JPS6163658A - Substituted benzoate ester prodrug derivative of 3-hydroxymorphinanes - Google Patents
Substituted benzoate ester prodrug derivative of 3-hydroxymorphinanesInfo
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- JPS6163658A JPS6163658A JP14593585A JP14593585A JPS6163658A JP S6163658 A JPS6163658 A JP S6163658A JP 14593585 A JP14593585 A JP 14593585A JP 14593585 A JP14593585 A JP 14593585A JP S6163658 A JPS6163658 A JP S6163658A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、3−ヒドロキシモルフィナン類の置換ベンゾ
エートエステルプロドラッグn導体、3−ヒドロキシモ
ルフィナン類と適当な薬学的担体とより成る薬学的組成
物、前記プロドラッグを用いた嘩乳動物における痛みの
治療方法またはモルフインなどの麻薬の作用の反転方法
、前記プロドラッグの製造方法、前記プロドラッグの製
造に有用なニド°ロベンゾエート中間体、およびそれら
中間体の製造方法に関する。これらプロト、ラッグは経
口投与用量による3−ヒドロキシモルフィナン類のバイ
オアベイラビリティを高める。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides substituted benzoate ester prodrug n-conductors of 3-hydroxymorphinans, pharmaceutical compositions comprising 3-hydroxymorphinans and a suitable pharmaceutical carrier, A method for treating pain or reversing the effects of narcotics such as morphine in mammals using the method, a method for producing the prodrug, a nidolobenzoate intermediate useful for producing the prodrug, and a method for producing these intermediates. Regarding. These proto-lags increase the bioavailability of 3-hydroxymorphinans at orally administered doses.
従来の技術
1968年7月16日にPachterお工びM&tQ
ali1aHに交付された米国特許第1393.197
号明細書には通常ナルプフィン(nalbuphlne
)と呼ばれているN−シクロブチルメチル誘導体を含む
N−置$−14−ヒドロギシジヒドロノルそルフィン類
を開示している。これらの化合物は麻酔薬拮抗剤である
と共に鎮痛剤であるという性質を併用する。Conventional technology Pachter machined M&tQ on July 16, 1968
U.S. Patent No. 1393.197 issued to ali1aH
The specification of the issue usually includes nalbuphlne.
) discloses N-substituted $-14-hydroxydihydronorphines, including N-cyclobutylmethyl derivatives called cyclobutylmethyl derivatives. These compounds combine the properties of being both anesthetic antagonists and analgesics.
モルフイン、オ千シモルホン、へイドaモルホンおよび
レポルファノール(levorphanol)は周知の
強力な麻薬系鎮痛剤であるが、不幸なことにそれらは耽
溺性および/または快意状態発現注がありまた非経腸投
与にエリ乱用されやすい。Morphine, oxymorphone, heid-amorphone, and levorphanol are well-known and powerful narcotic analgesics, but unfortunately they have addictive and/or pleasure-inducing properties and are non-prescription drugs. Easy to abuse due to intestinal administration.
その窒素連子上に各種を換分を有するいくつかの誘導体
を含め3−ヒドロキシモルフィナン環核を有する多ぐの
化合物がこれまでに製造されている。これらの化合物が
鎮痛性を有するのみならず七の一部には麻酔拮抗剤特性
を有するものもあることも見出されている。A number of compounds having a 3-hydroxymorphinan ring nucleus have been prepared to date, including several derivatives having various moieties on the nitrogen linkage. It has been found that these compounds not only have analgesic properties, but some also have anesthetic antagonist properties.
1966年5月31日にLewenstelnに交付さ
れた米国特許第3,254,088号明細書は、通常ナ
ロキソン(nalOXOn61 )として知られるN−
アリル−7,8〜ジヒドロ−14−ヒドロキシノルモル
フイノンを囲示している。1967年7月25日にPa
chterお工びMatosslanに交付された本国
特許第4332.950号明aSは、通常ナルトレキン
ン(naltrsxone)として知られるN−シクロ
プロピルメチルアナローブを含むN−置換−14−ヒド
ロキVジヒドロノルモルフィノン類ヲ開示している。こ
れら2つの特許の化合物は麻薬拮抗剤である。U.S. Pat. No. 3,254,088, issued to Lewensteln on May 31, 1966, discloses that N-
Allyl-7,8-dihydro-14-hydroxynormorphinone is enclosed. On July 25, 1967, Pa.
Patent No. 4332.950 aS, issued to Matosslan, discloses N-substituted-14-hydroxy-V dihydronormorphinone containing N-cyclopropylmethyl analogue, commonly known as naltrxone. The type is disclosed. These two patented compounds are narcotic antagonists.
本発明で採用した麻薬拮抗作用の定義は4rchθrお
よび)larrisがProgrsa、a in Dr
ug Reaearch。The definition of narcotic antagonism adopted in the present invention is that 4rchθr and )larris are Progrsa, a in Dr.
ug Reasearch.
Vol、 8.1965.261〜320頁におけるこ
のトビツクに関する章で述べている定義であり、そこで
は、麻薬拮抗剤は「麻薬の主な薬理作用を反転する顕著
な性質を有する・・・厳密に言えば。Vol. 8.1965, pages 261-320, the definition given in the chapter on this drug, where a narcotic antagonist "has the remarkable property of reversing the main pharmacological action of a narcotic... If you say so.
我々はある物質がモルフインの比較的際立った作用例え
は鎮痛、鎮静、呼吸抑制および縮−作用を反転すること
ができれはその物質は麻薬拮抗剤であると考える。」を
満たす化合物として定義される。We consider a substance to be a narcotic antagonist if it can reverse the relatively prominent effects of morphine, such as analgesia, sedation, respiratory depression, and depressant effects. is defined as a compound that satisfies the following.
1973年4月26日にZndOLaba、工nQ、に
交付された西独特許第2.32419!号明細書は式(
式中、Rはアリルまたはシクロプロビルメチルであり、
Hlはベンゾイルまkは置換ベンゾイルを含みR2は
H4たはR1であり、そしてXは0ま九はケタールであ
る)
で表わされる化合物と皮下または筋肉的投与に適した植
物油とより本質的に成る作用持続性で注射可能な麻薬拮
抗剤製剤を開示している。この特許は更に植物油中の製
剤についての麻薬拮抗剤活性の持続時間が対応する水性
製剤エリも長いことを開示している。この特許はま7t
N−fi換−7,8−ジヒドロ−14−ヒドロ千シノル
モルフイノン類を1当麓の酸クロライド(R5COC1
)と、塩基、例えばアルカリ炭酸塩′1tは重炭酸塩の
存在下に、または第3級アミン、例えばピリジンまたは
トリエチルアミンの存在下に反応させることについて開
示している。West German Patent No. 2.32419 issued to ZndOLaba, Engineering nQ, on April 26, 1973! The number specification is the formula (
where R is allyl or cyclopropylmethyl;
(H1 is benzoyl; K is substituted benzoyl; R2 is H4 or R1; and X is a ketal) and consists essentially of a vegetable oil suitable for subcutaneous or intramuscular administration. A long-acting, injectable drug antagonist formulation is disclosed. This patent further discloses that the duration of narcotic antagonist activity for formulations in vegetable oils is also longer for corresponding aqueous formulations. This patent is 7t
N-fi-substituted-7,8-dihydro-14-hydrothousinormorphinone was converted into 1 acid chloride (R5COC1).
) and a base, such as an alkali carbonate, in the presence of bicarbonate, or in the presence of a tertiary amine, such as pyridine or triethylamine.
’Vanutl、 !3ynthesia、 266〜
26 B (1982)はイサト酸無水物と各種単純ア
ミンお工ひアルコールとを4−ジメチルアミノピリジン
の存在下に反応させてアントラニルアミド類およびアン
トラニレートエステル類を製造することについて開示し
ている。−官能性アルコールお工ヒアミンのみが用いら
れており、その反応に鈑侠イサト酸無水物を用いること
については開示されていない。'Vanutl, ! 3ynthesia, 266~
26 B (1982) discloses the production of anthranilamides and anthranilate esters by reacting isatoic anhydride with various simple amine-derived alcohols in the presence of 4-dimethylaminopyridine. . - Only functional alcohol-containing hyamine is used, and the use of isatoic anhydride in the reaction is not disclosed.
多くの薬物の経口投与は1等用量を非経腸的に投与した
場合に比べ実質的に小さい応答を示すものである。この
強度の低下は、極めて普通には、薬物がwl腸管から大
循環に移行する間に相当な代謝を受けることによるもの
である、例えば経口投与された薬物が循環系に入る前に
通過する肝臓および腸粘膜は酵素的に極めて高活性であ
り、それ故薬物を多くのやり方で代謝しうる。Oral administration of many drugs produces a response that is substantially less than when an equivalent dose is administered parenterally. This decrease in potency is quite commonly due to the drug undergoing significant metabolism during its passage from the intestinal tract to the general circulation, e.g. the liver through which orally administered drugs pass before entering the circulatory system. The intestinal mucosa is highly active enzymatically and therefore can metabolize drugs in many ways.
経口投与された薬物が循環系に入る前に胃腸管系または
肝臓により迅速に代謝されるときはそのバイオアベイラ
ビリティは低い。場合によっては、この問題はその薬物
を別の経路で投与することによって回避しつる。このよ
うな代替経路例としては4孔(プロパナロール)、舌下
にトログリセリン) 174は吸入(クロモリンナトリ
ウム)が挙げられる。これらの経路により投与された薬
物は全身循環に到る途上で肝および消化管壁代謝を受け
ることはない。Bioavailability is low when an orally administered drug is rapidly metabolized by the gastrointestinal system or liver before entering the circulation. In some cases, this problem can be avoided by administering the drug by another route. Examples of such alternative routes include 4-hole (propanalol), sublingual troglycerin), and inhalation (cromolyn sodium). Drugs administered by these routes do not undergo hepatic and gastrointestinal wall metabolism on the way to the systemic circulation.
場合によっては、ある檜の経口投与される薬物のプレシ
ステミック(”preayatemlc)な代謝は冑腸
管・肝代謝を受けやすい分子内の官能基をvj一体化す
ることにより克服することができる。In some cases, the presystemic metabolism of orally administered drugs in certain hinoki cypresses can be overcome by incorporating functional groups within the molecule that are susceptible to intestinal and hepatic metabolism.
この修飾により、その基は、肝臓を通しての吸収過程ま
たは初回通過の間1代謝攻撃から保護される。しかしな
がらその薬物の作用を触火に発揮させるには、そのマス
キング基が究極的に除去されねばならない。この転化は
血中または組繊中で起こりうる。これらのタイプのマス
クされた薬物は通常プロドラッグと呼ばれている。This modification protects the group from metabolic attack during the absorption process or first pass through the liver. However, for the drug to be fully effective, the masking group must ultimately be removed. This conversion can occur in the blood or tissue. These types of masked drugs are commonly called prodrugs.
プロドラッグの望ましい特徴は、それがその2成分に分
所されるまで薬理学的におよび毒物学的に不活性である
ということである。まt。A desirable feature of a prodrug is that it is pharmacologically and toxicologically inactive until it is separated into its two components. Yes.
親楽吻を変えるのに用いられる化学基は最終的には体内
に放出されるので比較的無毒性であることが重要である
。It is important that the chemical groups used to modify the proboscis are relatively non-toxic as they will ultimately be released into the body.
プロドラッグ概念の実現可能性を示す多くの例が文献に
存在する。しかしながら、各々の薬weはそれ単独で考
えられなければならないことはこれら公表され九研究か
ら明らかである。There are many examples in the literature demonstrating the feasibility of the prodrug concept. However, it is clear from these published studies that each drug must be considered in isolation.
