JPS6133816B2 - - Google Patents

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JPS6133816B2
JPS6133816B2 JP12543084A JP12543084A JPS6133816B2 JP S6133816 B2 JPS6133816 B2 JP S6133816B2 JP 12543084 A JP12543084 A JP 12543084A JP 12543084 A JP12543084 A JP 12543084A JP S6133816 B2 JPS6133816 B2 JP S6133816B2
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JP
Japan
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carbobenzyloxy
solution
mixture
acid
benzyl
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Expired
Application number
JP12543084A
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Japanese (ja)
Other versions
JPS6041658A (en
Inventor
Fuoiaa Raasuroo
Furuka Aarupaado
Shebeshuteieen Fuerentsu
Herucheru Yooran
Bendeifui Erujeebeto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUKEMEKU GIARARUTO
Original Assignee
KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUKEMEKU GIARARUTO
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Filing date
Publication date
Application filed by KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUKEMEKU GIARARUTO filed Critical KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUKEMEKU GIARARUTO
Publication of JPS6041658A publication Critical patent/JPS6041658A/en
Publication of JPS6133816B2 publication Critical patent/JPS6133816B2/ja
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Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有す
る医薬組成物、並びにその製法に関する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel amino acid derivative, a pharmaceutical composition containing the same, and a method for producing the same.

本発明の新規化合物は下記の一般式()に相
当する。
The novel compound of the present invention corresponds to the following general formula ().

一般式()中、 B1は式−SO2OHまたは−OPO(OH)2の基であ
り、 Rは水素または低級アルキルであり、 R3は水素またはアラルコキシカルボニル(当
該アラルコキシカルボニル中のアルキル残基は低
級アルキルであり、アリール残基はメトキシまた
はニトロ基で置換されていてもよい)を表わし、 R2は水素またはカルボキシであり、 nは1または2であり、 tは1または2である。
In the general formula (), B1 is a group of the formula -SO2OH or -OPO(OH) 2 , R is hydrogen or lower alkyl, and R3 is hydrogen or aralkoxycarbonyl (the aralkoxycarbonyl the alkyl residue in is lower alkyl, the aryl residue may be substituted with methoxy or nitro group), R2 is hydrogen or carboxy, n is 1 or 2, t is 1 Or 2.

本発明の新規化合物及びその塩の或るものは有
用な薬剤としての性質を有し、他のものは有用な
生理学的または薬剤の性質を有する化合物の製造
における中間体として使用できる。
Some of the novel compounds of the invention and their salts have useful pharmaceutical properties, while others can be used as intermediates in the preparation of compounds with useful physiological or pharmaceutical properties.

生物学的活性に関して、本発明の新規化合物の
中で著しく有利なものは下記一般式()のガン
マ−L−グルタミルタウリンである。
Among the novel compounds of the invention, outstandingly advantageous with respect to biological activity are gamma-L-glutamyltaurines of the general formula ().

この化合物は“AGAS”(生物気圏−発生−適
応系統Aerobiospherical−Genetical−
Adaptational−System)の損傷に直接的または
間接的に関係した病理学的変化に対して広範な治
療及び予防効果を有する。
This compound is called “AGAS” (Aerobiospherical-Genetical-
It has a wide range of therapeutic and preventive effects against pathological changes directly or indirectly related to damage to the adaptive system.

AGASの概念を説明するために、この系を構成
する最も重要な組織と器官を列挙する。
To explain the concept of AGAS, we will list the most important tissues and organs that make up this system.

(a) 生体と生物生活圏としての大気との境界を形
成する生物学的界面(皮膚その他の皮膚様構
造、角膜及び結膜、口腔及び咽頭腔、気道並び
に肺); (b) 骨格系統並びに体肢(管骨及び海綿質骨、球
関節、滑膜、骨格筋組織); (c) 地上(terrestrial)イオン平衡の調節に関係
する器官(上皮を通る輸送系統、腸絨及び腎小
管); (d) 固形食物の分解に必要な槽生菌(歯床を伴な
い、歯根によつて固定されている); (f) 地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。
(a) biological interfaces that form the boundary between living organisms and the atmosphere as their habitat (skin and other skin-like structures, cornea and conjunctiva, oral and pharyngeal cavities, respiratory tract and lungs); (b) skeletal system and body Limbs (tubular and cancellous bones, ball and socket joints, synovium, skeletal musculature); (c) organs involved in the regulation of terrestrial ionic balance (transepithelial transport systems, intestinal villi and renal tubules); ( d) cisternal bacteria (associated with the tooth base and anchored by the tooth root) necessary for the decomposition of solid food; (f) terrestrial auditory, olfactory and sound-forming organs.

本発明によつて製造した化合物は上記系統の器
官並びにその組織に対して生物学的な好ましい治
療作用を発揮する。
The compounds prepared according to the invention exert biologically favorable therapeutic effects on the organs of the above-mentioned systems as well as their tissues.

その上、さらにAGAS系に関して本発明の化合
物は次の効果をも発揮する: 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身
メンセンカイマ(mensenchyma)活性化作用、
粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対す
る保護(湿まつた粘膜のリゾチーム製造、呼吸管
の有毛上皮の発育、等)、皮膚のウイルス性及び
細菌性感染に対する保護の向上。
Moreover, the compounds of the present invention also exhibit the following effects with respect to the AGAS system: radiation protection, promotion of wound healing, systemic mensenchyma activation,
Protection against increased risk of infection and contamination of mucous membranes and skin (lysozyme production of moist mucous membranes, development of hairy epithelium of the respiratory tract, etc.), increased protection against viral and bacterial infections of the skin.

地上生命の著しく高まつたストレス作用(例、
気象的及び激しい日周変化、損傷の高まる危険)
に対して、この化合物は糖性皮質性ステロイド群
により誘起される末梢組織の損傷(例、結合組織
骨基質等の損傷)を同時に防止することによつて
適応症候群を安定化する傾向がある。
Significantly increased stress effects on terrestrial life (e.g.
meteorological and severe diurnal changes, increased risk of damage)
In contrast, this compound tends to stabilize the adaptation syndrome by simultaneously preventing peripheral tissue damage (eg, damage to connective tissue, bone matrix, etc.) induced by glycocorticosteroids.

免疫動的平衡の発達(自己及び非自己細胞の認
識の向上)。
Development of immune dynamic equilibrium (improved recognition of self and non-self cells).

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部
はより極性のビタミンA代謝産物の製造によるビ
タミンA代謝作用の抑制を通して、その活性を発
揮する。この活性は、腎小管の25−ヒドロキシコ
レカルシフエロール−1−α−ヒドロキシラーゼ
(25−hydroxy−cholecalciferol−1−α−
hydroxylase)酵素に対して上皮小体ホルモンが
引き起すものと類似している。上記の事実は本発
明の化合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的
及び治療学的活性を説明する。
The compounds of the invention exert their activity partly directly and partly through inhibition of vitamin A metabolism through the production of more polar vitamin A metabolites. This activity is associated with renal canalicular 25-hydroxy-cholecalciferol-1-α-hydroxylase (25-hydroxy-cholecalciferol-1-α-hydroxylase).
hydroxylase) enzyme, similar to that caused by parathyroid hormones. The above facts explain the wide and diverse biochemical, pharmacological and therapeutic activities of the compounds of the present invention.

(A) ビタミンA特性の効果 (a) 薬理学的及び生化学的効果 ラツトの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝
及び肺組織中へのラベルした硫酸塩の混入を
促進する作用;ラツトの軟骨中へのラベルし
たリンの混入を促進する作用;コンドロイチ
ン硫酸の合成を促進する作用;創傷の癒合を
有利にする作用(ラツトや犬にコルチソンを
投与して誘起した創傷癒合の低下に対しても
効果がある);肥満細胞の顆粒減少を増大さ
せる作用;ラツト及び鶏の実験的ビタミン不
足または過多症の場合のビタミンA強化作
用;ラツトのストレス潰瘍の軽減作用、リゾ
チーム製造を増大させる作用;痕跡性元素
(ケイ素、銅、亜鉛、マンガン、フツ素)の
交替に影響する作用;上皮生成を促進する作
用;アルカリ性リン酸酵素の活性を増大させ
る作用;ビタミンAの局所作用によつて誘起
される嚢生成に対して発揮する作用;投与量
−応答曲線の非常に平坦な走行及び高い投与
量での前兆微候の変化;ゴルジ体を活性化す
る作用;杯状細胞の生成を促進する作用;血
清ビタミンAの濃度を増大させる作用。
(A) Effects of vitamin A properties (a) Pharmacological and biochemical effects Action to promote the incorporation of labeled sulfate into rat cartilage and into the lens, liver and lung tissues of chicken embryos; rat cartilage Action to promote the incorporation of labeled phosphorus into the body; action to promote the synthesis of chondroitin sulfate; action to favor wound healing (also effective against the decline in wound healing induced by administering cortisone to rats and dogs). (effective); action to increase granule reduction in mast cells; action to enhance vitamin A in cases of experimental vitamin deficiency or hyperemia in rats and chickens; action to reduce stress ulcers in rats, action to increase lysozyme production; traces Actions that affect the alternation of sexual elements (silicon, copper, zinc, manganese, fluorine); Actions that promote epithelial formation; Actions that increase the activity of alkaline phosphate enzymes; Induced by local action of vitamin A Action exerted on cyst production; very flat dose-response curve and changes in precursory symptoms at high doses; action to activate the Golgi apparatus; action to promote the production of goblet cells; Action to increase serum vitamin A concentration.

