JPS6133126A - 薬投与に有用な組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒト或は動物の身体表面の投薬に関する（本
明細書で用いられる、用語［薬］は、医学的な又は獣医
学的な障害を処置するため、予防するため、又はヒト又
は動物の生理を調整（正常化）するために有用な生物学
的に活性な化学的又は天然の物質を示すものとする。）
。特に、本発明は、ヒト及び動物の身体表面の種々の生
物学的に活性な物質に対する浸透性を増加せしめること
のできる生適合性で、水溶性、両親媒性のステロイドの
使用に球づく投薬方法に関する。粘膜又は上皮表面に対
してステロイド及び薬を投与することを用いると、身体
表面を通しての薬配給は高められる。

［従来技術］ 身体中の特徴的な生物学的反応を誘導するために、薬は
、その活動位に効果的濃度で供されなければならない。

その反応位に到達する薬の濃度は、投薬量、組織中のそ
の吸収、分配性、結合性又は局在性の程度および速度の
如き因子によって変わる。（これらの課題に関して、Ｑ
ＯＯｄｌａｎとＱｉｌｌａｎのＴ　ｈｅ　　Ｐ　ｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　　［３ａｓｉｓ　ｏｆＴｈｅ
ｒａｐｅｎｔｉｃｓ　、　６　ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、
　Ｍａｃｌｙｌ　１ｌｌａｎ出版、ニューヨーク、１９
８０．１）Ｉ）１〜３９を１１゜上記の因子従って、特
定な薬の究極的な効率は、逆に選んだ薬投与ルートによ
って影響される。

薬投与の通常のルートは、腸内（経口投与）及び非経口
的（静脈、皮下及び筋肉内注射）の投与ルートである。

薬投与の適切なモードを決めるために、用いたルートの
利点及び欠点を理解することが必要である。例えば、静
脈内ルートは、緊急の使用で、非常に迅速に血中レベル
の増加さゼることが必要な場合有利である。静脈ルート
は、必要なときに投与量調節ができ、又、希釈される時
大量の薬の投与に有用である。しかしながら、静脈薬投
与の使用には制限がある。１つの問題番よ、血漿及び組
織内に薬が急速に高１ｉ度に保有されることからくる悪
い効果の危険である。従って、静脈内投与薬の溶液は、
一般的に、連続的に看視でき、ゆっくりと注射するもの
でなればならない。

静脈内ルートは、油性又は不溶性物質には不適である。

更に、静脈投与は、訓練された医者に限定されている。

非経口投与の他のルートは、よく不便であり、投与回数
が多いことが要する場合患者に苦痛を与える。皮下注射
は、刺激しない薬に用いられる。

このモードの投与は、大量投与には不適であり、注射位
置に痛さ又は壊死をおこす刺激物質の投与にも不適であ
る。筋肉内投与は、一般的に中程度の量に適し、油性物
質及び刺激物質にも適する。

筋肉内ルートは、抗凝固性投薬では用いられず、又ある
種の診断テストに対しては害をなし得る。

薬の経口投与は、一般的に、より便利であり、経済性が
あり、ヒトにもっとも受は入れられている。しかしなが
ら、この投与ルートは、患者の協力が必要である。吸収
が、溶けにくい、遅い吸収の又は不安定な薬調剤に対し
ては効率的でなく（即ち、不完全である）。投与から吸
収までの時間が、緊急の場合効果をそぐことにもなりう
る。

更に、ペプチド類及びプロティン類は、活動位置に達す
る前に、消化管中の消化酵素、酸及び表面活性脂質によ
ってよく破壊されるものである。

多数回投与される必要がある成る種の薬では、経口投与
のとき効果的に吸収されなく、従って、注射で投与され
なければならなくなる。通常の注射治療では、多数の問
題が見られる。

例示として、通常のインシュリン治療法では、多数回の
インシュリン注射が必要で、患者のライフスタイルに不
都合及びわずられしさを与える。

従って、多くの糖尿病者が、インシュリン療法をきらい
、或は食事毎の注射の如ききつい処置法を避ける。更に
、ある種の患者、特に幼児、高年患者及び盲人又は障害
者は、注射によるインシュリン自己投与が困難である。

更に、皮下注射後のインシュリン吸収は、速度及び聞が
変わり、それは運動、局在血清、注射の深さと量、イン
シュリンを劣化する局部プロテアーゼ、そして、多分未
知の７アクタの如きファクタに依存している。インシュ
リン又はその混合物の現在入手できる短期活性及び長期
活性持続の調剤は、糖尿病でない個人の毎日の糖質及び
インシュリンの挙動をまねることはできない。ポータプ
ルの注入ポンプが、皮下の食事関連のインシュリン巨丸
を投与することを容易にするために用いられてきた。し
かし乍ら、これらの装置は、体外に付けるものであり、
従って、厄介なものである。通常的に針を代る必要があ
り、そして、針代えの位置で、局部感染によって複雑に
なり、費用のかかるものであり、多くの患者に受は入れ
られないものである。

インシュリンの如き薬を分配するための再現性があり、
信頼性のあり、そして、非侵入性の手段が、非常に望ま
れていることは明らかである。インシュリンの場合特に
必要なものは、血糖濃度がピークに上がる食事時に、イ
ンシュリンが、容易に、迅速にそして非侵人的に投与さ
れうる投与システムである。６０年前のインシュリンの
発見以来、インシュリン分配の代替的手段を開発する多
くの試みがあった。例えば、インシュリンを、腸に、単
独に、又はａｒｍ内脂前脂肪粒子イクロカプセル）内カ
プセル化して、舌下に、腟内に及び直賜内に、表面活性
剤を伴って、又は伴わないで投与された。

前記の投与ルートに加えて、鼻孔ルートは、インシュリ
ンばかりか、他の薬についても投与のために研究対象と
なっていた。非常に少量のペプチドが、「かぎもの（ス
ナック）］として鼻鼻粘膜を通して、又は、アジュバン
トなしで水溶液から直接的に吸収され得ることが明らか
である。このルートで投与され得るペプチドの例には、
アデノコルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体化
ホルモン放出ホルモン（Ｌ　ＨＲｌ−１＞　、オキシト
シン及びバソプレッシンがある。尿崩病の患者にとって
、鼻孔内ルートは、バソプレッシン投与のためのよく用
いられる手段である。

これらの直接的に投与できる化合物に比べて、インシュ
リンの如き多くの薬は、アジュバントなしで生理的ｐＨ
において、粘膜を通して、効率的に吸収されない。何人
かの研究者は、インシュリンを、鼻孔内インシュリン吸
収を高めるアジュバントと混合することを試みた。ｌ−
１ｉｒａｉら、Ｉｎｔ。

Ｊ、　　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８１）　　
９　　：　　１　６５−１　８４　　；）−１ｔｒａｉ
ら、　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　　（１９７８）　２７　：　
２９６−２９９　；英国特許１，５２７．６０５号及び
米国特許４，１５３，６８９号及びｐｏｎｔｉｒｏｌｉ
ら（１９８２）Ｂｒ　、’　Ｍｅｄ、Ｊ、２８４　：　
３０３−３８６は、鼻孔内粘膜によるインシュリンの吸
収を高めるために種々の胆汁酸塩を使うことを説明して
いる。

鼻孔内粘膜ルートは、全身薬分配のために相当注目され
たが、薬を粘膜、鼻咽腔膜、口腔咽膜、耳道、気管、腟
、直腸、結腸及び膀胱に、その局部効果のために適用す
ることができることは、従来知られていた。

［発明の目的］ 本発明の概略は次の通りである。

薬をヒトまたは動物に投与するに効果的であり、かつ注
射のような他のモードの投与法に伴なう多くの問題を避
けた手段を発見したのである。本発明は、ヒト又は動物
の障害を防止し及び／或は治療するため、及びヒト又は
動物生理、例えば受精率の分野の正常化のために有用な
方法及び組成物を供するものである。

用いた組成物は、（ａ）活性成分として所定の障害又は
条件に対して特別の薬を、生物学的に有効な退、と（ｂ
）アジュバントとして薬投与のヒト又は動物身体表面の
薬浸透性を増加することができる天然胆汁酸塩以外であ
り、生適合性のあり、水溶性、両親媒性のステロイドを
、眼薬に対して該表面の浸透性を向上させるに効果的な
匿を含んでいる混和物である。混和物は、粘膜及び上皮
表面の如き身体表面に有利に適用され、その表面を通し
ての薬導入の改善がなされ、従って、身体中のその究極
の位置に対する薬の分配を高めることができる。

好適には、ステロイド・アジュバントは天然のステロイ
ドの１つであるフシジン酸或はセフ１０スポリンＰ＋　
、Ｐ２　、Ｐ３　、Ｐ４　、又はＰ５又はそれらの誘導
体である。そのステロイドは下の式％式％ 式中、各点線は、各個に−１又は二重結合を示し、Ｄは
Ｉ）Ｈ約２〜約１２の範囲で、ステロイドの有効量を水
溶する置換基であり、ＥとＧは個別にＯＡｃ、ＯＨ又は
低級アルキル又は低級ヘテロアルキルであり、ＷはＯＡ
Ｃ又はト１であり、Ｑ。

■及びＸは、個別に０ｆ−１又はＨである。最も好適に
は、式（１）のステロイドは、次の官能基をもつ。すな
わち、ＥはβＯＡＣ，αＯＨ又は低級（３以下の炭素）
アルキル又はβ−位のヘテロアルキル基であり、Ｇはα
ＯＡｃ、ＯＨ，低級アルキル又は低級ヘテロアルキルで
あり、ＷはαＯＡＣ又はＨであり、ＱはＯＨ又はト１で
あり（但しＷがαＯＡｃでＱがαＯＨのとき、Ｑはα−
軸性でなければならない。）■はＨ又はαＯＨであり、
ＸはＨ又はαＯＨであり（但し、ステロイドはＤを除い
て２又は３の極性官能基を含む。

３つのＯＨ基は、１つはＣ１６α−軸性で、その位置で
ＯＡｃを置換する条件を可能である。）　（なお−ここ
で、記号ｒＯＡｃＪは、アセトキシ基ＯＣＯＣＨ３を示
す。） 式１のステロイドは非兵役にでき、即ち、Ｄは０−　　
Ｎａ＋　　、　　　Ｏ−Ｋ　　＋　　、　　　Ｏ−Ｒｂ
＋　　　、　　　Ｏ−Ｃｓ＋又は、他のイオン性形状で
あり、又は共役にでき、即ち、Ｄは、少くとも１つの炭
素原子を含む有機基である。好適には、ＭＤは、約６０
０ダルトン以上の分子量をもち、次の基の１つである。

