【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はベンジルピリミジン誘導体に関する。
更に詳細には本発明はベンジルピリミジン誘導
体、その製造方法及び該誘導体を含む抗菌組成物
に関する。
本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は一般式
〔式中、R1及びR2は各々独立にC1〜３アルキ
ル基を表わし、R3はハロゲン原子を表わし、Ａ
は環窒素原子の１つに結合した酸素原子を表わ
し、そしてｎは０または１を表わす〕
の化合物及びその塩である。
本発明において用いる「C1〜３アルキル」な
る語は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロ
ピルを意味する。
上記式の化合物の好適な群はｎが０を表わす
ものから成る。またR3が臭素またはフツ素原子
を表わす式の化合物も好適である。特に重要な
ものは２，４−ジアミノ−５−〔４−（ブロムまた
はフルオル）−３，５−ジメトキシベンジル〕−ピ
リミジンである。
本発明によつて提供される方法に従えば、上記
のベンジルピリミジン誘導体（即ち上記式の化
合物及びその塩）は、
ａ 一般式
もしくは
〔式中、R4は低級アルキル基を表わすか、
または両方のR4はいつしよになつて低級アル
キル基を表わし、R5は離脱性基（Leaving
group）を表わし、そしてR1、R2及びR3は上記
の意味を有する〕
の化合物をグアニジンと反応させるか、
ｂ 一般式
〔式中、Ｘは塩素もしくは臭素原子またはア
ルキルメルカプト、アルキルスルホニルもしく
はアミノ基を表わし（少なくとも１個のＸはア
ミノ基以外のものを表わす）、そしてR1，R2及
びR3は上記の意味を有する〕
の化合物をアンモニアと反応させるか、
ｃ 一般式
〔式中、X1は塩素もしくは臭素原子または
ヒドロキシ基を表わし、そしてR1，R2及びR3
は上記の意味を有する〕
の化合物における置換基X1を還元的に除去す
るか、或いは
ｄ ｎが０を表わす上記式の化合物をＮ−酸化
に付し、
そして必要に応じてかくして得られた式の化
合物を塩に変えることによつて製造される。
本発明の態様ａ）に従えば、式ａまたはｂ
の化合物はグアニジンと反応させられる。式ｂ
の化合物における記号R5は離脱性基を表わす。
かかる離脱性基の例は、エーテル基（例えばメト
キシ及びエトキシ基の如き低級アルキル基）、チ
オエーテル基（例えば低級アルキルチオ基）及び
第一級または第二級アミンから誘導されたアミノ
基である。かゝるアミノ基の例は、）第一級脂
肪族、アリール−脂肪族または芳香族アミンから
誘導された基、例えば（低級アルキル）アミノ、
ベンジルピリミジン及びナフチルアミノの如きア
リールアミノ基、但し特にフエニルアミノ（アニ
リノ）、その際該フエニル環は場合によつては１
個またはそれ以上のハロゲン、低級アルキルまた
は低級アルコキシ置換基を有する、並びに）第
二級脂肪族、芳香族または複素環式アミンから誘
導された基、例えばＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）
アミノ及びＮ−（低級アルキル）−Ｎ−アリールア
ミノ基、例えばＮ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ
（Ｎ−メチルアニリノ）、その際該フエニル環は場
合によつては１個またはそれ以上のハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を有す
る、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジノ及びモ
ルホリノである。アニリノ基がR5によつて表わ
される特に好適な離脱性基である。
式ａまたはｂの化合物とグアニジンとの反
応はそれ自体公知の方法に従つて行なうことがで
きる（例えばベルギー特許明細書第594131号、同
第671982号及び同第746846号参照）。例えばこの
反応はアルカノール（例えばメタノールもしくは
エタノール）、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはＮ−メチルピラゾロンの如き
溶媒中にて、約25℃〜200℃、好ましくは50℃〜
170℃で行なうことができる。
式ｂの化合物は、上記の反応条件下で、一般
式
〔式中、R1，R2，R3及びR5は上記の意味を有
する〕
の互変異性化合物からその場で生成させることが
できる。式ｂ及びｃの化合物はシスもしくは
トランス異性体としてまたはその混合物として存
在し得る。
本発明の態様ｂ）に従い、式の化合物をアン
モニアと反応させて、ピリミジン環における臭
素、塩素、アルキルメルカプトまたはアルキルス
ルホニル置換基をアミノ基と置換する。この反応
はアルカノール溶液、特にメタノール溶液中で
（例えば反応成分としてメタノール性アンモニア
を用いて）有利に行なわれる。この反応は約80℃
乃至200℃間、特に約100℃乃至150℃間の温度で
有利に行なわれる。この温度はメタノールの沸点
以上であるために、反応を密閉系（例えばオート
クレープ）中にて行なう。
本方法の態様ｃ）に従えば、式の化合物の存
在する臭素または塩素原子の除去は、還元剤例え
ばヨウ化水素、もしくは触媒的に活性化した水素
（例えばアルコール中のパラジウム）または亜鉛
及び氷酢酸もしくはアマルガム化した亜鉛／水酸
化ナトリウムで処理して行なうことができる。
X1がヒドロキシ基を表わす場合、式の化合物
を例えば１−フエニル−５−クロルテトラゾール
と反応させ、次いで生じた１−フエニルテトラゾ
ール−５−イルエーテルをパラジウム／炭素上で
水素添加することができる。また式の化合物を
まずトリエチルアミンの存在下において臭化シア
ンと反応させ、次にこの反応生成物をパラジウ
ム／炭素の存在下において水素添加することがで
きる。
本方法の態様ａ），ｂ）及びｃ）により、ｎが
０を表わし、そしてR1，R2及びR3が上記の意味
を有する式の化合物が誘導される。態様ｃ）の
場合には、式の好適な出発物質はR3がフツ素
塩素または臭素原子を表わすものである。
本方法の態様ｄ）によれば、ｎが０を表わす上
記式の化合物のＮ−酸化は、その自体公知の方
法に従い、通常のＮ−酸化剤を用いて行なうこと
ができる。特に好適なＮ−酸化剤は、過安息香
酸、特にｍ−クロル過安息香酸である。このＮ−
酸化は例えば塩素化された炭化水素（例えばクロ
ロホルムもしくは塩化メチレン）、アルカノール
（例えばメタノールもしくはエタノール）、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水また
はジオキサンの如き不活性溶媒中で行なうことが
できる。このＮ−酸化は室温乃至溶媒の沸点間の
温度、有利には約10℃乃至約60℃間の温度で容易
に行なわれる。約10℃乃至約20℃の温度が好まし
い。
得られたＮ−オキシドを常法において酸化混合
物から単離することができる。Ｎ−酸化剤として
ｍ−クロル過安息香酸または過安息香酸を用いた
場合、酸化混合物を弱水−アルカリ性溶媒（例え
ば重酸化ナトリウム水溶液）で抽出し、得られた
水性抽出液を沈殿させるために過剰の酸で酸性に
し、そして過剰の酸を別した後、液を中性ま
たはやゝ塩基性にすることが有利であることがわ
かつた。
一般にこのＮ−酸化により一般式
及び
〔式中、R1，R2及びR3は上記の意味を有す
る〕
のN1−及びN3−オキシドの混合物が誘導され
る。
上記の異性体生成物の分離及び精製は、クロマ
トグラフ（例えばカラムクロマトグラフ）及び／
または再結晶、好ましくは有極性溶媒例えばアル
カノール、水等から再結晶によつて行なうことが
できる。
式の化合物は、無機酸（例えば塩化水素酸、
硫酸、リン酸等）または有機酸（例えばギ酸、酢
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等）で処理して、酸付加塩、特に薬
剤調製物において通常の塩に変えることができ
る。
本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体（即ち上記式の化合物及びその酸付加
塩）は抗菌活性（antibacterial activity）を有す
る。これらはバクテリアのジヒドロフオレート還
元酵素（dihydrofolate reductase）を抑制し、ス
ルホンアミド類、例えばスルフイソキサゾール、
スルフアジメトキシン、スルフアメトキサゾー
ル、４−スルフアニルアミド−５，６−ジメトキ
シ−ピリミジン、２−スルフアニルアミド−４，
