使用する血漿の連続的オ
ン−ラインf過で必る@第2図に示す生体外回路に従っ
て生体外r過を37℃で行った@第2図においては、血
液を生物体の動脈から管36中に取出しついでポンプ3
8中に送入し、このポンプから血液を管40に送入しつ
いで圧力計42を通過させて血漿セ・母レータ−44に
送入しここで血漿と血液細胞成分とを分離する。濃縮さ
几た血液細胞成分を管46に供給し、一方、血漿は管4
8に供給する0血漿は管48からポン7’50を経て管
52に送入し・ここで血漿は温度制御装置56によって
制御される水浴54内に入る6水浴54内で血漿は熱交
換器58を通過しついで圧力計60によりフィルター6
2に流入し、このフィルター上にLDLコレステロール
は実質的ンこ残留サレ、)IDLコレステロール、アル
ブミンおよび他の低分子量の巨大分子はフィルターを実
質的に通過する@ LDLコレステロールt−実質的に含有していないr過
血漿はフィルター62から管64に流入させついで管4
6の血液細胞成分と混合する。ついで混合物は熱交換器
66内で体温まで冷却するかまたはW2Bに通送し・圧
力1i−70を経て管72に送入しついで連続法におけ
る生物体の静脈に還流させる0 本発明を更に以下の実施例により説明する。
ために孔径のより小さい膜を使用した場合Vにれらの沈
着物によって生ずるフィルターの閉塞が防止されること
を示している。、iAA図および第4B図に示されるご
とく、生理学的温度以上(但し47℃まで)での1過に
より、より高い容量を処理することができ、より多量の
アルブミンとHD L Ch、ol が膜を通過する
@これらの結果は37″C付近またはそれ以上での血漿
r過、すなわち熱r過を行うことにより1分子の大きさ
の差に基づく血漿溶質の分離(すなわち、LDLの選択
的分離対HDLの篩分)を治療的用途に使用できること
を示している@ ■、生生体外通過 Ex Vivo Filtrati
on )生体外r過は生物体を使用する血漿の連続的オ
ン−ラインf過で必る@第2図に示す生体外回路に従っ
て生体外r過を37℃で行った@第2図においては、血
液を生物体の動脈から管36中に取出しついでポンプ3
8中に送入し、このポンプから血液を管40に送入しつ
いで圧力計42を通過させて血漿セ・母レータ−44に
送入しここで血漿と血液細胞成分とを分離する。濃縮さ
几た血液細胞成分を管46に供給し、一方、血漿は管4
8に供給する0血漿は管48からポン7’50を経て管
52に送入し・ここで血漿は温度制御装置56によって
制御される水浴54内に入る6水浴54内で血漿は熱交
換器58を通過しついで圧力計60によりフィルター6
2に流入し、このフィルター上にLDLコレステロール
は実質的ンこ残留サレ、)IDLコレステロール、アル
ブミンおよび他の低分子量の巨大分子はフィルターを実
質的に通過する@ LDLコレステロールt−実質的に含有していないr過
血漿はフィルター62から管64に流入させついで管4
6の血液細胞成分と混合する。ついで混合物は熱交換器
66内で体温まで冷却するかまたはW2Bに通送し・圧
力1i−70を経て管72に送入しついで連続法におけ
る生物体の静脈に還流させる0 本発明を更に以下の実施例により説明する。
実施例■
す/蛋白質が類似しておりかつ体の大きさがオンーライ
ンr過に適しているため、過コレステロール症の犬を生
体外r過を行うためモデルに使用した0甲状腺を切除し
/食餌を規制した犬のそデルを十分に飼育しかつ種々の
横歪を行った0このモデルを使用して600++y/d
jまで(正常値:120η/dt’lの3種のコレステ
ロール濃度について検討した。
ンr過に適しているため、過コレステロール症の犬を生
体外r過を行うためモデルに使用した0甲状腺を切除し
/食餌を規制した犬のそデルを十分に飼育しかつ種々の
横歪を行った0このモデルを使用して600++y/d
jまで(正常値:120η/dt’lの3種のコレステ
ロール濃度について検討した。
体重が24〜40ゆの2匹の健康な雑種犬に動静脈(A
V)瘤を形成させた。対照としての犬には通常の餌(L
ab Can1ne Diet 5006 : Lab
Chow社製品)を与えた0中間コレステロール濃度
