JPS61501568A - 脊椎動物の抑うつの治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脊椎動物の抑うつの治療方法 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、背椎動物および他の生物の情緒的気分を変化させることに関する。本 発明は循環アミンを比較的増加の方向に変化させることに関する。本発明は情緒 的気分を抑うつ気分から正常範囲内の気分に回復させることに関する。本発明は 情緒的気分を正常範囲内に保持するために使用できる化合物に関する。

本発明は、疾病個体の不安および抑５つを緩解させる製剤の提供を目的とするも のである。

２．従来技術 モノアミンオキシダーゼは、神経活性アミンを不活性なアルデヒドに変換し、中 枢の代謝に重要なフラざタンパク質オキシダーゼであるといわれる。このフラビ ン含有モノアミンオキシダーゼは、動物の細胞のミトコンドリア外膜内に存在す る〔ウオルシュ（Ｗａｌｓｈ　）　、　４０２頁、４０３頁〕。

作用：モノアミンオキシダーゼは生体内に広く分布する複合酵素系である。実験 室的にモノアミンオキシダーゼを阻害する薬剤は、多くの臨床効果を発揮する可 能性がある。しかしながら、認められる臨床効果に、ＭＡ○阻害性自体が関与し ているのか、他の薬理活性が関与しているのか、あるいはその両者の相剰作用に よるものかは不明である。したがって、この種類の薬剤で生じる作用のすべにつ いて医師は通じている必要がある〔フイジシャンズ・デスクリファレンス（Ｐｈ ｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）　１９８３　ｒ　１５１ ６頁〕。

アミンオキシダーゼの分類は１９５９年に提案されている。デラシュコ（Ｂｌａ ｓｈｋｏ　）ほかは、各種のア阻害剤への応答を用いた。ツエラー（Ｚｅｌｌｅ ｒ　）ほかは、セミカルバシト阻害剤を用いている。アミンオキシダーゼの分類 に阻害剤が用いられることは、これらの酵素の精製、活性部位の構造の研究がき わめて困難であることを反映している。

モノアミンオキシダーゼ（ｌａｏ　）は検討された限りのすべての背椎動物中に （１９７０）、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類中に見出されている（１６ １）。

この酵素は広く動物組織に存在し、とくに、腺、平滑筋、神経系に認められる（ 　１６２）。ヒトでは、耳下腺および下顎腺がＭＡＯの最も多い組織と思われる （１６３）。ＭＡＯは軟体動物や植物にも存在する（４）〔カペラー−７−ラー （Ｋａｐｅｌｌｅｒ　Ａｄｌｅｒ　）　３　ｉ頁〕。

１９５７年に、イブミニアジｒが抑うつの治療に導入された。ニューヨーク・タ イムス社説、１９８１年６月４日、８９頁。イブロニアジドについては広範な研 究が行われてきた。これはモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。しかしながら 、これは、抑うつに対する効果のほかに様々な作用をもっている。それがしばし ば問題を提起してきた。これらの薬剤は経験だけにたよって使用が続けられてい る。イデロニアゾドは強い肝毒性のために市場から姿を消している。これらの薬 剤が、投与を始めてから１ないし数週間を経ないとうつ病患者に効果を発揮しな いことは興味をもたれる。

一部の例では改善が、多幸症、経線状態さらには線状態にまで進行することがあ る。これらの薬剤の中枢刺激作用は、うつ病患者のみでなく正常者にも認められ る〔ベパン（Ｒｅｖａｎ　）　）。その他の効果として、起立　゛性低血圧、肝 臓に関係したアレルギー反応、めまい、各種の抗コリン作動型症状等が知られて いる。

モノアミンオキシダーゼの化学的作用特異性各種の原料から単離されたこの酵素 は、特異性が低い。一般には、−級、二級および三級アミン、トリノタミン誘導 体およびカテコールアミンが酸化される（１．５）。ヒト胎盤から単離された酵 素は、しかしなから、−級アミンしか攻撃しない。単純なアルキルアミンの場合 、その鎖長が増大するにしたがい親和性が増す（７）〔バー７７　（Ｂａｒｍａ ｎ　）、１８０頁〕。

