JPS61501570A - Methods for altering amine oxidation rates in vertebrates and other organisms - Google Patents
Methods for altering amine oxidation rates in vertebrates and other organismsInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 脊椎動物および他の生体内におけるアミンの酸化速度を変化させる方法 本発明の背景 1.発明の分野 本発明は、循環アミンの相対的存在量を正規の限界内釦保つために使用すること ができる化合物に関する。[Detailed description of the invention] Methods for altering amine oxidation rates in vertebrates and other organisms Background of the invention 1. field of invention The present invention can be used to keep the relative abundance of circulating amines within normal limits. Concerning compounds that can.
本発明では、アミンの酸化の阻害を増加させ、それKよって循環内における該ア ミンを比較的高濃度にする調剤の提供を指向している。The present invention increases the inhibition of oxidation of amines and thus The aim is to provide a preparation that provides a relatively high concentration of min.
さらに、本発明では、アミンの酸化の阻害を防止し、アミンを連続的に破壊し、 その結果として循環内の該アミンを比較的低濃度にするための調剤の提供を指向 摂取することができ、かつ、アミンの酸化速度に影響を及ぼす化合物は、広く使 用されている。しかし、これらの化合物は、調節機構において生ずる要素によっ て行なわれるほど直接的にはそれらの効果を発渾しない。現在使用されている物 質は所望の効果を妨害する副作用があシ、ある場合には生命の危険があるかまた は死亡率を増加させる。Furthermore, the present invention prevents inhibition of amine oxidation, continuously destroys amines, As a result, it is directed to providing preparations for relatively low concentrations of the amine in the circulation. Compounds that can be ingested and that affect the rate of oxidation of amines are widely used. It is used. However, these compounds may be affected by factors that occur in the regulatory mechanism. They do not develop their effects as directly as they do. What is currently used Quality may have side effects that interfere with the desired effect, and in some cases can be life-threatening or increases mortality.
アミン酸化を加速または減速するために使用される従来技術の化合物は、体内に 自然に生成される物質を制御するだめの既存の同じ代謝経路によっては制御さモ ノアミンオキシダーゼは、神経活性のアミンを不活性なアルデヒドに転化させる 上で中枢神経代謝で重要と考えられているフラビン蛋白質オキシダーゼである・ ・・・・・フラビンに結合したモノアミンは動物細胞の外部のミトコンドリア膜 中に存在する。フォルシュ(Walsb ) 402.403頁。Prior art compounds used to accelerate or slow amine oxidation are The same existing metabolic pathways that control naturally produced substances Noamine oxidase converts neuroactive amines to inactive aldehydes It is a flavoprotein oxidase that is thought to be important in central nervous system metabolism. ...Monoamines bound to flavins are present in the outer mitochondrial membrane of animal cells. exists inside. Forsch (Walsb), pages 402 and 403.
作用:モノアミンオキシダーゼは、体内全体に広く分布する複合酵素系である。Action: Monoamine oxidase is a complex enzyme system that is widely distributed throughout the body.
実験室においてモノアミンオキシダーゼを阻害する医薬品は、多数の臨床的効果 と関連している。観察された臨床的効果に対して責任があるのは、1tAO阻害 剤自体なのか、他の薬理学作用なのか、またはこれら両者の交互作用によるのか は未知である。従って、医師はこの部類の医薬品によ゛つて生ずる影響のすべて に精通していなければならない。Drugs that inhibit monoamine oxidase in the laboratory have shown numerous clinical effects. It is related to 1tAO inhibition is responsible for the observed clinical effects Is it the agent itself, other pharmacological effects, or an interaction between the two? is unknown. Therefore, physicians should be aware of all possible effects caused by this class of medicines. must be familiar with.
PDRCフィシ7アンス デスク レファレンス(Pbysicans’Des k Reference ) 1983年:]11516頁 アミンオキシダーゼの2組の分類が1959年に発表された。ブランコ(Bla 、5bkO)等の分類では、各種のアミンオキシダーゼの活性度を区別するため にカルeニル阻害剤に対する応答を使用した。ゼラー(Zeller )等は、 セミカルバジド阻害剤を使用した。PDRC Fisheries Desk Reference (Pbysicans’Des k Reference) 1983: ] 11516 pages Two classifications of amine oxidases were published in 1959. Swing (Bla) , 5bkO), etc., to distinguish the activity of various amine oxidases. The response to calenyl inhibitor was used for Zeller et al. A semicarbazide inhibitor was used.
アミンオキシダーゼを分類するのに阻害剤を使用することは、これらの酵素の精 製の困難さおよびこれらの活性部位の構造の研究の困難さに遭遇する。The use of inhibitors to classify amine oxidases is a Difficulties in fabrication and in studying the structure of these active sites are encountered.
八〇 存在 モノアミンオキシダーゼ()tAO)は、検査したを推動物のすべ ての綱から検出された(1970年)二呵乳類、鳥類、爬虫類、両生類および硬 骨魚類(161)。この酵素は各種の異なる組織、特に腺、平滑筋、および神経 系に存在する(162)。80 The presence of monoamine oxidase (tAO) was found in all of the tested animals. Two mammals, birds, reptiles, amphibians and sclerophytes were detected in the class (1970). Osteichthyes (161). This enzyme is found in a variety of different tissues, especially glands, smooth muscle, and nerves. system (162).
ヒトでは耳下腺および下顎線がMAOの最も豊富な箇所のようである(163) 。応、○はまた軟体動物および植物にも存在する(4)。カベラーーアドラー( Kapeller Adler ) 31゜1957年にうつ病の治療にイプロ ニアゾドが導入された。ニューヨークタイムス論文1981年6月4日、89頁 。この薬品は広く研究され、そして、モノアミン阻害剤である。しかし、この薬 品は、うつ病に対する効果以外に各種の作用がある。これらはしばしば問題を起 こす。これらの医薬品は実験的に使用が続けられている。イブロニアジドは、甚 だしい肝臓毒性のために市場からは除外された。これらの医薬品が治療開始後1 〜数週間のどこかでうつ病患者にそれらの有利な効果を発揮することは興味ある ことである。ある例では、病状軽減が決意状態、軽繰病または繰病状態にすら進 行する。正常な個体並びにうつ病患者においてもこの医薬品によって中枢神経刺 戟作用が見られる。ビバン(Beyan )。他の作用としては、直立性血圧降 下症、肝臓に影響を及ぼすアレルギー反応、めまいおよび数種の抗コリン作動薬 型徴侯がある。In humans, the parotid gland and mandibular line appear to be the most abundant sites for MAO (163) . In response, ○ is also present in molluscs and plants (4). Kabeler-Adler ( Kapeller Adler) 31゜Introduced in 1957 for the treatment of depression. Nyazod was introduced. New York Times article June 4, 1981, page 89 . This drug has been widely studied and is a monoamine inhibitor. However, this drug The product has various effects in addition to its effect on depression. These often cause problems. Rub. These drugs continue to be used experimentally. Ibroniazid is extremely It was removed from the market due to severe liver toxicity. These medicines may be used after starting treatment. It would be interesting to see that they exert their beneficial effects on patients with depression anywhere in the range of ~ few weeks. That's true. In some cases, the reduction in disease progresses to a determined, mildly ill, or even persistently ill state. go This drug causes central nervous system stimulation in normal individuals as well as in patients with depression. You can see the action. Beyan. Other effects include orthostatic hypotension. hypothermia, allergic reactions affecting the liver, dizziness and some anticholinergic drugs There is a type characteristic.
