JPS61221196A - ポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液方法 - Google Patents
ポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液方法Info
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- JPS61221196A JPS61221196A JP6077285A JP6077285A JPS61221196A JP S61221196 A JPS61221196 A JP S61221196A JP 6077285 A JP6077285 A JP 6077285A JP 6077285 A JP6077285 A JP 6077285A JP S61221196 A JPS61221196 A JP S61221196A
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- reagent
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
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- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ＤＮＡ （デオキシリボ核酸） 、ＲＮＡ（
リボ核酸）等の合成操作に使用するポリヌクレオチド合
成装置に於ける試薬、原料の給液方法に関するものであ
る。
リボ核酸）等の合成操作に使用するポリヌクレオチド合
成装置に於ける試薬、原料の給液方法に関するものであ
る。
ＤＮＡの合成方法として、例えばヌクレオシドを化学結
合させたサポートを使用し、フォスファイト法、リン酸
トリエステル法、リン酸ジエステル法などによりヌクレ
オチドを順次縮合して行（方法が知られている。
合させたサポートを使用し、フォスファイト法、リン酸
トリエステル法、リン酸ジエステル法などによりヌクレ
オチドを順次縮合して行（方法が知られている。
この合成方法は、洗浄−説保護一洗浄一縮合反応→洗浄
等の工程を繰り返すもので、種類は多くないものの、繰
り返し操作が多く煩雑である。
等の工程を繰り返すもので、種類は多くないものの、繰
り返し操作が多く煩雑である。
逍年、この合成操作の煩わしさを解消する目的で種々の
ポリヌクレオチド合成装置が提案されている。
ポリヌクレオチド合成装置が提案されている。
例えば、特開昭５９−２０５３９５号公報では、不活性
ガスの圧力を利用してＤＮＡの合成反応に必要な試薬、
溶剤、原料を所定の順序で反応器に送り込むように構成
された装置が提案されている。
ガスの圧力を利用してＤＮＡの合成反応に必要な試薬、
溶剤、原料を所定の順序で反応器に送り込むように構成
された装置が提案されている。
上記装置では、反応器の外に予備反応器を装備していて
、縮合反応時に予備反応器内で予じめヌクレオシドとテ
トラゾール溶液とを混合し、カップリングのためにヌク
レオシドを活性化している。
、縮合反応時に予備反応器内で予じめヌクレオシドとテ
トラゾール溶液とを混合し、カップリングのためにヌク
レオシドを活性化している。
しかしながら、予備反応器を設けることは、流路が複雑
になったり、バルブブロックが余計に必要となったりし
てコスト高となる問題がある。
になったり、バルブブロックが余計に必要となったりし
てコスト高となる問題がある。
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的と
するところは、縮合工程に際し、予備反応器を使用する
ことなく原料と試薬を混合して反応器に送ることができ
るポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液
方法を提供することにある。
するところは、縮合工程に際し、予備反応器を使用する
ことなく原料と試薬を混合して反応器に送ることができ
るポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液
方法を提供することにある。
本発明は上記目的を達成するため、ポリヌクレオチド合
成反応に必要な試薬、原料等を所定の順序で反応器に給
液し、排出するように構成してなるポリヌクレオチド合
成装置で縮合工程を行うに際し、縮合工程で必要とする
試薬量の一部を反応器に通じる流路に流し、次いで該流
路に原料を流し、この後残部の試薬を流して流路内の原