どのプロドラッグ構造が特定の薬物に適するかを正確に
子側する方法はない、ある桑吻によく働く誘導体であっ
ても別の薬物にはそのぶりに働かない可能性がある。薬
物の間には吸収、代謝、分布および排泄に差があるので
プロドラッグの設計について一般化することはできない
。There is no way to predict exactly which prodrug structure is suitable for a particular drug; a derivative that works well for one drug may not work as well for another drug. Differences in absorption, metabolism, distribution, and excretion between drugs do not allow generalizations to be made regarding prodrug design.
前述の3−ヒドロキシモルフィナン類の多くは強力な麻
薬拮抗剤お工び/ま友は鎮痛剤であるが、経口投与する
と相当に冑鴫管お工び/ま几は初回通過式−を受ける九
めバイオアベイラビリティが低下している。前記引用文
献のいずれも、ま友既知文献のいずれも本発明の3−ヒ
ドロキシモルフィナン類の新しい直換ベンゾエートエス
テル、あるいはそれらの3−ヒドロキシモルフィナン類
のプロドラッグとしての望ましさを示唆するものではな
い。Many of the 3-hydroxymorphinans mentioned above are powerful narcotic antagonists and analgesics, but when administered orally, they undergo considerable first-pass treatment. Nine bioavailability has decreased. None of the above-mentioned cited documents and any of Mayu's known documents suggest the desirability of the new direct-converted benzoate esters of the 3-hydroxymorphinans of the present invention, or as prodrugs of these 3-hydroxymorphinans. isn't it.
本発明の概要
本発明により提供されるのは、5−ヒドロキシモルフィ
ナン617)[Thベンゾエートエステル、特に式(1
)および(…)
(式中。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides 5-hydroxymorphinan 617)[Th benzoate esters of formula (1
) and (…) (in the formula.
aは単結合または二重結合であり;
Rはメチル、アリル、メチルアリル、シクロプロピルメ
チル、またはシクロブチルメチルであり;
R1は水素、ま友はOHであり;
R2は水素、OH,または=0であり;R5お工びR4
は水素、または−緒になって一〇−を表わし;
R5はt−ブチルま友はn−プロピルであり;Xおよび
Yは各k H,OR6、)JHR6おLびNR6R7か
ら選択されるが、友だしXまたはYのうちの少くとも−
7はOR6,NHR6ま友はNR6R7であり;
R6はH,C,〜C4アルキル、ま友はC’OR”であ
り;
R7はC1〜C4アルキル、またはcoldであり;そ
して
R8はHlま友はC1〜Cルアルキルである)で表わさ
れるもの、またはそれらの東学的に許容しうる酸付加塩
である。a is a single bond or a double bond; R is methyl, allyl, methylallyl, cyclopropylmethyl, or cyclobutylmethyl; R1 is hydrogen, and OH is OH; R2 is hydrogen, OH, or =0 And; R5 work R4
represents hydrogen, or together represents 10-; R5 is t-butyl and n-propyl; , friends X or Y at least -
7 is OR6, NHR6 is NR6R7; R6 is H, C, ~C4 alkyl, and C'OR''; R7 is C1-C4 alkyl, or cold; and R8 is Hl is C1-Crualkyl), or a chemically acceptable acid addition salt thereof.
さらに、鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有
効量の式(1)または式(n)のプロドラッグと適当な
薬学的担体とを含む鎮gi注ま之は麻薬拮抗性共学的組
成物も提供される。Additionally, a sedative and narcotic antagonistic composition comprising an analgesic-effective amount or a narcotic-antagonistically effective amount of a prodrug of formula (1) or formula (n) and a suitable pharmaceutical carrier may also be used. provided.
さらに鎮痛剤として肩効せまたは麻薬拮抗剤として有効
蓋の式(I) xたは式(II)の化合物な覗孔動物に
投与することエリなる痛みの治療方法またはモルフイン
などの麻薬の作用の反転方法も提供される。In addition, compounds of formula (I) or formula (II) are effective as analgesics or as narcotic antagonists, and can be administered to animals for the treatment of pain or as narcotics such as morphine. An inversion method is also provided.
加エテさらに、3−ヒドロキシモルフィナンを塩基の存
在下または非存在下にアシル化剤と接触させることより
なる式(1)ま友は式(It)のプロドラッグの製造方
法も提供される。Furthermore, there is also provided a method for producing a prodrug of formula (1) or formula (It), which comprises contacting a 3-hydroxymorphinan with an acylating agent in the presence or absence of a base.
さらにまた、(a)3−ヒドロキシモルフィナンを触媒
の存在下にニトロベンゾイルクロライドまたはニトロ安
、ロ、査叡と接触させてニトロベンシェードを形成し:
そして(b)そのニトロベンゾエートを水素給加または
還元することよりなる式(1)または式(n)(式中X
はNHIでありまたYはH1OR6またはNR6R7(
式中R6お工びR7は個別的に101〜C4アルキルま
たはC0R8である)から選ばれる)のプロドラッグの
製造方法も提供される。Furthermore, (a) contacting the 3-hydroxymorphinan with nitrobenzoyl chloride or nitrobenzoyl chloride in the presence of a catalyst to form a nitrobenshade:
and (b) hydrogenation or reduction of the nitrobenzoate according to formula (1) or formula (n) (wherein X
is NHI and Y is H1OR6 or NR6R7 (
Also provided are methods for making prodrugs of the formula (wherein R6 and R7 are individually selected from 101-C4 alkyl or C0R8).
式(+)お工び式(It)のプロドラッグのニトロベン
ゾエート中間体が提供されるが、それら中間体は式
(式中、
aは単結合または二重結合であり;
R−R8は前記定義どおりであり;そしてYlはH1O
R6またはNR’ R7から選ばれる)で表わされる。Provided are nitrobenzoate intermediates of prodrugs of formula (+) and formula (It), which intermediates have the formula (wherein a is a single or double bond; As defined; and Yl is H1O
selected from R6 or NR'R7).
最後に、6−ヒドロキシモルフィナンを触媒の存在下に
ニトロベンゾイルクロライドま九はニトロ安1口、香識
と接触させることエリなる式(IA)1ftは式(II
A)のプロドラッグ中間体の製造方法が提供される。Finally, 6-hydroxymorphinan is contacted with nitrobenzoyl chloride in the presence of a catalyst, 1 nitrobenzoyl chloride, 1 ft of nitrobenzoyl chloride, 1 ft of formula (IA) and 1 ft of formula (II) in the presence of a catalyst.
A method for producing the prodrug intermediate of A) is provided.
本発明の詳細な説明
式(1)お工び式(II)の好ましい化合物は2位のX
がOR6またはNHR6でありそして4位のYがHまた
はOR6であるもの;あるいはその薬学的に許容しうる
酸付加塩を含む。これらの化合物は経口投与時に高率の
3−ヒドロキシモルフィナンをバイオアベイラブルにす
るので好ましい。Detailed explanation of the present invention Preferred compounds of formula (1) and formula (II) are
is OR6 or NHR6 and Y at position 4 is H or OR6; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. These compounds are preferred because they make a high percentage of 3-hydroxymorphinan bioavailable upon oral administration.
特に好ましいのは:
・カルブフィン−6−アントラニレート塩酸塩(X=2
−NH2・HCt、 Y=H)・ナルプフィン−3−(
アセナルサリチレート)CX=2−CH5CO2、Y=
H)
・ナルブフイン−3−(N−メチルアントラニレ −
ト)塩 酸ちヨ (X=2−NHCH5・HCt、
Y=H)拳ナルプフイン−3−(2,4−ジメトキシベ
ンゾ エ − ト ) (X=2−CH30、Y=
4−CH30)・カルブフィン−3−サリチv −)
(x=2−oH,Y=H)舎ナルトレキソンー3−アン
トラニレート(X= 2− NH2、Y=H)
・ナロキソンー3−アントラニレート
(X=2−NH2、Y=H)
・プトル7ア7− ル(butorphanol) −
3−アントラニレート(X=2−NH2,Y=H)・ブ
プレノルフィン(buprenorpbine) −3
−アントラニレート塩酸塩(x=2−NH2・Hct、
Y=H)会フフレノルフィン−3−(アセチルサリチレ
ート)(X=2−CH3CO2、Y:H)
・ブプレノルフィンー3−サリチレート塩酸塩(x=2
−oH,Y=H)
次ノ表は重要な3−ヒドロキシモルフィナン類およびそ
れらの式(I)′お工び(n)の構造との関係を示して
いる。Particularly preferred are: Carbuphine-6-anthranilate hydrochloride (X=2
-NH2・HCt, Y=H)・Nalpfin-3-(
acenalsalicylate) CX=2-CH5CO2, Y=
H) ・Nalbufine-3-(N-methylanthranile-
g) Salt acid (X=2-NHCH5・HCt,
Y=H) Kennalpufin-3-(2,4-dimethoxybenzoate) (X=2-CH30, Y=
4-CH30)・carbuphine-3-saliciv-)
(x=2-oH, Y=H) naltrexone-3-anthranilate (X=2-NH2, Y=H) ・Naloxone-3-anthranilate (X=2-NH2, Y=H) ・Putol 7A7-Ale(butorphanol)-
3-Anthranilate (X=2-NH2, Y=H)・buprenorpbine -3
-Anthranilate hydrochloride (x=2-NH2.Hct,
Y=H) Buprenorphine-3-(acetylsalicylate) (X=2-CH3CO2, Y:H) Buprenorphine-3-salicylate hydrochloride (x=2
-oH, Y=H) The following table shows important 3-hydroxymorphinans and their relationship to the structure of formula (I)'(n).
−丙 −ロ1 。-Hei -B1 .
;
「アルキル」という用語は直鎖状または分枝鎖状アルキ
ルを意味する。the term "alkyl" means straight or branched alkyl;
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、哺乳動
物に対し鎮痛、麻薬拮抗、ま次は拮抗−鎮痛作用を有す
る式(1)t7tは式(It)の化合物のあらゆる非毎
注の薬学的に適し丸環を意味する。かかる埴の製造は医
薬分野の当栗番に周知である。式(1)または式(n)
の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は塩酸塩、臭化
水索酸墳、沃化水素酸塩、硫m7!塩、重硫酸鳩、硝緻
埴、クエン酸塩、酒石酸塩、N酒石酸塩、乳酸塩、燐酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク
酸塩、酢酸塩およびパモエtg!埴に含む。The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to any non-injection of a compound of formula (1) that has analgesic, narcotic antagonistic, or antagonistic-analgesic activity in mammals. means a pharmaceutically suitable round ring. The manufacture of such clay is well known to those skilled in the pharmaceutical field. Formula (1) or formula (n)
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compound are hydrochloride, bromide, hydroiodide, and sulfuric acid salts. Salt, bisulfate, nitric acid, citrate, tartrate, N-tartrate, lactate, phosphate, malate, maleate, fumarate, succinate, acetate and pamoet! Included in Hani.
本明細書において、
ナルプフインは(−)−17−(シクロブチルメチル)
−4,5α−エポキシモルフィナン−3,6α。As used herein, narupufuin is (-)-17-(cyclobutylmethyl)
-4,5α-epoxymorphinan-3,6α.
14− トIJオールまたはその塩を意味し、ナルトレ
キソンは(−) −17−(シクロプロピルメチル)
−4,5α−エポキシ−3,14−ジヒドロキシモルフ
ィナン−6−オンま几はその塩を意味し。14-ToIJol or its salt, naltrexone is (-)-17-(cyclopropylmethyl)
-4,5α-Epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one or salt thereof.