モノアミンオキシダーゼの化学作用 特異性 数種の源泉から単離されたこの酵素の特異性は低い。Monoamine oxidase chemistry specificity The specificity of this enzyme, isolated from several sources, is low.
一般に、第一、第二および第三アミン、トリプタミン誘導体およびカテコールア ミンは酸化される(1.5)。Generally, primary, secondary and tertiary amines, tryptamine derivatives and catechola Min is oxidized (1.5).
しかし、ヒトの胎盤から単離したこの酵素は、第一アミンだけに作用し、簡単な アルキルアミンとは鎖長を延長させる結果親和性を増加させる(7)。バーマン (Barman i 80頁)。However, this enzyme isolated from human placenta only acts on primary amines and is a simple Alkylamines increase chain length and thus increase affinity (7). barman (Barman i page 80).
「MAOの阻害は、交感神経系におけるノルエピネフィリンの濃度および中枢神 経系(CNS )のモノアミン含有の神経細胞中のモノアミン類であるセロトニ ン、ノルエピネフィリンおよびドパミンの濃度を非常に顕著に増加させる。・・ ・・・・従って、多量のアミンが細胞質中に蓄積される。貯蔵部位は急速に伝達 物でその容量が満されてしまう。神経細胞内への神経アミンの蓄積の増加がMA ○阻害剤の抗うつ病作用の基礎となっているものと考えられる。・・・・・・尿 中の多量の代謝されないセロトニンおよび3−0−メチル化力テドホラミンの存 在は、MAO阻害剤抗うつ病剤に対する患者の特徴であることも付は加えねばな らない」。ビパン(BeVan )、183.184頁。``Inhibition of MAO affects the concentration of norepinephrine in the sympathetic nervous system and Serotonin, a monoamine in monoamine-containing nerve cells of the nervous system (CNS) very significantly increases the concentration of norepinephrine, norepinephrine and dopamine.・・・ ...Therefore, large amounts of amines accumulate in the cytoplasm. Storage sites are rapidly transmitted The capacity is filled with things. MA is caused by an increase in the accumulation of neuroamines within neurons. ○It is thought to be the basis of the antidepressant effect of inhibitors. ······urine The presence of large amounts of unmetabolized serotonin and 3-0-methylated tedoforamine in It must be added that this is a characteristic of patients who respond to MAO inhibitor antidepressants. I don't want it.'' BeVan, 183.184 pages.
これらの尿化合物は、血液からの上記のアミンとのクリアランスを示し、各アミ ンの増加量の又代速度と一致する。These urinary compounds exhibit clearance with the above amines from the blood, and each amine This corresponds to the rate of increase in the amount of increase in force.
「カテコールアミンの酸化による脱アミノ化に関係のある7ラビン蛋白質(モノ アミンオキシダーゼ)は、広範囲の組織中に見出され、主としてミトコンドリア の外膜中に存在する」。フリンセル(Flisell )628頁。``7-rabin protein (monoprotein) involved in oxidative deamination of catecholamines. Amine oxidase) is found in a wide range of tissues, primarily mitochondrial present in the adventitia of Frisell, 628 pages.
ハロゲン化化合物は、しばしば環境から体内に入る。Halogenated compounds often enter the body from the environment.
麻酔のハロタンおよびメトキシフルランがこの例である。The anesthetics halothane and methoxyflurane are examples of this.
「肝臓ミクロソーム、NADPHおよび酸素を用い揮発性一般的麻酔薬であるハ ロタンおよびメトキシフルラン(1601で標識)中で培養すると広範な脱塩素 化が起る。」 「同様にチロキシンおよびトリヨードトリキシンは、肝臓ミクロソーム酵素によ って脱法素化を受ける(8)。jバンク(Bacq ) 577頁。“A volatile general anesthetic using liver microsomes, NADPH and oxygen Extensive dechlorination when incubated in rotane and methoxyflurane (labeled 1601) transformation occurs. ” “Similarly, thyroxine and triiodotrixine are (8). J Bank (Bacq) 577 pages.
ディミノ(Dimino )およびホツホ(Hocb )(1972年)は、T 、を注射したラットの肝臓ミトコンドリア中に著しく沃素が豊富であることを見 出した。これらのミドコンF IJアは、未処理動物のそれより密度が高く、沃 素がミトコンドリア内膜に強固に結合しているようであった(9)・・・・・・ 単離したミトコンドリアに対するT4の直接効果は、公知であったが、これらは 極く高い、非生理学的濃度で生じ、これらの意義は疑問である」。(9)ラッシ ュ(La5h )、632頁。Dimino and Hocb (1972) found that the liver mitochondria of rats injected with I put it out. These midcon F IJs are denser and less fertile than those of untreated animals. The element appeared to be tightly bound to the mitochondrial inner membrane (9)... Direct effects of T4 on isolated mitochondria were known; They occur at extremely high, non-physiological concentrations, and their significance is questionable. (9) Lassi (La5h), 632 pages.
「神経組繊に及ぼす甲状腺ホルモンの実際の生化学的機構については殆んど解明 されてい々い」。``The actual biochemical mechanism of thyroid hormone's effect on neural tissues is largely unknown. "It's great."
「甲状腺ホルモンの多様な作用を説明できる羊−な調節反応がないことは明らか である」。``It is clear that there is no sheep-like regulatory response that can explain the diverse effects of thyroid hormones.'' ”.
「チロキシン投与によって100以上の酵素の活性度が影響を受けることが示さ れているが、これら酵素は同程度には影響を受けていないようである(10)。“It has been shown that the activity of more than 100 enzymes is affected by thyroxine administration. however, these enzymes do not appear to be affected to the same extent (10).