料とともに反応器に送り込むことを特徴としている。
成反応に必要な試薬、原料等を所定の順序で反応器に給
液し、排出するように構成してなるポリヌクレオチド合
成装置で縮合工程を行うに際し、縮合工程で必要とする
試薬量の一部を反応器に通じる流路に流し、次いで該流
路に原料を流し、この後残部の試薬を流して流路内の原
料とともに反応器に送り込むことを特徴としている。
すなわち、本発明は、反応器と貯蔵部との間の流路を利
用し、試薬、原料の給液の仕方を工夫することにより予
備反応器を省略している。
用し、試薬、原料の給液の仕方を工夫することにより予
備反応器を省略している。
したがって、コストダウンを図ることができ、また縮合
時間の短縮及び収率の向上を図ることができる。
時間の短縮及び収率の向上を図ることができる。
以下本発明の一実施例を図面を参照して説明する。
図面は本発明の試薬、原料の給液方法を実施するポリヌ
クレオチド合成装置全体を示している。
クレオチド合成装置全体を示している。
図中符号１は不活性ガス（窒素ガス）のボンベ、２は溶
剤ビン、３〜６は試薬ビン、７〜１０は原料ビン、１１
は反応器、１２は制御手段である。
剤ビン、３〜６は試薬ビン、７〜１０は原料ビン、１１
は反応器、１２は制御手段である。
ボンベ１のＮ２ガスは調圧弁１３、ディストリビュータ
１４ａを介して溶剤ビン２、試薬ビン３〜６、原料ビン
７〜１０に送られ、該Ｎ２ガスの圧力により溶剤、試薬
、原料が流路１４ｂ（１ｍφ程度の細いチューブからな
る）を介して反応器１１に送られる。またＮ２ガスはオ
リフィス１５、流路１４ｂを介して反応器１１に送られ
る。オリフィス１５は、Ｎ２ガスにより反応器１１内で
バブリングするときオーバフローしないようにＮ２ガス
の流量を制限する。Ｎ２ガスはモレキュラシーブス等の
乾燥剤により乾燥され、フィルタでろ過されている。不
活性ガスはＮ２ガスの他にヘリウム、アルゴンを使用す
ることができる。
１４ａを介して溶剤ビン２、試薬ビン３〜６、原料ビン
７〜１０に送られ、該Ｎ２ガスの圧力により溶剤、試薬
、原料が流路１４ｂ（１ｍφ程度の細いチューブからな
る）を介して反応器１１に送られる。またＮ２ガスはオ
リフィス１５、流路１４ｂを介して反応器１１に送られ
る。オリフィス１５は、Ｎ２ガスにより反応器１１内で
バブリングするときオーバフローしないようにＮ２ガス
の流量を制限する。Ｎ２ガスはモレキュラシーブス等の
乾燥剤により乾燥され、フィルタでろ過されている。不
活性ガスはＮ２ガスの他にヘリウム、アルゴンを使用す
ることができる。
溶剤ビン２には溶剤、試薬ビン３には脱トリチル剤、試
薬ビン４には酸化剤、試薬ビン５にはキャツピング剤、
試薬ビン６には活性化剤がそれぞれ充填されている。ま
た原料ビン７にはアデニン（Ａ）、原料ビン８にはグア
ニン（Ｇ）、原料ビン９にはシトシン（Ｃ）、原料ビン
１０にはチミン（Ｔ）を塩基にもつヌクレオチド試薬／
溶剤溶液がそれぞれ充填されている。
薬ビン４には酸化剤、試薬ビン５にはキャツピング剤、
試薬ビン６には活性化剤がそれぞれ充填されている。ま
た原料ビン７にはアデニン（Ａ）、原料ビン８にはグア
ニン（Ｇ）、原料ビン９にはシトシン（Ｃ）、原料ビン
１０にはチミン（Ｔ）を塩基にもつヌクレオチド試薬／
溶剤溶液がそれぞれ充填されている。
試薬（ン３，４．５の入口側にはそれぞれ逆止弁１６．
１７．１８が設けられていて、脱トリチル剤、酸化剤、
キャツピング剤の蒸気やミストが流路１４ｂを逆流して
他のビン内に流入するのを阻止する。
１７．１８が設けられていて、脱トリチル剤、酸化剤、
キャツピング剤の蒸気やミストが流路１４ｂを逆流して
他のビン内に流入するのを阻止する。
流路１４ｂには電磁弁１９が設けられ、また流路１４ｂ
のビン２〜１０の出口側にはそれぞれ電磁弁２０〜２８
が設けられ、また流路１４ｂの反応器１１の底部側と頂
部側にはそれぞれ電磁弁２９〜３２が設けられている。
のビン２〜１０の出口側にはそれぞれ電磁弁２０〜２８
が設けられ、また流路１４ｂの反応器１１の底部側と頂
部側にはそれぞれ電磁弁２９〜３２が設けられている。
これら電磁弁１９〜３２は制御手段（プログラマブルコ
ントローラ）１２により制御されて開閉する。
ントローラ）１２により制御されて開閉する。
電磁弁１９は二方弁で通電時に開き、また電磁弁２０〜
３０は三方弁で通電時に点線部分が実線部分と連通し、
また電磁弁３１，３２は三方弁で通電時に実線状態から
点線状態に切り替わる。
３０は三方弁で通電時に点線部分が実線部分と連通し、
また電磁弁３１，３２は三方弁で通電時に実線状態から
点線状態に切り替わる。