５−ジメチル−ピリミジン、スルフアキノキサリ
ン、スルフアダイアジン、スルフアモノメトキシ
ン、２−スルフアニルアミド−４，５−ジメチル
−イソキサゾール並びに例えばプテリジン誘導体
の如き葉酸合成に含まれる酵素に対する他の抑制
剤の抗菌活性に相剰作用する。
上記のベンジルピリミジン誘導体の一種または
それ以上とスルホンアミド類との配合物は、経
口、肛門部または非経腸投与に適した形態で医薬
として用いることができる。式の化合物対スル
ホンアミドの比は、例えば１：40（重量部）乃至
１：１（重量部）間の広い範囲に亘つて変えるこ
とができ、好ましくは１：２乃至１：10間の比で
ある。
かくして例えば錠剤には式の化合物80mg及び
スルフアメトキサゾール400mgを含ませることが
でき、子供用の錠剤には式の生成物20mg及びス
ルフアメトキサゾール100mgを含ませることがで
き、そしてシロツプ（５ml当り）には式の化合
物40mg及びスルフアメトキサゾール200mgを含ま
せることができる。
本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は高度の抗菌活性またはスルホンアミドと
の組合せにおいて顕著な相剰効果を有する。これ
らはまた良好な適合性を有する。
本発明のベンジルピリミジン誘導体の高度の抗
菌活性は以下に述べる比較実験データから明らか
である。：
〔供試化合物〕
化合物Ａ：２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム
−３，５−ジメトキシベンジル）ピリ
ミジン（本発明の化合物）
化合物Ｂ：２，４−ジアミノ−５−（５−ブロム
−３，４−ジメトキシベンジル）ピリ
ミジン（西独国特許出願公開第
2065367号明細書の実施例75及び87に
記載の化合物）
化合物Ｃ：２，４−ジアミノ−５−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピリミジン
（一般名：トリメトプリム）（特公昭42
−16632号公報の実施例４及び特公昭
46−2334号公報の実施例３に記載の化
合物）
化合物Ｄ：スルフアメトキサゾール（スルホンア
ミド型抗菌剤）
〔実験方法〕
実験 ：
体重15〜16ｇのアルビノ（Albino）マウスに、
致死量の１〜４倍量を含むブロス（broth）中の
ストレプトコツカス・パイオゲネス
（Streptococcus pyogenes）、デイプロコツカ
ス・ニユウモニアエ（Diplococcus
pneumonide）、大腸菌（E.coli）又はプロテウ
ス・ブルガリス（Proteus vulgaris）の８時令培
養物１mlを用いてて腹腔内感染させた。動物を各
群５匹づつに分けた。化合物Ａ，Ｂ又はＣと化合
物Ｄの混合物〔混合比率（重量）として１：２又
は１：５を使用〕をアラビアゴム中の懸濁液とし
て胃チユーブにより下記時間に投与した。
ａ ストレプトコツカス・パイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ブルガリス感染の２時間前と
３時間後。
ｂ デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の３時間前と３時間後。
対照群の動物（マウス10匹）には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ブルガリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少なくとも
85％が死んだ。
感染の４日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値（動物の50％が治癒する投与量）を
計算した。結果を下記表１に示す。
The present invention relates to benzylpyrimidine derivatives.
More particularly, the present invention relates to benzylpyrimidine derivatives, methods for their production, and antimicrobial compositions containing the derivatives. The benzylpyrimidine derivatives provided by the present invention have the general formula [In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a C 1-3 alkyl group, R 3 represents a halogen atom, and A
represents an oxygen atom bonded to one of the ring nitrogen atoms, and n represents 0 or 1] and salts thereof. The term " C1-3 alkyl" as used in the present invention means methyl, ethyl, propyl and isopropyl. A preferred group of compounds of the above formula consists of those in which n represents 0. Also suitable are compounds of the formula in which R 3 represents a bromine or fluorine atom. Of particular interest is 2,4-diamino-5-[4-(bromo or fluoro)-3,5-dimethoxybenzyl]-pyrimidine. According to the method provided by the present invention, the above benzylpyrimidine derivatives (i.e. compounds of the above formula and salts thereof) have the general formula a or [In the formula, R 4 represents a lower alkyl group,
or both R 4 together represent a lower alkyl group, and R 5 is a leaving group.
and R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above] with guanidine, or b [Wherein, X represents a chlorine or bromine atom, or an alkylmercapto, alkylsulfonyl, or amino group (at least one X represents something other than an amino group), and R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings. ] with ammonia, or c with general formula [In the formula, X 1 represents a chlorine or bromine atom or a hydroxy group, and R 1 , R 2 and R 3
has the above meaning] by reductively removing the substituent X 1 in the compound, or subjecting the compound of the above formula in which d n is 0 to N-oxidation, and optionally the thus obtained prepared by converting a compound of formula into a salt. According to aspect a) of the invention, formula a or b
The compound is reacted with guanidine. formula b
The symbol R 5 in the compound represents a leaving group.