ナロキソンは(’) −17−アリル−4,5α−エポ
キシ−5,14−ジヒドロキシモルフィナン−6−オン
またはその塩を意味し。Naloxone means (')-17-allyl-4,5α-epoxy-5,14-dihydroxymorphinan-6-one or a salt thereof.
ブトルファノールは(−)−17−(シクロブチルメチ
ル)モルフづテン−3,14−ジオールteはその墳を
意味し。Butorphanol is (-)-17-(cyclobutylmethyl)morphene-3,14-diol te means its mound.
オキシモルホンは(−)−4,5α−エポキシ−3,1
4−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オ
ンまたはその塩をX味し。Oxymorphone is (-)-4,5α-epoxy-3,1
4-dihydroxy-17-methylmorphinan-6-one or its salt tasted X.
モルフインは(−)−7,8−ジデヒドロ−4,5α−
エポキシ−17−メチルそルフイナンー6,6α−ジオ
ールま几はその塩を意味し。Morphine is (-)-7,8-didehydro-4,5α-
Epoxy-17-methylsulfinane-6,6α-diol makan means its salt.
ヒドロモルホンは(−)−4,5α−エポキシ−3−ヒ
ドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オンまたは
その埴を意味し。Hydromorphone means (-)-4,5α-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-one or its derivatives.
レポルファノールハ(−1−17−メチルモルフィナン
−3−オールまたはその塩を意味し、ブプレノルフィン
1l(−)−17−(シクロプロピルメチル)−α−(
1,1−ジメチルエチル)−4,5−エポキシ−18,
19−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−6−メトキシ−α−
メチル−6,14−エテノモルフィナン−7−メタノー
ルまたはその塩を意味し、
エトルフィンは(−’l−4.5α−エポキシー3−ヒ
ドロギシ−6−メトキシーα、17−シメチルーα−プ
ロピル−6,14−エテノそルフィナンー7α(2)−
メタノールまたはその塩を意味する。leporphanol(-1-17-methylmorphinan-3-ol or its salt, buprenorphine 1l(-)-17-(cyclopropylmethyl)-α-(
1,1-dimethylethyl)-4,5-epoxy-18,
19-dihydro-5-hydroxy-6-methoxy-α-
Means methyl-6,14-ethenomorphinan-7-methanol or its salt, and etorphine is (-'l-4.5α-epoxy 3-hydroxy-6-methoxyα, 17-dimethyl-α-propyl-6, 14-ethenosolfinan-7α(2)-
Means methanol or its salt.
合 成
本発明の式(1)または式(Il)の化合物は6−ヒド
ロキシそルフイナン化合物を触媒の存在下にアシル化剤
と接触させることにエリ製造されうる。Synthesis Compounds of formula (1) or formula (Il) of the present invention can be prepared by contacting a 6-hydroxysolfinane compound with an acylating agent in the presence of a catalyst.
式(りおよび式(II)の化合物を製造するための出発
反応成分として用いられるアシル化剤お工び触媒は知ら
れている、
式(1)お工び式(11)のプロドラッグの製造方法に
用いられるアシル化剤は置換ベンゾイルハライド、tI
L挨安、卯、番数無水物、混合無水物、イサトば無水物
お工びt侠安息番数な含む。Acylating agents and catalysts used as starting reaction components for the preparation of compounds of formula (II) and formula (1) are known. The acylating agent used in the process is a substituted benzoyl halide, tI
Including the number anhydride, mixed anhydride, isato, anhydride, and the number of chivalrous rest.
以下に式(1)の化合物について方法A、 B、 Cお
LびDを記述する。しかしながら、これらの方法が式(
…)の化8′吻の製造にも用いうろことは当莱省に明ら
かであろう。Methods A, B, C and D are described below for the compound of formula (1). However, these methods are limited to the formula (
The scales used for the production of the 8′ proboscis of (…) are probably clear to the Ministry of Lai.
不明細書に用いる「方法A」はアシル化剤が置換ベンゾ
イルハライド、置換安息香酸無水物ま次は混傍無水物で
ある式(1)の化合物の製造方法をいう。"Method A" used in the Unspecified Specification refers to a method for producing the compound of formula (1) in which the acylating agent is a substituted benzoyl halide, a substituted benzoic anhydride, or a mixed anhydride.
不明細書に用いる「方法B」はアシル化剤がイサト酸無
水物である式(1)の化合物の製造方法をいう。"Method B" used in the unclear specification refers to a method for producing the compound of formula (1) in which the acylating agent is isatoic anhydride.
本明細書に用いる「方法C」はアシル化剤が置換安、密
、香酸である式(1)の化合物の製造方法をいう。As used herein, "Method C" refers to a method for producing a compound of formula (1) in which the acylating agent is a substituted ammonium, aromatic acid.
方法A CIll) U/) (Illa)ナルプフイン= RはCH7◇であり; R1およびR2はOHであり; aは単結合であり; R5お工びR4は一緒になって一〇−を表わす。Method A CIll) U/) (Illa) Narphuin= R is CH7◇; R1 and R2 are OH; a is a single bond; R5 and R4 together represent 10-.
方法Aは式(■)(式中XおよびYは各々H1OR’ま
たはNR’R7(式中R6お工びR7は各々自〜C4ア
ルキルま迄)j C0R8でおる)から選択されるが少
くともXまたはYめ一方はOR6ま次はNR6R7であ
る)の化合物を与える。Method A is selected from the formula (■) (wherein X and Y are each H1OR' or NR'R7 (in the formula, R6 to R7 are each from ~C4 alkyl)j C0R8), but at least X or Y, one is OR6, the other is NR6R7).
方法人においては、非プロトン溶媒(例えばメチレンク
ロライド、テトラヒドロフランまたは1.2−ジメトキ
シエタンなど)中、有機塩基(例えばトリエチルアミン
、N−メチルモルホリンま之はピリジンなど)1次は無
機塩基(例えば炭酸ナトリウムなど)の存在下に、式(
2)の3−ヒドロキシモルフィナン化合物をXおよびY
が0H−fiたはNHR6でないアシル化剤拍例えば直
換ベンゾイルクロライド、安息香酸無水物ま比は混合無
水vlJ等と反応させる。反応溶媒中の活性化ベンゾエ
ートの溶液を塩基含有反応溶媒中の3−ヒドロキシモル
フィナン化合物の溶液にOC〜溶媒の沸点の範凹の温度
(一般的には0℃〜室温が好ましい)で添加する。それ
ら反応成分は0.5〜24時間、一般的には5〜20時
間接触状態を保たれる。In the process, an organic base (e.g. triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, etc.) in an aprotic solvent (e.g. methylene chloride, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane) is first reacted with an inorganic base (e.g. sodium carbonate, etc.). etc.) in the presence of the expression (
2) 3-hydroxymorphinan compound X and Y
Acylating agents which are not 0H-fi or NHR6, such as direct benzoyl chloride, benzoic anhydride, or the like, are reacted with mixed anhydrides such as VlJ. A solution of the activated benzoate in a reaction solvent is added to a solution of the 3-hydroxymorphinan compound in a base-containing reaction solvent at a temperature ranging from the OC to the boiling point of the solvent (generally preferably from 0°C to room temperature). . The reactants are kept in contact for 0.5 to 24 hours, typically 5 to 20 hours.
方法B
(V) CM)
(■)
方法3は式(I)(式中Xは2−NHR7テあル)ノ化
合物を与える。Method B (V) CM) (■) Method 3 provides compounds of formula (I), where X is 2-NHR7teal.
方法Bにおいては1式QII)の3−ヒドロキシモルフ
ィナンを双極性非プロトン溶媒1例えばN、N−ジメチ
ルホルムアミド(DMIF)、ジメチルスルホキシド(
DM80)、 N−メチルピロリジノン。In method B, the 3-hydroxymorphinan of formula QII) is dissolved in a dipolar aprotic solvent such as N,N-dimethylformamide (DMIF), dimethyl sulfoxide (
DM80), N-methylpyrrolidinone.
N、N−ジメチルアセト−アミド(X)MAC)または
トリピロリジノホスフィンオキサイドなどに溶解する。Dissolved in N,N-dimethylacetamide (X)MAC) or tripyrrolidinophosphine oxide, etc.
イサト酸無水vJ(v)を添加後触媒、例えば4−ジメ
チルアミノピリジン(ロ)、4−ピロリジノピリジンま
たは4−ピペリジノビリジンなどを添加する。その溶液
を窒素下に1〜5時間50゜〜150℃で加熱する。After adding isatoic anhydride vJ(v), a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine (b), 4-pyrrolidinopyridine or 4-piperidinoviridine is added. The solution is heated at 50° to 150° C. under nitrogen for 1 to 5 hours.
方法Bにおいて R7により示される各種の基を有する
式(至)の化合物は対応する置換イサト酸無水物■)か
ら製造される。すなわち、N−メチルイサト酸無水物を
ナルブフインと反応させると第1表(R7=C)15)
の実施例12の化合物が生成する。同様にN−アセチル
イサト酸無水物をナルプフインと反応させると第1表(
R7:ICH3)の実施例14の化合物が得られる。ま
たN−ホル方法C
(Vl)
方法Cは式(1)(式中Xお工びYは谷々)1.OR’
またはNR4R7(式中R6およびR7は谷々C1く4
アルキルまたはC0R8である)から選ばれるが、ただ
しXまたはYの少くとも一方はOR6またはNR4R7
でちる)の化合物を与える。In method B, compounds of formula (2) with various groups represented by R7 are prepared from the corresponding substituted isatoic anhydrides (2). That is, when N-methylisatoic anhydride is reacted with nalbufine, Table 1 (R7=C) 15)
The compound of Example 12 is produced. Similarly, when N-acetylisatoic anhydride is reacted with narpufin, Table 1 (
The compound of Example 14 of R7:ICH3) is obtained. Also, N-Hol method C (Vl) Method C is expressed by the formula (1) (where X and Y are valleys)1. OR'
or NR4R7 (in the formula, R6 and R7 are Tanyan C1
alkyl or C0R8), with the proviso that at least one of X or Y is OR6 or NR4R7
gives a compound of dechiru).
方法Cにおいては、thc換安息香酸(@(式中Xお工
びYはOHまたはNHR7ではがい)はカップリング剤
、例えばジシクロへキシルカルボジイミドと、触媒、例
えば4−ジメチルアミノピリジン(6)、4−ピロリジ
ノピリジンまたは4−ピペリジノビリジンなどの存在下
に非プロトン溶媒例工ばトルエン、メチレンクロライド
、テトラヒドロフランt7tは1,2−ジメトキシエタ
ンなどに溶解して反応させる。式佃)の3−ヒドロキシ
モルフィナン化合物を添加しそしてそれら反応成分をO
C〜溶媒の沸点で1〜24時間反応させる。In method C, thc-converted benzoic acid (wherein In the presence of 4-pyrrolidinopyridine or 4-piperidinoviridine, an aprotic solvent such as toluene, methylene chloride, or tetrahydrofuran is dissolved in 1,2-dimethoxyethane and reacted.3 of formula Tsukuda) - Adding hydroxymorphinan compounds and converting the reactants to O
C ~ React at the boiling point of the solvent for 1 to 24 hours.