のモデルとしての犬には外科的に甲状腺を切除した後、
同一の餌を与えた・高コレステロール濃度のモデルとし
ての犬には、甲状腺を切除した後、通常の餌に4慢の水
添ココヤシ油と0.75%のコール酸を添加した特殊な
餌(TD 75337. Taklad 社製品)を
与えた。
V)瘤を形成させた。対照としての犬には通常の餌(L
ab Can1ne Diet 5006 : Lab
Chow社製品)を与えた0中間コレステロール濃度
のモデルとしての犬には外科的に甲状腺を切除した後、
同一の餌を与えた・高コレステロール濃度のモデルとし
ての犬には、甲状腺を切除した後、通常の餌に4慢の水
添ココヤシ油と0.75%のコール酸を添加した特殊な
餌(TD 75337. Taklad 社製品)を
与えた。
種々のコレステロール濃度の犬に亜酸化窒素ガスとネプ
チュラル注射液〔ネデチュラル(Nebtural )
ナトリウム溶液、 Abott Lab ILIを
用いる通常の麻酔を行ってから生体外r過試験を行った
。AV瘤は血液の疎通性(blood access)
のために使用し、200単位/に9のへIJ? IJン
を凝固防止剤として注射し九。血漿は膜血漿セ・eレー
タ−(三菱60TW、1f!リエチレン、三菱レーヨン
社製品)を使用してオンーライン生体外r過系で分離し
た・分離した血漿は、試験管内r過(37℃)と同一の
方法でr過し、ついでr過した血漿を一緒にし、犬に還
流させた(第3図)。使用した血液と血漿の流率は、そ
れぞれ60および15−7分であった。一つの所定の容
ぜ°の血漿を−f′遇した@生体外循環を行う間、 g
oo〜1000−の乳酸加すンrル溶液を静脈内に注入
した◎1/2および1容債が処理されたとき・フィルタ
ーの入口と出口の動脈管および血漿管から同時に試料を
採取し、前処理と後処理を行った。処理後。
チュラル注射液〔ネデチュラル(Nebtural )
ナトリウム溶液、 Abott Lab ILIを
用いる通常の麻酔を行ってから生体外r過試験を行った
。AV瘤は血液の疎通性(blood access)
のために使用し、200単位/に9のへIJ? IJン
を凝固防止剤として注射し九。血漿は膜血漿セ・eレー
タ−(三菱60TW、1f!リエチレン、三菱レーヨン
社製品)を使用してオンーライン生体外r過系で分離し
た・分離した血漿は、試験管内r過(37℃)と同一の
方法でr過し、ついでr過した血漿を一緒にし、犬に還
流させた(第3図)。使用した血液と血漿の流率は、そ
れぞれ60および15−7分であった。一つの所定の容
ぜ°の血漿を−f′遇した@生体外循環を行う間、 g
oo〜1000−の乳酸加すンrル溶液を静脈内に注入
した◎1/2および1容債が処理されたとき・フィルタ
ーの入口と出口の動脈管および血漿管から同時に試料を
採取し、前処理と後処理を行った。処理後。
1時間およびl、3,7.14および21日目に。
14〜16時間の絶食後、血液試料を採取した。
犬にr過前と同一の餌を任意の量与えた。生牝孝的測定
としてコレステロールおよびトリグリセリドの分析(自
動分析装置AAI II Technicon Ins
trument Co、+ )、 HD L =yレス
チロール(デキストラン サルフェート MgCl2
沈澱法)の分析。
としてコレステロールおよびトリグリセリドの分析(自
動分析装置AAI II Technicon Ins
trument Co、+ )、 HD L =yレス
チロール(デキストラン サルフェート MgCl2
沈澱法)の分析。
更に、慣用の血清多重分析(SMA・■系。
Technicon Istrument Co、 )
および血液学的分析(自動細胞カウンター、 Cout
ler ElectronicsInc、、 FL )
を行った・ 人の血清のLDLコレステロール濃度は式:全コレステ
a−ルーHDLコレステロールー175トリグリセリド
を使用して算定した。犬のLDL−VLDLコレステロ
ール濃度はつぎのどとくして算定しり:全コレステロー
ルーHDLコレステロール。分析用のリポ蛋白質画分を
調製超遠心分離により調製した(人LDL : 1.0
06 < d < 1.063 、人HDL : 1.