ＭＡＯを阻害すると、交感神経系のノルエピネフリンノＬ／　／＜　ル、ならび に中枢神経系のモノアミン含有ニューロンにおけるモノアミン類、セロトニン、 ノルエビそして大量のアミンが細胞質内に蓄積される。貯蔵部位は伝達物質で急 速に、その限界まで満たされることになる。ニューロン内での神経アミンのこの 蓄積の増大が、ＭＡ○阻害剤の抗うつ作用の基礎と考えられている。ＭＡｏを阻 害する抗うつ剤を服用している患者では、代謝されていないセロトニンと３−ｏ −メチル化カテコールアミンが大量に尿中に排泄されるからである〔ベーパｙ　 （Ｂｅｖａｎ　）、１８３頁、１８４頁〕。

これらの尿中化合物は上記アミンの血中からのクリアランスを示し、これは増加 した各アミンの代謝回転率の増大と一致する。

カテコールアミンの酸化的脱アミン化に関与するフルざプロティン（モノアミン オキシダーゼ）は広範な組織に見出され、主としてミトコンドリア外膜に存在す る〔フリ七ｋ　（Ｆｒ１ｓｅｌｌ　）、６２８頁〕。

ハロゲン化化合物が環境から体内に侵入することは多い。たとえば、麻酔薬、ハ ロタンやメトキシフルランの場合がある。

揮発性の全身麻酔剤、ハロタンまたはメトキシフルラン（１６ｃＬで標識）を肝 ミクロソーム、ＮＡＤＰＨおよび酸素とインキュベートすると、顕著な脱クロル 化が起こる。

同様に、サイロキシンおよびトリヨードサイロニンは肝ミクロンーム酵素で脱ヨ ード化を受ける（８）〔バク（ＢａｃＱ　）、５７７頁〕。

ディミノほか（Ｄｉｍｉｎｏ　＆　Ｈｏｃｈ　、　１９７２　）は、Ｔ。

を注射したラットの肝ミトコンドリアでヨウ素のかなりの増加を認めている。こ れらのミトコンドリアは非処置動物のそれよりも濃く、ヨウ素はその内膜に強固 に結合しているものと思われる（９）。単離ミトコンドリアに対するＴ４の直接 作用についてはある期間まではわかっているが、それは高い、非生理的濃度にお いて認められるもので、その意義は疑わしい（９）〔ラッシュ（Ｌａｓｈ）　３ ５２頁〕。

神経組織に対する甲状腺ホルモンの作用の本当の生化学的機構についてはわずわ しかわかっていない。

単一の調整反応が、甲状腺ホルモンの多様な作用を説明するものではないことは 明白である。

サイロキシンの投与によって活性に影響を与えられる酵素は１００種以上あるが 、すべてが同程度の影響を受けるものではないようである（１０）（フリセル（ Ｆｒ１ｓｅｌｌ　）　６０８頁〕。

原子価電子は外部軌道ある電子をいう。各レベルで、軌道群が電子に満たされる ような働きが現れる。すなわち、塩素原子はその外殻軌道のセットに１個の電子 を加えようとして、それがイオン構造をとるときは、余分の電子を１個もってい る。すなわち、電子雲はアルゴンの場合に類似する。

カルシウムぶ子は４Ｓ２軌道を満たされているが、これらの２個の電子を追い出 して、アルゴンの電子；と同じになろうとする。■ａ族の電子雲は不活性気体の それで、すべてが満たされている。

第■Ｂ族はアルカリ土類とハロゲンの間にある。第４列では、この群の最小のも のは左端の次のカルシウムと右端の次の臭素の間にある。それはカルシウムの右 ５番目の遷移金属で、臭素の左１０番目の金属である。臭素は４系列に２個のｅ ｔ子と第４レベルに５個のｐ電子をもっている。ヨウ素は第５レベルに同じ配置 のＳおよびｐ電子をもっている。さらに、ヨウ素は第４レベルに一杯の１０個ｄ 電子をもっている。この２レベルの軌道の特異的な重複は、元素が大きくなり、 多数の軌道をもつ場合には、原子核音数りまく電子雲の類似を生じる機会がある ことの例を示している。

これらの構造の考察は、■Ｂ群の最初の元素の、その列の左端にあるカルシウム と次の列の他端にあるヨウ素との大きさ関係てあてはまる。換言すれば、カルシ ウムおよびヨウ素て対して著しく類似している。原子レベルの大きさでみると、 それは、カルシラと同様に、またヨウ素と同様にみえるものと思われる。そのｄ 電子のファンタムは３である。ファンタム数は電子のエネルギーを示すために定 義された数値である。実際のエネルギーは電子の総運動量である。電子のファン タム数はその運動を指示し、ときにはこれは共鳴と呼ばれる。共鳴からその軌道 内の；子に属する運動量が推測される。