(b) 臨床治療における使用 乾性角結膜炎;シヨーグレン症候群;乾性
鼻喉頭咽頭炎;臭痂症;慢性気管支炎;シノ
ブロンキテイス(synobronchitis);すい臓
線維症;小児期のフユーモパシイー
(pheumopathy)傾向;歯周症;ウイルス性
及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘膜の素
因増大;コルチソン桔抗作用;粘膜の手術創
傷及び損傷;大腸びらん;掻痒症群;味覚及
び嗅覚障害。
(b) Use in clinical treatment Keratoconjunctivitis sicca; Schjögren's syndrome; nasopharyngopharyngitis sicca; odorosis; chronic bronchitis; synobronchitis; pancreatic fibrosis; childhood pheumopathy tendency; periodontal increased predisposition of the skin and mucous membranes to viral and bacterial infections; cortisone antagonism; surgical wounds and lesions of the mucous membranes; large intestine erosions; pruritus; disorders of taste and smell.

(B) 非ビタミンA特性の効果 (a) 薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用;リン酸塩尿を減少さ
せ、血清リン酸塩量を増大させる作用;放射
線保護作用;不活性動物での迷路試験で標的
到達を促進する作用;実験的なフツ素沈着症
及びカドミウム中毒を軽減する作用;実験的
なエジプト豆中毒症を軽減する作用;腎の環
式アデノシン−リン酸排出を増大させる作
用;肝チロジンアミノトランスフエラーゼの
酵素活性を増大させる作用。
(B) Effects of non-vitamin A properties (a) Pharmacological and biochemical effects Transient hypoglycemic action; action to reduce phosphate urine and increase serum phosphate levels; radioprotective action; Action to promote target reaching in maze test in active animals; Action to reduce experimental fluorosis and cadmium poisoning; Action to reduce experimental Egyptian bean toxicity; Renal cyclic adenosine-phosphate excretion Action to increase enzyme activity of liver tyrosine aminotransferase.

(b) 臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害;白斑;筋無力
症;精神高揚効果;退行老化状態及び記憶機
能をよくする作用;ケロイド素因;強直形成
脊椎症;減損に由来する運動器官の病気;硬
化基底(sclerotic fundus);類でんぷん
症;斑状硬皮症;線維のう胞性乳腺症。
(b) Use in clinical treatment Less severe irradiation injury; Vitiligo; Myasthenia; Mental uplifting effect; Action to improve degenerative aging conditions and memory function; Keloid predisposition; Ankylosing spondylosis; Diseases of motor organs resulting from impairment ; sclerotic fundus; starch; patchy scleroderma; fibrocystic mastopathy.

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範
囲内で異なる。化学的に純粋な活性物質を5μg
の経口投与量で1日に3回服用させたところ、患
者のある者は2週間後にもう症状がなくなり
(例、乾性鼻喉頭咽頭炎)、別のある病気の治療に
は1ないし2ケ月を必要とし(例、歯周症、シヨ
ーグレン症候群)、さらに別の病気の場合には3
ないし6ケ月の治療期間が必要である(例、強直
形成脊椎症)。
The duration of treatment with the compounds of the invention varies within wide limits. 5 μg of chemically pure active substance
taken orally three times a day, some patients no longer have symptoms after two weeks (e.g., sicca rhinolaryngopharyngitis) and may take one to two months to treat certain other conditions. (e.g., periodontal disease, Schjögren's syndrome) and 3 in the case of other diseases.
A treatment period of up to 6 months is required (eg, ankylosing plastic spondylosis).

本発明の化合物は人畜の治療に使用するための
化粧または薬品組成物に転換することができる。
この組成物は、活性成分として本発明の化合物だ
けを含有していてもよく、また他の生物学的活性
物質をいつしよに含有していてもよい。本発明の
活性薬剤は体重1Kgにつき50ないし500ナノグラ
ムの投与量で1日に3回服させるのが好ましい。
The compounds of the invention can be converted into cosmetic or pharmaceutical compositions for use in human and veterinary treatment.
The compositions may contain only the compounds of the invention as active ingredients, or may contain other biologically active substances at any time. The active agents of the invention are preferably administered in doses of 50 to 500 nanograms per kilogram of body weight three times a day.

1錠は、生物学的に不活性な担体(例、ラクト
ース、スターチ)及び通常の助剤物質(例、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒剤及び
滑剤)と混和した状態で本発明の活性成分を2な
いし20μg、好ましくは約10μg含有する。この
非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性
物質を均一に分散させるために、溶液状の活性成
分を造粒前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して
均質な混合物を調製するのが好ましい。必要な有
効投与適量が非常に低いために、数兆個の錠剤を
製造する場合でも、本発明の活性成分を大きな実
験室的規模の装置によつて満足しうる価格で製造
することができる。この活性成分は安定なので、
錠剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパ
ンスールド(spansuled)カプセルの場合の活性
成分含有量は10ないし30μgである。
One tablet consists of a biologically inert carrier (e.g. lactose, starch) and the usual auxiliary substances (e.g. granulating agents and lubricants such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, talc, magnesium stearate, ultrafine silica, etc.) It contains 2 to 20 μg, preferably about 10 μg, of the active ingredient of the present invention in admixture with. Considering this very low dosage, in order to homogeneously disperse this active substance in the tablet, the active ingredient in solution form is mixed with the tablet mass before granulation and a homogeneous mixture is created using a kneader. Preferably, it is prepared. Because the required effective dosage is so low, the active ingredients of the invention can be produced at a satisfactory cost in large laboratory-scale equipment, even when producing trillions of tablets. This active ingredient is stable, so
Tablets can be stored for a long time. The active ingredient content in depot tablets or spansuled capsules is 10 to 30 μg.

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和
した状態でパウダーアンプル中に本発明の活性成
分を含有している注射用製剤は、1アンプル当り
5ないし10μgの活性成分を含有しているのが好
ましい。非経口的適用は筋肉注射、皮下注射また
は静脈内注射によるのがよい。所定濃度の本発明
の活性成分は組織や管壁を刺激しないので、点滴
の形態でも適用できる。
Injectable preparations containing the active ingredient of the invention in powder ampoules, optionally mixed with a biologically inert water-soluble diluent, contain from 5 to 10 μg of active ingredient per ampoule. It is preferable to be there. Parenteral application is preferably by intramuscular, subcutaneous or intravenous injection. Since the active ingredients of the invention at a given concentration do not irritate tissues or vessel walls, they can also be applied in the form of drops.

坐薬は、この目的に使用できるカカオ・バター
または合成脂ロウ(例、イムハウゼン・マス、
GFR)を使用して2ないし20μg、好ましくは
約10μgの活性成分含有量で調製できる。
Suppositories can be made with cocoa butter or synthetic waxes (e.g. imhausen mass,
GFR) with an active ingredient content of 2 to 20 μg, preferably about 10 μg.

通常の親水性または疎水性軟こう基材(例、コ
レステロール、パラフイン、グリセリン、ラノリ
ン、亜麻仁油、等)で調製した皮膚病用または化
粧用の軟こうは、活性成分含有量が0.1ないし1.0
μg/gでよい。
Dermatological or cosmetic ointments prepared with common hydrophilic or hydrophobic ointment bases (e.g. cholesterol, paraffin, glycerin, lanolin, linseed oil, etc.) have an active ingredient content of 0.1 to 1.0.
μg/g is sufficient.