（ａ）　１個、２個或は３個のアミノ基のペプチド、ま
たｐＨ約２〜約１２の範囲で解離されるイオン性官能基
を含む。

（ｂ）　　約３以上の炭素原子のヘテロアルキル基でｐ
Ｈ約２〜約１２の範囲で解離されるイオン性官能基を含
む。

（ｃ）　　ｐＨ約２〜約１２の範囲内で解離されるイオ
ン性官能基を含む約６以上の炭素原子のウロン酸、 （ｄ）　　約６〜約１４の炭素原子を含むポリエーテル
、それは、ｐｌ−１約２〜約１２の範囲内で解＋ｍされ
るイオン性官能基を末端にもつものである。

（ｅ）　　ｐＨ約２・〜約１２の範囲内で解離されるイ
オン性官能基を任意に末端にもつ、約１６〜２４の炭素
原子を含むポリエーテル。

基りは、好適には、アミド又はエステル結合を通して０
２１に結合している。

好適には、本発明で用いるステロイドは、その非共役誘
導体は、少なくとも約４のに′ファクタ値を作るに充分
な時間にわたり、カラム上に保持され、該に′ファクタ
値は、このような非共役誘導体の１１（］／ａｔ！のモ
ノマー溶液を高性能（３，０００１）ｓｉ　）液体カラ
ム　クロマトグラフィにかけ、静置相として、オクタデ
シルシラン被覆５μｍシリカ粒子をもつ２５０Ｘ４．６
ｎｉカラム、及び移動相を用い、１．０ｍ／分で分配し
、０．００５Ｍ　　ＫＨ２ＰＯ４／Ｈ３ＰＯ３で緩衝さ
れた水中の７５％ｖ／ｖメタノールよりなり、見かけ上
のＤＨ値は、ガラス電極を用いて測定したものでｐ）１
５．０で（該に′ファクタ値は、Ｋ’　＝　（ｔｒ−ｔ
ｏ　）／ｔｏによって定義されいる。（但し、ｔｏは、
溶媒フロントの該カラム中の停留時間であり、ｔｒは、
２１０ｎｉでの吸光度によって該ステロイド誘導体の溶
融プロフィルを得ることによって測定した該非共役誘導
体の該カラム中での停留時間である。）〕あることを特
徴とするものである。

好適にはステロイドは、更に、スフ０イドの１％ｗ／Ｖ
水溶液の臨界ミセル温度（０Ｍ丁）　（ステロイドが不
溶性結晶又はゲルになるのが止まり、溶液中に、自己会
合し始める温度）は、ヒト又は、動物の身体温度以下で
あり、任意に、ｐｔｌ約２〜約１２の範囲内で約０℃以
下であり、（溶解度で測る）、そして、臨界ミセルＩＩ
ＦＩ（ｃＭＣ）（ステロイドが理想溶液でなくなり、自
己会合の始まる濃度）は、表面張力で３７℃、０．１５
ＭＮａＣｌで測り、８１１１Ｍの程度以下であり、好適
には、４．ｍＭ以下であり、更に好適には２１１１Ｍ以
下であることを特徴どする。

好適なステロイドは、フシジン酸、２４．２５−ジヒド
ロフシデート、セフアロスポランＰ１及びそれらの０２
１共役物；及びタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
ト及びグリコ−２４，２５−ジヒドロフシデートのイオ
ン化又は一部イオン化のアリカリ塩である。他の好適な
ステロイドには、１７．２０−２４．２５−テトラヒド
ロフシジン酸、３−アセトキシル−フシジン酸、セフア
ロスポランＰ１〜Ｐ２、それらの０２１共役物：及びタ
ウロ−１７．２０−２４．２５−７トラヒド０フシデー
ト、タウＤ−１６（Ｚ−ＯＨ−２４，２５−ジヒドロフ
シデート、タウロ−１６α−ＯＨ−１７，２０−２４，
２５−テトラヒドロフシデート、タウ［１−１６−０−
メチルエーテル−２’４．２５−ジヒドロフシデート、
タウロ−１６−Ｏ−メチル−エーテル−１’７．２０−
２４．２５−テトラヒドロフシデート等がある。

上の好適なステロイドは、投与されるべき組成物１）Ｈ
において水に自由に溶けるものである。用いられる薬の
範囲は広く、これに限定されないが、（ａ）　　約１０
０〜３００，０００ダルトンの分子量をもつペプチド類
、及びポリペプチド類、（ｂ）　　非ペプチド及び（ｃ
）他の薬がある。

本発明は、ヒト又は動物の身体表面を通しての投与をよ
り効果的に、安全に、便宜にするものであり、その身体
表面には例えば、粘膜表面、これらに限定されないが、
口腔咽膜、耳道、気道、鼻咽腔膜、粘膜、直腸、胃、腸
管、子宮内股、頚部、膣、結腸、尿道、膀胱、及び鼓膜
があり、そのいくつかは、通常では投与できないもので
ある。例えば、静脈内注射に対して、本発明は、患者が
薬を自己投与でき、患者は、規定処置スケジュールに従
うものとなる。本発明は、経口、皮下又は筋肉投与より
も迅速に薬を投与するものであり、局部に対して、静脈
投与よりも薬投与に滞在的により効果のあるものとなる
。経口投与に比べて、本発明方法による薬投与は、活動
部位に達するために、代謝され得る肝臓を通過する必要
がなく、肝臓毒性を低下せしめる場合がある。薬は、活
動部位に又は、血流中に、より効率的に分配され得、多
くの場合、与えられた薬は、弛の手段よりも高い濃度で
、活動部位に達する、従って、投与する必要な薬の量を
減らすことができる。薬量の減少された投与では、通常
の方法によるものより費用効果がある。代って、この方
法では、望ましいか、或は必要な場合、活動部位により
多くの薬量を分配する手段を供する。更に、本発明によ
る投与では、危険な毒性のある副作用がない。特に、本
発明のステロイドは、他の担体分子による運搬手段の特
徴あるＯ［産物よりも、少ない刺激、炎病又は他の局部
毒性化において、粘膜表面を通して薬の運搬を行い、そ
の吸収を高めることができる。

また、本発明は、伯の投与形で可能なものよりも、循環
疾病に対して、より密接に合ったような薬投与を可能に
する。これは、特に、（糖尿病なような）病気について
は重要であり、即ち、薬要件が、日程を通して変わるよ
うな病気では重要である。

本発明のアジュバント及び方法は、ウィルス化（接種）
のために有用な薬剤を（抗原による活性免疫化も、その
免疫原フラグメントも、そして、抗体による受態的免疫
化も、その中和フラグメントについて）投与するために
用いることができ、また、妊娠制御（バース・コントロ
ール）用の剤の投与に用いることができることを目的と
する。

更に、本発明のアジュバント及び方法は、坑ウィルス剤
、全身殺虫薬、及び除草剤を植物表面を通して、分配す
るために潜在的に有用であり、そして、接触殺虫剤及び
壁蚤撲滅剤を節足動物表面を通して分配するために有用
であることを目的とする。

更に、本発明の特徴、利点は、以下の説明、好適な具体
例、及び特許請求の範囲から明らかである。

［発明の構成］ 発明の説明 投与されるべき薬と混和されるステロイドは、好適には
、フシジン酸または、セファロスポリンＰ１〜Ｐ５のイ
オン化された又は部分イオン化された水溶性誘導体であ
り、好適には誘導体は上記の式（１）をもつ。これらの
ステロイド分子は、特定の４環構造のフシジン酸及びセ
ファロスポリンＰ１〜Ｐ５であり、Ｂ環のボート形を含
み（Ｂ環低エネルギーにあり、より安定な椅子形である
胆汁酸塩の如きコレステロール誘導体と対照的である。

）、ステロイド分子の構造は、その化学的性質に影響し
、従って薬運搬分子としてのその機構に影響する。本発
明の用いたステロイド分子の全ては、薬が運搬されてい
る膜内で逆転ミセルを形成する自己会合によって、運搬
を容易にすると考えられる。これらの逆転ミセルは孔の
役目をし、薬を通過せしめるものと考えられる。このよ
うな逆転ミセルを形成する所定ステロイド分子の能力を
決定するものは、分子の非共役形の疎水性であり、Ｋ′
ファクタ値を用いて定量化できる性質であり、それは、
上記の条件下の高性能の液体クロマイトグラフィ（ＨＰ
ＬＣ）カラム中でのステロイドの停留時間を観測するこ
とによって見積られるものである。上記の如く、ステロ
イドの非共役誘導体のに′値は本発明の治療組成物で適
するステロイドに対しては少なくとも約４であるべきで
ある。

臨界ミセル温度（ｃＭＴ）は、本発明の組成物のステロ
イド有用性の附加的基準である。ＣＭＴは、ステロイド
分子が不意に溶解性になり、ゲル又は結晶状態からミセ
ルに自己会合する温度である。この変化は、システムの
束−性の反響であり、ＧＭＴのすぐ上の温度で形成され
たミセルは、小さく、例えば、ダイマーであり得る。本
発明に用いるステロイド分子は、自己会合の傾向が充分
大きく、ヒト又は動物の身体温度以下にＣＭ　Ｔを与え
るものでなければならず、１％ｗ／Ｖ水溶液で、１）　
ｌ−１約２〜約１２の範囲内で任意には、約０℃以下で
なければならない。

式（１）のステロイドは、Ｃ２１で共役又は非共役でき
る。共役基は、ステロイド１％溶液の臨界ミセル温度を
、ヒトまたは動物身体温度以上に上げず、好適には、Ｃ
ＭＴをｐＨ約２〜約１２の範囲で約Ｏ′ｃ以上に上げず
、そして、ＣＭＣを、表面張力によって測定されて、３
７℃、０．１５ＭＮａＣｆＬで８ＩＩＩＭ以上に上げな
い有機基であり得る。好適には、ＣＭＣは、同様な条件
で２ｍＭ以下である。

共役基は、イオン性官能基含有直鎖又は分枝鎖アミノ酸
であり得る。アミノ酸は、脂肪族又は芳香族であり得、
そして、ホモ−又はジホモ−アミノ酸、例えば、ホモタ
ウリン又はホモグリシン又は疎水性アミノ酸、例えばス
ルホベタイン又はホスフォベティンで句り得る。直鎖又
は分枝のジー又はトリペプチドで、ｐＨ約２〜約１２の
範囲内で解離されるイオン官能基が末端にあるものを用
いられ得る。一般的にトリペプチドより長いペプチドを
用いるべきでない。何故ならば、使えない程低い溶解度
となるからである。例えば、グルクラロン酸の如き適当
なウロン酸も用い得る。

好適な共役アミノ酸はグリシン及びタウリンである。好
適な直鎖ペプチドは、ジグリシン及びグルタチオンであ
り、そして、好適な分枝鎖、ペプチドは、サルコシンシ
スティン、ヒドロキシプロリンタウリン及びサルコシル
タウリンである。

共役基が、少なくとも１６の炭素原子のポリエーテルで
ある場合、置換基は、（可能であるが）、イオン性官能
基を含む必要はない：イオン性官能基は不必要であり、
何故ならば、このような基は、非常に極性があり、従っ
て、イオン化なしで溶解度を与える。より小さいポリエ
ール基に対して、イオン性官能性基が、一般的に必要で
あり、一方、小さいポリエーテルは自体極性があるので
、弱くイオン化され得る。