電子は、その位置を原子核の位置との相対的な位置で、また分子の場合は軌道が その周囲に広がっている原子の核の位置との相対的な位置で示される。位置をＰ とし、位置の変化をΔＰとする。Ｐで位置をΔＰで位置の変化を定義すれば、あ る任意に選択した部位から電子の通路を測定することができ、その運動を原子環 境にシげる他の実体の運動と比較することができる。

原子１７ベルでは、カルシウムとマンがンがいずれもその外殻電子を失い、不活 性気体アルゴンの形をとった場合、マンガンはカルシウムイオンのようにみエフ 、）。

ヨウ素シまマンガンのようにみえる。いずれも室温では固体で、外殻に２個の電 子の群と５個の電子の群をもっている。ハロゲンを除けば、この外側のコンフィ ぞニレ−ジョンはマンガンにのみ入られるものである。

スピンの問題を考慮しなければ、ヨウ素とマンがンの原子は著しく似ている。こ れはＳＣＢ半径に反映し、マンガンは、ミトコンドリアの内膜に存在する酵素ブ ヨ−２ナーゼが要求する特異性にもっともよく類似することが期侍される元素で ある。

マンガンの塩はミトコンドリアの内側に近く見出される。これらの塩はそこに、 カルシウム、ストロンチウムおよびマグネシウムの塩ととも存在する。高共鳴Ａ ＴＰによるミトコンドリアマトリックス中へのマンガンの能動転位は、２価陽イ オンの能動転位においてカルシウムとよく合致する。マンガンはまた、甲状腺ホ ルモンＴ、およびＴ３のサイロニンの遠位フェニル環の６および５位からヨウ素 原子を選択的に除去する内膜酵素の活性部位ともよく合致する。

マンがンがデョージナーゼの活性部位を占拠すると、酵素による甲状腺ホルモン からのヨウ素の除去は妨害され、甲状腺ホルモン分子の濃度が上昇する。すなわ ち、マンがンが活性部位の非極性ポケットに入った場合、マンがンはデョージダ ーゼを阻害する。

マンガンの代謝 放射性マンガンを用いたグリーンベルク（Ｇｒｅｓｎｂｅｒｇ　）　（６５）　 ノ初りノ研究−ｃ＝＋ｉ、５ツ）Ｋ経口投与したマンがンは３〜４％しか吸収さ れないことが示されている。吸収されたマンガンは速やかに胆汁中に現れ、糞中 に排泄された。それ以後のヒトを含めた数種の動物での実験では、マンがンは数 種の経路により腸２を経てほぼ完全に排泄されることが示されている。これらの 経路は相互に関連があり、全体として組織内のマグネシウム濃度を調整する効率 的な恒常性機構を提供している（１６，９０．１２９）。組織におけるマンガン ＃度が比較的安定なことは初期の研究でも認められているが、これは吸収が調整 されているといつよりも、このような制御された排泄によるものである（２７） Ｃアンダーウッド（Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ　）、１８４頁〕。

腸管内のこれらの組織はそれぞれ、マンガンの取り込みと放出に同じシステムを 丈用する点が重要である。

上述の事実は、マンガンのミトコンドリアへの流入と、そこからの排出ＫｒＪ４ 連している。これらの事実ｌＬｉミトコンドリアのゾールを反映するものである 。このプールは非常に不安定である。マンガンはタンパク質に結合して血漿中を 運ばれる。腎臓からの排泄はほとんどない。

注射した放射性マンガンは血流中から速やかに消失する（２３．９０）。ぜルグ ほか（Ｂｏｒｇ　＆Ｃｃｔｚｉａｓ　）（２８）は、このクリアランスを３つの 相に分解している。第一のもつとも早い相は他つ小イオンの清掃速度に等しく、 正常の経毛管移動を示唆し、第二のものはマンがンの組織ミトコンドリアへの侵 入と同定できる。

第三のもつとも遅い成分）ま元素の核滞留率を示すものであるとした。マンガン の血中クリアランスと肝取り込入の動力学パターンはほぼ同一で、これは２つの マンがンゾール、すなわち血中マンガンと肝ミドコンーリアのマンガンは急速に 平衡に達することを示している。したがって、体内マンガンの大部分は、動的可 動状態にあると思われる〔アンダーウッド（Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ　）、１８５頁 〕。