エーロゾル製剤は活性成分を0.1ないし1.0μ
g/g濃度で含有しているのがよい。舌下錠は活
性成分含量が1錠当り約10μgで、分解時間は
0.5ないし1時間である。
Aerosol formulations contain active ingredients at 0.1 to 1.0μ
It is preferable to contain it at a g/g concentration. The active ingredient content of sublingual tablets is approximately 10 μg per tablet, and the disintegration time is
0.5 to 1 hour.

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製で
き、たとえば活性成分含量が1がないし5μg/
gの懸濁液の形態とすることができる。同様に、
このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分子
量有機塩基(例、プロタミン、ヒストン)との混
合物から持続効果を有する注射用製剤を調製でき
る。この組成物は1アンプル当り10ないし20μg
の量の活性成分を含有している。
Polymers of high molecular weight with a sustained effect can also be prepared, for example with an active ingredient content of 1 to 5 μg/
It can be in the form of a suspension of g. Similarly,
Prolonged-acting injectable preparations can be prepared from mixtures of this polymer or salts of the compounds of the invention with high molecular weight organic bases (eg, protamine, histones). This composition is 10 to 20 μg per ampoule.
Contains an amount of active ingredient.

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量
が0.1ないし1μg/gでもよく、通常の担体
(例、タルク)を含有している。
Dermatological and cosmetic powders may have an active ingredient content of 0.1 to 1 μg/g and contain the usual carriers (eg talc).

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性も
しくは不混和性の軟こうは活性成分含量が0.1な
いし1.0μg/gである。
Eye drops and tear-miscible or immiscible ointments for ophthalmological applications have an active ingredient content of 0.1 to 1.0 μg/g.

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、
体重1Kgにつき活性成分0.3μgの割合である。
The most preferable dosage for pediatric use is
The ratio is 0.3 μg of active ingredient per 1 kg of body weight.

殺菌組成物はいずれも滅菌濾過によつて調製す
るのが好ましい。
Preferably, all sterile compositions are prepared by sterile filtration.

本発明の化合物は含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防、治療または化粧効果を増大し、
強化し、または改良する。主として次の併用補充
成分が使用されよう。ビタミンA、ビタミンC、
ビタミンE、ビタミンK、根跡性元素、コルチソ
ンとその誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモ
ン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精
神薬剤(特に精神安定剤及びチモレプテイツク
ス、thymoleptics)、有機ケイ素化合物、老人学
的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン
剤等。併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを
単独で使用するときの通常の治療適量と大体同じ
である。
The combination of the above-mentioned preparations containing the compound of the present invention increases the intended preventive, therapeutic or cosmetic effect,
to strengthen or improve; Primarily, the following co-supplemental ingredients will be used: vitamin A, vitamin C,
Vitamin E, vitamin K, trace elements, cortisone and its derivatives, progesterone, thyroid hormones, radium-like and immunosuppressive products, psychotropic drugs (especially tranquilizers and thymoleptics), organosilicon compounds , gerontological preparations, oral antidiabetic agents, anti-inflammatory agents, antihistamines, etc. The appropriate amount of each component in the combination formulation is generally about the same as the usual therapeutic amount when used alone.

本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミ
ツクスの添加剤としても使用できる。このような
組成物に使用すると、この化合物は体重増加量を
増大させ、またビタミンA要求量を低下させ及
び/またはビタミンAの吸収と代射を向上させ
る。この化合物は痕跡性元素の吸収をよくし、ま
たその血液水準を高める。飼料添加剤として使用
する場合、これは体重1Kg当り100ないし300ナノ
グラム、好ましくは約200ナノグラムの日毎経口
量で動物に服用させることができる。これは、動
物飼料と混合した場合、一般に飼料1Kg当り1な
いし2μgの濃度(すなわち、1ないし2mg/ト
ンまたは0.001ないし0.002ppm)に相当する。必
要な濃度が非常に低いことを考慮して、本発明の
化合物はビタミンプレミツクスとか他の有用な飼
料添加剤を含有するマイクロカプセルとかに混和
することもでき、また飲用水または舐める塩の添
加剤として投与することもできる。本発明の化合
物はまた人の治療に適用するのと同様な形態で獣
医学用に使用することもできる(上皮形成、創傷
癒合、骨折等)。
The compounds of the invention can also be used as additives in therapeutic and nutritional premixes. When used in such compositions, the compounds increase weight gain and also reduce vitamin A requirements and/or improve vitamin A absorption and substitution. This compound improves the absorption of trace elements and also increases their blood levels. When used as a feed additive, it can be administered to animals in daily oral doses of 100 to 300 nanograms per kilogram of body weight, preferably about 200 nanograms. This generally corresponds to a concentration of 1 to 2 μg/kg of feed (ie 1 to 2 mg/tonne or 0.001 to 0.002 ppm) when mixed with animal feed. Considering the very low concentrations required, the compounds of the invention can also be incorporated into microcapsules containing vitamin premixes or other useful feed additives, or added to drinking water or licking salts. It can also be administered as a drug. The compounds of the invention can also be used in veterinary medicine in the same form as they are applied in human treatment (epithelialization, wound healing, bone fractures, etc.).

一般式()の化合物の共通の構造上の特徴
は、α−置換ジカルボン酸部位を含有し、そのω
−カルボキシル基が、アルキル側鎖の中に他の置
換基に加えてω位置の強酸性基を含有している第
一級または第二級アミノ基にアミド結合を介して
結合していることである。
A common structural feature of compounds of general formula () is that they contain an α-substituted dicarboxylic acid moiety, and their ω
- the carboxyl group is bonded via an amide bond to a primary or secondary amino group which contains a strongly acidic group in the ω position in addition to other substituents in the alkyl side chain; be.

本発明によれば、一般式()の化合物および
その塩は、一般式() の化合物のα−カルボキシ基に結合している保護
基を酸加水分解、アルカリ加水分解、水添分解ま
たは酵素加水分解によつて離脱し、そして所望な
ら得られた化合物をその塩に変えることにより製
造できる。
According to the present invention, compounds of the general formula () and salts thereof are of the general formula () by removing the protecting group attached to the α-carboxy group of the compound by acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, hydrogenolysis or enzymatic hydrolysis and, if desired, converting the resulting compound into its salt. Can be manufactured.

一般式()において、 A2はアラルコキシ(当該アラルコキシ中のア
ルキル残基は低級アルキルであり、そして、アリ
ール残基はメトキシまたはニトロで置換されてい
てもよい)または一般式−NHCH2COY(ここで
Yはヒドロキシまたは低級アルキルである)を表
わし、 そしてB1、R、R2、R3、nおよびtはそれぞ
れ前記と同義である。
In the general formula (), A 2 is aralkoxy (the alkyl residue in the aralkoxy is lower alkyl, and the aryl residue may be substituted with methoxy or nitro) or the general formula -NHCH 2 COY (where (Y is hydroxy or lower alkyl), and B 1 , R, R 2 , R 3 , n and t each have the same meaning as above.

本発明方法にあつては、一般にα−アミノ酸化
合物のα−カルボキシ基上の保護基を離脱するた
めの方法としてそれ自体知られた処理手段および
処理条件を駆使する酸加水分解、アルカリ加水分
解、水添分解または酵素加水分解により、一般式
()の出発化合物のα−カルボキシ基上の保護
基を離脱する。
In the method of the present invention, acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, making full use of treatment means and conditions known per se as methods for removing the protecting group on the α-carboxy group of α-amino acid compounds, The protecting group on the α-carboxy group of the starting compound of general formula () is removed by hydrogenolysis or enzymatic hydrolysis.

α−カルボキシ基上の保護基の離脱はR3が水
素以外のものである場合には、反応条件を選ぶ必
要があるが、酸加水分解、水添分解(接触水添分
解がよい)、アルカリ加水分解または酵素加水分
解によつて行なえるが、この場合酸加水分解は非
水媒体に溶かしたハロゲン化水素好ましくは臭化
水素でもつてもしくはトリフルオロ酢酸での処理
により行うのが有利であり、アルカリ加水分解は
水、アルコールおよび/またはアセトンの存在下
水酸化アルカリ好ましくは水酸化カリウムで行う
のが有利であり、そして酵素加水分解はロイシン
アミノペプチダーゼを用いて行うのが有利であ
る。
For removal of the protecting group on the α-carboxy group, when R 3 is other than hydrogen, it is necessary to select reaction conditions; acid hydrolysis, hydrogenolysis (catalytic hydrogenolysis is better), alkali hydrolysis, This can be carried out by hydrolysis or enzymatic hydrolysis, in which case the acid hydrolysis is advantageously carried out with a hydrogen halide, preferably hydrogen bromide, dissolved in a non-aqueous medium or by treatment with trifluoroacetic acid; Alkaline hydrolysis is advantageously carried out with alkali hydroxide, preferably potassium hydroxide, in the presence of water, alcohol and/or acetone, and enzymatic hydrolysis is advantageously carried out using leucine aminopeptidase.