各０６及びＣ１６に結合している基（式（１）のＷ及び
Ｅは、ＯＡｃ　（ＯＣＯＣ４−１３）は、独立にフシジ
ン酸及びセファロスポリンＰ１に自然に生じる如く、０
−Ａｃであり得る。また、ＥはＯＨ。

アルキル（例えばメチル又はエチル）又は３以下の炭素
原子の異なるヘテロアルキル（例えばアルコキシ、アル
キルチオ、又はエーテル誘導体）であり得、より大きな
置換基では、低い溶解度となり受は入れられない。Ｃ３
に結合するＩＧはフシジン酸及びセファロスポリンＰ１
〜Ｐ５に自然に生じる如＜ＯＨであり得る。Ｇは又、Ｏ
ＡＣ，低級アルキル基又は異なる低級ヘテロアルキル基
であり得る。基ＷがＯＡｃであると、好適には、β−軸
性の配向性にあるべきである。

分子は、Ｃ２，での側鎖を除いて、上記で示したアセチ
ル及びヒドロキシ基があることのできる位置に、２又は
３の極性官能基を持つべきである。

本発明組成物に関して、ステロイドのに′およびＣＭＴ
は、ステロイドが０２１で共役しているか否か、そして
共役していると、共役基の性質によって影響される。更
に、１６−位の極性基は、溶解性に対して必須である（
式（１）の位置Ｅ参照）。

Ｋ′フ？クタ値は、共役基の極性によって影響されるか
ら、非共役誘導体を、数値的比較に使用しなければなら
ず、その比較は、異なる基で共役されたステロイド又は
共役及び非共役のステロイドを含むものである。全疎水
性及びに′ファクタ値は、一般的には、共役基の極性が
増加するにつれ、減少する。しかしながら、このような
減少は、ステロイド核の疎水性の反影ではない。それは
、逆転ミセル形成の目的のために重要なパラメータであ
る疎水性である。

上記で議論したように、ステロイドの非共役誘導体のに
′ファクタ値は、少なくとも約４であるべきである。例
えば、本発明に有用な非共役ステロイドのに′ファクタ
値は、セファロスポリンＰ＋　　（Ｋ’　＝９．５＞：
フシジン酸（Ｋ′−２０，７）：３−アセトキシアシジ
ン酸（Ｋ′＝２６．４）：２４．２５−ジヒドロフシジ
ン酸（Ｋ’　＝２７．１）である。共役ステロイドの最
小のに′値を与えると、グリシン−共役ステロイドのに
′ノアフタ値は、本発明に有用であるためには少なくと
も２であるべきである。タウリン共役ステロイドのため
に、Ｋ′ファクタ値は、少なくとも約１であるべきであ
る。

共役ステロイドは、強くイオン化された共役基をもち、
それは、低いｐＨと濃度でミセルを形成できるものであ
ることが望ましい。（臨界ミセル濃度ＣＭＣは、後者の
性質を決めるものである。）上記の如く、望ましい共役
基の例は、それに限定はしないが、タウリン、ホモタウ
リン、サルコシルタウリン及びスルホベタインにある。

このような基で共役されたステロイドは、安定性と合成
し易さで有利である。

共役性は、所定の治療的な状況に合う共役ステロイドを
得るための機会を与えるという附加的な効果がある。例
えば、ステロイドが粘膜、例えば・、鼻孔粘膜を通して
薬を運搬するために用いるべき場合、比較″的長い（例
、ホモタウリン）、漂白された（例、サルコシルタウリ
ン）、力しさのある（例、ゲルカロン酸）、そして、疎
水性（例、スルボベテイン）基が望ましい。何故ならば
、それらは、非共役ステロイド又は、より小さい共役基
をもつ共役ステロイドよりも、いくらか長い間鼻孔膜中
に保持することができるからである。

共役性は、ある場合では、ＣＭＣを低下せしめ、少量の
みの必須ステロイドを用いることができる。

強い酸性の共役基は、ｐｌ−１，イオン強度及び他のイ
オン（例えばＣａ＋＋）及び他の微分子の存在の変化に
よって溶液よ、り溶出することに対する耐性を、ステロ
イドに与える。更に、共役性は、身体による停留を防止
し、迅速な排泄を促進し、そして、肝臓代謝作用の毒物
代謝になるのを防止する（　Ｂ　ｅａｕｄｂｏｉｎらの
Ｊ、　　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｒｅｓｔ、（１９７５）５６：
１４３１−１４４１）。

上記の如く、共役基は、適当な結合、例えばアミド又は
エステルを通じてＣ２１と結合している。

共役通常の技法を用いて行われる。例えば、アミド結合
を通じてＣ２１と結合しているタウ、リンは、以下のよ
うに示される。（カチオン、例えばに＋又はＮａ十の存
在は、カッコ書きで示される）二〇 Ｃ−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−８Ｏａ　−（Ｋ”　０ｒＮａ
　”　）１　　Ｈ ステロイドの性質も、Ｃ３、Ｃ６及びＣ１６の置換基の
性質によって影響される。一般的に、これらの位置の○
Ａｃ基は、溶解度を与える傾向があるが、ＯＡＣ基はま
たきわめて不安定であり、安定性及び枠寿命を弱める傾
向がある。このフシジン酸またはセファロスポリンＰ１
〜Ｐ５ｔＷ導体は、市販のフシジン酸又はセファロスポ
リンＰ１〜Ｐ５を適当に変性することにより作ることが
でる。

このような技術は、当業者に知られる。

ステロイド担体と混和される薬は、約１００〜３００．
０００ダルトンの分子量をもつ。薬は、水溶性でも、脂
質溶性でもよい、そして、それには、ペプチド、例えば
、インシュリンの如きペプチドホルモン、又はプロイン
シュリンの如きペプチドホルモン先駆物質がある。水溶
佐薬例えばペプチド、ビタミンは、本発明のステロイド
によって粘膜を通して運搬され得、ステロイドには、そ
れ、らの非共役誘導体で、比較的低いに′値（約７〜１
５）をもつものを含む。疎水性の脂質溶解佐薬、脂質溶
ビタミンに対して、ステロイドの非共役誘導体は、より
高いに′値、好適には約２０以上をもつべきである。

本発明の投与方法が重要である薬は、ペプチド類である
。適当なペプチドには、それに限定されないが、インシ
ュリン、プロインシュリン、グルカゴン、パラチロイド
ホルモン及びその拮抗質、カルチトニン、バソプレシン
、レニン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホ
ルモン、コルチコトロピン、卵胞刺激ホルモン、黄体化
ホルモン、絨毛膜ゴナドトロピン暫房室ペプチド（ナト
リウム利尿性ファクタ）、インターフェロン、粗織プラ
ズミゲン活性剤、ガンマグロブリン、ファクタＶＩＩＩ
、及びこれらのペプチドの化学変種がある。

本発明は、ホルモン放出ホルモン、例えば、成ｉホルモ
ン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ファクタ、黄体
化ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出抑制ホルモ
ン（ソマトスタチン）及びチロトロピン放出ホルモンの
投与に用いることができる。

他の適当な薬には、生理的活性な酵素、トランスフェラ
ーゼ、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ、プロテアーゼ、リ
ガーゼ及びエステラーゼ、ホスファターゼ、グリコシダ
ーゼ及びペプチダーゼの如きオキシドレダクターゼ二口
イペプチン、チモスタチン及びペプスタチンの如き酵素
抑制剤；癌アンジオゲネシスファクター、エピデルマル
成長ファクタ、神経成長ファクタ及びインシュリン化の
成長ファクタの如き成長ファクタがある。他の適当な薬
は、経口投与後の胃賜粘膜を通して通常、限定的な程度
の吸収のものであり；例えば、抗ヒスタミン（例えばジ
フェンヒドラミン及びクロルフエニラミン）、及び心臓
管に影響する薬（例えば、抗高血圧剤）、直腸、肝臓及
び免疫システム（ワクチンを含む）に影響する薬である
。更に、交感神経興雷剤、例えばカテコルアミン（例え
ばエピネフリン）及び非力テコルアミン（例えばフェニ
ルフリン及びプシュドエフエドリン）を、本発明方法に
より投与できる。

抗感染剤の如き、薬、抗菌剤、抗ウィルス及び抗カビ剤
も、本発明方法によって投与することができる。例えば
、アミノグリコシド（例えば、ストレプトマイシン、ゲ
ンタイマン、カナマイシンなど）の如き抗生物質は、経
口投与後適切に吸収されなく、従って、本発明の方法に
よって右利に投与できる。

他の多くの薬が本発明により、投与され得る。

例えば、麻酔痛解放剤の如き麻酔処理のために現在用い
られている。抗炎剤（例えば、インドメタシン、デキサ
メタソン及びトリアムシノロン）、抗癌剤（例えば５−
フルオロウラシル及びメ１〜トリキサート）及びジアジ
パンの如きトランキライザを、本発明により投与できる
。

他の適当な薬は、水不溶性、油溶性、疎水性の薬、例え
ば、プロゲステロン、エストロゲン（エチニルエストラ
ジオールの如き避妊剤を含む）及びアント０ゲンの如き
ステロイド、及びそれらの同族体：及び油溶性ビタミン
、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ及びそれらの同族
体である。

運搬が生じる表面には、鼻咽腔膜、結膜、口腔咽膜、耳
道、直腸、腸管（腸）、気道、を宮内、顎部、腟、尿道
、膀胱又は、ある状況では、液、臀裂、鼓膜、足指の間
、鼠径部の如き皮ふ表面がある。更に、本発明方法によ
り薬運搬は、局部効果を高めるために皮ふ中への浸入を
高めることができる。

治療組成物中に存在する薬とステロイドの割合は、多く
の因子、ステロイドのに′及びＣＭＣ。

投与されるべき薬の投与量及び化学的特徴、例えば、薬
の疎水性に従って変わるものである。一般的に、ステロ
イドは、薬と混った水性生理的緩衛溶液中に供される。

一般的に、溶液は、′約０．１〜２．５％ｗ／Ｖのステ
ロイドを、生理的に受入れられる担体、例えば、ナトリ
ウムボスフェートバッフ７ＮａＣ！Ｌ１ｐＨ５〜８中（
約０．０５Ｍ〜０．６ＭのＮａＣ１濃度）に含むもので
ある。

溶液中の薬の濃度は広く変わり、薬の性質に、ステロイ
ドによって吸収が容易にされる程度に依存している。あ
る場合では、本発明による投与法は、通常モード投与法
で用いられるよりも、高い薬投与量を必要な場合に投与
できるものであり、又、一方、投与量に効果的に投与す
るもので、非常に少い投与量にできる。例えば、＝ｉｆ
ｆｌを、４分の１に減少でき、又は、通常の投与法で用
いた薬ｍの１０倍に増加できる。