Examples of such leaving groups are ether groups (eg lower alkyl groups such as methoxy and ethoxy groups), thioether groups (eg lower alkylthio groups) and amino groups derived from primary or secondary amines. Examples of such amino groups are) groups derived from primary aliphatic, aryl-aliphatic or aromatic amines, such as (lower alkyl)amino,
Arylamino groups such as benzylpyrimidine and naphthylamino, but especially phenylamino (anilino), where the phenyl ring is optionally 1
having one or more halogen, lower alkyl or lower alkoxy substituents, and) groups derived from secondary aliphatic, aromatic or heterocyclic amines, such as N,N-di(lower alkyl)
Amino and N-(lower alkyl)-N-arylamino groups, such as N-methyl-N-phenylamino (N-methylanilino), where the phenyl ring optionally carries one or more halogens, lower alkyl or pyrrolidine, piperidine, piperazino and morpholino with lower alkoxy substituents. The anilino group is a particularly preferred leaving group represented by R 5 . The reaction of compounds of formula a or b with guanidine can be carried out according to methods known per se (see, for example, Belgian Patent Specifications No. 594131, Belgian Patent Specification No. 671982 and Belgian Patent Specification No. 746846). For example, the reaction may be carried out in a solvent such as an alkanol (e.g. methanol or ethanol), dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrazolone, preferably from about 25°C to 200°C, preferably from 50°C to
It can be carried out at 170°C. Compounds of formula b, under the reaction conditions described above, have the general formula [wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 5 have the meanings given above] It can be generated in situ from a tautomeric compound of the following. Compounds of formula b and c may exist as cis or trans isomers or as mixtures thereof. According to embodiment b) of the invention, a compound of formula is reacted with ammonia to replace the bromine, chlorine, alkylmercapto or alkylsulfonyl substituent on the pyrimidine ring with an amino group. This reaction is advantageously carried out in an alkanolic solution, especially a methanol solution (for example using methanolic ammonia as reaction component). This reaction is approximately 80℃
It is advantageously carried out at temperatures between about 100°C and 150°C, especially between about 100°C and 150°C. Since this temperature is above the boiling point of methanol, the reaction is carried out in a closed system (for example an autoclave). According to embodiment c) of the process, the removal of the bromine or chlorine atoms present in the compound of formula is carried out using reducing agents such as hydrogen iodide, or catalytically activated hydrogen (such as palladium in alcohol) or zinc and ice. This can be done by treatment with acetic acid or amalgamated zinc/sodium hydroxide.
When X 1 represents a hydroxy group, it is possible to react the compound of formula with e.g. 1-phenyl-5-chlorotetrazole and then hydrogenate the resulting 1-phenyltetrazol-5-yl ether over palladium/carbon. can. It is also possible to first react a compound of formula with cyanogen bromide in the presence of triethylamine and then hydrogenate the reaction product in the presence of palladium on carbon. Embodiments a), b) and c) of the process lead to compounds of the formula in which n represents 0 and R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above. In the case of embodiment c), suitable starting materials of the formula are those in which R 3 represents a fluorine, chlorine or bromine atom. According to embodiment d) of the process, the N-oxidation of the compounds of the above formula in which n represents 0 can be carried out using customary N-oxidizing agents according to methods known per se. A particularly suitable N-oxidizing agent is perbenzoic acid, especially m-chloroperbenzoic acid. This N-
Oxidation can be carried out in an inert solvent such as a chlorinated hydrocarbon (eg chloroform or methylene chloride), an alkanol (eg methanol or ethanol), dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water or dioxane. This N-oxidation is readily carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent, preferably between about 10°C and about 60°C. Temperatures of about 10°C to about 20°C are preferred. The N-oxide obtained can be isolated from the oxidation mixture in conventional manner. When m-chloroperbenzoic acid or perbenzoic acid is used as the N-oxidizing agent, the oxidized mixture is extracted with a weak water-alkaline solvent (e.g. aqueous sodium bioxide solution) and the resulting aqueous extract is precipitated. It has been found to be advantageous to acidify with excess acid and, after separating off the excess acid, to render the liquor neutral or slightly basic. Generally, this N-oxidation results in the general formula as well as A mixture of N 1 - and N 3 -oxides is derived, in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above. Separation and purification of the above isomeric products can be achieved by chromatography (e.g. column chromatography) and/or
Alternatively, it can be carried out by recrystallization, preferably from a polar solvent such as alkanol, water, etc. Compounds of formula
sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) to form acid addition salts. , especially in pharmaceutical preparations, into the common salts. The benzylpyrimidine derivatives (ie, the compounds of the above formula and their acid addition salts) provided by the present invention have antibacterial activity. They inhibit bacterial dihydrofolate reductase and contain sulfonamides, such as sulfisoxazole.
Sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, 4-sulfanilamide-5,6-dimethoxy-pyrimidine, 2-sulfanilamide-4,
5-dimethyl-pyrimidine, sulfaquinoxaline, sulfadiazine, sulfamonomethoxine, 2-sulfanilamide-4,5-dimethyl-isoxazole as well as other enzymes involved in folic acid synthesis such as pteridine derivatives. Has a additive effect on the antibacterial activity of the inhibitor. A combination of one or more of the above benzylpyrimidine derivatives and a sulfonamide can be used as a medicament in a form suitable for oral, anal or parenteral administration. The ratio of compound of formula to sulfonamide can vary over a wide range, for example between 1:40 (parts by weight) and 1:1 (parts by weight), preferably between 1:2 and 1:10. It is. Thus, for example, a tablet may contain 80 mg of the compound of the formula and 400 mg of sulfamethoxazole, a tablet for children may contain 20 mg of the product of the formula and 100 mg of sulfamethoxazole, and a syrup (per 5 ml) can contain 40 mg of the compound of formula and 200 mg of sulfamethoxazole. The benzylpyrimidine derivatives provided by the present invention have a high degree of antibacterial activity or a pronounced synergistic effect in combination with sulfonamides. They also have good compatibility. The high degree of antibacterial activity of the benzylpyrimidine derivatives of the present invention is evident from the comparative experimental data described below. : [Test compound] Compound A: 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)pyrimidine (compound of the present invention) Compound B: 2,4-diamino-5-(5-bromo-3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidine (West German Patent Application No.