R3が水素である場合には、α−カルボキシ基
上のエステル基の離脱は、酸加水分解により有利
には氷酢酸−臭化水素で、アルコールに溶かした
乾燥塩化水素でもしくはトリフルオロ酢酸で、ま
たはナトリウムもしくはナトリウムアミドを用い
たアルカリ加水分解により、または水添分解有利
には接触水添分解によりパラジウム活性炭の存在
下で、または酵素加水分解により実施できる。
If R 3 is hydrogen, removal of the ester group on the α-carboxy group is carried out by acid hydrolysis, preferably with glacial acetic acid-hydrogen bromide, with dry hydrogen chloride in alcohol or with trifluoroacetic acid. or by alkaline hydrolysis using sodium or sodium amide, or by hydrogenolysis, preferably catalytic hydrogenolysis, in the presence of palladium on activated carbon, or by enzymatic hydrolysis.

次に参考例により一般式()の出発化合物の
製法をそして実施例により本発明方法を具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
Next, the method for producing the starting compound of the general formula () will be specifically explained with reference to Reference Examples, and the method of the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

参考例 1 40.85g(0.11モル)のカルボベンジルオキシ
−L−グルタミン酸・α−ベンジルエステル
(Liebig′s Ann.655、200/1962)を500mlのアセ
トニトリルに溶解する。空気中の湿気を排除して
この溶解を−15℃に冷却し、15.4ml(0.11モル)
のトリエチルアミンを撹拌された溶液に添加し、
その後15.4ml(0.11モル)のクロロギ酸イソブチ
ルを添加する。この混合物を−15℃で40分間撹拌
し、その後28ml(0.2モル)のトリエチルアミン
と11.26g(0.05モル)のシスタミン・2塩酸塩
と最後に250mlのアセトニトリルを加える。この
混合物を−15℃で2時間、次いで室温で4時間激
しく撹拌する。
Reference Example 1 40.85 g (0.11 mol) of carbobenzyloxy-L-glutamic acid α-benzyl ester (Liebig's Ann. 655 , 200/1962) are dissolved in 500 ml of acetonitrile. This solution was cooled to −15°C by excluding atmospheric moisture, and 15.4 ml (0.11 mol)
of triethylamine to the stirred solution;
Then 15.4 ml (0.11 mol) of isobutyl chloroformate are added. The mixture is stirred at -15 DEG C. for 40 minutes, then 28 ml (0.2 mol) of triethylamine, 11.26 g (0.05 mol) of cystamine dihydrochloride and finally 250 ml of acetonitrile are added. The mixture is stirred vigorously for 2 hours at -15°C and then for 4 hours at room temperature.

この反応混合物を30℃で真空蒸発する。残渣を
冷却と撹拌下に200mlの氷−冷水と混合し、得ら
れた混合物を35℃で真空蒸発する。残渣に250ml
の水と500mlの酢酸エチルを加え、混合物を分離
ロートの中に入れる。酢酸エチル相を順に250ml
の水、2×250mlの5%炭酸ナトリウム水溶液、
2×250mlの1N塩酸そして250mlの水で洗浄す
る。(水性−アルカリ性洗液は塩酸で酸性化し、
エーテルで抽出すると約5gの未反応カルボベン
ジルオキシ−L−グルタミン酸・α−ベンジルエ
ステルが回収される。)酢酸エチルを無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下30℃で蒸発乾固す
る。濃厚な油状残渣が得られ、これは放置すると
結晶化する。残渣を250mlの無水エーテルと共に
すりつぶし、結晶性物質を濾別し、こうして得ら
れた約40〜42gの粗性成物を100mlの酢酸エチル
と170mlのエーテルから再結晶する。29.3gの
N・N′−ビス〔N−カルボベンジルオキシ−ガ
ンマ−(α−ベンジル)−L−グルタミン〕−シス
タミンが得られる。m.p.91〜92℃。
The reaction mixture is evaporated in vacuo at 30°C. The residue is mixed with 200 ml of ice-cold water under cooling and stirring, and the mixture obtained is evaporated in vacuo at 35°C. 250ml for residue
of water and 500 ml of ethyl acetate and place the mixture in a separating funnel. 250ml of ethyl acetate phase
of water, 2 x 250ml of 5% aqueous sodium carbonate solution,
Wash with 2 x 250 ml of 1N hydrochloric acid and 250 ml of water. (The aqueous-alkaline washing solution is acidified with hydrochloric acid,
After extraction with ether, about 5 g of unreacted carbobenzyloxy-L-glutamic acid α-benzyl ester is recovered. ) Dry the ethyl acetate over anhydrous sodium sulfate and evaporate to dryness under vacuum at 30 °C. A thick oily residue is obtained which crystallizes on standing. The residue is triturated with 250 ml of anhydrous ether, the crystalline material is filtered off and about 40-42 g of the crude product thus obtained are recrystallized from 100 ml of ethyl acetate and 170 ml of ether. 29.3 g of N.N'-bis[N-carbobenzyloxy-gamma-(α-benzyl)-L-glutamine]-cystamine are obtained. mp91~92℃.

分析 C44H50N4O10S2(MW=859.05) 計算値:C 61.52%、H 5.89%、 N 6.52%、S 7.46% 実測値:C 60.85%、H 5.91%、 N 6.61%、S 7.72% 参考例 2 25.77g(0.03モル)のN・N′−ビス−〔N−カ
ルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L−
グルタミル〕−シスタミン(参考例1に記載の方
法で調製を75mlの氷酢酸に溶解する。この溶液を
氷浴で冷却し、75mlの30%過酸化水素と225mlの
氷酢酸の新しく調製した混合物を15分で滴下添加
する。その後、氷浴を取り除き、混合物を室温で
4時間撹拌し、30℃で真空蒸発する。油状生成物
を次いでデシケーターに入れ、まず五酸化リン上
で次いで固体水酸化カリウム上で乾燥する。28.5
gのカルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジ
ル)−L−グルタミルタウリンが得られる。
Analysis C 44 H 50 N 4 O 10 S 2 (MW=859.05) Calculated values: C 61.52%, H 5.89%, N 6.52%, S 7.46% Actual values: C 60.85%, H 5.91%, N 6.61%, S 7.72% Reference Example 2 25.77g (0.03 mol) of N・N'-bis-[N-carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L-
[glutamyl]-cystamine (prepared as described in Reference Example 1) is dissolved in 75 ml of glacial acetic acid. Cool this solution in an ice bath and add a freshly prepared mixture of 75 ml of 30% hydrogen peroxide and 225 ml of glacial acetic acid. Add dropwise in 15 minutes. The ice bath is then removed and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours and evaporated in vacuo at 30° C. The oily product is then placed in a desiccator, first over phosphorus pentoxide and then washed with solid potassium hydroxide. Dry on top.28.5
g of carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L-glutamyltaurine is obtained.

参考例 3 5.42g(11ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p−
ニトロフエニルエステル(chem.Ber.96、204/
1963)を50mlのピリジンに溶解する。この溶液を
0℃に冷却し、1.25g(10ミリモル)のタウリン
を20mlの水にとかした溶液を激しい撹拌下に30分
で滴下添加する。その後3.08ml(22ミリモル)の
トリエチルアミンを混合物に滴下添加し、冷却と
撹拌を中止する。この混合物を室温で72時間放置
し、その後真空蒸発する。残渣を50mlの水にとか
し、1N塩酸を黄色の着色が消失するまで溶液に
添加する。p−ニトロフエノールを除去するため
に溶液を10×50mlのエーテルで洗浄し、水性相を
真空蒸発する。6.9gのカルボベンジルオキシ−
γ−(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリン・
トリエチルアンモニウム塩が得られる。
Reference example 3 5.42 g (11 mmol) of carbobenzyloxy-L-glutamic acid (α-benzyl)-γ-p-
Nitrophenyl ester (chem.Ber. 96 , 204/
1963) in 50 ml of pyridine. The solution is cooled to 0° C. and a solution of 1.25 g (10 mmol) of taurine in 20 ml of water is added dropwise over 30 minutes under vigorous stirring. Then 3.08 ml (22 mmol) of triethylamine are added dropwise to the mixture and cooling and stirring are stopped. The mixture is left at room temperature for 72 hours and then evaporated in vacuo. Dissolve the residue in 50 ml of water and add 1N hydrochloric acid to the solution until the yellow coloration disappears. The solution is washed with 10 x 50 ml of ether to remove p-nitrophenol and the aqueous phase is evaporated in vacuo. 6.9g carbobenzyloxy
γ-(α-benzyl)-L-glutamyltaurine
A triethylammonium salt is obtained.