治療組成物には、ステロイド及び薬に加えて、他の望ま
しい非電の、医療的に用いられる物質、例えば、フェノ
ール又はクレゾール又は安定剤の如き保存剤を含むこと
ができる。

１回の投与量は、多くの因子、上記の他に、投与回数な
どに依存するものである。

本発明の組成物は、ヒト及び動物身体表面に、種々の形
でこれに限られないが、スプレィ、点滴剤、坐薬、トー
チ、軟膏、オイントメント及びクリームの形で投与でき
る。ある組成物では、遅速放出、連続放出及び間ケラ放
出投与形の如き長期持続放出投与形で有利に用いられる
。これらの長期放出投与形には、これに限定されないが
、ポリマー、マイクロカプセル、浸透圧拡散器及び膜放
出器がある。

１凰１ 次の実施例は、本発明の説明のためであり、その範囲を
限定するものとして機能することはないことを目的とす
る。

例１〜１４は、種々のフシジン酸誘導体（ｌ　ｅｏｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　１Ｂａｌｌｅｒｕｐ　、
デンマーク）及びセファロスポリンを、インシュリン、
グルカゴン、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、プ
ロインシュリン、コルチロトＯピン放出因子（ｃＲＦ）
及びエピネフリンの、ヒト又は羊の弁孔内粘膜又は粘膜
に対する分配のためのアジュバントとして用いた効果を
示すものである。轟孔内粘膜及び粘膜を通してのインシ
ュリン、検出（アッセイ）は、非常に特定した放射線免
疫アッセイ（ＲＩＡ）によって行った。（インシュリン
のＲＩＡ）のための基準は、「Ｑ　ａｕ＋ａ　　Ｃｏａ
ｔ［ＩＩインシュリンラジオイムノアッセイキット」中
の所定の手順に従った。（ｃａｔ、　Ｎｏ。

ＣＡ−５３２，Ｃｌ１ｎｉｃａ！　Ａｓ５ａｙｓ　Ｄ　
１ｖｉｓｉｏｎ　ｏｆＴｒａｖｅｎｏｌ　　シａｂｏｒ
ａｔｏｒｌｅｓ、　Ｉ　ｎｃ、、Ｃａｎ＋ｂｒｉｄｇｅ
、　　ＭＡ）そして、グルカゴンについては、「Ｒａｄ
ｉｏ１ｍｉｕｎｏａｓｓａｙ　ｏｆ　　Ｑｌｕｃａｇｏ
ｗ　［Ｉ　］のプロトコール］　（ｃａｔ、　Ｎｏ。５
２０　、　ＣａｍｂｒｉｄｇｅＭｅｄｉｃａｌ　　［）
ｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、　Ｍｉｄｄｌｅ　Ｂ１１１ｅｒ
ｉｃａ。

ＭＡ）に所定の手順によった。プロインシュリンの場合
、プロインシュリンに対する顕著な交ザ反応性によるイ
ンタ１リン免疫アッセイを、吸収されたプロインシュリ
ン最の計算として採用した。

（プロトコールは、ｒ　Ｉ　ｎ５ｕｌｉｎ　［Ｉ　］　
Ｒａｄｉ。

ｉｓｍｕｎｏａｓｓａｙ　Ｊ　Ｃｏｒｎｉｎｏ　　Ｍｅ
ｄｉｃａｌ　ａｎｄ　　、Ｓ　ｃｉｅｎｔｔｆｉｃ、Ｍ
　ｅｄ’ｆｉｅｌｄ、Ｍ　Ａに示される）。インシュリ
ンに対して得た値は、アッセイ中のプロインシュリンの
既知の交す反応性（即ち、３６％）で補正し、調節した
。ｒＧａｍｍａ　　Ｄａｂ［Ｉ］β−ＨＣＧ　　Ｒａｄ
ｉｏｉｉｉｕｎｏａｓｓｄｙ　Ｋ　ｉｔ　Ｊ、Ｑｌｉｎ
ｉｃａｌ　Ａｓ５ａｙｓ　Ｃａｔ、　Ｎｏ、５８９　。

Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ａｓ５ａｙｓ　Ｄ　１ｖｉｓｉｏｎ
　ｏｆ　　ＴｒａｖｅｎｏｌＬ　ａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ、　Ｉ　ｎｃ、　、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　Ｍ　Ａ
を、血清中のｈＣＧレベルを決めるために用いた。

インシュリンのヒトに　する　　　　与について例　　
１ 種々の重量であるので、各被験者に対してインシュリン
最終濃度を変えた。

ナトリウム　タウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート
を、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１，ｐＨ７，４に溶解し、
５％ｗ／Ｖ溶液を作った。市販のブタ正常インシュリン
（Ｕ−５００）　　（Ｅｌｉ　　Ｌｉ１ｌｙ＆　　Ｃｏ
、、　　Ｉ　ｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、　Ｉ　Ｎ　＞を
、全量２．Ｏｄ、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ（Ｌ、ｐＨ７
，４でそして、５％のナトリウム　タウロ−２４，２５
−ジヒドロフシデート溶液で混合し、最終濃度２１６Ｕ
／ｄインシユリン、１％（Ｗ／Ｖ　）ナトリウム　タウ
ロ−２４，２５−ジヒドロフシデートとした。

正常なヒト被験者（被験者４０）に、時間Ｏで、鼻内ス
プレィで、２つの７５マイクロリツターの部分（アリク
ラエツト）により投与し、インシュリン投与量は、０．
５単位／体重ｋｇであった。

被験者９２と９３に対して、ナトリウムタウロ−２４，
２５−ジヒドロフシデートを、０，１５ＭＮａＣ斐、０
．０５Ｍナトリウムホスフェートバッファ、１）Ｈ７，
６に溶解し、２％ｗ／Ｖ溶液を作った。インシュリンを
、全１７．０で、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃｌ、０．０５
Ｍす１〜リウムホスフエートバツフ７と２％のタウロ−
２４，２５−ジヒドロフシデート溶液に混合し、被験者
９２に対して２２０単位／ｄ、被験者９３に対して２３
３単位／Ｉｄの最終濃度を得た。

表Ｉに示されるように、鼻孔的投与後５分で、被験者４
０の血清インシュリンレベルは２０倍以上に増加した。

これは、インシュリンが迅速に効果的に鼻孔粘膜を通し
て吸収されたことを示している。被験者９２．９３の１
０分後、インシュリンレベルは、１０倍以上に増加した
、これは、鼻孔内粘膜を通しての迅速な吸収を示してい
る。更に、表■に示されるように、各々の被験者の血糖
は、２０分後に著しく低下した、そして、被験者４０．
９２については３０分後５０％以上低下した。

（以下余白） 入−一工　（その１） インシュリン　　インシュリン ０８９４，５０ ＋５　　　　　　　　　　　　　１１５　　　　　１１
０．５１０　　　　　８２　　　　　　１００　　　　
　　９５．５１５　　　　　　　　　　　　　　９５　
　　　　　９０．５２０　　　　　５４．５　　　　　
６２　　　　　　５７．５３０　　　　　３１．５　　
　　　２２　　　　　　１７．５４０　　　　　３７．
５　　　　　１０　　　　　　　５．５５０　　　　　
５ｏ　　　　　　　　　６．４　　　　１．９６０　　
　　　７２　　　　　　　　８．８　　　　　４．３９
０　　　　　８９　　　　　　　３．５被験者９２−２
０　　　　　８１　　　　　　　　５．０　　　　　　
．３０　　　　　８０　　　　　　　　４．７　　　　
　０＋５　　　　　７９．５　　　　　５２　　　　　
　４７．３１０　　　　　７４．５　　　　　６８　　
　　　　６３．３１５　　　　　６１．５　　　　　５
５　　　　　　５０．３２０　　　　　４７　　　　　
　　３５　　　　　　３０．３３０　　　　　３４．５ ４０　　　　　５３．５　　　　　　６．４．　　　　
　１．７５０　　　　　６７　　　　　　　　３．２　
　　　　０６０　　　　　７１．５　　　　　　２．８
　　　　　０人−一工　（その２） インシュリン　　インシュリン ０　　　　　８９　　　　　　　　５．４　　　　　０
＋５　　　　　８９．５　　　　　５４　　　　　　４
８．６１０　　　　’８５　　　　　　　５８　　　　
　　５２．６１５　　　　　７５．５　　　　　２８．
５　　　　２３．１２０　　　　　６６　　　　　　　
１９．５　　　　１４．１３０　　　　　６５．５　　
　　　　７．２　　　　　１．８４０　　　　　７５　
　　　　　　　４．７　　　　　０５０　　　　　８４
．５　　　　　　９．４　　　　　４．０６０　　　　
　８４．５　　　　　　６．２　　　　　０．８匠−２ 非共役ナトリウムフシデートを、０．１５ＭＮａＣｌ，
１）８７．４中に溶解し、３％ｗ／ｖ溶液を作った。市
販インシュリン（Ｕ−５００）を、３ｄの全量で、０．
１５Ｍ　　Ｎａ’Ｃ１、ＩＩ７．４及び３％ナトリウム
フシデート溶液で混合し、２１０単位／ｄインシュリン
、１％ｗ／Ｖナトリウムフシデートの最終１１度とした
。正常なヒト被験者に、時間０で、ｎ孔内スプレィによ
り例Ｉの如くインシュリン調剤を投与した。得られた結
果を下の表■に示す。鼻孔内投与後２０分で、被験者の
血清インシュリンレベルは、１５倍以上に増加した。更
に、表■に示すように、被験者の血糖は、３０分後５０
％以上低下した。

インシュリン　　インシュリン （分）　　　　　（ｍｇ／ｄｌ＞　　　　（詔にη役−
（Ｌ見ど畦と被験者３３−２０　　　　　７５．５　　
　　　　３．７　　　　−．８．０　　　　　７９　　
　　　　　　４．５　　　　０＋５　　　　　　　　　
　　　　１６　　　　　１１．５１０　　　　　７７　
　　　　　　６０’　　　　５５．５１５　　　　　　
　　　　　　　　８０　　　　　７５．５２０　　　　
　５９．５　　　　　８５　　　　　８０．５３０　　
　　　３４　　　　　　　２８　　　　　２３．５４．
０　　　　　４３．５　　　　　１０．５　　　　６５
０　　　　　５６、５　　　　　　７　　　　　　２．
５６０　　　　　６８．５　　　　　　４．５　　　　
０１−ユ 例２で示した如き方法によってインシュリン調剤を得た
。しかしながら、溶液のｐＨ＠　ｌ）　Ｈ７，９５に調
整し、最終インシュリン濃度は２６７単位／−であった
。正常なヒト被験者に、インシュリン調剤を例１の如く
、時間Ｕで鼻孔内スプレィにより投与した。下の表■に
示づ如く、被験者の血清インシュリンジベルは１５分後
、３５倍以上に増加した。更に、患者の血糖は３０分後
著しく低下した。