非経口的に投与された５　４　Ｍｎの代謝回転率は、広範囲にわたって、マウス の食餌中の安定マンガンの濃度に直接相関する。トレーサーの排泄速蜜と食餌中 のマンガン１度には直線関係が認められ、組織中の５４１−伯濃度は食餌中の安 定マンがン濃度に比例した。これも、組織中のこの金属の濃度を調驚しているも のは、吸収の変動よりも排泄の変動であるとする考え方をさらに支持するもので ある〔アンダーウッド（Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ　）、１８５頁〕。

マンガンの胃腸管からの吸収機構、あるいはどのような機構で食餌中のカルシウ ムやリンがマンガンの利用性を低下させるかてついては、はとんどわかっていな い。食餌中のカルシウムやリンの変動がラットにおける５　４Ｍｎの代謝に対す る影響は、さらにラシターほか（Ｌａｓｓ工ｔｅｒ）（１００）によって研究さ れている。

これらの研究者は、０．６４　％カルシウム食餌よりも１．０％カルシウム食餌 による飼育の場合の方が、非経口的に投与した５４ヌの糞中排泄は多く、肝への 貯留は低いことを明らかにしている。

シタがって、カルシウムは、マンガンの吸収に影響するのみでなく、吸収された マンガンの貯留にも影響して、マンガンの代謝に影響を及ぼすことが明らかであ る。食餌中のリンの変動は、腹腔内投与した５４Ｂ江の排泄にはみるべき影響を 与えなかったが、経口的に投与した５　４　Ｍｎの吸収は阻害された〔アンダー ウッド（Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ　）、１８６頁〕。

１９７０年には、多くの書籍により、転位や輸送の励起およびミトコンドリア膜 のコンホーメーションの変化に注意が喚起され、ミトコンドリアの酸化的リン酸 化との関係が広（考察されるようになった。しかし、１９７５年票でには、この 一部は、多くの溶質が能動輸送によらずミトコンドリア膜を通過するとの主張に よって消失してしまった。こちらの移送については、プロトン、リン酸塩やその 他の機構を含めた多くの仮説が提起されている。

筋肉および神経組織では、細胞膜の内外表面の間に６０ミリボルト以上の電位差 がある。広範なデータはＣａ　／　Ｍｇポンプによって説明される。初期には、 ミトコンドリアの陽イオンポンプを高共鳴リン酸塩が活性化するということでデ ータがよく股間されるように思えた。このようなポンプはカルシウム濃度によっ て変化を受け、またマンガンによっても修飾される。マンガンは容易にミトコン ドリアを出入りできる。それは、能動転位により、アルカリ土類金属陽イオンと 同時に、そのよ５に動くであろう。他の金属の関与は少ないものと思われる。Ｎ ａ　／　Ｋ　ＡＴＰ　ａｓｅ　ポンプと協同して作動するＣａ　／　Ｍｇポンプ は、細胞膜に適合するのみでなく、ミトコンドリアの機構にもあてはまるものと 考えられる。

ミトコンドリアは、細胞が貧食機能を発揮したときに、最初に摂取された厘始的 細菌であると長い間考えられてきた。効果的な酸化過程は共生発生の結果として 引用されている。この示唆の結論は、必要が元の細胞とミトコンドリアの間の高 共鳴化合物の流れを関係づけるように発展させたとする。この理論は、代謝疾患 が２種の異なる細胞の代謝間のこのような複雑な代謝的調整の部位に起こりやす い可能性を示唆している。

この調整機構はその理論と一致する。

ミトコンドリアがもつと考えられる高共鳴結合の供給源としての高い効率は、中 枢制御機構への必要性を際立たせている。このような機構はミトコンドリアのエ ネルギー産生を細胞、器官、実際上全生物体のエネルギー代謝と照合しなければ ならない。カルシウムはこの場合、真核細胞とミトコンドリアの間で相互に作用 する系のモジュレータ−として働いている可能性が理論的にももつとも考えやす い。これは本発明の考え方と一致する。

制御のこの機構ないしシステムは、調整機構と呼ばれてきた。一連の構成要素と して考えられているものは、陽イオン、ＡＴＰ　ａｓｓポンプ、マンガン、デョ ージダーゼ、甲状腺ホルモン、モノアミンオキシダーゼおよびアミンである。こ れらはすべて、ミトコンドリアと密接に関係することが明らか江されている。