参考例 4 0.48g(1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−α−L−グルタミル−(γ−p−ニトロフエニ
ルエステル)−グリシンエチルエステル
(Actachim.Acad.Sci.Hung.65、375/1970)を6
mlの酢酸エチルに溶解する。この溶液を氷水で0
℃に冷却し、0.08g(1ミリモル)のシステアミ
ンを1mlのジメチルホルムアミドにとかした溶液
を加える。。その後、0.14ml(1ミリモル)のト
リエチルアミンをこの溶液に滴下添加する。沈澱
が除々に分離しはじめる。この反応混合物を氷水
中、次いで室温に1日間放置する。混合物を酢酸
エチルとエーテルの1:1混合物で希釈し、沈澱
を遠心分離し、エーテルと酢酸エチルの4:1混
合物で数回、最後にエーテルで1回洗浄する。こ
の沈澱を硫酸上で乾燥し、その後順に1N塩酸で
3回、水で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
2回、さらに水で2回洗浄し、硫酸上で真空乾燥
する。0.35g(85%)のカルボベンジルオキシ−
α−L−グルタミル−(γ−システアミン)−グリ
シンエチルエステルが得られる。
Reference Example 4 0.48 g (1 mmol) of carbobenzyloxy-α-L-glutamyl-(γ-p-nitrophenyl ester)-glycine ethyl ester (Actachim.Acad.Sci.Hung. 65 , 375/1970) 6
Dissolve in ml of ethyl acetate. Dilute this solution with ice water.
Cool to 0.degree. C. and add a solution of 0.08 g (1 mmol) cysteamine in 1 ml dimethylformamide. . Then 0.14 ml (1 mmol) of triethylamine is added dropwise to this solution. The precipitate gradually begins to separate. The reaction mixture is left in ice water and then at room temperature for 1 day. The mixture is diluted with a 1:1 mixture of ethyl acetate and ether and the precipitate is centrifuged and washed several times with a 4:1 mixture of ether and ethyl acetate and finally once with ether. The precipitate is dried over sulfuric acid, washed successively three times with 1N hydrochloric acid, twice with water, twice with saturated aqueous sodium bicarbonate, and twice with water, and dried in vacuo over sulfuric acid. 0.35g (85%) carbobenzyloxy-
α-L-glutamyl-(γ-cysteamine)-glycine ethyl ester is obtained.

分析 C19H27O6N3Sとして 計算値:C 25.6℃、H 6.1%、S 7.8%、 実測値:C 53.4%、H 6.5%、S 7.7% IRスペクトル:固有吸収極大3310(NH)、1748
(エステルカルボニル)、1960(C=O、カルボ
ベンジルオキシ)及び1655(アミドカルボニ
ル)cm-1
Analysis As C 19 H 27 O 6 N 3 S Calculated values: C 25.6℃, H 6.1%, S 7.8%, Actual values: C 53.4%, H 6.5%, S 7.7% IR spectrum: Intrinsic absorption maximum 3310 (NH) , 1748
(ester carbonyl), 1960 (C=O, carbobenzyloxy) and 1655 (amide carbonyl) cm -1 .

100mgのカルボベンジルオカシ−α−L−グル
タミン−(γ−システアミン)−グリシンエチルエ
ステルを2mlの氷酢酸にとかし、0.5mlの30%過
酸化水素をこの溶液に添加する。反応混合物を氷
浴中に4時間放置する。反応の進行を電気泳動中
で監視する。反応が終了したら、混合物を水で希
釈し、凍結乾燥する。0.11gの固体の泡状カルボ
ベンジルオキシ−α−L−グルタミル(γ−タウ
リン)−グリシンエチルエステルが得られる。収
率95%。
100 mg of carbobenzylocasi-α-L-glutamine-(γ-cysteamine)-glycine ethyl ester are dissolved in 2 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide is added to this solution. The reaction mixture is left in an ice bath for 4 hours. The progress of the reaction is monitored electrophoretically. Once the reaction is complete, the mixture is diluted with water and lyophilized. 0.11 g of solid foamy carbobenzyloxy-α-L-glutamyl (γ-taurine)-glycine ethyl ester is obtained. Yield 95%.

参考例 5 0.47g(1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−α−L−グルタミン−(γ−p−ニトロフエニ
ルエステル)−グリシンメチルエステルを6mlの
ピリジンに溶解する。この溶液を氷浴で冷却し、
0.125g(1ミリモル)のタウリンを2mlの水に
とかした溶液と次いで0.28ml(2ミリモル)のト
リエチルアミンとを添加する。常に透明な溶液を
得るように各反応剤は少しづつ添加すべきであ
る。反応混合物を室温に3日間放置し、その後真
空蒸発する。油状残渣をエーテル及び石油エーテ
ルと共につき砕き、真空下硫酸上で乾燥する。カ
ルボベンジルオキシ−α−L−グルタミル−(γ
−タウリン)−グリシンメチルエステルが得られ
る。
Reference Example 5 0.47 g (1 mmol) of carbobenzyloxy-α-L-glutamine-(γ-p-nitrophenyl ester)-glycine methyl ester is dissolved in 6 ml of pyridine. Cool this solution in an ice bath and
A solution of 0.125 g (1 mmol) of taurine in 2 ml of water and then 0.28 ml (2 mmol) of triethylamine are added. Each reactant should be added in small portions to always obtain a clear solution. The reaction mixture is left at room temperature for 3 days and then evaporated in vacuo. The oily residue is triturated with ether and petroleum ether and dried over sulfuric acid under vacuum. Carbobenzyloxy-α-L-glutamyl-(γ
-taurine)-glycine methyl ester is obtained.

参考例 6 1.083g(2.2ミリモル)のカルボベンジルオキ
シ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p
−ニトロフエニルエステルを6mlのピリジン−水
2:1混合物に溶解し、278mg(2ミリモル)の
ホモタウリンと0.59ml(4.2ミリモル)のトリエ
チレンアミンをこの溶液に添加する。得られた黄
色溶液を室温で72時間放置し、次いで真空蒸発す
る。油状残渣を水にとかし、塩酸で中和し、p−
ニトロフエノールを除去するために連続式の抽出
器で8時間エーテル抽出を行う。水性相を真空蒸
発すると、1.68gのカルボベンジルオキシ−γ−
(α−ベンジル)−L−グルタミル−ホモタウリン
が得られる。
Reference example 6 1.083 g (2.2 mmol) of carbobenzyloxy-L-glutamic acid (α-benzyl)-γ-p
- The nitrophenyl ester is dissolved in 6 ml of a 2:1 pyridine-water mixture and 278 mg (2 mmol) of homotaurine and 0.59 ml (4.2 mmol) of triethyleneamine are added to this solution. The resulting yellow solution is left at room temperature for 72 hours and then evaporated in vacuo. The oily residue was dissolved in water, neutralized with hydrochloric acid, and p-
Ether extraction is carried out in a continuous extractor for 8 hours to remove nitrophenol. Evaporation of the aqueous phase in vacuo yielded 1.68 g of carbobenzyloxy-γ-
(α-benzyl)-L-glutamyl-homotaurine is obtained.

参考例 7 1.083g(2.2ミリモル)のカルボベンジルオキ
シ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p
−ニトロフエニルエステルを278mg(2ミリモ
ル)のN−メチルタウリンと参考例6記載の方法
で反応する。1.59gのカルボベンジルオキシ−γ
−(α−ベンジル)−L−グルタミル−N−メチル
タウリンが得られる。
Reference Example 7 1.083 g (2.2 mmol) of carbobenzyloxy-L-glutamic acid (α-benzyl)-γ-p
-Nitrophenyl ester is reacted with 278 mg (2 mmol) of N-methyltaurine in the manner described in Reference Example 6. 1.59g carbobenzyloxy-γ
-(α-benzyl)-L-glutamyl-N-methyltaurine is obtained.