表　　　■ ＦＲ間　　　血　糖　値　　　血　　　　　清　基礎飴
以上のインシュリン　　インシュリン （分）　　　　　（ｍｇ／ｄｌ）　　　　（、ｃｚＵ／
ｎ＋ｌ）　　　（μＵ／ｍｌ）被験者３５−２０　　　
　　　　　　　　　　　　７．７　　　　００　　　　
　　８０　　　　　　　１．７　　　　０＋５　　　　
　　　　　　　　　４５　　　　　４３．３１０　　　
　　　８０　　　　　　６０　　　　　５８．３１５　
　　　　　　　　　　　　　３４　　　．３２．３２０
　　　　　　６４　　　　　　２０　　　　　１８．３
３０　　　　　　４６　　　　　　１０　　　　　　８
．３４０　　　　　　５６　　　　　　　４．５　　　
　２．８５０　　　　　　７３．５　　　　１４　　　
　　１２．３６０　　　　　　８４　　　　　　　７　
　　　　　５、３？Ｊ　　４゜ ナトリウム　グリコ−２４，２５−ジヒドロフシデート
を０．１５Ｍ　　ＮａＣｌ、ｐＨ７，６に溶解し、３％
ｗ／Ｖ溶液を作った。市販のブタインシュリン（Ｕ−５
００）を、３．０−全１で０．１５ＭＮａ　ＣＡＬ、Ｐ
Ｈ７，６と３％ナトリウム　グリコ−２４，２５−ジヒ
ドロフシデート溶液で混合し、２１６単位／ｄインシュ
リン、１％ｗ／Ｖナトリウム　グリコ−２４，２５−ジ
ヒドロフシデートの最終濃度を得た。被験者４０に、例
１の如く、鼻孔内スプレィにより時間Ｏで投与した。下
の表■に示す如り、鼻孔内投与後５分で、被験者４０の
血清インシュリンは、２０倍以上に増加した、これは、
インシュリンが迅速に、効果的に鼻孔粘膜を通して吸収
されたことを示している。更に被験者の白糖は、２０分
後著しく低下した。

（以下余白） 表　　　■ インシュリン　　インシュリン （分）　　　　　（ｍＭｄｌ＞　　　　（μＵ／ｍｌ）
　　　（μＵ／ｍｌ）被験者４０−２０　　　　　９０
　　　　　　　　３．５　　　　　．８０　　　　　８
６．５　　　　　　２．７　　　　０＋５　　　　　　
　　　　　　　６６　　　　６３．３１０　　　　　８
１　　　　　　　５８　　　　　５５．３１５　　　　
　　　　　　　　　　３８　　　　　３５．３２０　　
　　　６０　　　　　　　２３　　　　　２０．３３０
　　　　　５１　　　　　　　　６　　　　　　３．３
４０　　　　　６７．５　　　　　　４．５　　　　１
．８５０　　　　　７８．５　　　　　　５．６　　　
　２．９６０　　　　　８２．５　　　　　　２．４−
．３例−一旦 被験者３４に対して、ナトリウム２４．２５−ジヒドロ
フシデートを、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１，１）Ｈ８，
１中に溶解し、３％ｗ／Ｖ溶液を作った。

市販のブタインシュリン（Ｕ−５００）を、金石３ｄ中
で０．１５Ｍ　　Ｎａ　ＣＩＬ、　ｐｌ−１８，１及び
３％ナトリウム２４．２５−ジヒドロフシデート溶液と
混合し、１９Ｕ単位／ｍインシュリン及び１％ｗ／ｖナ
トリウム２４．２５−ジヒドロフシデートの最終濃度を
得た。被験者３５に対して、上記と同じ方法で、インシ
ュリン調剤を行った、但し、最初のナトリウム２４．２
５−ジヒドロフシデート濃度３．７５％ｗ／Ｖであり、
最終インシュリン濃度は２６７単位／ｄであった。２人
の正常なヒト被験者に、インシュリン調剤を、鼻孔スプ
レィによって、例１の如く、時間０に投与した。下の表
Ｖに示す如く、轟孔投与後１５分で、被験者３４の血清
インシ・リンレベルは、３０倍　―者に増加した、そし
て、被験者の血糖値は３０分後に著しく低下した。

被験者３５は、１０分後面清インシュリンが劇的に増加
したことを示した、これは、インシュリンが鼻孔粘膜を
通して迅速に効果的に吸収されたことを示している。更
に、被験者たちの血糖値は、３０分後面０％以上低下し
た。

（以下余白） 表　　　Ｖ インシュリン　　インシュリン ０　　　　　７６．５　　　　　　１．９　　　　　０
＋５　　　　　　　　　　　　　　９．６　　　　　７
．７１０　　　　　７９　　　　　　　３６　　　　　
　３４．１１５　　　　　　　　　　　　　　３８　　
　　　　３６．１２０　　　　　６５．５　　　　　２
８　　　　　　２６．１３０　　　　　４９　　　　　
　　　９．６　　　　　７．７４０　　　　　４４．５
　　　　　　７　　　　　　　５．１５０　　　　　５
２．５　　　　　　３　　　　　　　１．１３５−２０
　　　　　７５．５　　　　　　１．６　　　　−１０
　　　　　７６．５　　　　　　２．６　　　　　０＋
５　　　　　　　　　　　　　９４　　　　　　９１．
４１０　　　　　７２　　　　　　１６５　　　　　１
６２．４１５　　　　　　　　　　　　　１３０　　　
　　１２７．４２０　　　　　４２．５　　　　　９８
　　　　　　９５．　／１３０　　　　　２１．５　　
　　　３７　　　　　　３４．４４０　　　　　２９　
　　　　　　　８、４　　　　　　！：ｉ、　８５０　
　　　　４．４　　　　　　　　６．４　　　　　３．
８６０　　　　　５４．５　　　　　　３．５　　　　
　　．９？Ｊ　　６ セファロスボリンＰ１を０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１、ｐ
Ｈ７，６中に溶解し、５％ｗ／Ｖを作った。市販のイン
シュリンを０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１，ｐｔ−＋７．６
及び５％セファロスポリンＰ１溶液と混合し、２００単
位／Ｉｄインシュリンの最終濃度１％ｗ／Ｖセファロス
ポリンＰ１．を得た。ヒト被験者に、鼻孔スプレィによ
り、２回の７５マイクロリツタのアリコツト（３３単位
）で＠間０で投与し、被験者に対して投与してインシュ
リン量は、０．５単位／ｋｏ体重であった。

表■に示すように、被験者の血糖レベルは、少し減少し
た。血糖インシュリンレベルは、得られない。

（以下余白） 表　　　■ 時　間　　血糖値 （分）　　　　　　　（ｍｇ／ｄｌ） ０９７，５ ＋５　　　　　９２ １５　　　９０．５ ２０　　　８６、５ ３０　　　７６、５ ４５　　　８２．５ ６０　　　８８、５ 羊に対するインシュリンの粘膜投与 −ｌ ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデートを
、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１，０，０５Ｍナトリウム　
ホスフェート　バッファ、ＰＨ７，６中に溶解し、２％
ｗ／Ｖ溶液を作った。ブタインシュリン（Ｕ−５００＞
を全量１ｄ中に、０．１５Ｍ　　Ｎａ　ＣｆＬ、０．０
０５Ｍナトリウムホスフェートバッファ、ｐＨ７，６及
び２％のナトリウム　タウロ−２４，２５−ジヒドロフ
シデート溶液と混合し、９７．５単位／ｍインシュリン
の最終濃度及び１％ｗ／Ｖナトリウム　タウロ−２４，
２５−ジヒドロフシデートを得た。２匹の羊に３５０Ｉ
Ｉ１ｇケタミンを（一般的麻酔）を静脈内に、インシュ
リンの１．０単位／ｋｇ体重をドロットとして結Ｊ１５
１投与により時間Ｏに投与した。下の表■に示すように
、粘膜投与後５分で、両方の羊とも血清インシュリンが
５倍以上に増えた。ヒト被験者と異なって羊は、血清イ
ンシュリンレベルの増加に対して血糖濃度の減少を伴う
反応はない。

（以下余白） 表　　　■ 羊　　Ａ　　　　　　　　−１５２４ ０２４，５ −Ｉ−５＞　２００ １０　　＞２００ １５　　＞２００ ３０　　＞２００ 羊Ｂ　　　　　−１５２２ ＋５　　＞２００ １０　　＞２００ 羊に対するグルカゴンの鼻孔内投与 匠−１ ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデートを
、０．１５Ｍ　　Ｎａ　ＣＬ　０．５Ｍナトリウムホス
フェート、　ｐＨ７，６中に溶解した。

ウシ　グルカゴン（Ｅｌｉ　　Ｌｉ１ｌＶ　　＆　　Ｇ
ｏ、。

Ｉ　ｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ　　Ｉ　ｎｄ、　）の乾燥
粉末を、フシデートバッフ７中に溶解し、１ｌｌ（１／
ａｔ！、ＰＨ７，６の最終濃度とした。羊に、静脈内に
、３５０ｍａケタミン及び２００μ更のグルカゴン溶液
を液として、時間０に、滴状で各々の羊の鼻の各側に投
与した。グルコカゴンの投与量は、約１０μａ／ｋｕ体
重であった。

血清−グルカゴンレベルは、表■の如く測定された。鼻
丸内投与後５分でグルカゴンは、１２０倍以上に増えた
、これは、グルカゴンが鼻孔粘膜を通して迅速に、効果
的に吸収されたことを示している。

グルカゴンを、鼻孔粘膜に、アジュバントなしで投与し
た。しかし乍ら、グルカゴンは中性ｐＨで比較的に不溶
性であるので、直接的な比較研究は為されなかった。代
りに、ｐＨ２，７でアジュバントあって研究を行った。

４２０μ９のグルカゴンを、０．００２Ｎ　　Ｈｏｌ中
に溶解し、上２の同じ濃度のものを投与した。２００μ
ｇのグルカゴンを、鼻の各側に時間０に投与した。グル
カゴンは、鼻孔内粘膜を通してアジュバントなしで１）
８２．７で吸収された。しかし乍ら、増加の割合は、ア
ジュバントなしでは、アジュバントあり程高くなかった
。

（以下余白） １　■ 時　　　間　　　　　グルカゴン ＋５　　　　　　３８００ 羊　　４１２ｂ　　　　−１５２１０ ＝５ ＋５　　　　　　　４９００ ａ　ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
ト（ｐＨ７，６）のある羊中にグルカゴンの粘膜投与 匠−１ ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシ　　　゛
デートを、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１’、０．０５Ｍ５
ＭナトリウムホスツーエートＨ７，６に溶解した。

ウシグルカゴンを、バッファを含むフシデート中に溶解
し、１１ｍ＋１／ｄの最終濃度、ｐＨ７，６にした。羊
に、３５０ｍａケタミンを静脈内に投与し、そして、全
部で４００μｇのグルカゴンを、アジュバントの存在下
（ｐＨ７，６）及び不存在下で、時間Ｏと９０に粘膜に
投与した。下の表■に示すように、アジュバン１−の存
在では、グルカゴンは、粘膜粘膜を通して吸収された。