063 (d (1,2+ 、犬LDL −VLDL
: d (+、063 、犬HDL : 1.0ε7
<d< 1.21 : d=密度)。
および血液学的分析(自動細胞カウンター、 Cout
ler ElectronicsInc、、 FL )
を行った・ 人の血清のLDLコレステロール濃度は式:全コレステ
a−ルーHDLコレステロールー175トリグリセリド
を使用して算定した。犬のLDL−VLDLコレステロ
ール濃度はつぎのどとくして算定しり:全コレステロー
ルーHDLコレステロール。分析用のリポ蛋白質画分を
調製超遠心分離により調製した(人LDL : 1.0
06 < d < 1.063 、人HDL : 1.
063 (d (1,2+ 、犬LDL −VLDL
: d (+、063 、犬HDL : 1.0ε7
<d< 1.21 : d=密度)。
IJ 4蛋白′i粒子の太き、!はネがティグ染色1子
顕微鏡写真により測定した。これらの犬リポ蛋白質の両
分は均スではないが、沈殿法により得られる画分に匹敵
する。
顕微鏡写真により測定した。これらの犬リポ蛋白質の両
分は均スではないが、沈殿法により得られる画分に匹敵
する。
結果
第1■表にモデルの犬の種々の段階におけるコレステロ
ール濃度を示す。全コレステロール、荷にL D L
−VL[)ハコレスチロールが増大し、また、L D
L −VLDL コレX7o−A/対HL)ハコレスチ
ロールの比率は10倍以上に増大した@アルブミンは顕
著な変化を示さなかった。オン−ライン血漿濾過を各々
のコレステロール濃度で行った。血漿七′臂レータ−の
膜透過圧力(Ptm ”)、は処理を通じて安定でおっ
た。アルブミンおよび全コレステロールおよび他の巨大
分子のr過係数は95%以上であった・巨大分子フィル
ターのPtmは還流中に徐々に増大した。処理した1血
漿容量におけるPtm値はI O〜256 mmHg
であった@PLm(1)f化における顕著な差はコレ
ステロール濃度に無関係であった。
ール濃度を示す。全コレステロール、荷にL D L
−VL[)ハコレスチロールが増大し、また、L D
L −VLDL コレX7o−A/対HL)ハコレスチ
ロールの比率は10倍以上に増大した@アルブミンは顕
著な変化を示さなかった。オン−ライン血漿濾過を各々
のコレステロール濃度で行った。血漿七′臂レータ−の
膜透過圧力(Ptm ”)、は処理を通じて安定でおっ
た。アルブミンおよび全コレステロールおよび他の巨大
分子のr過係数は95%以上であった・巨大分子フィル
ターのPtmは還流中に徐々に増大した。処理した1血
漿容量におけるPtm値はI O〜256 mmHg
であった@PLm(1)f化における顕著な差はコレ
ステロール濃度に無関係であった。
第V光に種々のコレステロール濃度での平均r過係数を
示す・L D L −VLI)ハコレスチロールは血漿
r過により多量に除去され一方、アルグミンとHDLコ
レステロールは高いr過性を示した。
示す・L D L −VLI)ハコレスチロールは血漿
r過により多量に除去され一方、アルグミンとHDLコ
レステロールは高いr過性を示した。
L D L −VLDL 2 L/ x f o −ル
CQ f’過係fi(SC)ハコレスチロールが増加す
るにつれて減少したa第5図は種々のコレステロール濃
度を有fルFHC血漿と犬の血漿lこついてのリポ蛋白
質の粒度分布を示す・FHC血漿のHDLとLDLの大
きさの差は犬の血漿のそれより大きい・犬の血漿中のL
D L −VLDLの粒子径と偏差も増大するが。
CQ f’過係fi(SC)ハコレスチロールが増加す
るにつれて減少したa第5図は種々のコレステロール濃
度を有fルFHC血漿と犬の血漿lこついてのリポ蛋白
質の粒度分布を示す・FHC血漿のHDLとLDLの大
きさの差は犬の血漿のそれより大きい・犬の血漿中のL
D L −VLDLの粒子径と偏差も増大するが。
人の血漿についての程度はど大きくない。HDLの大き
さは群の間では余り変りはなかった。
さは群の間では余り変りはなかった。
第5図はHDL−VLDLオ、l:びHDLコレステロ
ールの処理後の回復(recovery ) を示す
。
ールの処理後の回復(recovery ) を示す
。
L D L −VLDLコレステロールの回復はより高
いコレステロール濃度の群におりては長時間を要した0
群■および1■については処理前の値にもどるのに約2
週間を要したa HDLコレステロールの回復は一定で
あり・全ての群について7日以内に処理前の値にもどっ
た。I第6図はL D L −VLDLコレステロール