」ノリノセル(Frisell ) 608頁。” Norinocell (Frisell), p. 608.
マンガンの代謝 放射性マンガンを使用したグリーンベルブ(Gresnberg ) (65) の初期の研究には、ラットでは経口投与量のわずか3〜4%しか吸収されないこ とが示されている。吸収されたマンガンは、急速に胆汁中に現われ、そして、糞 に排出された。その時点からのヒトを含めた数種についての実験によって、マン ガンは数種の経路によって腸壁から殆んど全部排出されることが証明されている 。これらの経路は、身体が組織内のマンガン濃度を調節する有効な恒常的機構を 保てるように相互依存性であシ、組合されている(16.90.129)。初期 の文献で示された組織内におけるマンガン濃度が比較的安定していることは、吸 収の制御よシむしろ排出の調節によるものである。(27)。manganese metabolism Greenberg using radioactive manganese (65) Early studies showed that only 3-4% of an oral dose was absorbed in rats. is shown. Absorbed manganese rapidly appears in the bile and in the feces. was discharged. From that point on, experiments on several species including humans revealed that man It has been shown that cancer is almost entirely eliminated from the intestinal wall by several routes. . These pathways provide effective homeostatic mechanisms by which the body regulates manganese concentrations in tissues. They are interdependent and combined so that they can be maintained (16.90.129). initial The relatively stable concentration of manganese in tissues shown in the literature suggests that This is due to the regulation of emissions rather than the control of intake. (27).
アンダーウッド(Underwood ) 184頁。Underwood, 184 pages.
腸管内のこれらの各組織は、マンガンを吸収および排出するため実際には同じ系 を使用していることを理解すべきである。このことは上記したミトコンドリア中 に入り、そして再び出るマンがンの流れと同じである。このことは非常にこわれ 易すい溜シであるミドコンF 1,1アの溜りの影響である。マンガンは原形質 中に運ばれ蛋白質と結合される。極ぐわずかのマンガンが腎臓によって除去され る。Each of these tissues in the intestinal tract is actually the same system for absorbing and excreting manganese. It should be understood that you are using This is true in the mitochondria mentioned above. It is the same flow as a man who enters and exits again. This is very scary This is due to the influence of the accumulation of Midocon F 1.1A, which is an easy accumulation. Manganese is protoplasm transported inside and combined with proteins. Very little manganese is removed by the kidneys. Ru.
注射された放射性マンガンは、血流から急速に消失する(23.90)。ポルク (Borg )およびコツチアス(Cotzias ) (28)は、この除去 を三段階に分けた。これらの第一かつ最も迅速な段階は、正規の毛細血管を経由 する移動と考えられる他の小さいイオンの除去速度と同一であり、第二段階の除 去は浸入食餌と同じである。従って、カルシウムが、吸収されたマンガンの保留 並びにマンガンの吸収に影響を及ぼすことによってマノガフ代謝に影響を及ぼす ようである。Injected radioactive manganese rapidly disappears from the bloodstream (23.90). Polk (Borg) and Cotzias (28) have shown that this removal was divided into three stages. The first and most rapid of these steps is via the regular capillaries. The removal rate of other small ions considered to be The effect is the same as that of immersion food. Therefore, calcium retains absorbed manganese. as well as affecting Manogaf metabolism by affecting the absorption of manganese. It seems so.
食餌による燐の変化は、膓腔内に投与された54MHの排出には比較しうるほど の影響を及ぼさないが、経口投与された54Mnの吸収は阻害される。アンダー ウッド186頁。Changes in phosphorus due to diet are comparable to the excretion of 54MH administered intrathecally. , but the absorption of orally administered 54Mn is inhibited. under Wood 186 pages.
1970年代には無分別な書物がミトコンドリアの膜の構造における影響、輸送 および変化に対して精力的な関心を向けさせた。これらに対し、てミトコンドリ アの酸化による付燐酸化が考案されて大喝に修正が行なわれた。1975年には 、多くの溶質は活性の移送がなくてもミトコンドリア膜を通過できるという主張 によって前記の若干の説は見捨てられた。これらの移送に関しては、プロトン、 ホスフェートおよヒ他の機構を含む多数の仮説が発表された。In the 1970s, an ill-advised book appeared on the structure and transport of mitochondrial membranes. and brought energetic attention to change. In contrast, mitochondria Phosphate oxidation by oxidation of a was devised, and the modification was made to great acclaim. In 1975 , the claim that many solutes can cross the mitochondrial membrane without active transport. Therefore, some of the above theories were abandoned. Regarding these transfers, protons, A number of hypotheses have been proposed, including phosphate and other mechanisms.
筋肉および神経組織内では、細胞膜の内側面と外側面の間にはるQ mVまたは それ以上の差がある。In muscle and nerve tissue, the Q between the inner and outer surfaces of the cell membrane is mV or There is a greater difference than that.
Ca / Mgポンプによって各種のデータの説明ができる。Various data can be explained using the Ca/Mg pump.
ミトコンドリアのカチオンポンプを活性化する高い共鳴のホスフェート化合物に 対して良いデーターのように見える。かようなポンプはカル7ウムの濃度によっ て変化を受け、そして、またマグネシウムによって調整される。Mnはミトコン ドリアを容易に出入できる。Highly resonant phosphate compounds that activate mitochondrial cation pumps Looks like good data. Such a pump depends on the calcium concentration. and is also regulated by magnesium. Mn is mitcon You can easily enter and exit Doria.
これは活性な輸送およびアルカリ土類金属カチオンと一緒に行動する。他の金属 も関与するがその程度は小さい。Na / K ATPアーゼポンプとタンデム (Tandem )で作動するCa / Mgポンプは細胞膜に適合するだけで なく、これはミトコンドリア構造中に場所を占めている。It acts in conjunction with active transport and alkaline earth metal cations. other metals is also involved, but to a small extent. Na/K ATPase pump and tandem (Tandem) operated Ca/Mg pumps only fit into the cell membrane. rather, it occupies a place in the mitochondrial structure.
、?)コンドリアは、細胞の食細胞機能が発達したとき元来摂取された原始の細 菌であると長す間提唱されてきた。摂取された細胞の有効な酸化方法が、共生の 発達の原因と説明されている。かような提唱の当然の結果として、元の細胞とミ トコンドリア間の高共鳴化合物の相関的流れを発達させる必要がある。この理論 では、この2種の異なる細胞の代謝の間の複雑な体謝調整を行う部位に代謝疾患 が当然起こることを示唆している。この調節の機構は前記の理論と矛盾しない。,? ) Chondria are primitive cells that were originally ingested when the cell's phagocytic function developed. It has long been proposed that it is a fungus. The effective oxidation method of ingested cells is the symbiotic explained as the cause of development. A natural consequence of such a proposal is that the original cell and It is necessary to develop a correlated flow of highly resonant compounds between tochondria. this theory Then, metabolic diseases occur at the site that makes complex metabolic adjustments between the metabolism of these two different types of cells. suggests that this will naturally occur. This mechanism of regulation is consistent with the above theory.