グルカゴンは、中性１）Ｈで比較的に不溶性であるため
、直接的比較研究は為されなかった。しかし乍ら、アジ
ュバントなしでは、グルカゴンは１．Ｌの例８の如く、
０．００２Ｎ　　Ｈｏｌ、ｐ）−１２，７に溶解した。

研究により、グルカゴンは、結膜粘膜を通して、著しい
程度には吸収されなかったことが分った。

（以下余白） ＋５　　　　　　３４−００ が必要だった。〉 羊のヒト絨毛　ゴナドトロピンの鼻孔内投与ナトリウム
タウロ−２４，２５−ジヒドロフシデートを、０．１５
Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１，０，０５Ｍナトリウムボスフェート
、ｐ　Ｈ７ＩＩ’　６に溶解した。

ヒト絨毛膜ゴナドトピン（ｈＣＧ、分子量３９．０００
のグリコプロティン＞　（Ｎ　ａｔｉｏｎａｌＰｉｔｕ
ｉｔａｒｙ　Ａｇｅｎｃｙ　、　３ａｌｔｉｎｉｏｒｅ
　、　ＭＤ　）を２ｉＬ１ｇ／Ｉｄの濃度で、０．１５
Ｍ　　ＮａＣ１と０．５Ｍナトリウムホスフェート中に
溶解した。

ｈＣＧをバッファを含むフシデートと混合し、１％の最
終濃度、ｐＨ７，６を得た。３５０ｍ（Ｉのウートアミ
ンを静脈投与し、１ｍｇのｌ−１ｃＧを時間Ｏで、滴状
として、（２５０μ文の各１ステイルで）羊に投与した
。下の表Ｘに示す如く、データは、アジュバントの存在
で著しいｈＣＧ血レベルは、投与後２０〜３０分まで、
どちらの動物にもあられれなかったことを示している。

（以下余白） ０１，５ ＋５　　　　’　　　　２．５ １０　　　　　　　４．３ １５　　　　　　　６．４ ２０　　　　　　１０．５ ３０　　　　　　１８．０ ４５　　　　　　１９．０ ６０　　　　　　２８．０ ７５　　　　　　３２．０ 羊　　１９６　　　　　　　１５　　　　　　　　０＋
５０ ３０　　　　　　　４、１ ４５　　　　　　１２．５ ６０　　　　　　１５．５ ７５　　　　　　１５．５ ９０　　　　　　１９．５ 羊に対するプロインシュリンの鼻内投与ナトリウムタウ
ロ−２４，２５−ジヒドロフシデートを、０．１５Ｍ　
　ＮａＣ１，０日７．６中に溶解した。市販のプロイン
シュリン（［１ｉＬ　１ｌｌｙ　　＆　　Ｃｏ、、　　
Ｉ　ｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、　Ｉ　ｎｄ、）を、ナト
リウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデート溶液と
、又は０．１５Ｍ　　ＮａＣ１、ｏ　＋７．６中に混合
し、プ［１４２９１１２６ｍ（１／ｄの最終濃度と、１
％ｗ／Ｖナトリウムタウロー２４゜２５−ジヒドロフシ
デートを得た。羊に、鼻孔に滴状として、１．５ｍｇ（
２５０μ吏）の溶液を、各ノステリルで時間０に投与し
た。羊２５に、上記のアジュバントなしでプロインシュ
リンを投与した。下の表ＸＩに示す如く、プロインシュ
リンは、アジュバントの存在で迅速に吸収された。しか
し乍ら、アジュバントのないときは、プロインシュリン
かつ、より遅い速度で吸収され、非常に多く低下した。

（以下余白） 表　　　ＸＩ 時　　　間　　　　　　　プロインシュリン（分）　　
　　　　　　（μＵ／ｌ１１１基礎量以上）羊　　４０
８ａ　　　　−１５０ 研究２４　　　　　　０　　　　　　　　　　０＋５　
　　　　　　　　　１１９ ９ｏ　　　　　　　　　　　３６ 羊　　１９６ｂ　　　　−１５０ 研究２５’ＯＯ ＋５　　　　　　　　　　　　０ １０　　　　　　　　　　　　２．８ ２４０　　　　　　　　　　　　２、８ａ　ナト１乃ム
タウロ−２４，２５−ジヒドロフシデートのある。

ｂ　ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
トのない。

羊に対してプロインシュリンの結膜投与例　　１２ ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデートを
、例１１の如く、プロインシュリンと混合した。羊に接
合して約２．ｉｍｇのプロインタ１リン溶液の全量で、
時間０に投与した。下の表ＸＩＩに示す如く、プロイン
シュリンは、ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロ
フシデートの存在下で粘膜を通して迅速に吸収された。

表　　　ＸＩＩ 時　　　間　　　　　　　プロインシュリン例　　１３ ナトリウムタウロ−２４，２’５−ジヒドロフシデート
を、０．１５Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１、ｐ１１７．６中に溶解
し、２％ｗ／Ｖ溶液を作った。コルチー１トロピン放出
フアクタ（ｃＲＦ、分子１４．．０００のホルモン）　
　（□　ｒ　、Ｇｅｏｒｇｅ　　ＣｈｒＯｕＳＯ３。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｉ　ｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈ
ｅａｌｔｈ　、　Ｂｅｔｈｅｓｄａ　。

ＭＤ）を、０．１５Ｎａ　ＣＯ−中に溶解し、そして、
２％のナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデ
ートと混合した。また、ｃｔ＜［を、アジュバントなし
で作った。２つの羊に、３５０ｎｏ＋のケトアミンを静
脈内投与し、４６０μｑのＣＲＦ全量を液で、ドロップ
により、羊の鼻の各側に時間Ｏに投与した。ＣＲｒ−投
与量は、約１０μｇ／ｋｇ体重であった。表Ｘ■に示す
如（、血清ＣＲＦレベルがアジュバントを伴う、又は伴
わないのいずれもで決定された。アジｌバントを伴う必
内投与後５分で、ＣＲＦレベルは２００倍以上に増加し
た。逆に、アジュバントなしでは、ＣＲＦレベルは、少
ししか増加しなかった。データは、ＣＲＦは、鼻孔内粘
膜を通して迅速に効果的に吸収されたことを示している
。

（以下余白） １０　　　　　　　　＞２００ １５　　　　　　　　＞２００ ２０　　　　　　　　＞２００ ３０　　　　　　　　＞２００ ４５　　　　　　　　＞２００ ６０　　　　　　　〉２００ ７５　　　　　　　　＞２００ ９０　　　　　　　　＞２００ １２０　　　　　　　　＞２００ １９５　　　　　　　　　　９Ｂ 表　　　ＭＤＩ　　（その２） 羊　　１２ｂ　　　　　　　Ｏ１６−２０→−５３３ ａ　ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
トのある。

ｂ　ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
トのない。

−に・するエピネフリンの　　投与 例　　１４ ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデートを
Ｏ，，０５Ｍナトリウムホスフェートバッファ、ＤＨ７
，６中に溶解し、３％溶液を作った。

市販の溶液中の１ビネフリン（１：１０００）（Ｅ　１
ｋｉｕｓｓｉｎｎ　、　Ｒｉｃｔ＋ｇ＋ｏｎｄ　、　Ｖ
　Ａ　）を、０．１ｄの３％ナトリウムタウロ−２４，
２５−ジヒドロフシデート溶液と混合した。羊に、３５
０１１１０のケタミンを静脈内に投与し、そして、１５
０ｕ１のエピネフリン溶液をドロップとして、各ノスト
リルに時間０に投与した。羊の又、上記の如く、エピネ
フリンを、アジュバントなしで、後に、投与した。

エピネフリンレベルを、血漿抽出を行い、そして、電気
化学的検出法によるｌ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ上に行い測定し
た。

下の表ＸｒＶに示す如く、アジュバントの存在で、エピ
ネフリンは、鼻孔粘膜を通して、アジュバントなしより
も多く吸収された。

（以下余白） 表−ｘｒｖ 時　　　間　　　　　　エピネフリン （分）　　　　　　　　（１）Ｍｍｌ＞羊　　４１２ａ
　　　　　　Ｏ３３ ＋５　　　　　　　８６ 羊　　４１２ｂ　　　　　Ｏ１０２ ＋５　　　　　　　　　３２３ ａ　ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
トのない。