反応操作に際しては、まず、反応器１１内に例えばチミ
ンヌクレオシド（Ｔ）を結合させた多孔質ガラスのサポ
ートを充填し、次いで制御手段１２を動作させると、該
制御手段１２に設定したプログラムの内容に従って電磁
弁１９〜３２が順次開閉されて、ラインパージ工程−洗
浄工程−説トリチル工程−洗浄工程→縮合工程−洗浄工
程→酸化工程−洗浄工程→キャンピング工程→・・・・
・・・・・が行われる。
ンヌクレオシド（Ｔ）を結合させた多孔質ガラスのサポ
ートを充填し、次いで制御手段１２を動作させると、該
制御手段１２に設定したプログラムの内容に従って電磁
弁１９〜３２が順次開閉されて、ラインパージ工程−洗
浄工程−説トリチル工程−洗浄工程→縮合工程−洗浄工
程→酸化工程−洗浄工程→キャンピング工程→・・・・
・・・・・が行われる。
以上がポリヌクレオチド合成装置の概要である。
次に本発明の特徴部分について説明する。
制御手段１２は、縮合工程時において給排液手段（ボン
ベ１、調圧弁１３、ディストリビュータ１４ａ、流路１
４ｂ、電磁弁１９〜３２からなる）の電磁弁１９，２４
〜３２を次のように制御する。
ベ１、調圧弁１３、ディストリビュータ１４ａ、流路１
４ｂ、電磁弁１９〜３２からなる）の電磁弁１９，２４
〜３２を次のように制御する。
まず、電磁弁２４．２９をＯＮにする。電磁弁２４をＯ
Ｎにすると、点線部分と実線部分が連通ずることからＮ
２ガスの圧力でビン６から活性化剤（テトラゾール／ア
ト上ニトリル／テトラヒドロフラン混合溶液）が送り出
される。このときの電磁弁２４のＯＮ時間は、ビン６か
ら反応器１１までの流路１４ｂと電磁弁２５〜２８内を
ぬらす程度の量の活性化剤がビン６から送り出される時
間に設定されている。次いで、例えば電磁弁２５をＯＮ
にする。電磁弁２５のＯＮ時間は、縮合反応に必要な量
のヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル
）溶液が送り出される時間に設定されている。この後、
電磁弁２４を再度ＯＮにする。このときの電磁弁２４の
ＯＮ時間は、流路１４ｂ内のヌクレオチドアミダイト試
薬／溶剤（アセトニトリル）溶液を反応器１１に送り込
むことができ、かつ該原料を充分に活性化することので
きる以上の量の活性化剤がビン６から送り出される時間
に設定されている。
Ｎにすると、点線部分と実線部分が連通ずることからＮ
２ガスの圧力でビン６から活性化剤（テトラゾール／ア
ト上ニトリル／テトラヒドロフラン混合溶液）が送り出
される。このときの電磁弁２４のＯＮ時間は、ビン６か
ら反応器１１までの流路１４ｂと電磁弁２５〜２８内を
ぬらす程度の量の活性化剤がビン６から送り出される時
間に設定されている。次いで、例えば電磁弁２５をＯＮ
にする。電磁弁２５のＯＮ時間は、縮合反応に必要な量
のヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル
）溶液が送り出される時間に設定されている。この後、
電磁弁２４を再度ＯＮにする。このときの電磁弁２４の
ＯＮ時間は、流路１４ｂ内のヌクレオチドアミダイト試
薬／溶剤（アセトニトリル）溶液を反応器１１に送り込
むことができ、かつ該原料を充分に活性化することので
きる以上の量の活性化剤がビン６から送り出される時間
に設定されている。
ここで、電磁弁２４の合計０８時間は、縮合反応に必要
な量よりも若干多い程度の活性化剤をビン６から送り出
す時間になっている。
な量よりも若干多い程度の活性化剤をビン６から送り出
す時間になっている。
このようにしてヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤（ア
セトニトリル）溶液と活性化剤を送り出した後、電磁弁
１９をＯＮにする。電磁弁１９のＯＮ時間は、流路１４
ｂ、電磁弁２４〜２９内に残ったヌクレオドアミダイト
試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液と活性化剤を反応器
１１に送り込み縮合反応が終了するまでの時間に設定さ
れている。
セトニトリル）溶液と活性化剤を送り出した後、電磁弁
１９をＯＮにする。電磁弁１９のＯＮ時間は、流路１４
ｂ、電磁弁２４〜２９内に残ったヌクレオドアミダイト
試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液と活性化剤を反応器
１１に送り込み縮合反応が終了するまでの時間に設定さ
れている。
ビン７〜１０から二種類のミクレオチドアミダイト試薬
／溶剤（アセトニトリル）溶液を送り出すとき（例えば