式(1) ’) 化合物はまた。(a)3−ヒドロキシ
モルフィナン化合物を酸捕獲剤の存在下にニトロベンゾ
イルクロライド化合物またはニトロ安息香酸化合物と接
触させてニトロベンゾエートを形成し;そして(1)そ
のニトロベンジェ−トラ水素添加または還元することに
より製造することもできる。Formula (1)') The compound is also. (a) contacting a 3-hydroxymorphinan compound with a nitrobenzoyl chloride compound or a nitrobenzoic acid compound in the presence of an acid scavenger to form a nitrobenzoate; and (1) hydrogenating or reducing the nitrobenjetra. It can also be manufactured by
不明avに用いられる「方法D」の用語は、3−ヒドロ
キシモルフィナン化合物とニトロベンゾイルクロライド
化合物またはニトロ安、密香酸化合物との反応にエリ形
成されるニトロベンゾエートを水素添加する式(1)の
化合物の′!JA!遣方法をいう。The term "Method D" used for unknown AV refers to formula (1) in which nitrobenzoate formed in the reaction of a 3-hydroxymorphinan compound and a nitrobenzoyl chloride compound or a nitrobenzoic acid compound is hydrogenated. ′ of the compound of ! JA! Refers to the method of sending.
方法り
方法りは式(1)(式中、XはNH2でありセしてYは
H1OR6またはNR6R7(式中R6お↓びR7は各
々C1〜C4アルキルまたはC0RBである)から選ば
れる)の化合物を与える。The method is of formula (1), where X is NH2 and Y is selected from H1OR6 or NR6R7 (wherein R6 and R7 are each C1-C4 alkyl or C0RB). give the compound.
方法りにおいては、aは二重結合である化合物ヲ除1!
3−ヒドロキシモルフィナンニトロベンゾ4− )bを
溶媒1例えばメタノール、エタ/−に−4たは酢酸中あ
るいはアルコールと5〜10%酢酸との混合物中でアミ
ノベンゾエート類(X)まで水素添加することができる
。使用触媒はカーボンま几はアルミナ担持5〜10%ノ
々ラジウム、カーボンまtはアルミナ担持ロジウム、ま
たはカーボン担持5〜10%白金でありうる。In the method, compounds in which a is a double bond are excluded from 1!
Hydrogenation of the 3-hydroxymorphinane nitrobenzo 4-) b to the aminobenzoates (X) in a solvent 1 such as methanol, ethyl-4- or acetic acid or in a mixture of alcohol and 5-10% acetic acid. be able to. The catalyst used can be 5-10% radium on alumina on carbon, rhodium on alumina, or 5-10% platinum on carbon.
水素添加は室温で大気圧〜60pθjの水素下に1〜6
時間行われる。ラネー(Raney’) ニッケルを触
媒として用いるときは、エリ高い圧力、例えば100〜
1000psiを室温〜1oocの温度で5〜24時間
用いる。Hydrogenation is carried out at room temperature under atmospheric pressure ~ 60 pθj hydrogen.
Time is done. Raney' When using nickel as a catalyst, high pressures, e.g.
Use 1000 psi at room temperature to 1 ooc for 5 to 24 hours.
aが二重結合である化合物においては、その二重結合を
還元しないようにするために(接触水素添加以外の)代
替還元オシを用いる必要がおる。そのニトロ基はプロト
ン溶媒例えば水性壌戚中の塩化錫または鉄などの金属を
用いて還元することができる。あるいはまた、ニトロ基
の還元は水素化硼素ナトリウムと触媒としての遷移金属
塩(例えば塩化コバルト(lI)など)との混合物を用
いて行うことができる。In compounds where a is a double bond, it is necessary to use an alternative reduction (other than catalytic hydrogenation) to avoid reducing the double bond. The nitro group can be reduced using a metal such as tin chloride or iron in a protic solvent such as an aqueous solution. Alternatively, the reduction of the nitro group can be carried out using a mixture of sodium borohydride and a transition metal salt as a catalyst, such as cobalt (lI) chloride.
すべての式(3)の化合物が式(1)の化合物の範朋内
に含まれることは当業者に明らかであろう。It will be apparent to those skilled in the art that all compounds of formula (3) are included within the scope of compounds of formula (1).
方法Aは3−ヒドロキシモルフィナン頻回)を;トロベ
ンゾイルクロライド化合物と反応させて6−ヒドロキシ
モルフィナンニトロベンゾエート類(IA)を製造する
のに使用しうる。また。Method A can be used to react 3-hydroxymorphinan nitrobenzoates (IA) with trobenzoyl chloride compounds to produce 6-hydroxymorphinan nitrobenzoates (IA). Also.
方法Cは式(2)の3−ヒドロキシモルフィナン化合物
をニトロ安息香酸化合物と反応させてニトロベンゾエー
ト類を失敗させるのに用いることができる。それらニト
ロベンゾエート類の製造に用いられるニトロベンゾイル
クロライドお工びニトロ安息香酸出発反応成分は卸られ
ている。Method C can be used to react the 3-hydroxymorphinan compound of formula (2) with a nitrobenzoic acid compound to fail the nitrobenzoates. The nitrobenzoyl chloride and nitrobenzoic acid starting reaction components used to produce these nitrobenzoates are commercially available.
式(IA) tf> 3−ヒドロキシモルフィナンニト
ロペンツエート類は式(1)の3−ヒドロキシモルフィ
ナンアミノベンゾエート類の製造用中間体として有用で
ある。Formula (IA) tf> 3-hydroxymorphinan nitropenzoates are useful as intermediates for the production of 3-hydroxymorphinan aminobenzoates of formula (1).
実施例1一方法人
ナルブフィン−3−(アセチルサリチレート)(x=2
−cH38o、 Y:H)
35−のメチレンクロライドを含む丸底フラスコに5.
57f(0,01モル)のナルブフインを添加し俗解し
た。次に1.11?(0,011モル)のトリエチルア
ミンを添加しそしてその溶液をΩ〜5CIC冷却しfc
、2.18f(0,0114−ル)の7−にチルサリチ
ロイルクロライドdll)のメチレンクロライド25ゴ
中の浴液を0〜5℃で窒素下に旅しく攪拌しながら滴加
した。添加完了後、水浴を除きそして反応系を周囲温良
で5時1’al N押した。TLC(シリカゲル、3:
1酢酸エチル−ヘキサン)は微量のナルプフインが残る
目的生成物を示した。その反応混合物を10チ炭敵ナト
リウムで1回、そして水で1回洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、F逸しそして蒸発させた。残留固体をエーテル
で処理し、濾過しそして風乾して4.6fのナルブフイ
ン3−(アセチルサリチレー) )1m++p、 16
5〜168℃、を得次。TLCはRfα22に生成物そ
してRf’0.01および0.09に不純物を示した。Example 1 On the other hand, the corporation nalbuphine-3-(acetylsalicylate) (x=2
-cH38o, Y:H) 35- to a round bottom flask containing methylene chloride.
57f (0.01 mol) of nalbufine was added and clarified. Next 1.11? (0,011 mol) of triethylamine was added and the solution was cooled to Ω~5CIC fc
, 2.18 f (0,0114 l) of a bath solution of 25 g of methylene chloride of tyrsalicyloyl chloride (dll) was added dropwise under nitrogen at 0-5° C. with vigorous stirring. After the addition was complete, the water bath was removed and the reaction was heated to 1'alN for 5 hours at ambient temperature. TLC (silica gel, 3:
1 ethyl acetate-hexane) gave the desired product with traces of nalpfine remaining. The reaction mixture was washed once with 10% sodium carbonate and once with water, dried over sodium sulfate, stripped of F and evaporated. The residual solid was treated with ether, filtered and air dried to give 4.6 f nalbufine 3-(acetylsalicylyle) 1 m++p, 16
5 to 168°C. TLC showed product at Rfα22 and impurities at Rf'0.01 and 0.09.
この物質を直径50■、長さ300閣のカラム915〜
25ミクロンシリカゲルを用いた中圧LCによりnt製
し友。生成物をメチレンクロライドに溶解してカラムに
添加した。70 + 30ヘキサン−アセトン混合物を
用いて浴出することにエリ3.6f(’[表生成’1m
1m、p、172〜175c、を得友。Column 915 with a diameter of 50 cm and a length of 300 cm
nt manufactured by medium pressure LC using 25 micron silica gel. The product was dissolved in methylene chloride and added to the column. Eri 3.6f ('[table generation'1m
1m, p, 172-175c, got friends.
TLCハ1つのスポット、RfO,22、を与エタ。分
析HPLCは純度〉99暢を示した。TLC was given one spot, RfO, 22. Analytical HPLC showed purity >99%.
冥施例2一方法B
ナルグフィン−3−アンートラニレート[rg塩(X=
2−NH2・HCL 、 Y=H)5011tの丸底フ
ラスコに557f(0,01モル)のナルブフイン(式
n1a)、t969(0,012モル)のイサト酸無水
@(■、α12′?(0,001モル)の4−ジメチル
アミノピリジンおよび25mのDMFを添加した。次に
その反応混合物を窒素下に油浴中55〜60Cで5時間
加熱した。そのフラスコな油浴から除き、そして25W
1tの水を龜加し友。生成物が一密結晶として析出した
。室温で1時間後、生成物を集め、水抗しそして風乾し
た。収量4.2 t ; mp 199〜202℃。T
LC(シリカゲル、3:1酢酸エチル−ヘキサン)はR
fo、6に生成物そして0.16に不純物を示した。Example 2 - Method B Nalgufin-3-anthranilate [rg salt (X=
2-NH2.HCL, Y=H) In a 5011t round bottom flask, 557f (0,01 mol) of nalbufine (formula n1a), t969 (0,012 mol) of isatoic anhydride @ (■, α12'? (0 ,001 mol) of 4-dimethylaminopyridine and 25 m DMF were added. The reaction mixture was then heated at 55-60 C in an oil bath under nitrogen for 5 h. The flask was removed from the oil bath and 25 W
Add 1 ton of water. The product precipitated out as compact crystals. After 1 hour at room temperature, the product was collected, strained and air dried. Yield 4.2 t; mp 199-202°C. T
LC (silica gel, 3:1 ethyl acetate-hexane) is R
Fo, 6 showed product and 0.16 showed impurity.
生成物をメチレンクロライドに溶解しそして木炭処理し
て黄褐色を除い几。メチレンクロライドな蒸留させると
白色結晶が得られ友。酢酸エチルから1回再結晶して4
.Ofのナルグフィン3−アントラニレート、m、p、
205〜206℃、を得友。TLCはRfα6に生成物
を示した。分析HPLCは生成物の純度が99チである
ことを示しり、ソノ塩基を10.0−のテトラヒドロフ
ランに溶解しそしてエタノール中のHCl 20%i1
gfL2、O2を滴加することによりモノ塩酸塩に転化
した。The product was dissolved in methylene chloride and treated with charcoal to remove the tan color. When methylene chloride is distilled, white crystals are obtained. Recrystallize once from ethyl acetate to obtain 4
.. Of narguphine 3-anthranilate, m, p,
205-206℃. TLC showed product at Rfα6. Analytical HPLC showed that the purity of the product was 99%, and the sonobase was dissolved in 10.0% tetrahydrofuran and 20% i1 HCl in ethanol.
gfL2, converted to the monohydrochloride salt by dropwise addition of O2.
そのモノ塩酸塩は白色結晶として晶析した。それなF果
し、エーテル&+ELそして風乾した。The monohydrochloride crystallized as white crystals. After that, I used ether & + EL and air dried.
収量4.1 f ;m、p、254℃。Yield 4.1 f; m, p, 254°C.
実施例3一方法C
ナルブフイン−3−(4−アセトアミドベンゾエート)
(X=4−CH3CNH,Y=H)
75−のメチレンクロライドに179 S’(0,01
モル)の4−アセトアミド安、−1香a!(■)、2.