/ HD Lコレステロ−ルノ比率ノ変化を示す。この
比率は後t1過(portfiltration1期間
中に減少し、14日間低い値に保持された。
いコレステロール濃度の群におりては長時間を要した0
群■および1■については処理前の値にもどるのに約2
週間を要したa HDLコレステロールの回復は一定で
あり・全ての群について7日以内に処理前の値にもどっ
た。I第6図はL D L −VLDLコレステロール
/ HD Lコレステロ−ルノ比率ノ変化を示す。この
比率は後t1過(portfiltration1期間
中に減少し、14日間低い値に保持された。
前処理または後処理値と比較して長期間について比率が
より多く減少する傾向は、コレステロール濃度の最も高
い群■においてより大きい。
より多く減少する傾向は、コレステロール濃度の最も高
い群■においてより大きい。
結論:上記データーはリポ蛋白質粒子の大きさと1過係
数はコレステa−ル濃度に大きく依存することを示して
いる。コレステロール濃度が増大するにつれてリポ蛋白
質粒子(特に、LDL−VLDL )の大きさが増大し
、r過係数が減少しそして全コレステロール(L D
L −VLDLコレステロール)除去量が増大する@ r過係数の比較から犬のL D L −VLDLのr過
動率は人のLDLの1過係数より大きいことが判る。こ
の関係は人の場合に比べて犬のリポ蛋白質を分離するこ
とを困難にしている、犬のLDL−VLDLとHDLと
の間でのより大きな偏差と退役を示す1粒子の大きさの
検討により説明される◎これらの結果は熱r過はり/蛋
白質の選択的除去に関して人の場合に極めて効果的であ
ることを示している。
数はコレステa−ル濃度に大きく依存することを示して
いる。コレステロール濃度が増大するにつれてリポ蛋白
質粒子(特に、LDL−VLDL )の大きさが増大し
、r過係数が減少しそして全コレステロール(L D
L −VLDLコレステロール)除去量が増大する@ r過係数の比較から犬のL D L −VLDLのr過
動率は人のLDLの1過係数より大きいことが判る。こ
の関係は人の場合に比べて犬のリポ蛋白質を分離するこ
とを困難にしている、犬のLDL−VLDLとHDLと
の間でのより大きな偏差と退役を示す1粒子の大きさの
検討により説明される◎これらの結果は熱r過はり/蛋
白質の選択的除去に関して人の場合に極めて効果的であ
ることを示している。
更に、前記のデーターは高コレステロール血症がより進
行した段階でのL D L −VLDLの回復にはより
長時間を要し、一方、HDLコレステロ−ルの回復は比
較的正常であることを示している。
行した段階でのL D L −VLDLの回復にはより
長時間を要し、一方、HDLコレステロ−ルの回復は比
較的正常であることを示している。
iif’過によるLDLコレステロールの減少とHDL
コレステロールの保存オ、!: (j L D L −
V[、DL コレステロールの長時間の回収と低いLD
L/81)Lの比の保持は、す?蛋白質の異常の処置に
有効な方法であることを明らかに示しているO実施例【
V 二次性高コレステロール血症患者について初期臨床熱p
適法を行った。この試験のために選択された患者は39
才の男性であり、この患者は硬化性胆管炎の胆汁分泌停
止のため、高いコレステロール濃度(210〜45 C
HI/di )と極めて高いLDL/HDLコレステロ
ール比(15−30)を有していた@ 熱r過試験は第2図に示すオン−ライン系に従って行っ
た。血液の流率はloom/分に設定し。
コレステロールの保存オ、!: (j L D L −
V[、DL コレステロールの長時間の回収と低いLD
L/81)Lの比の保持は、す?蛋白質の異常の処置に
有効な方法であることを明らかに示しているO実施例【
V 二次性高コレステロール血症患者について初期臨床熱p
適法を行った。この試験のために選択された患者は39
才の男性であり、この患者は硬化性胆管炎の胆汁分泌停
止のため、高いコレステロール濃度(210〜45 C
HI/di )と極めて高いLDL/HDLコレステロ
ール比(15−30)を有していた@ 熱r過試験は第2図に示すオン−ライン系に従って行っ
た。血液の流率はloom/分に設定し。
血漿の減車は3ON@t/分に設定した・血漿セ・ぐレ
ータ−として東しPS −05(東し製品)およびアサ
ヒ グラズマフo (Asahi Plasmaflo
’) (APQ511 : アサヒ メディカル製
品)を使用し、血漿フィルターとしてエパル4A2.O