ＡとＧ、ＡとＴ、ＧとＴな、！″）、電磁弁２５〜２８
のＯＮ時間は一種類のヌクレオチドアミダイト試薬／溶
剤（アセトニトリル）溶液を送り出すときのＯＮ時間の
２分の１に設定され、また三種類（例えばＡとＧとＣ，
ＡとＧとＴｌＡ、！：ＣとＴなど）のとき、電磁弁２５
〜２８のＯＮ時間は一種類のときのＯＮ時間の３分の１
に設定される。
／溶剤（アセトニトリル）溶液を送り出すとき（例えば
ＡとＧ、ＡとＴ、ＧとＴな、！″）、電磁弁２５〜２８
のＯＮ時間は一種類のヌクレオチドアミダイト試薬／溶
剤（アセトニトリル）溶液を送り出すときのＯＮ時間の
２分の１に設定され、また三種類（例えばＡとＧとＣ，
ＡとＧとＴｌＡ、！：ＣとＴなど）のとき、電磁弁２５
〜２８のＯＮ時間は一種類のときのＯＮ時間の３分の１
に設定される。
次に上記合成装置を使用して本発明の給液方法の一例を
説明する。
説明する。
ラインパージ工程−洗浄工程−説トリチル工程−洗浄工
程を経て縮合工程になると、まず電磁弁２４．２９がＯ
Ｎになって、Ｎ２ガスの圧力で活性化剤（テトラゾール
／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混合溶液）がビ
ン６から送り出される。この際のテトラゾール量は後で
供給されるアミダイト試薬１〜３当量程度が好ましい。
程を経て縮合工程になると、まず電磁弁２４．２９がＯ
Ｎになって、Ｎ２ガスの圧力で活性化剤（テトラゾール
／アセトニトリル／テトラヒドロフラン混合溶液）がビ
ン６から送り出される。この際のテトラゾール量は後で
供給されるアミダイト試薬１〜３当量程度が好ましい。
次いで、電磁弁２５がＯＮになって、ビン７からヌクレ
オチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液が
送り出される。このとき、流路１４ｂ内では、活性化剤
が第２図ａに示す状態から同図Ｂに示すように流路１４
ｂの内壁面側に押しやられ（主にテトラゾールが流路１
４ｂの内壁面に薄い層を形成し）、流路１４ｂの中央部
側にヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリ
ル）溶液が流入して接触混合が行われ、この結果ヌクレ
オチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液が
活性化される。この後、電磁弁２４が再度ＯＮになって
縮合反応に必要な量の活性化剤の残部がビン６から送り
出されて、この活性化剤がヌクレオチドアミダイト試薬
／溶剤（アセトニトリル）溶液と充分混合されながら反
応器１１内に送り込まれる。このときにも、ヌクレオチ
ドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液と活性
化剤とが混合して、ヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤
（アセトニトリル）溶液が活性化される。この際のテト
ラゾール量はアミダイト試薬の１〜４当量程度が好まし
い。
オチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液が
送り出される。このとき、流路１４ｂ内では、活性化剤
が第２図ａに示す状態から同図Ｂに示すように流路１４
ｂの内壁面側に押しやられ（主にテトラゾールが流路１
４ｂの内壁面に薄い層を形成し）、流路１４ｂの中央部
側にヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリ
ル）溶液が流入して接触混合が行われ、この結果ヌクレ
オチドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液が
活性化される。この後、電磁弁２４が再度ＯＮになって
縮合反応に必要な量の活性化剤の残部がビン６から送り
出されて、この活性化剤がヌクレオチドアミダイト試薬
／溶剤（アセトニトリル）溶液と充分混合されながら反
応器１１内に送り込まれる。このときにも、ヌクレオチ
ドアミダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液と活性
化剤とが混合して、ヌクレオチドアミダイト試薬／溶剤
（アセトニトリル）溶液が活性化される。この際のテト
ラゾール量はアミダイト試薬の１〜４当量程度が好まし
い。
この後、電磁弁１９がＯＮになって、Ｎ２ガスが流路１
４ｂ及び電磁弁２４〜２８内に残ったヌクレオチドアミ
ダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液を活性化剤と