271(0,011モル)のジシクロへ中ジルカルボジ
イミドおよび0.21の4−ジメチルアミノピリジンを
添加し溶解した。次に、五57f(0,01モル)のナ
ルブフインを添加しそして反応系を室温で24時間攪拌
し友。析出したジシクロヘキシル尿素を戸去しそしてP
液を蒸発させて油状物を得た、これをIQdの1−プロ
パツールニ溶解しそして晶出させ次。酢酸エチルから再
結晶して3.59のナルプフィンー3−(4−アセトア
ミドベンゾニー) ) 、m、p、212〜2140、
を得九〇実施例4一方法D
ナルブフィン−3−(4−アミノベンゾエート)(X=
4−NH2,Y=H)
ナルブフイン−3−(4−ニトロベンゾエート)をオシ
Aの手順に従って製造した。m、p、161〜162C
(1−プロパツールから)。次に、6tのナルフッイン
−3−(4−ニトロベンゾエート)を200−のエタノ
ールに溶解し、そして12−の酢酸を添加した。α5t
のカーボン担持10%パラジウムを添加し、そしてその
混合物をバール(Parr)シェーカー上で4時間45
ps1で水素添加し次。触媒を戸別しそしてp液を蒸発
させた。残留油状物を100wtの水に溶解し、そして
水酸化アンモニウムを用いて塩基性とした。析出し九生
成物をF果し、水洗しそして乾燥し友。収量5.0 t
i m、p、212〜214℃0これを酢酸エチル(
1f/10m溶媒)から再結晶してS、Btのナルフッ
イン−3−(4−アミノベンゾx−ト) 、m、p、2
18〜219C,を得た。Example 3 - Method C Nalbufine-3-(4-acetamidobenzoate)
(X=4-CH3CNH, Y=H) 179 S'(0,01
Mol) of 4-acetamidoben, -1 fragrance a! (■), 2.
271 (0,011 mol) of dicyclo-midylcarbodiimide and 0.21 of 4-dimethylaminopyridine were added and dissolved. Next, 557 f (0.01 mol) of nalbufine was added and the reaction system was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated dicyclohexyl urea was removed and P
The liquid was evaporated to give an oil, which was then dissolved and crystallized as the 1-propane of IQd. Recrystallized from ethyl acetate to give 3.59 narpfin-3-(4-acetamidobenzony)), m, p, 212-2140,
Example 4 - Method D Nalbuphine-3-(4-aminobenzoate) (X=
4-NH2, Y=H) Nalbufine-3-(4-nitrobenzoate) was prepared according to the procedure of Osci A. m, p, 161-162C
(From 1-Property Tools). Next, 6T of nalfluorine-3-(4-nitrobenzoate) was dissolved in 200-mL of ethanol and 12-T of acetic acid was added. α5t
of 10% palladium on carbon was added and the mixture was heated on a Parr shaker for 4 hours.
Hydrogenate with ps1 and then. The catalyst was removed and the p-liquid was evaporated. The residual oil was dissolved in 100 wt water and made basic using ammonium hydroxide. The precipitated product was filtered, washed with water and dried. Yield: 5.0 t
i m, p, 212-214℃0 This was diluted with ethyl acetate (
1f/10m solvent) to obtain S, Bt nalfluorine-3-(4-aminobenzot), m, p, 2
18-219C was obtained.
実施列12一方法B
ナルフッイン−3−(N−メチルアントラニレート)(
X=2−NHCH3HCA 、Y=H)7.14f(0
,02モル)のナルフッイン、5.58t(0,03モ
ル)のN−メチルイサト酸無水物、600m9 (α0
05モル)の4−ジメチルアミノピリジンのDMF S
5−中の溶液を油浴中で55〜60℃で4時間加熱し
た。357!の水を添加した際に晶析した固体を戸別し
、水洗しそして乾燥してα8tを得た。これを30−の
エーテルで磨砕し。Example 12 - Method B Nalfuin-3-(N-methylanthranilate) (
X=2-NHCH3HCA, Y=H)7.14f(0
,02 mol) of nalfluorine, 5.58 t (0.03 mol) of N-methylisatoic anhydride, 600 m9 (α0
05 mol) of 4-dimethylaminopyridine in DMF S
The solution in 5- was heated in an oil bath at 55-60°C for 4 hours. 357! The solid that crystallized upon addition of water was separated, washed with water, and dried to obtain α8t. This was triturated with 30-g of ether.
次いで1−プロパツールから2回再結晶して五65?(
m、p、145〜146C)を得た。その化合物をTH
?に溶解しそしてエーテル中の1当量のHCLガスを添
加することによりモノ虐酸塩に転化した。析出した標題
化合物を戸別し、エーテルで洗いそして乾燥し友。収量
五4f;m、p、202℃(泡立ち)。Next, recrystallize twice from 1-proper tool and 565? (
m, p, 145-146C) were obtained. The compound is TH
? Converted to the monosaccharide salt by dissolving in ether and adding 1 equivalent of HCL gas in ether. The precipitated title compound was separated, washed with ether, and dried. Yield: 54f; m, p, 202°C (foaming).
実施例1〜4および12の化合物、前述の合成手順を用
いて製造された他の化合物、お工びかかる手順によりナ
ルフッインから製造されうる化合物を第1表に示す。Table 1 shows the compounds of Examples 1-4 and 12, other compounds made using the synthetic procedure described above, and compounds that can be made from nalfuin by this procedure.
ペ <o Ifl o 山 O〈 0
0 丙 CJ(JQロ
−?+w+−−Fv+−一 −へ N ヘ実施
例23および24一方法B
ナロキソンー5−アントラニレート
c式■(式中R=CH2CH=CH2; R’=OH;
a =単結合;R2=0 + R5オlびR4==−
0−i X=2−NH2+Y=−H) :1実施例2に
記載の方法Bの手順に従りて。Pe <o Ifl o Mountain O< 0
0 CJ (JQ Low?+w+--Fv+-1-to N to Examples 23 and 24-Method B Naloxone-5-Anthranilate c Formula ■ (In the formula, R=CH2CH=CH2; R'=OH;
a = single bond; R2 = 0 + R5 or R4 = = -
0-i
(S、62f(α02モル)のナロキンン、4.99
(0,05モル)のイサトa12無水物、a6t(o、
Oo5モ、z)の4−ジメチルアミノピリジンのDMF
20−中の混合物を600で4時間加熱して8.Of
の粗製生成物、 m、p、 199〜20 I C(塩
基)を得た。(S, 62f (α02 mol) of Narokin, 4.99
(0,05 mol) of isato a12 anhydride, a6t (o,
DMF of 4-dimethylaminopyridine of Oo5mo,z)
8. Heat the mixture in 20-600 for 4 hours. Of
The crude product, m, p, 199-20 IC (base) was obtained.
まず酢酸エチル(6,9t1m、p、 200〜201
℃)からそして次にメトキシエタノールからN M a
l。First, ethyl acetate (6,9t1m, p, 200-201
°C) and then from methoxyethanol to N Ma
l.
て5.4tのすcI:?フン−3−アントラニレートな
得*a m、p、 206〜207 c、、 TL
C(vリカゲル、酢酸エチル)はRf=0.65に1ス
ポツトとして生成物を示した。その塩基をモノ塩酸塩に
転化しfc後エタノールから丹結晶して5.49 (m
、p。5.4t scI:? Fun-3-anthranilate *am, p, 206-207 c,, TL
C (v licagel, ethyl acetate) showed the product as one spot at Rf=0.65. The base was converted to monohydrochloride and after fc, it was crystallized from ethanol to give 5.49 (m
, p.
233℃、泡立ち)を得た。233° C., bubbling).
実施例25一方法人
ナロキンン−3−(アセチルサリチレート)塩酸塩〔弐
K(式中R=CH2CH=CH2;R1ミ)H;&=単
結台i R2=E)iRS>ZびR’= O−’iX
:2−CH5CO2iY=H))実施例1に記載の方法
Aの手順に従って、10ミリモルのナロキソンから4.
12のナロ午ンンー3−(アセチルサリチレート)塩酸
塩1m、p。Example 25 Narokine-3-(acetylsalicylate) hydrochloride [2K (in the formula R=CH2CH=CH2; R1mi)H;&=single bond i R2=E)iRS>Z and R' = O-'iX
:2-CH5CO2iY=H)) From 10 mmol of naloxone to 4.
12 Naron-3-(acetylsalicylate) hydrochloride 1 m, p.
262〜263℃、を得た。262-263°C was obtained.
実施例26一方法B
ナルトレキレート3−アント2二レート〔式!(式中R
= CH2〈r R’□H; a =単結合; R2=
u ;R5および、R4: O−; X−2−NH2i
Y=H) )実施例2に記載の方法Bの手順に従って
、DMF 50111中の五45t(0,01モル)の
ナルトレキソン、163r(0,01モル〕のイサト酸
無水物。Example 26-Method B Naltrechlate 3-Anto22late [Formula! (In the formula R
= CH2〈r R'□H; a = single bond; R2=
u; R5 and R4: O-; X-2-NH2i
Y=H)) 545t (0.01 mol) of naltrexone, 163r (0.01 mol) of isatoic anhydride in DMF 50111 according to the procedure of Method B as described in Example 2.
[L25?(0,002モル)の4−ジメチルアミノピ
リジンから得られたt5tのナルトレ中ソンー3−アン
トラニレートを1−プロパツールから(2回)再結晶し
て精製した6m、p、181〜182℃。[L25? (0,002 mol) of 4-dimethylaminopyridine was purified by recrystallizing son-3-anthranilate in naltre from 1-propanol (twice), p, 181-182°C. .
実施例27一方法人
ナルトレキソン−3−(アセチルサリチレート)11!
酸塩〔式I(式中R=CH2〈; R’+OH; a
=単結合;R2=OiR’オよびR’ = −0−+
!=2−CH3CO2;Y=H) 〕実施例1に記載の
方法Aの手順に従って、10ミリモルのナルトレキソン
から3.91のナルトレキフン−3−フセチルサリチレ
ート塩酸塩。Example 27 Meanwhile, corporate naltrexone-3-(acetylsalicylate) 11!
Acid acid [formula I (in the formula R=CH2〈; R'+OH; a
= single bond; R2 = OiR' and R' = -0-+
! =2-CH3CO2; Y=H) 10 mmol of naltrexone to 3.91 naltrekifun-3-fucetylsalicylate hydrochloride according to the procedure of Method A described in Example 1.
m、p、 247〜248℃、を得た。m, p, 247-248°C were obtained.
実施例28一方法B
オキシモルホン−3−アントラニレート〔式■(式中R
=CH5i R1=OH; a ==単結合: R2−
0; R5およびR’= 0−;X=2−NH2i Y
=H) )実施例2に記載の方法Bの手++mに従って
、10.0t (Q、033モル)の、t −? v
モh J?、 ン、 7.01?(0,043モル)の
イサト酸無水物、t2t(0,01モル)4−ジメチル
アミノピリジンのDMF5(ld中の混合物を60℃で
5時間加熱した。粗製生成物(8,1t)を酢酸エチル
から2回再結晶して7.05 tのオキシモルホン−3
−アントラニレート、m、p。Example 28 - Method B Oxymorphone-3-anthranilate [Formula ■ (wherein R
=CH5i R1=OH; a == single bond: R2-
0; R5 and R'= 0-; X=2-NH2i Y
=H) ) of 10.0 t (Q, 033 mol) according to the procedure of method B described in Example 2, t -? v
Moh J? , N, 7.01? A mixture of isatoic anhydride (0,043 mol), t2t (0,01 mol) 4-dimethylaminopyridine in DMF5 (ld) was heated at 60 °C for 5 h. The crude product (8,1 t) was dissolved in acetic acid. Recrystallized twice from ethyl to give 7.05 t of oxymorphone-3.