m (クラレ製品)を使用した。フィルターと加湿板
(#a rrne rplate )をt熱・讐ツドで
包んでクリオ マックス(Cryomax ) (Cr
yomax 360 : Parlcer Bi。
ータ−として東しPS −05(東し製品)およびアサ
ヒ グラズマフo (Asahi Plasmaflo
’) (APQ511 : アサヒ メディカル製
品)を使用し、血漿フィルターとしてエパル4A2.O
m (クラレ製品)を使用した。フィルターと加湿板
(#a rrne rplate )をt熱・讐ツドで
包んでクリオ マックス(Cryomax ) (Cr
yomax 360 : Parlcer Bi。
medica1社製品)の低温室(Cryochamb
er )中で37℃の温度に保持した。凝固防止のため
、生体外循環全行う前に50000 のへ・e +J
ンを塊(bo’1us)として注入した・処理血漿容量
と膜透過圧力を工程を通じて監視した。f′過は血漿フ
ィルターの膜透過圧力(Ptm )が500 mtn)
Ig に到達するまで行った。Ptmが150および3
00 mmHg に到達したとき、試料をフィルターの
血漿入口管と出口管とから同時に採用して t5過係数
(SC)を算定した◎溶df’過係数はf’l&中の濃
度を血漿フィルターに流入する血漿中の濃度で除するこ
とにより算定した。生化学的測定としてコレステロール
とトリグリセリドの分析(自動分析装fj!LAA11
゜Technicon Instrument Co、
)およびHDL:IL/ステロールの分析(デキスト
ラン サルフェートMgCl2 沈澱法)ならびに慣用
の血清多重分析(SMA−■、 Technicon
Instrument Co、)を行った・フィルタ
ーを閉塞後1回路から取出し、置換流体として5チアル
プミン溶液を使用して血漿搬出工程(Plaamaph
eresis )を血漿交換工程(p l a sma
exchange )に切換えた。血漿交換は、−計算
血漿容1(2893d)が血漿交換だけで処理されるま
で行ったー 実施例1と同一のフィルター、同一の温度および同一の
患者からの血漿を使用して、試験管内r過試験を行った
0 結果 上記のr過試験に患者は十分に耐性であり・有害な反応
は認められなかった。熱r渦中は置換流体は使用しなか
った。500 rrrnHg (OPtmに達するまで
に1355±275d(1160および1540m/)
の血漿がr過されそして300 mmHgのPtmに達
するまでに1117±+83d(980および+253
.d)の血漿がr過された。 Ptrnとr過容量との
関係はこの患者について行った試験内試験におけるもの
−r過容敬: 300 mmHg のPtmまでに1
060−が処理された−と同等であった。
er )中で37℃の温度に保持した。凝固防止のため
、生体外循環全行う前に50000 のへ・e +J
ンを塊(bo’1us)として注入した・処理血漿容量
と膜透過圧力を工程を通じて監視した。f′過は血漿フ
ィルターの膜透過圧力(Ptm )が500 mtn)
Ig に到達するまで行った。Ptmが150および3
00 mmHg に到達したとき、試料をフィルターの
血漿入口管と出口管とから同時に採用して t5過係数
(SC)を算定した◎溶df’過係数はf’l&中の濃
度を血漿フィルターに流入する血漿中の濃度で除するこ
とにより算定した。生化学的測定としてコレステロール
とトリグリセリドの分析(自動分析装fj!LAA11
゜Technicon Instrument Co、
)およびHDL:IL/ステロールの分析(デキスト
ラン サルフェートMgCl2 沈澱法)ならびに慣用
の血清多重分析(SMA−■、 Technicon
Instrument Co、)を行った・フィルタ
ーを閉塞後1回路から取出し、置換流体として5チアル
プミン溶液を使用して血漿搬出工程(Plaamaph
eresis )を血漿交換工程(p l a sma
exchange )に切換えた。血漿交換は、−計算
血漿容1(2893d)が血漿交換だけで処理されるま
で行ったー 実施例1と同一のフィルター、同一の温度および同一の
患者からの血漿を使用して、試験管内r過試験を行った
0 結果 上記のr過試験に患者は十分に耐性であり・有害な反応
は認められなかった。熱r渦中は置換流体は使用しなか
った。500 rrrnHg (OPtmに達するまで
に1355±275d(1160および1540m/)
の血漿がr過されそして300 mmHgのPtmに達
するまでに1117±+83d(980および+253