Compounds described in Examples 75 and 87 of Specification No. 2065367) Compound C: 2,4-diamino-5-(3,4,5
-trimethoxybenzyl)pyrimidine (generic name: trimethoprim)
-Example 4 of Publication No. 16632 and Tokukosho
Compound described in Example 3 of Publication No. 46-2334) Compound D: Sulfamethoxazole (sulfonamide type antibacterial agent) [Experimental method] Experiment: Albino mice weighing 15 to 16 g were
Streptococcus pyogenes, Diplococcus niumoniae in broth containing 1 to 4 times the lethal dose
pneumonide), E. coli, or Proteus vulgaris. Animals were divided into groups of 5 animals. A mixture of compound A, B or C and compound D (using a mixing ratio (weight) of 1:2 or 1:5) was administered as a suspension in gum arabic via gastric tube at the following times. a 2 hours before and 3 hours after infection with Streptococcus pyogenes, E. coli and Proteus vulgaris. b In the case of Deiprochotcus pneumoniae infection, 3 hours before and 3 hours after infection. Control group animals (10 mice) received no drug. Streptococcus pyogenes,
control animals infected with E. coli or Proteus vulgaris at 24 hours post-infection, and control animals infected with Deiprococcus pneumoniae at 48 hours post-infection, compared to untreated animals.
85% died. Four days after infection, the number of surviving animals was determined and the CD 50 value (dose that cured 50% of the animals) was calculated. The results are shown in Table 1 below.
【表】
実験 ：
Ａ マウス
体重15〜16ｇのアルビノ（Albino）マウス
に、致死量の１〜４倍量を含むブロス
（broth）中のストレプトコツカス・パイオゲネ
ス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコ
ツカス・ニユウモニアエ（Strepto−coccus、
pneumoniae）、大腸菌（E.coli）、クレブシエ
ラ・ニユウモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）又はサルモネラ・タイフ
イ・ムリウム（Salmonella typhi murium）の
８時令培養物１mlを用いて腹腔内感染させた。
動物を各群５匹づつに分けた。化合物Ａ又は化
合物Ｃをアラビアゴム中の懸濁液として胃チユ
ーブにより下記時間に投与した。
ａ ストレプトコツカス・パイオゲネス、大腸
菌及びプロテウス・ミラビリス感染の場合に
は、感染の２時間前と３時間後。
ｂ デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の
場合には、感染の３時間前と３時間後。
ｃ クレブシエラ・ニユウモニアエ感染の場合
には、感染直後。
ｄ サルモネラ・タイフイ・ムリウム感染の場
合には、感染の１時間前と18，26，48，72及
び96時間後。
対照群の動物（マウス10匹）には薬剤を投与
しなかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネ
ス、大腸菌又はプロテウス・ミラビリスを感染
させた対照群動物は感染の24時間後に、そして
デイプロコツカス・ニユウモニアエを感染させ
た対照群動物は感染の48時間後に、未処置動物
の少なくとも85％が死んだ。
感染の４日後に、生存している動物の数を確
認してCD50値（動物の50％が治癒する投与
量）を計算した。
サルモネラ・タイフイ・ムリウムで感染させ
た場合、活性は、処置動物と対照動物の生存時
間の比較（百分率基準）により、感染の８日目
と16日目に決定した。これらのデータから
CD50値を計算した。
Ｂ ラツト
体重150〜200ｇのフユリンスドルフSPFラツ
トに、ブロス中のスタフイロコツカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）
の16時令培養物３mlを用いて静脈内感染させ
た。動物を各群５匹づつに分け、アラビアゴム
中に懸濁させた供試化合物で胃チユーブにより
経口的に処置した。スタフイロコツカス・アウ
レウスによつて生じた腎炎に対する供試化合物
の化学療法的効果を、処置動物と対照動物にお
ける特定の腎変質の激しさを比較することによ
り百分率基準で決定した。腎変質の激しさを50
％減ずる化合物の量として定義されるCD50値
を計算した。
上記Ａ及びＢの結果を下記表２に示す。[Table] Experiment: A Mouse Albino mice weighing 15 to 16 g were infected with Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae in broth containing 1 to 4 times the lethal dose. (Streptococcus,
pneumoniae), E. coli, Klebsiella pneumoniae
Intraperitoneal infections were performed using 1 ml of an 8-year-old culture of Salmonella pneumoniae, Proteus mirabilis, or Salmonella typhi murium.
Animals were divided into groups of 5 animals. Compound A or Compound C was administered as a suspension in gum arabic via gastric tube at the following times. a For Streptococcus pyogenes, E. coli and Proteus mirabilis infections, 2 hours before and 3 hours after infection. b In the case of Deiprochotcus pneumoniae infection, 3 hours before and 3 hours after infection. c In the case of Klebsiella pneumoniae infection, immediately after infection. d. In the case of Salmonella typhimurium infection, 1 hour before and 18, 26, 48, 72 and 96 hours after infection. Control group animals (10 mice) received no drug. control animals infected with Streptococcus pyogenes, E. coli, or Proteus mirabilis at 24 hours post-infection, and control animals infected with Deiplococcus niumoniae 48 hours post-infection at least 85% of the untreated animals. died. Four days after infection, the number of surviving animals was determined and the CD 50 value (dose that cured 50% of the animals) was calculated. When infected with Salmonella typhi Murium, activity was determined on days 8 and 16 of infection by comparing the survival times of treated and control animals (on a percentage basis). From these data
CD50 values were calculated. B. Rats Fühlinsdorf SPF rats weighing 150-200 g were infected intravenously with 3 ml of a 16-year-old culture of Staphylococcus aureus in broth. Animals were divided into groups of 5 and treated orally via gastric tube with the test compound suspended in gum arabic. The chemotherapeutic effect of the test compounds on nephritis caused by Staphylococcus aureus was determined on a percentage basis by comparing the severity of specific renal alterations in treated and control animals. Increase the severity of renal degeneration to 50
The CD50 value, defined as the amount of compound reduced by %, was calculated. The results of A and B above are shown in Table 2 below.