ｂ　ナトリウムタウロ−２４，２５−ジヒドロフシデー
トのある。

上記の如き本発明の多くの変更例及び変種が、その精神
と範囲を離れないで、行われつる。上記の特定の具体例
は、本発明の例示であり、本発明は添附の特許請求の範
囲によってのみ限定される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）活性成分として特定の障害或は条件に対して
   特定の薬を生物学的に有効な量および（ｂ）アジュバン
   トとして、天然胆汁酸塩 以外の薬が投与されたヒト或は動物の身体の薬浸透性を
   増加せしめ、生適合性があり、水溶性で両親媒性のステ
   ロイドを、該表面の試薬に対する浸透性を増加せしめる
   に有効な量を、混和物中に含んでいることを特徴とする
   ヒト或は動物の障害の予防或は治療或はヒト或は動物の
   生理的条件の調整に有用な組成物。 ２、前記の両親媒性ステロイドは下記式を有するもので
   ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、点線は一重或は二重結合を示し、Ｄは
   、該ステロイドの有効量をＰＨ約２〜約１２の範囲内で
   水溶性にする約６００ダルトン以下の分子量をもつ置換
   基を示し、Ｅ及びＧは各々ＯＡｃ、ＯＨ、低級アルキル
   基又は低級ヘテロアルキル基を示し、Ｗは、ＯＡｃ又は
   Ｈを示し、またＱ、Ｖ及びＸは各々Ｈ又はＯＨを示し、
   該ステロイドはＤで示される官能性を除いて、２〜３の
   極性官能性を含む。） ３、前記両親媒性ステロイドは、下記式を有するもので
   ある特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、点線は一重或は二重結合を示し、Ｄは
   、該ステロイドの有効量をｐＨ約２〜約１２の範囲内で
   水溶性にする約６００ダルトン以下の分子量をもつ置換
   基を示し、ＥはβＯＡｃ、αＯＨ、β位での低級アルキ
   ル基又はβ位の低級ヘテロアルキル基を示し、ＧはαＯ
   Ａｃ、ＯＨ、低級アルキル基又は低級ヘテロアルキル基
   を示し、ＷはαＯＡ又はＨを示し、ＱはＨ又はＯＨを示
   し（ただし、ＷがαＯＡｃでＱがαＯＨのとき、Ｑはβ
   −軸性である。）、ＶはＨ又はαＯＨを示し、またＸは
   Ｈ又はαＯＨを示し、該ステロイドは２〜３のＯＨ基を
   含む。） ４、ステロイドは、非共役形であり、Ｄは Ｏ＾−Ｎａ＾＋、Ｏ＾−Ｋ＾＋、Ｏ＾−Ｒｂ＾＋及びＯ
   ＾−Ｃｓ＾＋よりなる群から選択されたものである特許
   請求の範囲第２項に記載の組成物。 ５、Ｄは少なくとも１個の炭素原子を含む共有結合有機
   置換基である特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ６、共有結合の有機基はｐｈ約２〜約１２の範囲内で解
   離されるイオン性官能基を含むアミノ酸である特許請求
   の範囲第５項に記載の組成物。 ７、アミノ酸はグリシン、タウリン、ホモグリシン及び
   ホモタウリンよりなる群から選択されるものである特許
   請求の範囲第６項に記載の組成物。 ８、アミノ酸はスルホベタイン及びホスフォベタインよ
   りなる群から選択される特許請求の範囲第６項に記載の
   組成物。 ９、共有結合性有機置換基は２〜３のアミノ酸のペプチ
   ドであり、該ペプチドはｐＨ約２〜約１２の範囲内に解
   離されるイオン性官能基を含む特許請求の範囲第５項に
   記載の組成物。 １０、ペプチドはジグリシン及びグルタチオンよりなる
   群から選択された特許請求の範囲第９項に記載の組成物
   。 １１、ペプチドはサルコシルシステイン、ヒドロプロリ
   ンタウリン及びサルコシルタウリンよりなる群から選択
   された特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 １２、共有結合の有機置換基は約３以下の炭素原子のヘ
   テロアルキル基であり、該基はｐＨ約２〜約１２の範囲
   内で解離されるイオン官能性基を含んでいる特許請求の
   範囲第５項に記載の組成物。 １３、共有結合の有機置換基は約６以下の炭素原子のウ
   ロン酸であり、該ウロン酸はｐＨ約２〜約１２の範囲内
   で解離されるイオン官能基を含んでいる特許請求の範囲
   第５項に記載の組成物。 １４、共有結合の有機置換基は約６〜１４の炭素原子を
   含むポリエーテルであり、該ポリエーテルはｐＨ約２〜
   約１２の範囲内で解離されるイオン性官能基が末端であ
   る特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 １５、共有結合の有機置換基は約１６〜約２４の炭素原
   子を含むポリエーテルである特許請求の範囲第５項に記
   載の組成物。 １６、共有結合の置換基は約１６〜約２４の炭素原子を
   含むポリエーテルであり、該ポリエーテルはｐＨ約２〜
   約１２の範囲内で解離されるイオン性官能基を含んでい
   る特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 １７、共有結合の有機置換基はアミド又はエステル結合
   によってステロイドのＣ＿２＿１と結合されている特許
   請求の範囲第５項に記載の組成物。 １８、共有結合の置換基はイオン性官能基を含み、該イ
   オン性官能基はＳＯ＿３＾−、ＳＯ＿４＾−又はＣＯＯ
   ＾−である特許請求の範囲第５項に記載の組成物。 １９、ステロイドは更に、 （ａ）その非共役誘導体は少なくとも約４のＫ′ファク
   タ値を作るに充分な時間にわたり、カラム上に保持され
   、該Ｋ′ファクタ値はこのような非共役誘導体の１ｍｇ
   ／ｍｌのモノマー溶液を高性能（３，０００ｐｓｉ）液
   体カラムクロマトグラフィにかけ、静置相としてオクタ
   デシルシラン被覆５μｍシリカ粒子をもつ２５０×４．
   ６ｎｍカラムおよび移動相を用い、１．０ｍｌ／分で分
   配し、０．００５ＭＫＨ＿２ＰＯ＿４／Ｈ＿３ＰＯ＿３
   で緩衝された水中の７５％ｖ／ｖメタノールよりなり、
   見かけ上のｐＨ値はガラス電極を用いて測定したもので
   ｐＨ５．０であり、該Ｋ′ファクタ値はＫ′＝（ｔｒ−
   ｔｏ）／ｔｏによって定義されており（但し、ｔｏは溶
   媒フロントの該カラム中の停留時間であり、ｔｒは２１
   ０ｎｍでの吸光度によって該ステロイド誘導体の溶離プ
   ロフィルを得ることによって測定した該非共役誘導体の
   該カラム中での停留時間である）、 （ｂ）ステロイドの１％ｗ／ｖ水溶液の臨界ミセル温度
   は約ｐＨ２〜１２の範囲内で約３７℃以下であり、また （ｃ）ステロイドの臨界ミセル濃度は表面張力によって
   測定して３７℃で０．１５ＭＮａＣｌ中で約８ミリモル
   以下である、ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に
   記載の組成物。 ２０、ステロイドの臨界ミセル温度は約２０℃以下であ
   り、臨界ミセル１度は約４ミリモル以下である特許請求
   の範囲第１９項に記載の組成物。 ２１、（ａ）活性成分として障害又は条件に対して特定
   の薬を生物学的有効量、および （ｂ）アジュバントとしてフシジン酸又は その誘導体のイオン化又は一部イオン化水溶性アルカリ
   塩、該フシド酸又は誘導体は、薬投与のヒト又は動物身
   体表面の薬浸透性を増加させることのできるものであり
   、試薬に対する該表面の浸透性を増加せしめるに有効な
   量を、混和物中に含むことを特徴とするヒト又は動物障
   害の防止又は処置のため又はヒト又は動物生理条件の調
   整に有用な組成物。 ２２、（ａ）活性成分として、該障害又は条件に対して
   特定の薬の生物学的効果のある量、および（ｂ）アジュ
   バントとしてセファロスポリ ンＰ＿１、Ｐ＿２、Ｐ＿３、Ｐ＿４又はＰ＿５又はその
   誘導体のイオン化又は一部イオン化された水溶性アルカ
   リ塩を、該セファロスポリン又は誘導体は薬投与のヒト
   又は動物身体表面の薬浸透性を増加せしめることができ
   るものであり、該薬に対する該表面の浸透性を増加せし
   めるに効果ある量で、混和体中に含むことを特徴とする
   ヒト又は動物の障害の予防又は処置のために又はヒト又
   は動物の生理条件の調整に有用な組成物。 ２３、フシジン酸の誘導体は２４，２５−ジヒドロフシ
   ジン酸である特許請求の範囲第２１項に記載の組成物。 ２４、フシジン酸の誘導体は、１７，２０−２４，２５
   −テトラヒドロフシド酸である特許請求の範囲第２１項
   に記載の組成物。 ２５、フシジン酸の誘導体は、３−アセトキシルフシジ
   ン酸である特許請求の範囲第２１項に記載の組成物。 ２６、フシジン酸又はその誘導体はＣ＿２＿１位で共役
   されている特許請求の範囲第２１、２３、２４又は２５
   項に記載の組成物。 ２７、セファロスポリン又は誘導体はＣ＿２＿１位で共
   役されている特許請求の範囲第２２項に記載の組成物。 ２８、フシジン酸の誘導体はタウロ−２４，２５−ジヒ
   ドロフシデートである特許請求の範囲第２１項に記載の
   組成物。 ２９、フシジン酸の誘導体がタウロ−１６α−ＯＨ−１
   ７，２０−２４，２５−テトラヒドロフシデートである
   特許請求の範囲第２１項に記載の組成物。 ３０、フシジン酸の誘導体がタウロ−１６α−ＯＨ−２
   ４，２５−ジヒドロフシデートである特許請求の範囲第
   ２１項に記載の組成物。 ３１、フシジン酸の誘導体がタウロ−１７，２０−２４
   ，２５−テトラフシデートである特許請求の範囲第２１
   項に記載の組成物。 ３２、フシジン酸の誘導体がグリコ−２４，２５−ジヒ
   ドロフシデートである特許請求の範囲第２１項に記載の
   組成物。 ３３、フシジン酸の誘導体がタウロ−１６−Ｏ−メチル
   −エーテル−２４，２５−ジヒドロフシデートである特
   許請求の範囲第２１項に記載の組成物。 ３４、フシジン酸の誘導体はタウロ−１６−Ｏ−メチル
   −エーテル−１７，２０−２４，２５−テトラヒドロフ
   シデートである特許請求の範囲第２１項に記載の組成物
   。 ３５、該薬がペプチドである特許請求の範囲第１、２１
   又は２２項に記載の組成物。 ３６、該薬が約１００〜３００，０００ダルトンの分子
   量をもつペプチドである特許請求の範囲第１、２１又は
   ２２項に記載の組成物。 ３７、該ペプチドがホルモン又はその先駆物質又は抑制
   因子である特許請求の範囲第３５項に記載の組成物。 ３８、該ペプチドは酵素又はその先駆物質又は抑制因子
   である特許請求の範囲第３５項に記載の組成物。 ３９、試薬はグリコプロテインである特許請求の範囲第
   １、２１又は２２項に記載の組成物。 ４０、試薬はインシュリン、グルカゴン、パラチロイド
   ホルモン、パラチロイドホルモン拮抗質、カルシトニン
   、バソプレシン、レニン、プロラクチン、成長ホルモン
   、チロイド刺激ホルモン、コルチコトロピン、コルチコ
   トロピン放出因子、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモン
   、絨毛膜ゴナドトロピン、室房ペプチド、インターフェ
   ロン、組織プラズミノゲン活性因子、ガンマグロブリン
   、ファクタVIII、成長ホルモン放出ホルモン、黄体化ホ
   ルモン放出ホルモン及びソマトスタチンよりなる群から
   選択されたものである特許請求の範囲第１、２１又は２