高共鳴結合の源泉としてのミトコンドリアによる高い効率は、中央制御機構の必 要性を強調するものであることを追加せねばならない。かよりな機構は、ミトコ ンドリアのエネルギー代謝と細胞、器官、および実際に全生体のエネルギー代謝 とを照合せねばならない。The high efficiency of mitochondria as a source of highly resonant coupling makes it necessary for a central control mechanism. I must add that it emphasizes the importance of this. The simple mechanism is Mitoko Energy metabolism in Ndria and energy metabolism in cells, organs, and indeed the whole organism must be compared.
カルシウムは、真核細胞とミトコンドリアとの間の相互に作用をする系のモジュ レータ−としては必然の選択のようであろう。このことは前記の解釈と矛盾しな い。Calcium is a modulator of the interaction system between eukaryotic cells and mitochondria. It seems like an inevitable choice for a writer. This is consistent with the above interpretation. stomach.
この制御の機構または系が調整の機構と呼ばれた。This control mechanism or system was called the coordination mechanism.
説明した成分を順に挙げるとカチオン、ATPアーゼポンプ、迦、ブヨ・−ジナ ーゼ、甲状腺ホルモン、モノアミンオキシダーゼおよびアミンである。これらは すべてミトコンドリアと密接な関係があることが判明し[操病(mania ) 、・・・・・・は確かにすべての精神病のうち最も演技的の病気の一つである 。数日または数週間以内に理性のある圧気の個体が制御し難い熱狂状態になる。In order, the explained components are cations, ATPase pumps, gnats, and gnats. amines, thyroid hormones, monoamine oxidases and amines. these are It has been discovered that all of these have a close relationship with mitochondria [mania] ,...is certainly one of the most histrionic of all mental illnesses. . Within a few days or weeks, a rational, high-temperature individual becomes uncontrollably frenzied.
この病気の最も軽い形態である軽臆病では、患者が精神的に病気なのか、彼の仕 事、家庭生活の環境の何等かの変化のために単に特異の行動をしているのかを決 めることは容易ではない:しばしば何等かの異常な出来事が過度に影響を及ぼす こともありうる。The mildest form of the disease, cowardice, involves whether the patient is mentally ill or his work. In fact, it is important to determine whether the individual is behaving in an idiosyncratic manner simply because of some change in the family environment. difficult to understand: often some unusual event has a disproportionate influence It is possible.
第一に患者は普通よシ人の注意をひくようになる。日常の生活の課程が突然破壊 される。顔の表情が楽しげになシ、活発になる:衣服は抑制がなくなり、若干常 軌を逸している。すべての動作および反応がますます活発になる」。First, the patient usually attracts more people's attention. The course of daily life is suddenly disrupted be done. Facial expressions become more happy and active; clothing becomes less restrained and slightly more erratic. It's off track. All movements and reactions become more and more active.”
「急性臆病は、軽臆病の程度のひどいものである。``Acute cowardice is a severe degree of cowardice.
この段階では患者の挙動の異常性は疑もなく異常である・・・・・・」。At this stage the patient's behavior is undoubtedly abnormal...''
「超急性臆病または膚妄状態の臆病では、患者は完全に自制できない。彼は床に 立ち、制止されると絶えずもがき、かつのたうつ。話し方は完全に支離滅裂であ シ、発言は何等の意味がない−・・・・・」。"In hyperacute cowardice or delirium cowardice, the patient is completely unable to control himself. He lies on the floor. Constantly struggles and writhes when stopped. The way he speaks is completely incoherent. Shi, what you say doesn't mean anything.''
これが代表的な臆病である。患者は代表的繰病患者である。患者は繰うつ病、精 神病患者である。この病気はまた、この患者が臆病とうつ病を併有しているため 双極性精神病とも呼ばれる。うつ病は臆病よシ10倍も多いと云われている。極 端な患者では、うつ病の内外を漂っている。他の場合11には、臆病の中間の発 作を肩する。中間は1本の柱から他へ前後に廻り歩く。This is typical cowardice. The patient is a typical chronically ill patient. The patient has recurrent depression and mental illness. He is a patient with a divine illness. This disease is also caused by cowardice and depression in this patient. Also called bipolar psychosis. It is said that depression is ten times more common than cowardice. very In extreme cases, patients drift in and out of depression. In other cases, 11 has an intermediate onset of cowardice. Responsible for the work. In the middle, they move back and forth from one pillar to the other.
他の病気は、精神的および脳内の機能先進、分裂、見当識障害、慮妄および時に は死の組合された臆病である。患者の多くは、外科医が「甲状腺クライ/ス(c risj、s ) Jまたは「甲状腺ストーム(Storm ) Jにおいて甲 状腺を取り出す前に手術台上で死亡する。Other illnesses include mental and functional advances in the brain, splitting, disorientation, delirium and sometimes is cowardice combined with death. Many of our patients receive a ``thyroid cry'' from their surgeon. risj, s) J or "Thyroid Storm" The patient dies on the operating table before the gland can be removed.
重症の甲状腺中毒症がその患者の診断である。Severe thyrotoxicosis is the patient's diagnosis.
チリの鉱夫の中には、走シ病にかかる。彼等が単にアルコール患者であれば、「 ランニングジャグ(running Ja、g ) Jと呼ばれるであろう。彼 等は何故走るのかまたは他の筋内充進性行動をとるのか知らない。鉱山はマンボ ン鉱山における臆病の多発のため閉山せざるを得なかった。コツチアス(Cot zias )はこの病気を研究し、体内にMnの少ない鉱夫が危険であることを 見出した。このことは、比較的多量の血を有しているが臆病にはかからない鉱夫 はど、迅速に勘の代謝ができないためのようである。Some miners in Chile contract chemotaxis. If they are simply an alcoholic, It will be called Running Jag (running Ja, g) J. he etc. do not know why they run or engage in other intramuscularly stimulating behaviors. Mine is mambo Due to frequent incidents of cowardice in the mine, the mine had to be closed. Cotchias (Cot) Zias) researched this disease and found that miners with low Mn in their bodies are dangerous. I found it. This means that miners who have a relatively large amount of blood but are not cowardly This seems to be due to the inability to quickly metabolize intuition.