-Anthranilate, m, p.
225〜227℃、を得た。225-227°C was obtained.
実施例29一方法B
ブトルファノール−3−アントラニレート〔式!(式中
R=CH?◇11=OHia:単結合r R2=HiR
5およびR’=Hi X=2−NH2i Y=H) )
実施例2に記載の方法Bの手順に従って、DMF1〇−
中のt39(3,97ミリモル)のブトルファノール、
071?(4,37ミリモル)のイサト酸無水物、0.
59<4.57ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジ
ンを55Cで5時間加熱した。粗製生成物(1,6t、
m、p、 167〜171℃)を5−の1−フロパノ
ールから再結晶して135’のブトルファノール−3−
アントラニレート、m、p、177〜179℃、を得た
。TLC(アセトン/へ千サン35:65)は生成物を
Rf=0.45に単一スポットとして示した。Example 29 - Method B Butorphanol-3-anthranilate [Formula! (In the formula, R=CH?◇11=OHia: single bond r R2=HiR
5 and R'=Hi X=2-NH2i Y=H)
Following the procedure of Method B described in Example 2, DMF10-
butorphanol of t39 (3,97 mmol) in
071? (4,37 mmol) of isatoic anhydride, 0.
59<4.57 mmol) of 4-dimethylaminopyridine was heated at 55C for 5 hours. Crude product (1,6t,
m, p, 167-171°C) from 5-1-furopanol to give 135' butorphanol-3-
Anthranilate, m, p, 177-179°C was obtained. TLC (acetone/hexane 35:65) showed the product as a single spot at Rf=0.45.
実施例23〜29の化合物および前述の合成手順を用い
て製造し得た他の化合物を第8表に示す。The compounds of Examples 23-29 and other compounds that could be made using the synthetic procedures described above are shown in Table 8.
tl Φ の a+ の の
掲 嘲
」 ツ
gl 山 <<<t:Q 山 鴫
山ONOヘ エ 工 0 0 へIt
E If Q o o I
t It Eol 00 0G
O−c+ CIl CIl
OQ CD前述の合成手順を用いて
製造し得た式(110の化合物を第■表に示す。tl Φ's a+'s posting mockery' Tsugl Yama <<<t:Q Yama Shizuku
Mountain ONO hehe engineering 0 0 it
E If Q o o I
t It Eol 00 0G
O-c+ CIl CIl
OQ CD Compounds of formula (110) that could be prepared using the synthetic procedure described above are shown in Table 2.
第■表
37 C)12<]]単結合ヘー1−ブfし2−CH3
CO2A38 CH2<]]単結合−−1−力鴨2−
NH2B39 CH4二重結合 −0−−n−プロek
2−CH5Ct)2 A40 CH3二重納金
−り−一丑−プ咄九2−NH2B投与剤形
本発明の式(りマたは式(It)の3−ヒドロキシモル
フィナン類のプロドラッグはその活性剤と哺乳動物の体
の当該剤の作用部位との接触を生じる任意の手段により
痛みを治療できる。それらは医薬に関連して利用しうる
あらゆる慣用手段により1個々の鎮痛剤として、あるい
は治療剤と組合せて投与することができる。それらは単
独で投与することができるが、一般的には選択された投
与経路および標準的な製剤実務に基づいて選定され九表
剤用担体と共に投与される。Table 37 C) 12<]] Single bond 1-b 2-CH3
CO2A38 CH2<]]Single bond--1-Chikamo2-
NH2B39 CH4 double bond -0--n-proek
2-CH5Ct)2 A40 CH3 double payment
-R-I-I-P-9-2-NH2B Dosage Form The prodrugs of the 3-hydroxymorphinans of the formula (Rima or Formula (It)) of the present invention are combined with their active agents and the corresponding agents in the mammalian body. They can be administered as individual analgesics or in combination with therapeutic agents by any conventional means available in connection with medicine. Although they can be administered alone, they will generally be administered with a pharmaceutical carrier selected based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice.
投与量はもちろん、特定の剤の薬力学的性質、およびそ
の投与の方式および后藷;被投薬者の年令、健康状態お
よび体重;症状の性質および程度、並行する治療の種類
、治療頻度および目的とする作用など既知要因によって
変化するでろろう。通常、プロドラッグの日用量は体重
1障あたり約0.1〜50119でありうる、普通1本
発明の比較的強力な化合物を用いるときは、(11′〜
201197K17日を1日あたり2〜4回分割するが
持続放出形態で投与すれば目的とする作用な得るのに有
効である。The dose, as well as the pharmacodynamic properties of the particular agent and its mode and mode of administration; the age, health, and weight of the recipient; the nature and extent of symptoms, the type of concurrent treatment, the frequency of treatment, and It will probably vary depending on known factors such as the desired effect. Normally, the daily dose of prodrug can be from about 0.1 to 50,119 per body weight, usually 1 when using the more potent compounds of the present invention.
201197K17 days divided into 2 to 4 doses per day is effective in achieving the desired effect when administered in sustained release form.
体内投与に適した投与剤形(組成物)は1単位あたり約
0.5〜50・Olgのプロドラッグを含有する。これ
らの薬学的組成物においては、式(1)または式(n)
のプロドラッグは通常、組成物の全重量に基づき約α5
〜95重量%の量で存在することになろう。Dosage forms (compositions) suitable for internal administration contain about 0.5-50.Olg of prodrug per unit. In these pharmaceutical compositions, formula (1) or formula (n)
Typically, the prodrug of about α5 is based on the total weight of the composition.
It will be present in an amount of ~95% by weight.
本発明のプロドラッグは固体投与剤形、例えばカプセル
剤、錠剤、および粉末剤、あるいは液体投与剤形、例え
ばエリキシル剤、シロップ剤、および懸濁液として経口
投与されうる。The prodrugs of the invention can be administered orally in solid dosage forms such as capsules, tablets, and powders, or liquid dosage forms such as elixirs, syrups, and suspensions.
セラチンカプセル剤は、式(1)または式(TI)のプ
ロドラッグおよび粉末担体、例えばラクトース、シュー
クロース、マンニトール、スターチ、セルロース誘導体
、ステアリン酸マグ木シウム。Seratin capsules contain a prodrug of formula (1) or formula (TI) and a powder carrier such as lactose, sucrose, mannitol, starch, cellulose derivatives, magsium stearate.
ステアリン酸、などを含有する。同様の希釈剤を用いて
圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル
剤のいずれも、長時間にわたって医薬の連続投与を与え
る持続放出品として製造することができる。圧縮錠剤は
、不快臭をマスクしま几その錠剤ン大気から保護するた
めに糖被榎ま次はフィルム被覆でき、あるいは胃腸管内
で選択崩壊させるために、腸溶被覆することができる、
経口投与用液体投与剤形は患者に受は入れやすぐさせる
九めに着色料お工び香味付与料を含有しうる。Contains stearic acid, etc. Similar diluents can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules can be manufactured as sustained release products to provide continuous administration of medication over an extended period of time. Compressed tablets can be coated with a film to mask unpleasant odors and protect the tablet from the atmosphere, or can be enteric coated for selective disintegration in the gastrointestinal tract, for oral administration. Liquid dosage forms can also contain coloring and flavoring agents to make them more readily available to patients.
適当な製剤用担体はこの分野の標準的な参考書でろるR
emington’s Pharmaceutlcal
8ciences(A、 Sol著)に記載されてい
る。Suitable pharmaceutical carriers can be found in standard reference books in this field.
emington's pharmaceutical
8 sciences (by A. Sol).
本発明の化合物の投与に適し丸薬学的投与剤形は次のよ
うに例示することができる。Suitable pill dosage forms for administration of the compounds of the invention may be exemplified as follows.
カプセル剤
標準的な2片硬ゼラチンカプセルの各々に75富90式
(1)または式(II)の粉末プロドラッグ、150η
のラクトース、24myのタルクお工び611gのステ
アリン酸マグネシウムを充填することにより多数のエニ
ットカプセル剤を調製する1、軟ゼラチンカプセル剤
式(1)または式(Il)のプロドラッグσ)大豆?d
l中の混合物を調製しそして陽性圧排ポンプにエリセラ
テン中に注入して75冨9のプロドラッグを含有する軟
ゼラチンカプセル剤を形成する。それらカプセル剤を石
油エーテルで仇って乾燥する。Capsules Standard two-piece hard gelatin capsules each contain 75-90 powdered prodrugs of formula (1) or formula (II), 150 η
of lactose, 24 my of talc and 611 g of magnesium stearate. 1. Soft gelatin capsules Prodrug of formula (1) or formula (Il) σ) Soybean? d
The mixture in 1 mL is prepared and injected into Elyceraten into a positive displacement pump to form soft gelatin capsules containing 75 to 9 prodrugs. Dry the capsules with petroleum ether.
錠剤
多像の錠剤を常法にエリ、投与を単位が75■の式(1
)または式(…)のプロドラッグ、0.2■のコロイド
状二酸化ケイ素、5報のステアリン酸マグネシウム、2
5011?の減細結晶性セルロース、11冨りのコーン
スターチおLび9B、8菖9のラクトースを含為する工
うに調製する。口されりのよさを高めまたは吸収を遅ら
せるために適宜の被隘を施してもよい。Tablets with multi-image tablets are prepared in the usual manner, and the dosage is calculated using the formula (1
) or a prodrug of formula (...), 0.2■ colloidal silicon dioxide, 5 reports of magnesium stearate, 2
5011? of reduced crystalline cellulose, 11 parts of cornstarch, 9 parts of cornstarch, 8 parts of lactose and 9 parts of lactose. Appropriate coatings may be applied to enhance palatability or delay absorption.
坐 斉11
80チのポリエチレングリコール1000,15チのポ
リエチレングリコール4000,0.15=1のメチル
ノモラベン、o、ossのプロピルパラベンお工ひ4.
8斧の水の溶融混8vIにプロドラッグを69あたり7
5翼9σ)−反となる工うに添加する。11 80g polyethylene glycol 1000, 15g polyethylene glycol 4000, 0.15=1 methylnomolaben, o, oss propylparaben 4.
7 per 69 prodrug in 8 vI melted mixture of 8 ax water
5 wing 9σ) - Add to the opposite process.
浴融混合物を生地酸形型に注ぎそして3kt各3?の生
地に凧形した。それらを凍結して固化し包装する。Pour the bath melt mixture into dough acid molds and 3kt each 3? kite-shaped fabric. They are frozen to solidify and packaged.
lv!横液剤
水性懸濁液を5−あたり75myの微粉砕プロドラッグ
、20119のナトリウムカルボキシメチルセルロース
、5冨9の安息香酸ナトリウム。lv! Aqueous suspension of 5 to 75 my of micronized prodrug, 20119 of sodium carboxymethyl cellulose, 5 to 9 of sodium benzoate.
tQfのソルビトール溶液(米国局方)および0.02
5−のバニリンが含まれるように経口用に調製する。Sorbitol solution of tQf (US Pharmacopoeia) and 0.02
It is prepared for oral use to contain 5-vanillin.