参考例 8 2.84g(6.6ミリモル)のカルボベンジルオキ
シ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p
−ニトロフエニルエステルを20mlのピリジンにと
かし、1.25g(6ミリモル)のL−システイン酸
−水和物を17mlの水と17mlのピリジンの混合物に
とかした溶液を加える。この混合物に2.6ml
(18.6ミリモル)のトリエチルアミンを加え、反
応混合物を室温に72時間放置する。この溶液を30
℃で真空蒸発する。残渣を20mlの水にとかし、こ
の溶液を濃塩酸で酸性化した後、15×10mlのエー
テルで洗浄する。水性相を35℃で真空蒸発する。
カルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−L
−グルタミル−L−システイン酸が得られる。
Reference example 8 2.84 g (6.6 mmol) of carbobenzyloxy-L-glutamic acid (α-benzyl)-γ-p
Dissolve the nitrophenyl ester in 20 ml of pyridine and add a solution of 1.25 g (6 mmol) of L-cysteic acid hydrate in a mixture of 17 ml of water and 17 ml of pyridine. 2.6ml of this mixture
(18.6 mmol) of triethylamine is added and the reaction mixture is left at room temperature for 72 hours. Add this solution to 30
Evaporate in vacuo at °C. The residue is dissolved in 20 ml of water and the solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and then washed with 15×10 ml of ether. The aqueous phase is evaporated in vacuo at 35°C.
Carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L
-Glutamyl-L-cysteic acid is obtained.

参考例 9 1.083g(2.2ミリモル)のカルボベンジルオキ
シ−L−グルタミン酸・(α−ベンジル)−γ−p
−ニトロフエニルエステルをピリジンと水の2:
1混合物6mlにとかし、この溶液に282mg(2ミ
リモル)のコラミンホスフエート(米国特許第
2730542号)と0.87ml(6.2ミリモル)のトリエチ
ルアミンを加える。混合物を室温に72時間放置し
た後、真空蒸発する。残渣を参考例6に記載した
ようにして処理する。1.25gのカルボベンジルオ
キシ−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル−コ
ラミンホスフエートが得られる。
Reference example 9 1.083 g (2.2 mmol) of carbobenzyloxy-L-glutamic acid (α-benzyl)-γ-p
-Nitrophenyl ester in pyridine and water:
282 mg (2 mmol) of colamine phosphate (U.S. Pat.
2730542) and 0.87 ml (6.2 mmol) of triethylamine. The mixture is left at room temperature for 72 hours and then evaporated in vacuo. The residue is treated as described in Reference Example 6. 1.25 g of carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L-glutamyl-colamine phosphate are obtained.

参考例 10 526mg(1.1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−L−アスパラギン酸・(α−ベンジル)−β−p
−ニトロフエニルエステル(Chem.Ber.97
1789/1964)を5mlのピリジンに溶解する。この
溶液を0℃に冷却し、125mg(1ミリモル)のタ
ウリンを2mlの水にとかした溶液を少しづつ添加
し、その後0.28ml(2ミリモル)のトリエチルア
ミンを加える。反応混合物を室温に48時間放置
し、その後真空蒸発する。残渣を5mlの水にとか
し、この溶液に黄色の着色が消えるまで1N塩酸
を滴下添加する。p−ニトロフエノールを除去す
るために溶液を10×5mlのエーテルで洗浄し、水
性相を真空蒸発する。478mgのカルボベンジルオ
キシ−β−(α−ベンジル)−L−アスパルチルタ
ウリンが得られる。
Reference example 10 526 mg (1.1 mmol) of carbobenzyloxy-L-aspartic acid (α-benzyl)-β-p
-Nitrophenyl ester (Chem.Ber. 97 ,
1789/1964) in 5 ml of pyridine. The solution is cooled to 0° C. and a solution of 125 mg (1 mmol) taurine in 2 ml water is added in portions followed by 0.28 ml (2 mmol) triethylamine. The reaction mixture is left at room temperature for 48 hours and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 5 ml of water and 1N hydrochloric acid is added dropwise to this solution until the yellow coloration disappears. The solution is washed with 10 x 5 ml of ether to remove p-nitrophenol and the aqueous phase is evaporated in vacuo. 478 mg of carbobenzyloxy-β-(α-benzyl)-L-aspartyltaurine are obtained.

参考例 11 526mg(1.1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−L−アスパラギン酸・(α−ベンジル)−β−p
−ニトロフエニルエステルを参考例10のようにし
て139mg(1ミリモル)のホモタウリンと反応さ
せると、カルボベンジルオキシ−β−(α−ベン
ジル)−L−アスパルチルホモタウリンが得られ
る。
Reference example 11 526 mg (1.1 mmol) of carbobenzyloxy-L-aspartic acid (α-benzyl)-β-p
When the -nitrophenyl ester is reacted with 139 mg (1 mmol) of homotaurine as in Reference Example 10, carbobenzyloxy-β-(α-benzyl)-L-aspartylhomotaurine is obtained.

参考例 12 カルボベンジルオキシ−L−アスパラギン酸・
(α−ベンジル)−β−p−ニトロフエニルエステ
ルを参考例9のようにしてコラミンホスフエート
を反応させる。カルボベンジルオキシ−β−(α
−ベンジル)−L−アスパルチルコラミンホスフ
エートが得られる。
Reference example 12 Carbobenzyloxy-L-aspartic acid
(α-benzyl)-β-p-nitrophenyl ester is reacted with colamine phosphate as in Reference Example 9. Carbobenzyloxy-β-(α
-benzyl)-L-aspartylcolamine phosphate is obtained.

参考例 13 カルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジル)−
L−グルタミル−コラミンをグルタミン酸γ−ア
ミドの調製に一般に適用できる方法によつて調製
する。(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.64、285/
1790)。得られた物質4.14gを50mlの無水ピリジ
ンにとかし、9gのジフエニルホスホリルクロリ
ドを加える。この混合物を0℃に12時間保持し、
その後80mlのクロロホルムで希釈する。析出した
物質を濾別し、希塩酸、次いで水で洗浄し、最後
に固体水酸化カリウムの入つたデシケータで乾燥
するとカルボベンジルオキシ−γ−(α−ベンジ
ル)−L−グルタミル−コラミンホスフエートが
得られる。
Reference example 13 Carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-
L-glutamyl-choramine is prepared by methods generally applicable to the preparation of glutamic acid γ-amide. (Acta Chim.Acad.Sci.Hung. 64 , 285/
1790). 4.14 g of the material obtained are dissolved in 50 ml of anhydrous pyridine and 9 g of diphenylphosphoryl chloride are added. This mixture was kept at 0°C for 12 hours,
Then dilute with 80 ml of chloroform. The precipitated substance is filtered, washed with dilute hydrochloric acid and then with water, and finally dried in a desiccator containing solid potassium hydroxide to yield carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L-glutamyl-cholamine phosphate. can get.

参考例 14 26.32g(55ミリモル)のカルボベンジルオキ
シ−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリ
ン(参考例2に記載の方法で調製)を50mlの氷酢
酸にとかし、4モルの臭化水素を含有する50mlの
氷酢酸を加える。激しい二酸化炭素の発生が起
る。この混合物を室温で2時間放置し、次いで30
℃で真空蒸発する。油状残渣を170mlの水にとか
し、この溶液を5×70mlのエーテルで洗浄する。
水性相を35℃で真空蒸発すると、20.42gのγ−
(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリンを得ら
れる。この生成物は90%のエタノール水から再結
晶できる。Rf=0.53(n−ブタノール、ピリジ
ン、氷酢酸及び水の15:10:3:12混合物中);
0.39(n−ブタノール、氷酢酸及び水の4:1:
1混合物中)。参考例 15 100mgのカルボベンジルオキシ−α−L−グル
タミル(γ−タウリン)−グリシンエチルエステ
ル(参考例4の方法により調製)を1mlのトリフ
ルオロ酢酸と、1mlの濃塩酸の混合物にとかす。
この溶液を密封管の中で35℃に3時間保持する。
得られた溶液を真空蒸発し、残渣をエーテル及び
n−ヘキサンと共に数回につき砕き、最後に再度
蒸発を行う。0.06g(88%)のα−L−グルタミ
ル−(γ−タウリン)−グリシンが白色の無定形物
質として得られる。電気泳動によるとこの生成物
は均質であり、ニンヒドリン反応は陽性である。
Reference Example 14 26.32 g (55 mmol) of carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L-glutamyltaurine (prepared by the method described in Reference Example 2) was dissolved in 50 ml of glacial acetic acid, and 4 mol of bromide was dissolved in 50 ml of glacial acetic acid. Add 50 ml of glacial acetic acid containing hydrogen. Intense carbon dioxide evolution occurs. This mixture was left at room temperature for 2 hours, then 30
Evaporate in vacuo at °C. The oily residue is dissolved in 170 ml of water and the solution is washed with 5 x 70 ml of ether.
Vacuum evaporation of the aqueous phase at 35°C yields 20.42 g of γ-
(α-benzyl)-L-glutamyl taurine is obtained. This product can be recrystallized from 90% ethanol water. Rf = 0.53 (in a 15:10:3:12 mixture of n-butanol, pyridine, glacial acetic acid and water);
0.39 (4:1 of n-butanol, glacial acetic acid and water:
1 mixture). Reference Example 15 100 mg of carbobenzyloxy-α-L-glutamyl (γ-taurine)-glycine ethyl ester (prepared by the method of Reference Example 4) is dissolved in a mixture of 1 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of concentrated hydrochloric acid.
This solution is kept at 35°C in a sealed tube for 3 hours.
The solution obtained is evaporated in vacuo, the residue triturated several times with ether and n-hexane and finally evaporated again. 0.06 g (88%) of α-L-glutamyl-(γ-taurine)-glycine is obtained as a white amorphous material. The product is homogeneous by electrophoresis and the ninhydrin reaction is positive.