.d)の血漿がr過された。 Ptrnとr過容量との
関係はこの患者について行った試験内試験におけるもの
−r過容敬: 300 mmHg のPtmまでに1
060−が処理された−と同等であった。
L D L + VLDLコレステa−ルばほぼ完全に
除去され(5C=0.02 )、多量のアルブミン(S
C= 0.75 ) およびHDLコレステロール(
SC=0.78 ) が通過した。これらの結果は試
験管内r過の結果と同等である(第■表参照)11v
Q 結論 LDI、コレステロールの濾過係数(0,02)。
除去され(5C=0.02 )、多量のアルブミン(S
C= 0.75 ) およびHDLコレステロール(
SC=0.78 ) が通過した。これらの結果は試
験管内r過の結果と同等である(第■表参照)11v
Q 結論 LDI、コレステロールの濾過係数(0,02)。
HDLのC過係数(0,78)およびアルブミンの1過
係数(0,75)は熱濾過の選択性を示している。これ
らの結果は同一患者の血漿を使用した試験管内濾過試験
の結果と同一である。血漿交換と比べた場合の熱濾過の
利点は)IDL〔抗動脈硬化性(antiathero
genic )リポff1Fl]オ!び血漿交換では排
棄される他の重要な血漿溶質が保持されることである・
熱濾過法は湯度制御を行わない膜濾過に比べてより選択
的であり、かつ、他の血漿処理工程または潜在的に有害
な化学的添加剤の添加を必要としないため、容易に適用
し得る0更に。
係数(0,75)は熱濾過の選択性を示している。これ
らの結果は同一患者の血漿を使用した試験管内濾過試験
の結果と同一である。血漿交換と比べた場合の熱濾過の
利点は)IDL〔抗動脈硬化性(antiathero
genic )リポff1Fl]オ!び血漿交換では排
棄される他の重要な血漿溶質が保持されることである・
熱濾過法は湯度制御を行わない膜濾過に比べてより選択
的であり、かつ、他の血漿処理工程または潜在的に有害
な化学的添加剤の添加を必要としないため、容易に適用
し得る0更に。
異常な濃度の種々の蛋白質(例えば免疫グロブリン)も
熱濾過により容易に除去し得る□
熱濾過により容易に除去し得る□
第1図は試験管内濾過に使用される回路を示す042図
は生体外または臨床的濾過に使用される生体外回路を示
す。 第3図は試験管内濾過についての種々の温度で除去され
るコレステロールのmを示す。 第4図は種々の血漿の平均f1’過係数を示す。 第5図はコレステロール濃度の異るFHC血漿と大血漿
についてのす?蛋白質の粒度分布を示す一5g6図は犬
ニオはルL o [、−VL[)L オヨヒHot。 コレステロールの後処理回復量を示す・第1図において
・ 10・・・血漿プール、 12・・・熱制御装置、18
・・・血漿−ノブ、 22・・・水浴、 24・・
・温度―節器・ 26・・・熱交換器、 28・・・圧
力i、 30・・・フィルター、 34・・・r液
捕集槽 である・ 第2図において・ 38・・・ポンプ、 42・・・圧力計、 44・・・
血漿セノセレーター、 50・・・ポンプ、 5
4・・・水浴、 56・・・温度制御装置5 58・
・・熱交換器・ 60・・・圧力計、 62・・・
フィルター。 66・・・熱交換器、 70・・・圧力計6FIG、I FIG、2 二 LDL
HDL(℃I FIG、3 FIG、4B FIG、5
は生体外または臨床的濾過に使用される生体外回路を示
す。 第3図は試験管内濾過についての種々の温度で除去され
るコレステロールのmを示す。 第4図は種々の血漿の平均f1’過係数を示す。 第5図はコレステロール濃度の異るFHC血漿と大血漿
についてのす?蛋白質の粒度分布を示す一5g6図は犬
ニオはルL o [、−VL[)L オヨヒHot。 コレステロールの後処理回復量を示す・第1図において
・ 10・・・血漿プール、 12・・・熱制御装置、18
・・・血漿−ノブ、 22・・・水浴、 24・・
・温度―節器・ 26・・・熱交換器、 28・・・圧
力i、 30・・・フィルター、 34・・・r液
捕集槽 である・ 第2図において・ 38・・・ポンプ、 42・・・圧力計、 44・・・
血漿セノセレーター、 50・・・ポンプ、 5
4・・・水浴、 56・・・温度制御装置5 58・
・・熱交換器・ 60・・・圧力計、 62・・・
フィルター。 66・・・熱交換器、 70・・・圧力計6FIG、I FIG、2 二 LDL
HDL(℃I FIG、3 FIG、4B FIG、5