前記の6種の臆病は、共通にこの従来技術の補足の前の説明、第■項において説 明した「CMTAシーケンス」の変質を有する。The above six types of timidity are commonly explained in the explanation before this supplement to the prior art, Section ①. It has an alteration of the "CMTA sequence" as described above.
結局、鉱夫は細胞内でMnの活性が消費された後は後遺症の神経学的欠陥は予想 したほど甚だしくなかった。こnらの鉱夫は、彼等の作業中に呼吸および経口的 にマンガンを摂取していた。前記の説明の項でモノアミンオキシダーゼが阻害さ れているとき過剰量の全種類のアミンの存在、特にカテコールアミンの存在につ いて論議した。甲状腺機能亢進症においては、カテコールアミンの濃度の増加が 文献に報告されておシ、―によるデョージナーゼの阻害によって起こるT4およ びT3の量の増加が、ある種の甲状腺疾病にMnが関与していることが強調され ている。これらの3種の臆病において、カテコールアミン、セロトニンおよび他 のアミンの急激な増加が、力が強くなった感覚、大きな活力および患者に甚だし い混乱を起こさせた。このことが繰病にさせたのである。これが代表的狂気にし た原因である。After all, miners believe that after Mn activity is consumed within cells, neurological deficits are expected. It wasn't as bad as it was. These miners suffer from respiratory and oral were taking in manganese. Monoamine oxidase is inhibited in the explanation section above. The presence of excess amounts of all types of amines, especially catecholamines, when and discussed it. In hyperthyroidism, increased concentrations of catecholamines It has been reported in the literature that T4 and Increased amounts of Mn and T3 emphasize the involvement of Mn in certain thyroid diseases. ing. In these three types of timidity, catecholamines, serotonin and other The sudden increase in amines causes a feeling of increased strength, greater vitality, and an enormous impact on the patient. It caused a lot of confusion. This made him recurrently ill. This is typical madness This is the cause.
レイ アダムス(Ray Adams )は、ハリソンスプリンシイゾル オグ インターナショナル メデイシン(Harrison’s Prj、ncip le of 工nternational Medicine)1970年第6 版1871〜1874頁の彼の論議において、病気の原因と機構、すなわち、繰 うつ精神病について簡単に論評している。遺伝学の役割、身体の型と個性の心理 学的構造との相関性、強迫観念体質とび相関あると考えられる他の特質について 論評している。Ray Adams is a member of Harrison Spring Sol Og International Medicine (Harrison's Prj, ncip) Le of International Medicine) 1970 No. 6 In his discussion on pages 1871-1874 of the edition, the causes and mechanisms of disease, i.e. A brief commentary on depressive psychosis. The role of genetics, body type and personality psychology Correlations with academic structure, obsessive-compulsive tendencies, and other traits that are thought to be correlated I am commenting.
遺伝子がその機能を変化させる媒体を内分泌障害にめたが成功しなかった。しか し、最近釦なって、抗うつ病薬であるイブロニアゾドの発見によって、モノアミ ンオキシダーゼの阻害によって脳内のエピネフリン量を増加させ、そして、イミ プラミン(他の抗うつ病薬)も他の機構によって同様な効果を有する等が化学的 理論に新しい刺戟を与えた。こ、のことは、デセルビンがうつ病を発生させるこ とができる、カテコールアミンの前駆物質であるドパーミンとの拮抗することが できることなどの初期の観察とも同一線上に在る。Endocrine disorders were attempted to be the vehicle by which genes change their functions, but without success. deer However, recently, with the discovery of the antidepressant ibroniazod, monoamide Increases the amount of epinephrine in the brain by inhibiting epinephrine oxidase, and increases the amount of epinephrine in the brain Pramine (another antidepressant) has similar effects by other mechanisms, but chemical It gave new impetus to theory. This is because deservin can cause depression. It is capable of antagonizing dopamine, a precursor of catecholamines. It is also on the same line as earlier observations such as what can be done.
こCらの研からケテイ(Kezy )が行ったように、この証拠が、「脳の特殊 区域に存在するある種の生原体アミン特にカテコールアミンが正規の、および異 常の感情状態の伝達に重要な役割を有する」という概念を支持するものと結論す ることができる。医薬品のような治療剤および電撃療法は、ノルエピネフリンお よび恐らく他のアミンの合成、放出その他の有効濃度を増加させることができる のであろう。As Kezy from our lab did, this evidence suggests that ``the brain is special. Certain biogenic amines, especially catecholamines, present in the The conclusion is that this supports the concept of can be done. Therapeutic agents such as pharmaceuticals and electroconvulsive therapy contain norepinephrine and and possibly increase the effective concentration of other amines in synthesis, release, etc. That's probably why.
CMTAシーケンスによって、これらの知見を説明できる、そして、さらに重大 なことは、これらのすべての調節の機構を構成する物質の量を規正する正常の機 構を説明することができる。CMTA sequences could explain these findings and, more importantly, The thing is that the normal mechanisms that regulate the amounts of the substances that make up all these regulatory mechanisms are be able to explain the structure.
電撃療法は恐怖を起こさせる経験である。これは、構造および機能を乱す、記憶 の欠陥は徐々に消失する。Electric shock therapy is a frightening experience. This disrupts structure and function, memory defects gradually disappear.
数週間または数箇月を要する。しかし、これらの消失は、中枢神経系の蚕白質構 造が無傷のままの証拠である。神経伝達物質の貯蔵が妨害される。It takes several weeks or months. However, these disappearances are due to the silkworm white matter structure of the central nervous system. This is proof that the structure remains intact. Neurotransmitter stores are disturbed.
リチウム塩が、徐々に臆病状態にまで減少する。感情、活力および注意の間隔の 変化は血清のリチウム濃度に比例する。「リチウムの毒性濃度は治療濃度に近接 するJ PDR1198337版19o4頁。急性繰状態の抑制には1〜3週間 を要する。「腎臓の病気は、過度の濃度および毒性が一因となり得る。リチウム 毒に対する解毒薬は知られていない」。前記文献。Lithium salts are gradually reduced to a timid state. of emotion, vitality and attention span. The change is proportional to serum lithium concentration. “Toxic concentrations of lithium are close to therapeutic concentrations. Suru J PDR1198337 edition 19o4 pages. 1 to 3 weeks to suppress acute symptoms It takes. “Kidney disease can be caused by excessive concentrations and toxicity. Lithium There is no known antidote to the poison." Said document.