分析 C3H17N3O7S(MW=311.3) 計算値:S10.3% 実測値:S10.0% IRスペクトル:固有吸収帯3100(ブロード、
NH3 +)、3200(ブロード、カルボキシOH)、
1730(カルボキシカルボニル)、1680(アミド
カルボニル)、1560(アミドカルボニル)、1220
(強、スルホン酸S=O)及び1045(強、スル
ホン酸S=O)cm-1
Analysis C 3 H 17 N 3 O 7 S (MW=311.3) Calculated value: S10.3% Actual value: S10.0% IR spectrum: Unique absorption band 3100 (broad,
NH3 + ), 3200 (broad, carboxyOH),
1730 (carboxycarbonyl), 1680 (amide carbonyl), 1560 (amide carbonyl), 1220
(strong, sulfonic acid S=O) and 1045 (strong, sulfonic acid S=O) cm -1 .

上記物質20mgを1mlの6N塩酸と混和し、この
混合物を密封管の中で105℃に24時間加熱する。
冷却後、溶液の試料を電気泳動に付す。この試料
はグルタミン酸、グリシン及びタウリンを含有し
ている。
20 mg of the above substance are mixed with 1 ml of 6N hydrochloric acid and the mixture is heated in a sealed tube to 105° C. for 24 hours.
After cooling, a sample of the solution is subjected to electrophoresis. This sample contains glutamic acid, glycine and taurine.

参考例 16 参考例5の方法で得られたカルボベンジルオキ
シ−α−L−グルタミル−(γ−タウリン)−グリ
シンメチルエステル100mgを室温において氷酢酸
中の2N臭化水素酸4mlで完全な溶解が起るまで
(約30分間)処理する。得られた透明な溶液を30
mlのエーテルに投入し、この混合物を冷たい場所
で1日間放置する。分離してきた物質を遠心分離
で取り出し、エーテルで数回洗浄し、真空下で水
酸化カリウム、硫酸及び五酸化リン上でそれぞれ
乾燥する。α−L−グルタミル−(γ−タウリ
ン)−グリシンメチルエステル臭化水素酸塩が得
られる。電気泳動では得られた生成物は実際上完
全に純粋である。
Reference Example 16 100 mg of carbobenzyloxy-α-L-glutamyl-(γ-taurine)-glycine methyl ester obtained by the method of Reference Example 5 was completely dissolved in 4 ml of 2N hydrobromic acid in glacial acetic acid at room temperature. Process until it wakes up (about 30 minutes). 30% of the resulting clear solution
ml of ether and leave the mixture in a cold place for 1 day. The separated material is centrifuged off, washed several times with ether and dried under vacuum over potassium hydroxide, sulfuric acid and phosphorus pentoxide, respectively. α-L-glutamyl-(γ-taurine)-glycine methyl ester hydrobromide is obtained. By electrophoresis, the product obtained is virtually completely pure.

その塩を氷で冷却しながら2mlの1N水酸化ナ
トリウム溶液と3時間処理する。加水分解の進行
は電気泳動で監視する。反応混合物を10mlの
Dowex50イオン交換体(H+型)で処理し、凍結
乾燥する。電気泳動によると、得られた物質はな
お不純物を含有している。この粗生成物を所望の
純度が達成されるまで水性エタノールから数回再
結晶する。40mg(59%)のα−L−グルタミル−
(γ−タウリン)−グリシンが得られる。
The salt is treated with 2 ml of 1N sodium hydroxide solution for 3 hours while cooling with ice. The progress of hydrolysis is monitored electrophoretically. 10ml of reaction mixture
Treat with Dowex50 ion exchanger (H + form) and lyophilize. According to electrophoresis, the obtained material still contains impurities. The crude product is recrystallized several times from aqueous ethanol until the desired purity is achieved. 40 mg (59%) α-L-glutamyl-
(γ-taurine)-glycine is obtained.

IRスペクトル:固有吸収帯3310(NH)、3100
(ブロードNH3 +)、1730(カルボキシカルボニ
ル)、1650(アミドカルボニル)、1570(アミド
カルボニル)、1220(強、S=O)及び1045
(強)cm-1
IR spectrum: Unique absorption band 3310 (NH), 3100
(broad NH 3 + ), 1730 (carboxycarbonyl), 1650 (amide carbonyl), 1570 (amide carbonyl), 1220 (strong, S=O) and 1045
(Strong) cm -1 .

実施例 1 529mg(1.1ミリモル)のカルボベンジルオキシ
−γ−(α−ベンジル)−L−グルタミルタウリン
(参考例2に記載の方法で調製)を5mlの1N水酸
化カリウム水溶液にとかし、この混合物を室温で
4時間放置する。この溶液3×3mlのエーテルで
洗浄し、Dowex50×2樹脂を充填した1×20cm
のカラムに通し、このカラムを水で溶離する。50
mlの溶出液を捕集し、真空下35℃で蒸発乾固す
る。得られた粗製カルボベンジルオキシ−γ−L
−グルタミルタウリンをPH6.5で濾紙電気泳動法
により精製する。相対移動能(relative
motility)(システイン酸に対して)1.05。Rf=
0.57(n−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及び水
の15:10:3:12混合物中)。
Example 1 529 mg (1.1 mmol) of carbobenzyloxy-γ-(α-benzyl)-L-glutamyltaurine (prepared by the method described in Reference Example 2) was dissolved in 5 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution, and this mixture was dissolved in 5 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution. Leave at room temperature for 4 hours. Wash this solution with 3 x 3 ml of ether and fill 1 x 20 cm with Dowex 50 x 2 resin.
The column is eluted with water. 50
Collect ml of eluate and evaporate to dryness under vacuum at 35°C. The obtained crude carbobenzyloxy-γ-L
- Purify glutamyl taurine at pH 6.5 by filter paper electrophoresis. relative mobility
motility) (for cysteic acid) 1.05. Rf=
0.57 (in a 15:10:3:12 mixture of n-butanol, pyridine, glacial acetic acid and water).

実施例 2 20.42gのγ−(α−ベンジル)−L−グルタミ
ルタウリン(参考例14に記載の方法で調製)を
150mlの1N水酸化カリウム水溶液に溶解する。こ
の混合物を室温で4時間放置し、その後
Dowex50×2樹脂(Fluka、100〜200メツシユ、
H+サイクル)を充填した2×100cmのカラムに通
し、カラムを水で溶離する。洗浄工程の開始から
300mlの溶出液を捕集し、これを35℃で真空蒸発
する。油状残渣に8〜10mlの水と約100mlのエタ
ノールを加えて結晶を析出させる。結晶を濾別
し、アルコールで洗浄し、乾燥する。13.7gのγ
−L−グルタミルタウリンが得られる。この生成
物を80%エタノール水から再結晶する。9.79g
(N・N′−ビス−〔N−カルボベンジルオキシ−
γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル〕−システ
アミンから計算して70%)の精製生成物が得られ
る。
Example 2 20.42 g of γ-(α-benzyl)-L-glutamyltaurine (prepared by the method described in Reference Example 14) was
Dissolve in 150 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution. This mixture was left at room temperature for 4 hours, then
Dowex50×2 resin (Fluka, 100-200 mesh,
The column is eluted with water. From the start of the cleaning process
Collect 300 ml of eluate and evaporate it in vacuo at 35°C. 8-10 ml of water and about 100 ml of ethanol are added to the oily residue to precipitate crystals. The crystals are filtered off, washed with alcohol and dried. 13.7g gamma
-L-glutamyl taurine is obtained. This product is recrystallized from 80% ethanol water. 9.79g
(N・N′-bis-[N-carbobenzyloxy-
A purified product of 70% calculated from γ-(α-benzyl)-L-glutamyl]-cysteamine is obtained.