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、a、除去すべき巨大分子を含有する血漿溶液を準備
し: b、上記血漿溶液を、正常体温に近い温度 またはそれより高い温度であるが該血漿溶液の沸点より
低い温度に加熱し: c、加熱された血漿溶液を、正常体温に近 い温度またはそれより高い温度であるが血漿溶液の沸点
より低い温度において膜フィルターを用いてろ過するこ
とにより血漿溶液から巨大分子を選択的に除去すること
:を特徴とする、選択された巨大分子を含有していない
血漿溶液の調製方法。 2、加熱は55〜60℃の温度で行う、特許請求の範囲
第1項記載の方法。 3、加熱は37〜52℃の温度で行う、特許請求の範囲
第2項記載の方法。 4、膜フィルターは血漿溶液から除去すべき選択された
巨大分子の大きさより小さい孔径を有する、特許請求の
範囲第1項記載の方法。 5、巨大分子は上昇温度でのろ過係数の差異に基づいて
血漿溶液から分離される、特許請求の範囲第1項記載の
方法。 6、除去すべき巨大分子は低密度リポ蛋白質(LDL)
、ピログロブリン、高分子量蛋白質およびこれらの混合
物からなる群から選ばれる、特許請求の範囲第1項記載
の方法。 7、血漿は正常血漿、硬化性胆管炎血漿およびIIa型高
コレステロール血症血漿を包含する、特許請求の範囲第
1項記載の方法。 8、a、人以外の生物体から血液流を採取し:b、上記
血液流を濃縮細胞成分流と除去す べき巨大分子を含有する血漿流とに分離し:c、除去す
べき巨大分子を含有する上記血 漿流を、正常体温に近い温度またはそれより高い温度で
あるが上記血漿流の沸点より低い温度に加熱し: d、加熱された血漿流を、正常体温に近い 温度またはそれより高い温度であるが血漿流の沸点より
低い濃度において膜フィルターを用いてろ過することに
より血漿溶液から巨大分子を選択的に除去することによ
り、ろ過された血漿流を形成させ:ついで e、上記ろ過血漿流と前記細胞成分流とを 一緒にすることにより加工血漿流を形成させること:を
特徴とする、選択された巨大分子を含有していない血漿
溶液の調製方法。 9、上記ろ過血漿流は前記細胞成分流と一緒にする前に
冷却する、特許請求の範囲第8項記載の方法。 10、加工血漿流を人以外の生物体に還送する、特許請
求の範囲第8項記載の方法。 11、人以外の生物体からの血液は別の流れを形成させ
る前に圧入する、特許請求の範囲第8項記載の方法。 12、血液流の濃縮細胞成分流と血漿流への分離は膜フ
ィルターまたは遠心分離により行う、特許請求の範囲第
8項記載の方法。 13、血漿流の加熱は35〜60℃で行う、特許請求の
範囲第8項記載の方法。 14、上記の加熱は37〜52℃の温度で行う、特許請
求の範囲第13項記載の方法。 15、前記膜フィルターは血漿溶液から除去すべき選択
された巨大分子の大きさより小さい孔径を有する、特許
請求の範囲第8項記載の方法。 16、選択された巨大分子は上昇温度でのろ過係数の差
に基づいて血漿溶液から分離する、特許請求の範囲第8
項記載の方法。 17、除去すべき選択された巨大分子は低密度リポ蛋白
質(LDL)、ピログロブリン、高分子量蛋白質または
これらの混合物である、特許請求の範囲第8項記載の方
法。 18、処理工程は連続的である、特許請求の範囲第8項
記載の方法。 19、a、巨大分子を含有する血漿含有溶液を濃縮細胞
成分流と血漿流とに分割するための装置:b、上記血漿
流を正常体温より高いが血漿 流の沸点より低い温度に加熱するための装置:c、加熱
血漿流をろ過して巨大分子を選択 的に除去するための装置: d、ろ過血漿流と前記濃縮細胞成分流とを 混合して、選択された巨大分子を実質的に含有していな
い加工血漿流を形成させるための装置:とからなる、血
漿流から選択された巨大分子を除去するための装置。 20、前記混合血漿流を正常体温まで冷却し、生物体に
還流するための装置を更に有する、特許請求の範囲第1
9項記載の装置。 21、前記加熱装置を使用して血漿流を35〜60℃に
加温する、特許請求の範囲第19項記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81092685A | 1985-12-19 | 1985-12-19 | |
US810926 | 2001-03-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62150163A true JPS62150163A (ja) | 1987-07-04 |
Family