リチウム塩は長い量線うつ病の治療に使用されてきた。これは30年前またはそ れ以前からオストラリアの医師によって使用され、精神医学では普及していた。Lithium salts have long been used in the treatment of depression. This was 30 years ago or so. It was used by Australian doctors and was widespread in psychiatry even before that time.
リチウム塩の最初の使用は恐らく古代?リシャまたはそれ以前であったと思われ る。ギリシャでは泉と痙れんとは神託と関連があった。現代でもヨーロッパでは 、ある泉は恐らくある種の病気と関連があるであろう。The first use of lithium salts was probably ancient? It is thought that it was Risha or earlier. Ru. In Greece, springs and convulsions were associated with oracles. Even today in Europe , some springs are probably associated with certain diseases.
リチウムの使用にはそのために用意された多数の説・ 明がある。大部分は、関 連する生化学で検査したとき一緒にまとまらない。説明できるとすれば、リチウ ムの半径の大きさである。この元素は第1列の水素の下にある。その原子番号は 3である。その原子量は約7である。There are many theories and explanations for the use of lithium. Most of the When tested using related biochemistry, they do not come together. If I could explain it, Richiu is the size of the radius of the circle. This element is below hydrogen in the first column. Its atomic number is It is 3. Its atomic weight is approximately 7.
単結合共有原子価 ラジウム は 1.23; 金属 1.55ナトリウム 1.54 1.90 カリウム 2.03 2.38 デミトラス(Demitras )等、インオーがニック ケミ ス ト リ −(Inorganic Cbemi#try ) 表 2 ・ 1 34頁1 972゜ ナトリウム/カリウムATPアーゼ膜ポンプが、筋肉細胞または神経細胞の内側 と、これらの細胞の外側間の電荷の差を維持している。ナトリウムが送シ出され るとカリウムは内に入ると云われている。ポンプ作用は一価イオンである。リチ ウムの一価イオンはナトリウムに匹敵できる寸法範囲である。さらに密接に適合 する水和形態のイオン半径は与えられていない。リチウムは恐らく前記のポンプ では効果が遅いのであろう。single bond covalent valence Radium is 1.23; Metal 1.55 Sodium 1.54 1.90 Potassium 2.03 2.38 Demitras, etc., In-O's Nick Chemistry -(Inorganic Cbemi#try) Table 2・1 Page 34 1 972° The sodium/potassium ATPase membrane pump is located inside muscle cells or nerve cells. and maintain a charge difference between the outside of these cells. sodium is pumped out It is said that potassium then enters the body. The pump action is a monovalent ion. Richi Monovalent ions of um are in a size range comparable to sodium. More closely matched The ionic radius of the hydrated form is not given. Lithium is probably the pump mentioned above. The effect may be slow.
本発明の概要 アミンの酸化率を減速させ、その結果としてアミン濃度を増加させるためのマン がン含有製剤は、基礎代謝率(BMR)および情緒的緊張力の変化によって示さ れる高水準の生理学的活性を生ずる。Summary of the invention Manganese to slow down the oxidation rate of amines and thereby increase the amine concentration. Cancer-containing preparations are indicated by changes in basal metabolic rate (BMR) and emotional tension. produce high levels of physiological activity.
アミンの酸化を促進させ、その結果アミンの濃度を減少させるための第1IA族 のカルシウム−、マグネシウム−およびストロンチウム−含有化合物;第[[B 族亜鉛−含有化合物;第1B族銅−含有化合物;および第ffB族鉄含有化合物 の二価カチオン性組成物は、BMRおよび情緒的緊張力の変化によって示される 低水準の生理学的活性を生ずる。Group 1 IA to promote the oxidation of amines and thus reduce the concentration of amines. calcium-, magnesium- and strontium-containing compounds; Group zinc-containing compounds; Group 1B copper-containing compounds; and Group ffB iron-containing compounds. The divalent cationic composition of is indicated by changes in BMR and emotional tension. Produces low levels of physiological activity.
本発明によって、唾乳類および植物中のアミンの酸化の系統における使用に適し た元素化合物が提供される。アミン酸化速度を制御するためのこれらの元素化合 物を提供することが、本発明の一般的概念である。According to the present invention, it is suitable for use in the system of oxidation of amines in salivary mammals and plants. An elemental compound is provided. Combining these elements to control amine oxidation rates It is the general concept of the invention to provide an object.
特に、本発明の明細書の組成物は、第1IA族、第■B族、第νIB族および第 UB族のアルカリ土類金属および遷移金属に関する。さらに、前記の組成物は、 を椎動物および他の生物中の元素と相溶性の比率で前記の元素を使用する。In particular, the compositions of the present specification are suitable for Group IIA, Group IB, Group νIB and Group IIA. Concerning alkaline earth metals and transition metals of the UB group. Furthermore, said composition using said elements in proportions that are compatible with the elements in vertebrates and other organisms.
すなわち、第1IA族では、カルシウム、マグネシウムおよびストロンチウムを 使用する。That is, in Group 1IA, calcium, magnesium and strontium are use.
第1IB族では、マンガンを使用する。Group 1IB uses manganese.
第1族では、許容されるならば鉄が使用できる。In Group 1, iron can be used if permitted.
第1B族では、銅が使用できる。In Group 1B, copper can be used.
第JIB族では、亜鉛を使用する。Group JIB uses zinc.
すなわち、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、マンガン、鉄、銅、お よび亜鉛をを椎動物および他の生物中のこれら金属と相溶性の比率で使用する。i.e. calcium, magnesium, strontium, manganese, iron, copper, and zinc in proportions that are compatible with these metals in vertebrates and other organisms.
哺乳動物全般およびヒトの場合に見出される痕跡量の元素は、特に環境および遺 伝的因子に影響される。Trace elements found in mammals in general and humans in particular are influenced by genetic factors.
本発明の理解をさらに深めるために次の実施例を示すがこれは説明だけのもので あシ、本発明の処方およびかような処方によって得られる臨床的結果の詳細を示 す。The following examples are provided for further understanding of the present invention, but are for illustrative purposes only. Ashi provides details of the formulations of the present invention and the clinical results obtained with such formulations. vinegar.
臆病患者は出なかった。There were no timid patients.