   ２項に記載の組成物。 ４１、該薬は抗ヒスタミンである特許請求の範囲第１、
   ２１又は２２項に記載の組成物。 ４２、該薬は交感神経興奮剤である特許請求の範囲第１
   、２１又は２２項に記載の組成物。 ４３、該薬は、抗感染剤である特許請求の範囲第１、２
   １又は２２項に記載の組成物。 ４４、該抗感染剤は抗菌剤、抗ウィルス剤及び抗真菌剤
   よりなる群から選択される特許請求の範囲第４３項に記
   載の組成物。 ４５、該薬は抗関節炎剤である特許請求の範囲第１、２
   １又は２２項に記載の組成物。 ４６、該薬は抗炎症剤である特許請求の範囲第１、２１
   又は２２項に記載の組成物。 ４７、該薬は抗癌剤である特許請求の範囲第１、２１又
   は２２項に記載の組成物。 ４８、該薬はトランキライザである特許請求の範囲第１
   、２１又は２２項に記載の組成物。 ４９、該薬は心臓血管剤である特許請求の範囲第１、２
   １又は２２項に記載の組成物。 ５０、該薬は水溶性、脂肪溶性の疎水性薬である特許請
   求の範囲第１、２１又は２２項に記載の組成物。 ５１、疎水性薬はプロゲステロン、エストロゲン、エチ
   ニルエストラジオル、アンドロゲン、アンドロゲン同族
   体、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミン
   Ｋよりなる群から選択される特許請求の範囲第５０項に
   記載の組成物。 ５２、該薬はウィルス化剤である特許請求の範囲第１、
   ２１又は２２項に記載の組成物。 ５３、該薬は腎剤及び肝剤よりなる群から選択される特
   許請求の範囲第１、２１又は２２項に記載の組成物。 ５４、ホルモンはインシュリンである特許請求の範囲第
   ３７項に記載の組成物。 ５５、ホルモンはグルカゴンである特許請求の範囲第３
   ７項に記載の組成物。 ５６、ホルモンはヒト絨毛膜ゴナドトロピンである特許
   請求の範囲第３７項に記載の組成物。 ５７、ホルモンはコルチコトロピン放出ファクタである
   特許請求の範囲第３７項に記載の組成物。 ５８、交感神経興奮剤はエピネフリンである特許請求の
   範囲第４２項に記載の組成物。 ５９、（ａ）活性成分としてインシュリン又はその先駆
   物質を医学的有効量、及び （ｂ）アジュバントとしてフシジン酸又は その誘導体のイオン化又は一部イオン化された水溶性ア
   ルカリ塩、該フシジン塩又は誘導体は薬投与の身体表面
   のインシュリン浸透性を増加せしめるものであり、 該薬に対しての該表面の浸透性を増すに有効な量を、混
   和物中に含むことを特徴とする糖尿病治療に有用な組成
   物。 ６０、フシジン酸の誘導体は、タウロ−２４，２５−ジ
   ヒドロフシデート塩である特許請求の範囲第５９項に記
   載の組成物。 ６１、アジュバントはフシジン酸塩である特許請求の範
   囲第５９項に記載の組成物。 ６２、フシジン酸の誘導体は、グリコ−２４，２５−ジ
   ヒドロフシデートである特許請求の範囲第５９項の組成
   物。 ６３、フシジン酸の誘導体は２４，２５−ジヒドロフシ
   デートの塩である特許請求の範囲第５９項に記載の組成
   物。 ６４、該塩はナトリウム塩である特許請求の範囲第６０
   、６１又は６３項に記載の組成物。 ６５、（ａ）活性成分としてインシュリンの医学的有効
   量、及び （ｂ）アジュバントとしてセファロスポリ ンＰ＿１の有効量を混和物中に含むことを特徴とする糖
   尿病処置に有用な組成物。 ６６、（ａ）活性成分としてグルカゴンの医学的有効量
   、及び （ｂ）アジュバントとしてタウロ−２４， ２５−ジヒドロフシデートの塩の有効量を、混和物中に
   含むことを特徴とする血糖及び遊離酸レベルを正常化す
   るに有用な組成物。 ６７、（ａ）活性成分としヒト絨毛膜ゴナドトロピンの
   医学的有効量、及び （ｂ）アジュバントとしてタウロ−２４， ２５−ジヒドロフシデートの塩の有効量を、混和物中に
   含むことを特徴とするヒト妊娠に影響するに有用な組成
   物。 ６８、（ａ）活性成分としてコルチコトロピン放出ホル
   モンの医学的有効量、及び （ｂ）アジュバントとしてタウロ−２４， ２５−ジヒドロフシデートの塩の有効量を、混和物中に
   含むことを特徴とするアドレノコルチコトロピン生産及
   び放出を正常化せしめるに有用な組成物。 ６９、（ａ）活性成分としエピネフリンの医学的有効量
   、及び （ｂ）タウロ−２４，２５−ジヒドロフシ デートの塩の有効量を、混和物中に含むことを特徴とす
   る交感神経興奮薬に対する障害の治療又は生理的条件の
   調整に有用な組成物。 ７０、該塩はナトリウム塩である特許請求の範囲第６６
   、６７、６８又は６９項に記載の組成物。 ７１、特許請求の範囲第１、２１、２２、６０、６１、
   ６２、６３、６５、６６、６７、６８或は６９項に記載
   の組成物の溶液又は懸濁液を生理学的に受容できる担体
   中に含む鼻孔内スプレイ或は鼻点滴剤として用いるに適
   する医療調剤。 ７２、生理学的に受容できる担体はナトリウムホスフェ
   ート緩衝液、ナトリウムホスフェート緩衝された塩化ナ
   トリウム溶液又は塩化ナトリウム溶液である特許請求の
   範囲第１１項に記載の医療調剤。 ７３、生理学的に受容できる担体中の特許請求の範囲第
   １、２１、２２、６０或は６６項に記載の組成物の溶液
   又は懸濁液を含む眼用点滴剤として用いるに適する医療
   調剤。 ７４、活性成分としてインシュリンの医学的に有効な量
   及びアジュバントとしてナトリウムタウロ−２４，２５
   −ジヒドロフシデートの有効量の混和物の生理学的に緩
   衝された塩化ナトリウム溶液になる溶液又は懸濁液を含
   む糖尿病の治療に有用な鼻孔内スプレイ又は鼻点滴剤の
   形の医療調剤。 ７５、（ａ）活性成分として障害或は条件に対して特別
   の薬の生理学的に有効な量、及び （ｂ）アジュバントとして天然胆汁酸塩以 外で薬投与のヒト又は動物の身体表面の薬浸透性を増加
   させることのできる生適合性のあり、水溶性で、両親媒
   性ステロイドを、該薬に対して該表面の浸透性を増加せ
   しめるに有効な量を混和物で含む組成物を、身体表面に
   対して吸収のためヒト又は動物の身体表面に適用するこ
   とを特徴とするヒト又は動物の障害の防止或は治療のた
   め又はヒト又は動物の生理学的条件を調整するための薬
   投与方法。 ７６、ヒト又は動物の身体表面は粘膜表面である特許請
   求の範囲第７５項に記載の方法。 ７７、粘膜表面は鼻粘膜表面である特許請求の範囲第７
   ６項に記載の方法。 ７８、粘膜表面は結膜表面である特許請求の範囲第７６
   項に記載の方法。 ７９、粘膜表面は、口腔咽膜、鼻咽腔膜又は気道の表面
   である特許請求の範囲第７６項に記載の方法。 ８０、粘膜表面は腟、頚部又は子宮内膜表面である特許
   請求の範囲第７６項に記載の方法。 ８１、粘膜表面は直腸、結腸、胃又は腸管の表面である
   特許請求の範囲第７６項に記載の方法。 ８２、粘膜表面は尿道又は膀胱表面である特許請求の範
   囲第７６項に記載の方法。 ８３、ヒト又は動物の身体表面は上皮表面である特許請
   求の範囲第７５項に記載の方法。 ８４、ヒト又は動物の身体表面は、耳道又は鼓膜表面で
   ある特許請求の範囲第７５項に記載の方法。 ８５、組成物は鼻孔スプレイ又は鼻点滴剤の形で適用さ
   れる特許請求の範囲第７５項に記載の方法。 ８６、組成物は眼点滴剤の形で適用される特許請求の範
   囲第７５項に記載の方法。 ８７、組成物は坐薬の形で適用される特許請求の範囲第
   ７５項に記載の方法。 ８８、スプレイ、軟膏、オイントメント又はクリームの
   形で適用される特許請求の範囲第７５項に記載の方法。 ８９、薬はペプチドである特許請求の範囲第７５項に記
   載の方法。 ９０、薬、ホルモン又は先駆物質又はその抑止剤である
   特許請求の範囲第７５項に記載の方法。 ９１、ホルモンはインシュリン、プロインシュリン、グ
   ルカゴン、パラチロイドホルモン、カルシトニン、バソ
   プレシン、レニン、プロラクチン、成長ホルモン、甲状
   腺刺激ホルモン、コルチコトロピン、コルチコトロピン
   放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモン、成
   長ホルモン放出ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン
   及びソマトスタチン又はその拮抗質よりなる群から選択
   されたものである特許請求の範囲第９０項に記載の方法
   。 ９２、薬はインターフェロン、繊維プラズミノゲン活性
   剤、房室ペプチド、ナトリウム利尿性ペプチド、ガンマ
   グロブリン及びファクターVIIよりなる群から選択され
   る特許請求の範囲第７５項に記載の方法。 ９３、薬はグリコプロテインである特許請求の範囲第７
   ５項に記載の方法。 ９４、グリコプロテインは絨毛膜ゴナドトロピンである
   特許請求の範囲第９３項に記載の方法。 ９５、薬はエピネプリンである特許請求の範囲第７５項
   に記載の方法。 ９６、鼻孔内スプレイ又は鼻点滴剤として処方された特
   許請求の範囲第５９、６０、６１、６２、６３、６４又
   は６５項に記載の組成物を、該表面を通して吸収のため
   鼻孔内粘膜表面に適用することを特徴とする糖尿病処置
   のためのインシュリン投与方法。 ９７、鼻孔内スプレイ或は鼻点滴剤として処方された特
   許請求の範囲第６６項に記載の組成物を、該表面を通し
   て、吸収のため鼻孔内粘膜表面に適用することを特徴と
   する血糖値及び遊離脂肪酸レベルを正常化せしめるため
   のグルカゴン投与方法。 ９８、鼻孔内スプレイ又は鼻点滴剤として処方された特
   許請求の範囲第６７項に記載の組成物を、該表面を通し
   ての吸収のために鼻孔内粘膜表面に適用することを特徴
   とするヒト絨毛膜ゴナドトロピンの投与方法。 ９９、鼻孔内スプレイ又は鼻点滴剤として処方された特
   許請求の範囲第６８項に記載の組成物を、該表面を通し
   ての吸収のために鼻孔内粘膜表面に適用することを特徴
   とするコルチコトロピン放出因子の投与方法。 １００、鼻孔内スプレイ又は鼻点滴剤として処方された
   特許請求の範囲第６９項に記載の組成物を、該表面を通
   しての吸収のために鼻孔内粘膜表面に適用することを特
   徴とするエピネフリン投与方法。 １０１、（ａ）ワクチン化剤として、抗原体又はそのフ
   ラグメントの生物学有効量、その抗原体は特定の病気に
   対して保護する免疫的反応を為すことができるものであ
   り、および （ｂ）アジュバントとして天然胆汁酸以 外で、薬投与のヒト又は動物身体表面の薬浸透性を増す
   ことのできる生適合性の、水溶性、両親媒性ステロイド
   を、該薬に対する該表面浸透性を増すに有効量を混和物
   中に含んでいる組成物を、該身体表面を通しての吸収の
   ためヒト又は動物身体表面に適用することを特徴とする
   特定の病気に対するヒト又は動物の免疫化のために、ヒ
   ト又は動物にワクチンを投与する方法。 １０２、組成物を、長期間放出投与形で適用する特許請
   求の範囲第７５項に記載の方法。 １０３、長期放出投与形は遅速の連続的な又は間歇的な
   形のものである特許請求の範囲第１０２項に記載の方法
   。 １０４、長期放出投与形はポリマー形、マイクロカプセ
   ル形、マイクロ球形、浸透圧拡散器又は、膜放出器より
   なる群から選択されるものである特許請求の範囲第１０
   ２項に記載の方法。