ID=25205058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61300206A Pending JPS62150163A (ja) | 1985-12-19 | 1986-12-18 | 血漿溶液の調製方法およびこれに使用する装置 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62150163A (ja) |
CA (1) | CA1293928C (ja) |
DE (1) | DE3643348A1 (ja) |
FR (1) | FR2591901A1 (ja) |
GB (1) | GB2184670A (ja) |
IT (1) | IT1199792B (ja) |
SE (1) | SE8605291L (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN2698358Y (zh) * | 2004-04-06 | 2005-05-11 | 上海江夏血液技术有限公司 | 血液过滤装置 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2411239A (en) * | 1943-07-08 | 1946-11-19 | Sylvania Ind Corp | Apparatus for dialyzing |
NL238400A (ja) * | 1958-04-21 | |||
JPS52155888A (en) * | 1976-06-22 | 1977-12-24 | Mitsui Toatsu Chemicals | Device for continuously removing material in blood flow |
CA1119971A (en) * | 1976-09-07 | 1982-03-16 | James T. Hutchisson | Hemodialysis system with modular dialysate manifold assembly |
US4350156A (en) * | 1980-05-29 | 1982-09-21 | Japan Foundation For Artificial Organs | Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid |
-
1986
- 1986-12-10 SE SE8605291A patent/SE8605291L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-12-12 CA CA000525261A patent/CA1293928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-15 FR FR8617508A patent/FR2591901A1/fr active Pending
- 1986-12-16 GB GB08630034A patent/GB2184670A/en not_active Withdrawn
- 1986-12-16 IT IT22715/86A patent/IT1199792B/it active
- 1986-12-18 DE DE19863643348 patent/DE3643348A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-18 JP JP61300206A patent/JPS62150163A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8622715A0 (it) | 1986-12-16 |
IT1199792B (it) | 1988-12-30 |
CA1293928C (en) | 1992-01-07 |
SE8605291L (sv) | 1987-06-20 |
DE3643348A1 (de) | 1987-06-25 |
SE8605291D0 (sv) | 1986-12-10 |
FR2591901A1 (fr) | 1987-06-26 |
GB2184670A (en) | 1987-07-01 |
GB8630034D0 (en) | 1987-01-28 |
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