マンガン含有製剤を飲んだ多数の患者には広い範囲の普通病気の者も含まれてい た。共通に使用した化合物は、グルコン酸マンガンであった。純粋物質を使用し たことを強調する。各々の場合、使用したグルコン酸マンガンの量は、使用時の 必要量で測定した。マンがンは、数年間に亘って患者に調剤されているか販売さ れている他の栄養剤および痕跡の無機物との混合物中に含ませた。かような調剤 で顕著なことは、患者が異なると優勢な作用も異なシ、ある患者では他の患者に 見られる作用よシはるか釦大きい作用があシ、そして、この反対のことである。The large number of patients who took manganese-containing preparations included those with a wide range of common illnesses. Ta. A commonly used compound was manganese gluconate. using pure substances emphasize that. In each case, the amount of manganese gluconate used was The required amount was measured. Manganese has been dispensed or sold to patients for several years. contained in a mixture with other nutrients and traces of minerals. such preparation What is remarkable is that different patients have different predominant effects, and some patients have different effects than others. The action that can be seen is far greater, and the opposite is true.
3種の痕跡の無機物および2種のアミノ酸を含有する製剤はこれらの不調和が顕 著であった。かような製剤を使用して正しい結論を下すことはできないことは明 らかであった。各々の場合、研究すべき痕跡の金属は分離して行う必要があった 。Formulations containing traces of three minerals and two amino acids show that these inconsistencies are evident. He was an author. It is clear that no correct conclusions can be drawn using such preparations. It was clear. In each case, the trace metals to be studied had to be done in isolation. .
他の遷移金属の1種を使用して研究を開始した。この研究でその効果を選出する には非常に長期間を要した。Research began using one of the other transition metals. This study selects the effect It took a very long time.
これらが十分に理解できてからマンガンの研究を開始した。これは最初から驚ろ くべきことが立証された。Once I had a thorough understanding of these, I began research on manganese. This surprised me from the beginning What should be done has been proven.
実施例1 患者 A、H。Example 1 Patients A, H.
タイプ■糖尿病および本態性高血圧症の慢性筋肉緊張の期間 治療期間:毎日〜1〜3週間々隔 治 療:空腹時血糖 周期的に採取 (時間の70%) 低血糖剤検査時の80%で投与した。Type ■ Period of chronic muscle tension in diabetes and essential hypertension Treatment period: daily to every 1 to 3 weeks Treatment: Periodic collection of fasting blood sugar (70% of the time) Hypoglycemic agents were administered in 80% of cases.
血圧降下剤時間の7D%で投与した。Antihypertensive drugs were administered at 7D% of the time.
グルコン酸マンがン検査時2〜6m9の範囲の投与量で時間の30%で、投与し た。Manganese gluconate was administered 30% of the time at doses ranging from 2 to 6 m9 during testing. Ta.
血 糖= (90〜100 )〜(170〜180 )■/100mと変化、通 常は100〜150と変化した。Blood sugar = (90-100) ~ (170-180)■/100m and changes, Usually it varied from 100 to 150.
血 圧: 130/82〜184/80nm+Hgと変化した。Blood pressure: changed from 130/82 to 184/80 nm+Hg.
収縮圧=130〜184と変化した。The contraction pressure changed from 130 to 184.
拡張圧=70〜90と変化した。The expansion pressure varied from 70 to 90.
脈 拍=68〜92と変化した。Pulse rate changed from 68 to 92.
脈 圧:(=収縮圧−拡張圧) 48〜106unagと変化した。Pulse pressure: (=systolic pressure - diastolic pressure) varied from 48 to 106 unag.
薬物処理比率:低血糖剤2.5 / e〜60/eの間の変化に応じて、全投与 量はm9でめる。低血糖剤の投与量は50〜1500と変化した。Drug treatment ratio: Hypoglycemic agent 2.5/e - 60/e depending on the change, total administration Measure the amount in m9. The dose of hypoglycemic agents varied from 50 to 1500.
併用するときは低血糖剤:マンガンの最低比17/1〜100/1の範囲である 。When used together, the minimum ratio of hypoglycemic agent to manganese is 17/1 to 100/1. .
低血塘剤:マンがンの最高比は167/1〜750/1の範囲であった。The highest ratios of blood thinner:manganese ranged from 167/1 to 750/1.
マンがンの治療期間は毎日〜2週間またはそれ以上と変化した。The duration of treatment for manganese varied from daily to two weeks or more.
臨床反応二筋肉緊張は徐々に改善された。Clinical response Two muscle tone gradually improved.
痛みの回想および睡眠不足に連携して高グルコース濃度が現われた。High glucose levels appeared in conjunction with pain recollections and sleep deprivation.
空腹時血糖値の80%が100〜150m9/100m1に低下。80% of fasting blood sugar level decreased to 100-150m9/100ml.
実施例2 患者:E、G、中年後期 初期の後半の(第■型)!尿病のストレス期NIDDM治療期間:毎日〜4〜5 日毎 治 療:空腹時血糖採取および検査時毎朝低血糖剤をグルコン酸マンがン6〜2 5ダ/治療時投与した。Example 2 Patient: E, G, late middle age The second half of the early stage (type ■)! Stress phase of urinary disease NIDDM treatment period: daily ~4~5 every day Treatment: At the time of fasting blood sugar collection and testing, administer hypoglycemic agents every morning with manganese gluconate 6-2 5 da/dose was administered at the time of treatment.
血 糖:6週間の期間に175m9%〜120■%と変化した。Blood sugar: Changed from 175m9% to 120% over a period of 6 weeks.
治療の目的:血糖値を許容範囲の110〜140η%に回復させるため。Purpose of treatment: To restore blood sugar levels to an acceptable range of 110-140 η%.
臨床反応:血糖値に濃度に関係なく感受性良好。Clinical response: Sensitive to blood sugar levels regardless of concentration.
患者は本質的に徴候なし ?オカルト インフエクション。The patient is essentially asymptomatic ? Occult Infection.
(occult 1nfection )実施例3 患者: BJ:、中年 うつ病の再発々作の経歴。ストレス期は稍々長期間の再発経験によって起こる。(occult 1nfection) Example 3 Patient: BJ:, middle-aged A history of recurrent episodes of depression. The stress period is caused by a rather long period of relapse.
治療期間:事情によシ毎日来ることができないためうつ病の間、時々。他の薬物 治療は毎日可能である。Treatment period: Sometimes during depression because due to circumstances I cannot come every day. other drugs Treatment is possible daily.
治 療:情緒状態の評価。血糖安定化のため食餌療法。Treatment: Assessment of emotional state. Dietary therapy to stabilize blood sugar.
3〜4〜を使用した最初の治療後抗うつ病剤とグルコン酸マンガンを約4 m9 〜8m9に決めたく投与量はグルコネート中のMnのηとして計算した)。After the first treatment using antidepressants and manganese gluconate, about 4 m9 The dose was calculated as η of Mn in gluconate, which was determined to be ~8m9).