【表】
本発明によつて提供される方法に用いる出発物
質は、これらが未知のものであるが、または後記
の実施例に記載されていなくとも、実施例に述べ
た方法と同様にして製造することができる。
以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。
実施例 １
無水メタノール220ml中のナトリウム16.7ｇの
溶液をジメチルスルホキシド110mlに溶解した４
−ブロム−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシ
メチル）−ケイ皮酸ニトリル200ｇで処理し、内部
温度が70℃になるまで、油浴（70℃）上で加熱し
た。この混合物をこの温度で更に１時間撹拌し
た。次に撹拌しながらグリニジン炭酸塩63.5ｇを
加え、この混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱した。この間に約120mlのメタノール
が連結された水分離器中に凝集された。混合物を
110℃で更に１時間撹拌し、次いで５℃に冷却
し、水250mlで処理し、冷却しながら0.5時間撹拌
した。生じた沈殿物を直空下で過し、冷水及び
ベンゼンで十分に洗浄した。結晶を1N塩酸約
1000mlと共に砕解し、吸引過し、生じた２，４
−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメト
キシベンジル）−ピリミジン塩酸塩を熱水（木
炭）から再結晶した；融点280〜285℃。
この塩酸塩を3N水酸化アンモニウム400ml中に
て室温で30分間撹拌した。結晶した２，４−ジア
ミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−ピリミジンを吸引別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて70℃で15時間乾燥した；融点
234〜235℃。
出発物質は次の如くして製造した：
塩化チオニル238ｇを無水ベンゼン1200ml及び
ジメチルホルムアミド25ml中の４−ブロム−３，
５−ジメトキシ安息香酸460ｇの懸濁液に滴下
し、この混合物を撹拌しながら還流下で３時間加
熱した。生じた溶液を真空下で蒸発乾固させた。
残渣を無水ベンゼン100mlに２回溶解し、各度に
溶媒を除去した。残渣を少量のベンゼンに溶解
し、この溶液を過し、次に低沸点の石油エーテ
ルで処理した。沈殿した酸塩化物を真空下で別
し、そして乾燥した；融点128〜130℃。
４−ブロム−３，５−ジメトキシベンゾイルク
ロライド10ｇを無水キシレン1000mlに溶解した。
窒素ガスを通気しながら５％パラジウム／硫酸バ
リウム10ｇを加え、次にこの混合物に窒素を更に
30分間吹き込んだ。次いで121℃で撹拌しながら
この混合物に水素を導入した。反応過程を生じた
塩化水素の滴定によつて追跡した。約６時間後
（塩化水素の理論量の90％が遊離した）、反応を止
め、懸濁液を窒素下にて冷却し、触媒を真空下で
別した。液をその容量の半分に濃縮し、40％
重亜硫酸ナトリウム溶液1.5と共に２時間はげ
しく撹拌し、次いで一夜放置した。生じた濃い懸
濁液を水で希釈し、水相をベンゼンで洗浄し、撹
拌し且つ冷却しながら50％水酸化ナトリウム溶液
でPH値10に調節した。このアルデヒドを真空下で
過し、ベンゼンに溶解した。この溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。ヘブタンから再結晶した後、４−ブロム−
３，５−ジメトキシベンズアルデヒドは112〜113
℃の融点をもつていた。
無水メタノール500mlに溶解した蒸留したβ−
メトキシプロピオニトリル160ｇ及び４−ブロム
−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド233ｇを
無水メタノール400ml中のナトリウム11.0ｇの溶
液に加えた。還流下で３時間沸騰させた後、溶液
（もはやアルデヒドを検出できなかつた）を冷却
し、冷蔵庫中に一夜放置した。生じた結晶を吸引
別し、少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥
した。メタノールから再結晶した後、４−ブロム
−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチル）−
ケイ皮酸ニトリルは113〜114℃の融点をもつてい
た。
参考例 １
４−クロル−３，５−ジメトキシ−α−シアノ
−ヒドロシンナムアルデヒドジメチルアセタール
21ｇを1Nメタノール性グアニジン溶液140mlと共
に1.5時間還流下に加熱した。次に溶媒を油浴上
にて160℃で留去し、残渣をこの温度で、結晶性
の塊に完全に固化するまで、15〜20分間加熱し
た。この塊を水80〜100mlでスラリにし、そして
吸引過した。融点218℃の２，４−ジアミノ−
５−（４−クロル−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−ピリミジンが得られた。
精製するために、この生成物を酢酸150mlに溶
解し、この溶解を冷却し、晶出した酢酸塩を吸引
別した。この結晶を熱水150mlに溶解し、この
溶解を加熱しながら木炭で処理した。塩基をアン
モニアで処理して液から再沈殿させた；融点
222〜223℃。
出発物質は次の如くして製造した：
アセト酢酸メチル227ｇ及び炭酸メチル196ｇを
メタノール670ml中のナトリウム45ｇの溶液に加
えた。この混合物を撹拌しながら還流下に５時間
加熱した。冷却後、混合物からナトリウム塩を吸
引別した。母液の濃縮によつてナトリウム塩の
第二及び第三のフラクシヨンが得られた。合わせ
たナトリウム塩フラクシヨンの濃縮した水溶液を
酢酸で酸性にし、融点126℃の６−メチル−シク
ロヘキサジオン−２，４−カルボン酸メチルエス
テルを得た。
６−メチル−シクロヘキサジオン−２，４−カ
ルボン酸メチルエステル121ｇをジメチルホルム
アミド650mlに溶解した。この溶液を氷／塩混合
物に浸漬し、０〜５℃で撹拌しながら塩化スルフ
リル196ｇで２時間にわたり滴下処理した。次に
混合物を０〜５℃で更に１時間、室温で数時間撹
拌した。次いでこの混合物を2.5時間80℃に加熱
し、溶媒を水浴上にて減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル700mlに溶解した。この溶液を水各300ml
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。結晶性の残渣をトルエン300〜400
mlから再結晶し、融点122〜125℃の３−クロル−
２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチ
ルエステルを得た。分析試料はトルエンからくり
返し再結晶して得られ、このものは129℃の融点
をもつていた。
３−クロル−２，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ル安息香酸メチルエステル143ｇを3N水酸化ナト
リウム溶液１と共に30分間還流下に加熱した。
この混合物を10N硫酸400mlで注意して酸性に
し、硫酸アンモニウム300〜400ｇの添加により４
−クロル−３，５−ジヒドロキシトルエンを塩析
した。酢酸エチルで抽出しそして溶媒を減圧下で
蒸発させた後、残渣を水から結晶化させた。融点
138〜139℃の４−クロル−３，５−ジヒドロキシ
トルエンが得られた。
４−クロル−３，５−ジヒドロキシトルエン
126.5ｇをメタノール150mlに溶解し、硫酸ジメチ
ル182mlで処理した。次に水180ml中の水酸化ナト
リウム92ｇの溶液を40〜45℃で撹拌しながら45〜
60分間にわたり滴下した。この混合物を還流下に
20分間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテル
で抽出し、最終的に融点72℃の４−クロル−３，
５−ジメトキシトルエンを得た。
４−クロル−３，５−ジメトキシトルエン77.5
ｇをピリジン1030mlに溶解した。この溶液を還流
下に加熱し、熱水3100ml中の過マンガン酸カリウ
ム197ｇの溶液で１時間にわたり滴下処理した。
この混合物を還流下で更に30分間加熱した。次に
ピリジン／水混合物1700mlを留去した。残渣を熱
時吸引別し、冷却後、液を10N硫酸600mlで
酸性にした。沈殿物を別し、エーテルで抽出
し、未反応の出発物質を回収した。融点240℃の
４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸が得ら
れた。
４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸97
ｇ、塩化チオニル64ｇ及びジメチルホルムアミド
３mlを2.5時間還流下に加熱した。生じた酸塩化
物をリグロイン（沸点60〜120℃）500mlから結晶
化させ、パラフイン及びソーダライム上で乾燥し
た；融点102〜103℃。
上記の酸塩化物28ｇを塩化メチレン200mlに溶
解し、この溶液を０〜５℃に冷却した。トリエチ
ルアミン12ｇ、次いでエチレンイミン5.6ｇを撹
拌しながら20分間にわたり０〜５℃で滴下した。
次にこの混合物を水で振り出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をテト
ラヒドロフラン300mlに溶解し、−５℃〜０℃で水
素化リチウムアルミニウム1.8ｇにより還元し
た。45分後、5N硫酸130mlを滴下し、次にこの混
合物を還流下に30分間加熱した。その際に硫酸ア
ンモニウム75ｇを加え、有機層を分離し、融点
119℃の４−クロル−３，５−ジメトキシベンズ
アルデヒドを得た。
メタノール性ナトリウムメチレート溶液（メタ
ノール100mlにナトリウム1.15ｇを溶解して製造
したもの）、β−メトキシプロピオニトリル17ｇ
及び４−クロル−３，５−ジメトキシベンズアル
デヒド20ｇの混合物を還流下に3.5時間加熱し
た。冷却した際、３，５−ジメトキシ−４−クロ
ル−α−（メトキシメチル）−ケイ皮酸ニトリルが
晶出した；融点112〜113℃。
メタノール70ml中のナトリウム4.6ｇの溶液を
３，５−ジメトキシ−４−クロル−α−（メトキ
シメチル）−ケイ皮酸ニトリルで処理した。この
混合物を還流下に24時間加熱し、水の添加によつ
て反応を止め、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を２−ブロパ
ノールから結晶させた。融点84℃の４−クロル−
３，５−ジメトキシ−α−シアノ−ヒドロシンナ
ムアルデヒドジメチルアセタールが得られた。
参考例 ２
無水エタノール32ml中のナトリウム0.5ｇの溶
液をグアニジン塩酸塩2.11ｇ及び３−アニリノ−
２−（４−クロル−３，５−ジメトキシベンジ
ル）−アクリロニトリル2.4ｇで処理し、窒素下に
て撹拌しながら20時間沸騰させた。エタノールを
減圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、真空下で
別し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミド／メ
タノールから再結晶した。融点232℃の２，４−
ジアミノ−５−（４−クロル−３，５−ジメトキ
シベンジル）−ピリミジンが得られた。
出発物質は次の如くして製造した：
４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸25ｇ
及び塩化チオニル50mlの混合物を還流下に１時間
加熱し、透明な溶液にした。この混合物をを減圧
下で蒸発乾固させ、残渣をベンゼンに溶解し、ベ
ンゼンを留去し、残渣を再びベンゼンに溶解し
た。この溶液にエタノール300mlを滴下した。こ
の混合物を還流下で30分間沸騰させ、蒸発乾固さ
せ、残渣をベンゼンに溶解した。ベンゼン溶液を
水、重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／
石油エーテルから再結晶した後、融点100〜102℃
の４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸エチ
ルエステルが得られた。
無水ジメチルスルホキシド35ml中のジメチルス
ルホン9.4ｇ及び水素化ナトリウム（油中の50％
分散体）3.6ｇの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で２時間撹拌した。加熱を止
め、４−クロル−３，５−ジメトキシ安息香酸エ
チルエステル12.2ｇを加え、温度は63℃に上昇し
た。この混合物を室温で更に1.5時間撹拌し、水
200mlで希釈し、水溶液を酢酸エチル100mlと共に
振盪し、木炭上で過し、冷蔵庫に一夜放置し
た。沈殿した4′−クロル−3′，5′−ジメトキシ−
２−メチルスルホニル−アセトフエノンは、酢酸
エチル／石油エーテルから再結晶した後、189〜
190℃の融点をもつていた。
エタノール３ml及び水10ml中の4′−クロル−
3′，5′−ジメトキシ−２−メチルスルホニル−ア
セトフエノン4.7ｇの懸濁液を水４ml中のホウ水
素化ナトリウム0.2ｇの溶液（水酸化ナトリウム
0.1ｇを添加した）で処理した。この混合物を室
温で２時間撹拌し、氷で冷却し、真空下で別
し、氷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
融点171℃の４−クロル−３，５−ジメトキシ−
α−（メチルスルホニル−メチル）−ベンジルアル