注射剤
1重量チの活性成分を塩化すl−IJウム注射液(米国
局方XX)に溶解しそしてその@液の…を6〜7に調製
することにエリ注射による投与に適し九非経口投与用組
成物をi14製する。その浴液を常法にエリ#、菌する
。るるいはまた、プロドラッグが水溶液中で安定性がな
いときは、凍結乾燥プロドラッグをバイアルに分注し、
注射前に水で希釈しても工い。Injection: Dissolve 1 weight of the active ingredient in l-Ijium chloride injection (US Pharmacopoeia XX) and prepare the solution to 6-7 to prepare a parenteral drug suitable for administration by injection. A composition for administration is prepared i14. Use the bath solution to disinfect bacteria in the usual manner. Rurui also recommends that when the prodrug is not stable in aqueous solution, the lyophilized prodrug can be dispensed into vials.
It may also be diluted with water before injection.
有用性
試験結果は本発明の式(+)の新規化合物が経口投与さ
れt投与量からの3−ヒドロチシそルフイナン類のバイ
オアベイラビリティを増大させるのに有用でるる。Utility test results demonstrate that the novel compounds of formula (+) of the present invention are useful for increasing the bioavailability of 3-hydrothysulfinanes from orally administered doses.
万 法
本発明の3−ヒドロキシそルフイナン゛iロドラッグの
評価に用いた実験に、ラットおよびヒト血漿中のそれら
の加水分解速度および経口投与量のプロドラッグを投与
されたラットお工び犬の3−ヒドロキシモル”フィテン
のバイオアベイラビリティの測定を含め念。3−ヒドロ
キシモルフィナン濃度は、3−ヒドロ千シモルフイナン
類謬度を電気化学的検出により測定する高速液体クロマ
トグラフィ分析法を用いて測定した、この検出器はフェ
ノール性ヒドロキシル基(3位)に応答し、従ってこの
位置が誘導体化されたプロドラッグは検出しない。血漿
中濃度は溶媒抽出後副足し友。The experiments used to evaluate the 3-hydroxysulfinan irodrugs of the present invention included their hydrolysis rates in rat and human plasma, and 30% of rats and dogs administered oral doses of the prodrugs. 3-Hydroxymorphinan concentration was measured using a high-performance liquid chromatography method that measures 3-hydroxymorphinane compatibility by electrochemical detection. The detector responds to the phenolic hydroxyl group (position 3) and therefore does not detect prodrugs derivatized at this position.Plasma concentrations are ancillary after solvent extraction.
経口3−ヒドロキシモルフィナンバイオアベイラビリテ
ィ
ラットおよび犬に3−ヒドロキシモルフィナンを静脈内
および経口投与し、そして式(1)のプロドラッグを経
口投与した、通常、投与薬は投与直前に調製された水溶
液として投与したが、一部の犬にはドラッグまたはプロ
ドラッグを固体として投与した。血漿を集め、そして6
−ヒドロキシモルフィナン濃度の測定まで凍結した。Oral 3-Hydroxymorphinan Bioavailability 3-Hydroxymorphinan was administered intravenously and orally to rats and dogs, and the prodrug of formula (1) was administered orally, usually the administered drug was an aqueous solution prepared immediately before administration. However, some dogs received the drug or prodrug as a solid. Collect plasma and 6
- frozen until determination of hydroxymorphinan concentration.
血漿中3−ヒドロキシモルフィナン濃度経時変化曲線の
下の面積(AUC)を各tb物について計其した。3−
ヒドロキシモルフィナンのバイオアベイラビリティ(F
)は
にぶり評価し友。Fは投与量の血漿中への吸収率を表わ
す。相対バイオアベイラビリティ(RB)は経口投与プ
ロドラッグからの3−ヒドロキシモルフィナンのバイオ
アベイラビリティ(Fpro)を経口投与ドラッグのバ
イオアベイラビリティ(1?Iarug)と比較するこ
とにエリ測定し7Ic。The area under the plasma 3-hydroxymorphinan concentration time course curve (AUC) was calculated for each tb product. 3-
Bioavailability of hydroxymorphinan (F
) Haniburi evaluation friend. F represents the rate of absorption of the dose into plasma. Relative bioavailability (RB) was determined by comparing the bioavailability of 3-hydroxymorphinan from the orally administered prodrug (Fpro) to the bioavailability of the orally administered drug (1?Iarug).
prO
drug
ナルプフインについての結果
ナルブフイン経ロバイオアベイラビリティおよび血漿中
での試販内プロドラッグ加水分解速度のいずれについて
も、”犬はラットおよび3!iよりもヒトに類似してい
た。Results for prO drug Nalbufine Both nalbufine translobar bioavailability and intratrial prodrug hydrolysis rates in plasma were more similar to humans than rats and 3!i.
第■衣は後々な生物種における経ロナルブフィンのバイ
オアベイラビリティ率(彌を示している。ナルブフイン
の経口バイオアベイラビリティでいえば、犬(5,4%
)に被験生物釉の中でヒト(14優)に最も類似する。Part Ⅲ shows the bioavailability rate of nalbuphine in later biological species.
) is the most similar to humans (14) among the tested biological glazes.
第■表
経ロテルブフィンバイオアベイラビリティラット
2.7±0.4a
大 5.4± α9b猿
0.9.16”ヒト14C
a 20罵g(ナルプフイン)/に4b 4q(
ナルプフイン)/Kf
”4519錠剤または溶液
第7表は様々な生物種からの血漿中の2種のナルブフイ
ンプロドラッグの加水分所半減期を示している。ナルプ
フインーアセチルサリチレート(実施例1)お工びナル
プフインーアントラニレート(実施例2)のいずれにつ
いても犬からの血漿中の半減期はヒト血漿中の半減期に
最も近似している。No. Table meridian roterbuphine bioavailability rat
2.7±0.4a large 5.4± α9b monkey
0.9.16” Human 14C a 20g (Narufuin) / 4b 4q (
Table 7 shows the hydrophilic half-life of two nalbufin prodrugs in plasma from various species. 1) The half-life in dog plasma of all of the products (Example 2) is most similar to the half-life in human plasma.
第7表
血漿中のナルブフインプロドラッグ加水分解半TM、助
t1/2 (時間)
ラット α2 t5大
2.8 14.6擦
0.6 5.3ヒドロ、24
5.0
第V$−よび7表に示された結果に基づき、プロドラッ
グの評価の際の最も重要な前臨床基準は犬における経口
バイオアベイラビリティである。Table 7 Nalbufin prodrug hydrolysis in plasma half TM, t1/2 (hour) Rat α2 t5 large
2.8 14.6 rub
0.6 5.3 hydro, 24
5.0 Based on the results shown in Section V and Table 7, the most important preclinical criterion when evaluating prodrugs is oral bioavailability in dogs.
多くの本発明の3−ヒドロキシモルフィナン類のプロド
ラッグについての犬における相対バイオアベイラビリテ
ィ(RB)を第■表に示す。The relative bioavailability (RB) in dogs for many of the 3-hydroxymorphinan prodrugs of the present invention is shown in Table 2.
第■表
゛ プロドラッグとして投与し次ときの3−ヒドロ
キシモルフィナン誘導体の相対バイオアベイラビリティ
1 五942.7
8 t710
7.611
5.926 70.3
4 (±30.1)実施例24についてのバイオアベ
イラビリティ率は54.2(±6.3)%であった。ナ
ロキソンHC1を経口投与(10Mナロキソン/縁)後
の血漿中ナロキソン濃度は邸1定検出限界に近くそれ自
体で一定していないので相対バイオアベイラビリティは
計算できなかつ皮。Table Relative bioavailability of 3-hydroxymorphinan derivatives when administered as prodrugs 1 5942.7 8 t710
7.611
5.926 70.3
4 (±30.1) The bioavailability rate for Example 24 was 54.2 (±6.3)%. Relative bioavailability cannot be calculated because the plasma naloxone concentration after oral administration of naloxone HC1 (10 M naloxone/dose) is close to the constant detection limit and is not constant per se.
不明ai4Iにおける「・・・エリ本質的になる」とは
通常の意味、すなわち特定された物質お工び条件がすべ
て本発明の実施に極めて重要ではあるが、特定されてい
ない物質および条件が本発明の利点の実現を妨げない限
り排除されるものではないという意味を有している。In Unspecified ai4I, "...becomes essential" has the usual meaning, that is, all the specified substances and conditions are extremely important to the practice of the invention, but the unspecified substances and conditions are essential. It has the meaning that it cannot be excluded as long as it does not prevent the realization of the advantages of the invention.