実施例 3 25.4mg(0.1ミリモル)のγ−L−グルタミル
タウリンを2mlの水にとかした溶液に10mlの
0.01N水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合
物を35℃で真空蒸発乾固する。白色の結晶性残渣
をデシケーターの中で五酸化リン上で乾燥する。
γ−L−グルタミルタウリンのモノナトリウム塩
が得られる。この生成物はメタノールとエタノー
ルにやゝ可溶性である。またこの生成物ははつき
りした融点がなく、約200℃で収縮しはじめ、約
250℃で炭化する。
Example 3 Add 10 ml of 25.4 mg (0.1 mmol) of γ-L-glutamyl taurine to 2 ml of water.
A 0.01N aqueous sodium hydroxide solution is added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo at 35°C. The white crystalline residue is dried over phosphorus pentoxide in a desiccator.
The monosodium salt of γ-L-glutamyltaurine is obtained. This product is slightly soluble in methanol and ethanol. Additionally, this product does not have a sharp melting point and begins to shrink at about 200°C, causing approx.
Carbonizes at 250℃.

実施例 4 100mgのα−L−グルタミル−(γ−タウリン)
−グリシン(参考例16記載の方法で調製)を25ml
の0.2M重炭酸アンモニウム緩衝液(PH8.5)に溶
解し、1mgのカルボキシペプチダーゼ(Serva、
Heiderberg)0.5mlの水にとかした溶液を加え
る。この混合物を37℃の恒温に24時間保持し、そ
の後凍結乾燥する。乾いた残渣はγ−L−グルタ
ミルタウリンとグリシンを含有している。この混
合物から電気泳動またはDowex50イオン交換体
を使用したクロマトグラフイーでγ−L−グルタ
ミル−タウリンだけを純粋な状態で分離すること
ができる。
Example 4 100 mg α-L-glutamyl-(γ-taurine)
- 25 ml of glycine (prepared according to the method described in Reference Example 16)
1 mg of carboxypeptidase (Serva,
Heiderberg) Add the solution dissolved in 0.5 ml of water. The mixture is kept constant at 37° C. for 24 hours and then freeze-dried. The dried residue contains γ-L-glutamyl taurine and glycine. Only γ-L-glutamyl-taurine can be separated in a pure state from this mixture by electrophoresis or chromatography using a Dowex 50 ion exchanger.

実施例 5 参考例13の方法で得たカルボベンジルオキシ−
γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル−コラミン
ホスフエート1.25gを50容量%の水性エタノール
2mlに溶かし、Dowex50wt2H+のカチオン交換体
のカラム(1.2×9cm)に通液し後、50容量%の
水性エタノール60mlで溶出した。
Example 5 Carbobenzyloxy obtained by the method of Reference Example 13
Dissolve 1.25 g of γ-(α-benzyl)-L-glutamyl-cholamin phosphate in 2 ml of 50% by volume aqueous ethanol and pass through a column (1.2 x 9 cm) of Dowex 50wt2H + cation exchanger. Elute with 60 ml of % aqueous ethanol.

溶出液を30℃で真空濃縮し(0.95g)、得られ
た物質を1N水酸化カリウム水溶液12ml中に溶か
し、室温(約25℃)で4時間放置した。しかる
後、Dowex50wt2H+のカチオン交換体のカラム
(1.2×11cm)に通液し、そして、蒸留水100mlで
溶出した。溶出液を30℃で真空濃縮し、そして固
体アルカリ上で4時間乾燥した。このようにし
て、無定形のN−カルボベンジルオキシ−γ−L
−グルタミル−コラミンホスフエート0.80gを得
た。
The eluate was concentrated in vacuo (0.95 g) at 30°C, and the resulting material was dissolved in 12 ml of 1N aqueous potassium hydroxide solution and left at room temperature (approximately 25°C) for 4 hours. Thereafter, the solution was passed through a Dowex 50wt2H + cation exchanger column (1.2 x 11 cm) and eluted with 100 ml of distilled water. The eluate was concentrated in vacuo at 30°C and dried over solid alkali for 4 hours. In this way, amorphous N-carbobenzyloxy-γ-L
-0.80 g of glutamyl-cholamin phosphate was obtained.

得られた生成物を同定するべく、ジシクロヘキ
シルアミン塩C51H90N5O9Pにし、これを酢酸エチ
ルから晶出した。この結晶は、108〜117℃で分解
しながら融け、元素分析結果は次のとおりであつ
た。
In order to identify the product obtained, a dicyclohexylamine salt, C 51 H 90 N 5 O 9 P, was crystallized from ethyl acetate. This crystal melted while decomposing at 108-117°C, and the elemental analysis results were as follows.

C51H90N5O9Pとしての 計算値 測定値 C% 64.62 64.58 H% 9.50 9.55 N% 7.39 7.48 実施例 6 γ−(α−ベンジル)−L−グルタミル−コラミ
ンホスフエート0.70gを1Nの水酸化カリウ水溶
液12mlに溶かした。溶液を室温(約25℃)で4時
間放置した後、Dowex50wt2H+のカラム(1.2×
11cm)に通液し、同カラムを蒸留水100mlで溶出
した。溶出液を30℃で真空蒸発し、残渣をアルカ
リ上で8時間乾燥した。粗製のγ−L−グルタミ
ル−コラミンホスフエート0.5gを得た。このも
のは、別途調製した粗製のγ−L−グルタミル−
コラミンホスフエート(特公昭60−12347号の実
施例10の後半)と同様な品質であつた。
C 51 H 90 N 5 O 9 Calculated value as P Measured value C% 64.62 64.58 H% 9.50 9.55 N% 7.39 7.48 Example 6 γ-(α-benzyl)-L-glutamyl-cholamine phosphate 0.70g was added to 1N was dissolved in 12 ml of potassium hydroxide aqueous solution. After the solution was left at room temperature (approx. 25°C) for 4 hours, it was added to a column of Dowex 50wt2H + (1.2×
11 cm), and the same column was eluted with 100 ml of distilled water. The eluate was evaporated in vacuo at 30°C and the residue was dried over alkali for 8 hours. 0.5 g of crude γ-L-glutamyl-cholamin phosphate was obtained. This product is crude γ-L-glutamyl-
The quality was similar to that of colamine phosphate (second half of Example 10 of Japanese Patent Publication No. 12347/1983).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1 一般式() 〔式中、 B1は式−SO2OHまたは−OPO(OH)2の基であ
り、 Rは水素または低級アルキルであり、 R3は水素またはアラルコキシカルボニル(当
該アラルコキシカルボニル中のアルキル残基は低
級アルキルであり、アリール残基はメトキシまた
はニトロで置換されていてもよい)を表わし、 R2は水素またはカルボキシであり、 nは1または2であり、 tは1または2である〕 の化合物またはその塩を製造するにあたり、一般
式() 〔式中、 A2はアラルコキシ(当該アラルコキシ中のア
ルキル残基は低級アルキルであり、そして、アリ
ール残基はメトキシまたはニトロで置換されてい
てもよい)または一般式−NHCH2COY(ここで
Yはヒドロキシまたは低級アルキルである)を表
わし、 そしてB1、R、R2、R3、nおよびtはそれぞ
れれ前記と同義である〕 の化合物のα−カルボキシ基に結合した保護基
A2を酸加水分解、アルカリ加水分解、水添分解
または酵素加水分解によつて離脱し、そして所望
なら得られた化合物をその塩に変えることからな
る方法。
[Claims] 1 General formula () [Wherein, B1 is a group of the formula -SO2OH or -OPO(OH) 2 , R is hydrogen or lower alkyl, and R3 is hydrogen or aralkoxycarbonyl (in the aralkoxycarbonyl) Alkyl residues are lower alkyl, aryl residues may be substituted with methoxy or nitro), R 2 is hydrogen or carboxy, n is 1 or 2, t is 1 or 2 In producing the compound or its salt, the general formula () [wherein A 2 is aralkoxy (the alkyl residue in the aralkoxy is lower alkyl and the aryl residue may be substituted with methoxy or nitro) or the general formula -NHCH 2 COY (where Y is hydroxy or lower alkyl), and B 1 , R, R 2 , R 3 , n and t are each as defined above] A protecting group bonded to the α-carboxy group of the compound
A process consisting of removing A 2 by acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, hydrogenolysis or enzymatic hydrolysis and, if desired, converting the compound obtained into its salt.
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