ともに反応器１１に送り込み、バブリングが行われる。
４ｂ及び電磁弁２４〜２８内に残ったヌクレオチドアミ
ダイト試薬／溶剤（アセトニトリル）溶液を活性化剤と
ともに反応器１１に送り込み、バブリングが行われる。
バブリングは縮合反心中間欠的に続行される。例えば、
０．１〜１秒程度Ｎｔを供給した後１０〜６０秒程度供
給を停止し、バルブ２９の手前に内圧をかけて行われる
。
０．１〜１秒程度Ｎｔを供給した後１０〜６０秒程度供
給を停止し、バルブ２９の手前に内圧をかけて行われる
。
この縮合工程が終了したら、洗浄工程−酸化工程−洗浄
工程−キャッピング工程−洗浄工程−説トリチル工程−
洗浄工程を経て再び縮合工程が行われる。
工程−キャッピング工程−洗浄工程−説トリチル工程−
洗浄工程を経て再び縮合工程が行われる。
以上説明したように本発明によれば、縮合工程で必要と
する試薬量の一部を反応器に通じる流路に流し、次いで
該流路に原料を流し、この後残部の試薬を流して流路内
の原料とともに反応器に送り込むようにしたので、給排
液手段とそれを制御手段で実施することが可能で、予備
反応器を設けるようなことをしな（ても原料を活性化さ
せて反応器に送り込むことができ、コストダウンを図る
ことができる。
する試薬量の一部を反応器に通じる流路に流し、次いで
該流路に原料を流し、この後残部の試薬を流して流路内
の原料とともに反応器に送り込むようにしたので、給排
液手段とそれを制御手段で実施することが可能で、予備
反応器を設けるようなことをしな（ても原料を活性化さ
せて反応器に送り込むことができ、コストダウンを図る
ことができる。
また、原料を活性化させて反応器に送り込むことから、
縮合時間の短縮あるいは収率の向上を図ることができる
。
縮合時間の短縮あるいは収率の向上を図ることができる
。
第１図は本発明の方法を実施するポリヌクレオチド合成
装置のブロック図、第２図ａ、ｂは本発明の詳細な説明
する説明図である。 ｌ・・・ボンベ、２〜６・・・溶剤、試薬ビン、７〜１
０・・・原料ビン、１１・・・反応器、１２・・・制御
手段、１４ｂ・・・流路。
装置のブロック図、第２図ａ、ｂは本発明の詳細な説明
する説明図である。 ｌ・・・ボンベ、２〜６・・・溶剤、試薬ビン、７〜１
０・・・原料ビン、１１・・・反応器、１２・・・制御
手段、１４ｂ・・・流路。
Claims (1)
- ポリヌクレオチド合成反応に必要な試薬、原料等を所定
の順序で反応器に給液し、排出するように構成してなる
ポリヌクレオチド合成装置で縮合工程を行うに際し、縮
合工程で必要とする試薬量の一部を反応器に通じる流路
に流し、次いで該流路に原料を流し、この後残部の試薬
を流して流路内の原料とともに反応器に送り込むことを
特徴とするポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原
料の給液方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6077285A JPS61221196A (ja) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | ポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6077285A JPS61221196A (ja) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | ポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61221196A true JPS61221196A (ja) | 1986-10-01 |
Family
ID=13151909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6077285A Pending JPS61221196A (ja) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | ポリヌクレオチド合成装置に於ける試薬、原料の給液方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61221196A (ja) |
-
1985
- 1985-03-27 JP JP6077285A patent/JPS61221196A/ja active Pending
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