コールが得られた。
無水ジメチルスルホキシド10ml中のナトリウム
メチレート0.6ｇ、４−クロル−３，５−ジメト
キシ−α−（メチルスルホニル−メチル）−ベンジ
ルアルコール2.9ｇ及びアニリノプロピオニトリ
ル1.6ｇの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら40℃で５時間撹拌し、水100mlに注ぎ込
み、酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル溶
液を乾燥し、そして蒸発させた。酸化アルミニウ
ム上で精製し、酢酸エチルから再結晶した後、融
点192〜194℃の３−アニリノー２−（４−クロル
−３，５−ジメトキシベンジル）−アクリロニト
リルが得られた。
参考例 ３
β−メトキシプロピオニトリル1.6ｇ及び４−
フルオル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド
1.65ｇを無水メタノール15ml中のナトリウム金属
0.11ｇの溶液に溶解し、還流下に３時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン50ml
及び水10mlに採り入れた。水相をベンゼン各20ml
で２回洗浄した。合液したベンゼン抽出液を乾燥
し、そして蒸発させた。生じた４−フルオル−
３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチレン）−
ヒドロケイ皮酸ニトリルを次の反応に用いた。
無水メタノール４mlにナトリウム0.17ｇの溶液
をジメチルスルホキシド２mlに溶解した４−フル
オル−３，５−ジメトキシ−α−（メトキシメチ
レン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル1.50ｇで処理し
た。この混合物を内部温度が70℃になるまで、70
℃で油浴上で加熱した。この混合物をこの温度で
更に１時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩0.64
ｇを加え、混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱し、この間にメタノールを、連結され
た水分離器に凝集させた。１時間後、この混合物
を冷却し、水で処理し、30分間撹拌した。生じた
沈殿物を真空下で別し、冷水及びベンゼンで洗
浄した。メタノールから再結晶した後、融点216
〜220℃の２，４−ジアミノ−５−（４−フルオル
−３，５−ジメトキシベンジル）−ピリミジンが
得られた。
出発物質は次の如くして製造した：
ナトリウム13.8ｇをメタノール900mlに溶解し
た。この溶液に３−ヒドロキシ−５−ケト−３−
シクロヘキセンカルボン酸46.8ｇを加えた。この
混合物を撹拌し、冷却浴で−４℃乃至−８℃間に
保持し、アニリン27.9ｇ、水450ml、濃塩酸72ml
及び水90ml中の亜硝酸ナトリウム21.0ｇから製造
したフエニルジアゾニウムクロライド溶液で30分
間にわたり処理した。この混合物を更に１時間−
５℃〜−10℃で撹拌した。生じた赤色の沈殿物を
真空下で別し、水約1000mlで洗浄した。融点
218℃の３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニ
ルアゾ−３−シクロヘキセンカルボン酸が得られ
た。
３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ
−３−シクロヘキセンカルボン酸60ｇ、メタノー
ル200ml、ベンゼン1200ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸５ｇを共に水分離器上で還流下に18時間加
熱した。冷却後、溶液を５％重炭酸ナトリウム溶
液500mlで洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、酸
化アルミニウムカラム（500ｇ、活性度）で精
製した。酢酸エチルを蒸発させた後、融点144℃
（ベンゼン／石油エーテルから結晶化）の３−ヒ
ドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ−３−シ
クロヘキセンカルボン酸メチルエステルが得られ
た。
３−ヒドロキシ−５−ケト−４−フエニルアゾ
−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
54.8ｇ、アセトアミド120ｇ及びブロムコハク酸
イミド2.0ｇをクロロホルム600ml中で撹拌し、ク
ロロホルム400mlに溶解した臭素32.0ｇで滴下処
理した。反応温度は35℃以下に保持した。アセト
アミド臭化水酸塩の分離が直ちに始つた。この混
合物を室温で更に30分間撹拌し、アセトアミド臭
化水酸塩を別した。液を蒸発乾固させ、残渣
を少量のエタノールに採り入れ、真空下で過
し、エタノールで洗浄した。融点216〜218℃の
３，５−ジヒドロキシ−４−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステルが得られた。
３，５−ジヒドロキシ−４−フエニルアゾ−安
息香酸メチルエステル27.2ｇ、メタノール150ml
及び硫酸ジメチル64ｇの混合物を撹拌しながら水
50ml中の水酸化ナトリウム23ｇの溶液で45分間に
わたり処理した。冷却浴を用いて温度が55℃を超
ないように注意した。この混合物を室温で更に１
時間撹拌し、氷水で冷却し、真空下で過し、エ
タノール400mlから再結晶した。融点130〜132℃
の赤色結晶として３，５−ジメトキシ−４−フエ
ニルアゾ−安息香酸メチルエステルが得られた。
３，５−ジメトキシ−４−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステル12ｇをエタノール400mlに溶
解し、木炭に担持させたパラジウム0.80ｇの添加
後、大気圧及び室温で水素添加した。やゝ暖ま
り、1.5時間で２モルの水素を吸収した。融媒を
分離し、液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として
残つた４−アミノ−３，５−ジメトキシ安息香酸
メチルエステルを真空下で過し、乾燥し、シク
ロヘキサンから再結晶した；融点115〜116℃。
無水ジメチルスルホキシド400ml中のジメチル
スルホン214ｇ及び水素化ナトリウム（油中の50
％分散体）78.2ｇの懸濁液を窒素下にて且つ水分
を排除しながら３時間50℃で撹拌した。この混合
物を30℃に冷却し、４−アミノ−３，５−ジメト
キシ安息香酸メチルエステル137ｇを加え、温度
は50℃に上昇した。窒素下にて室温で約１時間撹
拌した後、生じた粘度のある塊を、３時間放置し