特許市願人 イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパニー
外2名Patent applicant: 2 people other than E.I. du Pont de Nemours & Company
Claims (1)
導体であつて該エステルが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 XおよびYは各々、H、OR^6、NHR^6、および
NR^6R^7から選ばれるが、ただしXまたはYの少
くとも一方はOR^6、NHR^6、またはNR^6R
^7であり; R^6はH、C_1〜C_4アルキル、またはCOR^
8であり; R^7はC_1〜C_4アルキルまたはCOR^8であ
り;そして R^8はH、またはC_1〜C_4アルキルである)で
表わされる化合物。 2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )または▲数
式、化学式、表等があります▼(II) (式中、 aは単結合、または二重結合であり; Rはメチル、アリル、メチルアリル、シ クロプロピルメチル、またはシクロブ チルメチルであり; R^1はH、またはOHであり; R^2はH、OH、または=Oであり; R^3およびR^4は水素、または一緒になつて−O−
−−を表わし; R^5はt−ブチルまたはn−プロピルであり、 XおよびYは各々、H、OR^6、NHR^6およびN
R^6R^7から選ばれるが、ただしXまたはYのうち
少くとも一方はOR^6、NHR^6、またはNR^6
R^7であり; R^6はH、C_1〜C_4アルキル、またはCOR^
8であり; R^7はC_1〜C_4アルキル、またはCOR^2で
あり;そして R^8はH、またはC_1〜C_4アルキルである)で
表わされる特許請求の範囲第1項記載のモルフィナンエ
ステルまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 3)モルフィナン化合物がナルブフィン、ナルトレキソ
ン、ナロキソン、ブトルフアノール、オキシモルホン、
モルフィン、ヒドロモルホン、レボルフアノール、ブプ
レノルフィンおよびエトルフィンよりなる群から選ばれ
る特許請求の範囲第2項記載のモルフィナンエステル。 4)2位のXがOR^6またはNHR^6であり、4位
のYがHまたはOR^6である特許請求の範囲第2項記
載のモルフィナンエステルまたはその薬学的に許容しう
る酸付加塩。 5)ナルブフィン−3−(アセチルサリチレート)であ
る特許請求の範囲第2項記載の化合物。 6)ナルブフィン−3−アントラニレート塩酸塩である
特許請求の範囲第2項記載の化合物。 7)ナルブフィン−3−(2,4−ジメトキシベンゾエ
ート)である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 8)ナルブフィン−5−サリチレートである特許請求の
範囲第2項記載の化合物。 9)ナルブフィン−3−(N−メチルアントラニレート
)塩酸塩である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 10)ナルトレキソン−3−アントラニレートである特
許請求の範囲第2項記載の化合物。 11)ナロキソン−3−アントラニレートである特許請
求の範囲第2項記載の化合物。 12)ブトルフアノール−3−アントラニレートである
特許請求の範囲第2項記載の化合物。 13)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量または麻
薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第1項記載の化
合物とより本質的になる薬学的組成物。 14)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量またはは
麻薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第2項記載の
化合物とより本質的になる薬学的組成物。 15)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量または麻
薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第5項記載の化
合物とより本質的になる薬学的組成物。 16)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量または麻
薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第4項記載の化
合物とより本質的になる薬学的組成物。 17)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第5項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 18)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第6項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 19)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第7項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 20)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第8項記載の化合物とよりなる薬学的組成物。 21)適当な薬学的担体と鎮痛剤として有効量の特許請
求の範囲第9項記載の化合物とより本質的になる薬学的
組成物。 22)適当な薬学的担体と麻薬拮抗剤として有効量の特
許請求の範囲第10項記載の化合物とより不質的になる
薬学的組成物。 25)適当な薬学的担体と麻薬拮抗剤として有効量の特
許請求の範囲第11項記載の化合物とより本質的になる
薬学的組成物。 24)適当な薬学的担体と麻薬拮抗剤として有効量の特
許請求の範囲第12項記載の化合物とより本質的になる
薬学的組成物。 25)鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第1項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 26)鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第2項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 27)鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第3項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 28)鎮痛剤として有効量または麻薬拮抗剤として有効
量の特許請求の範囲第4項記載の化合物を哺乳動物に投
与することよりなる、哺乳動物における痛みを治療する
または麻薬の作用を反転する方法。 29)鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第5項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物
における痛みを治療する方法。 30)鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第6項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物
における痛みの治療方法。 31)鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第7項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる、哺乳動物
における痛みの治療方法。 32)鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第8項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物に
おける痛みの治療方法。 33)鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第12項記
載の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物
における痛みの治療方法。 34)麻薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第10
項記載を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物にお
ける麻薬の作用の反転方法。 35)麻薬拮抗剤として有効量の特許請求の範囲第11
項記載の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳
動物における麻薬の作用の反転方法。 36)鎮痛剤として有効量の特許請求の範囲第9項記載
の化合物を哺乳動物に投与することよりなる哺乳動物に
おける痛みの治療方法。 37)3−ヒドロキシモルフィナン化合物を場合により
塩基の存在下に、アシル化剤と接触することよりなる特
許請求の範囲第1項記載の化合物の製造方法。 58)XおよびYは各々H、OR^6、またはNR^6
R^7(式中R^6およびR^7は各々C_1〜C_4
アルキル、またはCOR^8である)から選ばれるが、
ただしXまたはYの少くとも一方はOR^6またはNR
^6R^7であり、アシル化剤が置換ベンゾイルハライ
ド、置換安息香酸無水物または混合無水物である、特許
請求の範囲第37項記載の方法。 39)アシル化剤が置換ベンゾイルハライド、置換安息
香酸無水物または混合無水物であり、そして塩基がトリ
エチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンまたは
炭酸ナトリウムより選ばれる特許請求の範囲第38項記
載の方法。 40)3−ヒドロキシモルフィナン化合物を非プロトン
溶媒を溶解にする特許請求の範囲第39項記載の方法。 41)Xが2−NHR6^であり、アシル化剤がイサト
酸無水物である特許請求の範囲第37項記載の方法。 42)塩基が4−ジメチルアミノピリミジン、4−ピロ
リジノピリジンおよび4−ピペリジノピリジンから選ば
れる触媒である特許請求の範囲第41項記載の方法。 43)3−ヒドロキシモルフィナン化合物を双極性非プ
ロトン溶媒に溶解する特許請求の範囲第42項記載の方
法。 44)アシル化剤が当該剤を3−ヒドロキシモルフィナ
ン化合物と接触させる前にカップリング剤で処理された
置換安息香酸である特許請求の範囲第37項記載の方法
。 45)カップリング剤がカルボジイミドである特許請求
の範囲第44項記載の方法。 46)塩基が4−ジメチルアミノピリジン、4−ピロリ
ジノピリジン、または4−ピペリジノピリジンであり、
そして5−ヒドロキシモルフィナン化合物を非プロトン
溶媒に溶解する特許請求の範囲第45項記載の方法。 47)XがNH_2であり、YがH、OR^6またはN
R^6R^7(式中R^6およびR^7は各々C_1〜
C_4アルキルまたはCOR^8である)であり、3−
ヒドロキシモルフィナン化合物をニトロベンゾイル化合
物またはニトロ安息香酸であるアシル化剤と接触させて
ニトロベンゾエートを形成し、そしてそのニトロベンゾ
エートをカーボンまたはアルミナ担持パラジウム、カー
ボンまたはアルミナ担持ロジウム、またはカーボン担持
白金である触媒の存在下に水素添加または還元してX=
NH_2の化合物を形成する特許請求の範囲第37項記
載の方法。 48)式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ (式中、 aは単結合または二重結合であり、 Rはメチル、アリル、メチルアリル、シ クロプロピルメチルまたはシクロブチ ルメチルであり; R^1はH、またはOHであり; R^2はH、OH、または=Oであり; R^3およびR^4は各々Hであるかまたは一緒になつ
て−O−−−を表わし; R^5はt−ブチル、またはn−プロピルであり; Y^1はH、OR^6、またはNR^6R^7であり;
R^6およびR^7は各々C_1〜C_4アルキル、ま
たはCOR^8であり;そして R^8はH、またはC_1〜C_4アルキルである)で
表わされる化合物。 49)対応する3−ヒドロキシモルフィナンをニトロベ
ンゾイルクロライド化合物またはニトロ安息香酸化合物
と触媒の存在下接触させることよりなる、特許請求の範
囲第48項記載の化合物の製造方法。[Claims] 1) A 3-benzoate ester derivative of a morphinan compound, which ester has the formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, X and Y are each H, OR^6, NHR ^6, and NR^6R^7, provided that at least one of X or Y is OR^6, NHR^6, or NR^6R
^7; R^6 is H, C_1-C_4 alkyl, or COR^
8; R^7 is C_1-C_4 alkyl or COR^8; and R^8 is H or C_1-C_4 alkyl). 2) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) or ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (II) (In the formula, a is a single bond or a double bond; R is methyl, is allyl, methylallyl, cyclopropylmethyl, or cyclobutylmethyl; R^1 is H or OH; R^2 is H, OH, or =O; R^3 and R^4 are hydrogen, Or together -O-
-- represents; R^5 is t-butyl or n-propyl, X and Y are H, OR^6, NHR^6 and N
Selected from R^6R^7, provided that at least one of X or Y is OR^6, NHR^6, or NR^6
R^7; R^6 is H, C_1-C_4 alkyl, or COR^
8; R^7 is C_1-C_4 alkyl, or COR^2; and R^8 is H, or C_1-C_4 alkyl). or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 3) Morfinan compounds include nalbuphine, naltrexone, naloxone, butorphanol, oxymorphone,
The morphinan ester of claim 2 selected from the group consisting of morphine, hydromorphone, levorphanol, buprenorphine and etorphine. 4) The morphinan ester or its pharmaceutically acceptable acid according to claim 2, wherein X at the 2nd position is OR^6 or NHR^6, and Y at the 4th position is H or OR^6. Added salt. 5) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-(acetylsalicylate). 6) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-anthranilate hydrochloride. 7) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-(2,4-dimethoxybenzoate). 8) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-5-salicylate. 9) The compound according to claim 2, which is nalbuphine-3-(N-methylanthranilate) hydrochloride. 10) The compound according to claim 2, which is naltrexone-3-anthranilate. 11) The compound according to claim 2, which is naloxone-3-anthranilate. 12) The compound according to claim 2, which is butorphanol-3-anthranilate. 13) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 1. 14) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of the compound according to claim 2. 15) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 5. 16) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount or a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 4. 17) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 5. 18) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 6. 19) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 7. 20) A pharmaceutical composition comprising a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of the compound according to claim 8. 21) A pharmaceutical composition consisting of a suitable pharmaceutical carrier and an analgesically effective amount of a compound according to claim 9. 22) A pharmaceutical composition comprising a suitable pharmaceutical carrier and a narcotic antagonistically effective amount of the compound according to claim 10. 25) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 11. 24) A pharmaceutical composition consisting essentially of a suitable pharmaceutical carrier and a narcotic antagonistically effective amount of a compound according to claim 12. 25) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount as an analgesic or an effective amount of the compound according to claim 1 as a narcotic antagonist. . 26) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount as an analgesic or an effective amount of the compound according to claim 2 as a narcotic antagonist. . 27) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount as an analgesic or an effective amount of the compound according to claim 3 as a narcotic antagonist. . 28) A method for treating pain or reversing the effects of a narcotic in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 4 as an analgesic or an effective amount as a narcotic antagonist. . 29) A method for treating pain in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 5 as an analgesic. 30) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 6 as an analgesic. 31) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 7 as an analgesic. 32) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 8 as an analgesic. 33) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 12 as an analgesic. 34) Claim 10 of an effective amount as a narcotic antagonist
A method for reversing the effects of narcotics in a mammal, which comprises administering to the mammal the substance described in Section 1. 35) Claim 11 of an effective amount as a narcotic antagonist
A method for reversing the effects of narcotics in a mammal, comprising administering to the mammal a compound as described in Section 1. 36) A method for treating pain in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to claim 9 as an analgesic. 37) A method for producing the compound according to claim 1, which comprises contacting a 3-hydroxymorphinan compound with an acylating agent, optionally in the presence of a base. 58) X and Y are each H, OR^6, or NR^6
R^7 (in the formula, R^6 and R^7 are C_1 to C_4, respectively)
alkyl, or COR^8),
However, at least one of X or Y is OR^6 or NR
38. The method of claim 37, wherein ^6R^7 and the acylating agent is a substituted benzoyl halide, substituted benzoic anhydride or mixed anhydride. 39) The method of claim 38, wherein the acylating agent is a substituted benzoyl halide, substituted benzoic anhydride or mixed anhydride and the base is selected from triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or sodium carbonate. 40) The method according to claim 39, wherein the 3-hydroxymorphinan compound is dissolved in an aprotic solvent. 41) The method according to claim 37, wherein X is 2-NHR6^ and the acylating agent is isatoic anhydride. 42) A method according to claim 41, wherein the base is a catalyst selected from 4-dimethylaminopyrimidine, 4-pyrrolidinopyridine and 4-piperidinopyridine. 43) The method according to claim 42, wherein the 3-hydroxymorphinan compound is dissolved in a dipolar aprotic solvent. 44) The method of claim 37, wherein the acylating agent is a substituted benzoic acid treated with a coupling agent before contacting the agent with the 3-hydroxymorphinan compound. 45) The method according to claim 44, wherein the coupling agent is a carbodiimide. 46) the base is 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, or 4-piperidinopyridine,
The method according to claim 45, wherein the 5-hydroxymorphinan compound is dissolved in an aprotic solvent. 47) X is NH_2 and Y is H, OR^6 or N
R^6R^7 (in the formula, R^6 and R^7 are each C_1~
C_4 alkyl or COR^8), and 3-
A hydroxymorphinan compound is contacted with an acylating agent that is a nitrobenzoyl compound or nitrobenzoic acid to form a nitrobenzoate, and the nitrobenzoate is palladium on carbon or alumina, rhodium on carbon or alumina, or platinum on carbon. Hydrogenation or reduction in the presence of a catalyst to form X=
38. The method of claim 37 for forming a compound of NH_2. 48) Formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, a is a single bond or double bond, and R is methyl, allyl, methylallyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl; R^1 is H, or OH; R^2 is H, OH, or =O; R^3 and R^4 are each H or together - represents O---; R^5 is t-butyl or n-propyl; Y^1 is H, OR^6, or NR^6R^7;
R^6 and R^7 are each C_1-C_4 alkyl, or COR^8; and R^8 is H, or C_1-C_4 alkyl). 49) A method for producing the compound according to claim 48, which comprises contacting the corresponding 3-hydroxymorphinan with a nitrobenzoyl chloride compound or a nitrobenzoic acid compound in the presence of a catalyst.
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ZA (1) | ZA855058B (en) |
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