治療期間:最初の毎日から2〜3日毎。この治療を10〜14日間続け、次いで 、1〜2週間またはそれ以上3〜4日毎、次いで、急に1週間に1回、10〜1 4日間に1回次に3〜4週間に1回にした。Treatment period: every 2-3 days from the first day. Continue this treatment for 10-14 days and then , every 3-4 days for 1-2 weeks or more, then suddenly once a week for 10-1 Once every 4 days, then once every 3-4 weeks.
食餌療法は1〜2箇月で十分であった。Dietary therapy was sufficient for 1-2 months.
治療の目的:情緒的調子を正常範囲に回復させるため。Aim of treatment: To restore emotional tone to normal range.
臨床反応:正常の感情および情緒的様式は、完全な研究計画を使用して3週間以 内で得られたが、反応の正常様式は6〜8週間と遅れた。待時補助的治療を行っ た。Clinical response: Normal emotions and emotional patterns are observed over 3 weeks using the complete study design. However, the normal pattern of response was delayed for 6 to 8 weeks. Provide auxiliary treatment while waiting Ta.
第二経験:非常に短時間行った。上記のように約1週間治療を続は同程度の改善 が得られた。次いで、グルコネートとして8〜12m20Mnおよび大投与量の 抗うつ病剤を1週間またはそれよシ長い間隔で投与した。急速な向上が見られた 。研究の全計画の間続けた。Second experience: I went there for a very short time. After about 1 week of treatment as above, the same level of improvement was achieved. was gotten. Then 8-12m20Mn as gluconate and large doses of Antidepressants were administered at weekly or longer intervals. Rapid improvement was seen . continued for the entire design of the study.
薬物治療の範囲:いっでも、最大的8m9のMnを必要とした。この範囲:は迅 速に間隔をあけたシ縮めた。−たん反応様式が判明すれば、計画を加速すること ができた。Scope of drug treatment: A maximum of 8m9 Mn was required. This range: The distance between them was quickly shortened. - Once the reaction pattern is known, the plan can be accelerated. was completed.
前記の実施例では、使用された同じ比率のマ/がンおよび他の治療薬では各種の 症状の病気においては期待できないことを証明している。In the example above, the same ratio of cancer and other therapeutic agents used This proves that there is no hope in symptomatic diseases.
臆病にはマンガンを与えていない。この目的は負のマンガンバランスを確立する ためである。Cowards are not given manganese. This purpose is to establish a negative manganese balance It's for a reason.
うつ病の間、患者に5〜10〜/75kgのマンがンを投与した。During depression, patients were administered 5-10/75 kg of manganese.
高血圧の間には、最初に5〜12.5m9/75kgまたはそれ以上から25〜 50m9/751に変化できる;すなわち、治療の初期に最高濃度に達した。次 いで、その量は次第に少なく、次第に時たまにする。During hypertension, initially from 5-12.5 m9/75 kg or more to 25-12.5 m9/75 kg or more 50m9/751; ie, the highest concentration was reached early in the treatment. Next Then, the amount is gradually reduced and gradually becomes occasional.
糖尿病では、6〜5・n9150ゆ〜12.5〜25■150ゆまたはそれ以上 の投与量が特徴である。For diabetes, 6~5・n9150 yu~12.5~25■150 yu or more It is characterized by the dosage of
高血圧症患者では、治療の初期に5m9150kgまたはそれ以上が必要である 。Hypertensive patients require 5m9150kg or more at the beginning of treatment. .
マンがンの吸収が変化すると同時に、抗臆病薬、抗うつ病薬、血圧降下薬、抗糖 尿病薬および抗血糖菓の投与量も変化する。その結果、治療上の比率は、一定の 変動があることが特徴である。At the same time that manganese absorption changes, anticowardice drugs, antidepressants, antihypertensive drugs, antisugar Dosages of urinary medicines and antiglycemic drugs also vary. As a result, the therapeutic ratio is It is characterized by fluctuations.
グルコネートとしての推奨マンガン量(マンガン9で示した値)を計算し、次に 示す: 繰 病 0または負(バランス)量 うつ病 1m9=100On、?(ノナグラム)、76〜133 ng/kg体 重。Calculate the recommended amount of manganese as gluconate (value indicated by Manganese 9), then show: Recurrent disease 0 or negative (balance) amount Depression 1m9=100On,? (Nonagram), 76-133 ng/kg body Heavy.
高血圧 67〜333 n、!? /ゆ。Hypertension 67-333 n,! ? /hot water.
糖尿病 100〜500n、?/m(すなわち、0.1〜0.5 rrL? / kg)。Diabetes 100-500n? /m (i.e. 0.1~0.5 rrL?/ kg).
低血糖 0.1m9/に−9またはそれ以上を初期に使用できる。Hypoglycemia 0.1 m9/-9 or more can be used initially.
マンガンの効果の全般的性質は、例えば低血糖症と糖尿病の過血糖症のような互 に反対である症候群に投与できる事実によって証明される。The general nature of manganese's effects is similar to that of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes. This is evidenced by the fact that it can be administered to the syndrome that is the opposite.
マンガンの腸管排出の変化は、大量投与したときに現われる。Changes in the intestinal excretion of manganese appear when large doses are administered.
このことは臨床医が、マンがンの一定投与量の効果をさらに容易に予測すること ができることによって最良に回避でき乙。かような調整はもちろん、累積治療計 画において投与量水準を変化させるとき必要である。This makes it easier for clinicians to predict the effects of a given dose of manganese. This can be best avoided by doing what you can. In addition to such adjustments, cumulative treatment This is necessary when changing dosage levels in a project.
治療した病気の状態は、少なくともある程度の死亡率は免かれでももはや生命お よび活力を維持することができない基礎にある代謝サイクルとの間の相互作用の 結果である。一方では徴候他方で代謝サイクルの明瞭な土張Qfiない。すなわ ち、個人の一生のように痛み、疼痛、および強直、例えば老犬が立上るときに見 られる強直のような訴えの累積が現われる。The condition of the treated disease is such that it is no longer life-threatening, even if at least some degree of mortality has been avoided. of the interaction between energy and the underlying metabolic cycle that is unable to maintain vitality. This is the result. On the one hand, there are no clear indications of the metabolic cycle on the other hand. Sunawa Aches, pains, and stiffness, such as can be seen when an old dog stands up, can occur throughout the individual's life. An accumulation of ankylosis-like complaints appears.
補正書の翻訳文提出書(特許法第184条の7第1卯Submission of translation of written amendment (Article 184-7, Section 1 of the Patent Act)
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