発明の要約 マンガン含有医薬組成物は生体アミンの識比速度を低下させる。その結果生じた アミン濃度の上昇は、基礎代謝率（ＢＭＲ）によって明らかな生理的活性レベル の上昇を招き、情緒的気分を変化させる。すなわち、情緒的気分を昂揚される。

抑うつ患者は次第に、抑うつおよび不安が消失する。この効果はカテコールアミ ンの前駆体を併用することでさらに上昇する。

本発明は、マグネシウム含有医薬製剤であって、生体系におけるアミンの酸化系 への使用に適用されるものである。本発明の包括的概念は、これらの化合物をア ミンの酸化速度の制御のために提供することである。

本発明の理解をより容易にするために、以下の実施例により、本発明の処方およ びその処方を用いて得られる臨床試験結果を詳細に説明するが、これは本発明を 単に例示するものであって、本発明を限定するものではない。

抑うつは、どのような治療がはじめに行われている場合でも、臨床家が個人的に 会ってよく評価できる。

これは投与量ので化によって示され、これ）ま急速て生じることもある。治療の 開始にあたっては、患者はすべての薬剤を中止しなければならない。臨床医は、 薬剤の効果によってマスクされていない患者の真の状態の正確な像を確認する必 要がある。抑うつ患者では、血圧は低い。多くの薬剤が投与されていると、血圧 償は混乱を溜〈。

この薬剤は蓄積性であるので、投与は少量から開始し、最大投与量まで徐々に上 昇させる。ついで、直ちに、数日にわたって、投与量を再び下げる必要がある。

マンガンはフェニルアラニンまたは以下に掲げる他の抗５つ剤を審飾し、作用か らみると、カテコールアミン前駆体と同様と考えることができる。

患者Ｂ、Ｅ、中年 ５つ病の再発歴ニストレスの期間は、かなり長い間隔をおいて病相の再発を生じ た。

病相の治療、１つの病相は、環境により毎日の通院はできなかった。他の病相で は毎日投薬が行われた。

治療：情緒状態の評価。経口投与したマグネシウムによる血糖の安定化。フェニ ルアラニンとマンガンの併用投与（投与量はグルコン酸マンガン中のマンガンの ■数で計算）。初期治療はマンガン３〜４■。フェニルアラニン約１０〜１２■ で開始。これらはマンガン約４〜８”！７に増量し、この量かも早必要でなくな つたとさ、減量した。フェニルアラニンは２５〜５ｏ〜に増量した。ついで投与 量と投与回数を減らした。

治療間隔：初期には、毎日から２〜３日に１回と様様であった。１０〜１４日後 には１〜２週間は３〜４日に１回とし、これは速やかに１週１回、ついで１０日 〜１４日、さらに３〜４週間に１回とした。１〜２力月の間で十分になった。

治療の目的：情緒的気分の正常範囲への回復臨床的反応：２〜６週間の間に、感 情および情緒的気分は正常になり、仕事知完全に復帰。完全な正常パターンには 約６〜８週を要した。維持投与をときどき。

第２０病相：治療はきわめて短期間っ上記病相と同様に行い、約１週で同程度の 回復。ついで、１週もしくはそれ以上の間隔で、グルコン酸塩としてマンガン約 ８〜１２■、フェニルアラニン５Ｑ＋＋ｙまたはそれ以上を投与。急速に改善し 、仕事を完全に継続。

投与の割合二体重７５′Ｅｆ、マンがンは０．０４０〜０．１０６■／Ｈｉｐ、 フェニルアラニンは０．１３３〜０．６６７■／ＫＰｏ　フェニルアラニンは平 均してマンガンの３〜５倍の回数投与。

補正書の翻訳文提出書く特許法第１８４条の７第１卯喝 昭和６０年１１月　１日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）脊椎動物またはその他の生物の抑うつ状態に、（ａ）Ｌ−フエニルアラニ ン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｄ−チロシン、ならびにそれらのα −ケトおよびα−ヒドロキシ類縁体、アセチルーＬ−フェニルアラニン、アセチ ルーＤ−フェニルアラニン、アセチルーＬ−チロシンおよびアセチルーＤ−チロ シン、これらのアミノ酸のジペプチドおよびトリペプチドのうちの少なくとも１ 種またはその医薬的に許容される酸付加塩と、（ｂ）主としてマンガン化合物か らなる製剤の有効、非致死量とを、抗うつ的に有効な割合で投与することを特徴 とするうつ状態の治療方法。