た後、氷を添加した水２に溶解した。この溶液
を氷酢酸によりPH値６〜７に調節した。氷冷しな
がら１時間撹拌した後、結晶化した4′−アミノ−
3′，5′−ジメトキシ−２−メチルスルホニル−ア
セトフエノンを吸引過し、水で洗浄し、乾燥
し、酢酸エチルから再結晶した；融点166〜167
℃。
アルコール1.5中の4′−アミノ−3′，5′−ジメ
トキシ−２−メチルスルホニル−アセトフエノン
123ｇ及びホウ水素化ナトリウム68ｇの懸濁液を
室温で20時間撹拌した。この懸濁液を水1.5で
希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、残つ
た４−アミノ−３，５−ジメトキシ−α−（メチ
ルスルホニル−メチル）−ベンジルアルコールを
吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥した；融点
178〜179℃。
ジメチルスルホキシド250ml中の４−アミノ−
３，５−ジメトキシ−α−（メチルスルホニル−
メチル）−ベンジルアルコール138ｇをナトリウム
アミド9.75ｇで処理した。この混合物を室温で
1.25時間撹拌し、次いで水２に注いだ。生じた
沈殿物を酢酸エチル２で抽出し、水相をまた酢
酸エチル２で抽出した。酢酸エチル相を水各１
で２回洗浄してイオンを除去し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、真空下にて40℃で蒸発
乾固させた。結晶性の残渣を熱時メタノール250
mlに溶解し、この溶液を水150mlで処理し、４℃
で18時間放置した。結晶化した４−アミノ−３，
５−ジメトキシベンズアルデヒドを吸引別し、
メタノール40ml及び水20mlの混合物で洗浄してイ
オンを除去し、真空下にて50℃で乾燥した；融点
90〜93℃。
50％四フツ化ホウ素20ml中の４−アミノ−３，
５−ジメトキシベンズアルデヒド1.4ｇの溶液を
０℃にて水約２ml中の亜硝酸ナトリウム0.59ｇの
溶液でジアゾ化した。室温で６時間低圧水銀ラン
プ（Hanau NK 6620）で照射した後、この溶液
をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン
から再結晶した後、残渣から融点97〜98℃の３，
５−ジメトキシ−４−フルオルベンズアルデヒド
を得た。
参考例 ４
メタノール10ml中のナトリウム金属110mgの溶
液で処理してグアニジン塩酸塩からグアニジンを
遊離させた。塩化ナトリウムを真空下で別した
後、液を４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α
−（メトキシメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル
0.9ｇで処理し、この混合物を還流下に５時間加
熱した。冷却後、生成物を分離し、メタノールか
ら再結晶した。融点238〜240℃の２，４−ジアミ
ノ−５−（４−ヨード−３，５−ジメトキシベン
ジル）−ピリミジン07ｇが得られた。
出発物質は次の如くして製造した：
水30ml中の亜硝酸ナトリウム９ｇの溶液を撹拌
しながら1N塩酸315ml中の４−アミノ−３，５−
ジメトキシベンズアルデヒド23.9ｇの溶液に０〜
５℃で滴下し（ヨウ化カリウム試験：陰性）、こ
の混合物を更に10分間撹拌した。生じたジアゾニ
ウム塩を水15ml中のヨウ化カリウム26.2ｇの溶液
で処理し、窒素の発生が止むまで、室温で15分間
及び50℃で45分間撹拌した。冷却した後、生じた
沈殿物を真空下で別し、エーテル約1.5に採
り入れた。エーテル相を2N水酸化ナトリウム各
200mlで２回、水各200mlで３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。熱ｎ−
ヘプタンから再結晶した後、残渣から融点127〜
128℃の３，５−ジメトキシ−４−ヨードベンズ
アルデヒド19.2ｇを得た。
β−メトキシプロピオニトリル0.84ｇを無水メ
タノール10ml中のナトリウム金属70mgの溶液に加
え、この混合物を３，５−ジメトキシ−４−ヨー
ドベンズアルデヒド2.9ｇで処理し、還流下で５
時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、沈殿し
た４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α−（メト
キシメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリルをメタ
ノールから再結晶した；融点93〜94℃。
参考例 ５
グアニジン炭酸塩20.5ｇを無水メタノール250
ml中のナトリウム金属2.6ｇの溶液に加え、この
懸濁液を還流下に15分間加熱した。α−（アニリ
ノメチレン）−４−ヨード−３，５−ジメトキシ
−ヒドロケイ皮酸ニトリル16ｇの添加後、この混
合物を還流下で18時間加熱した。冷却後、固体の
生成物を真空下で別し、水100mlに採り入れ、
室温で２時間撹拌した。結晶化した２，４−ジア
ミノ−５−（４−ヨード−３，５−ジメトキシベ
ンジル）−ピリミジンを真空下で別し、熱メタ
ノールから再結晶した；融点238〜240℃。
出発物質は次の如くして製造した：
β−モルホリノプロピオニトリル15.3ｇを撹拌
しながらジメチルスルホキシド20ml中のナトリウ
ムメチレート（ナトリウム金属0.56ｇ及び無水メ
タノール50mlから製造し、後に蒸発させて製造し
たもの）の懸濁液に加えた。３，５−ジメトキシ
−４−ヨードベンズアルデヒド24ｇの添加後（温
度は40℃に上昇）、この溶液を40℃で更に30分間
撹拌した。冷却後、この混合物に濁りが残るまで
メタノール15ml及び水を加えた。結晶している混
合物を更に15分間撹拌し、結晶を真空下で別し
た。メタノールから再結晶した後、融点121〜125
℃の４−ヨード−３，５−ジメトキシ−α−（モ
ルホリノメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニトリル
24.5ｇが得られた。一部試料をメタノールから数
回再結晶し、このものは136〜138℃の融点をもつ
ていた。
イソプロパノール50ml中のアニリン6.8ｇ、濃
塩酸7.9ml及び４−ヨード−３，５−ジメトキシ
−α−（モルホリノメチレン）−ヒドロケイ皮酸ニ
トリル23.5ｇの混合物を撹拌しながら１時間還流
下に加熱した。冷却後、α−（アニリノメチレ
ン）−４−ヨード−３，５−ジメトキシ−ヒドロ
ケイ皮酸ニトリルを真空下で別し、メタノール
から再結晶した；融点154〜155℃。
参考例 ６
２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５
−ジメトキシベンジル）−ピリミジン3.4ｇをジオ
キサン40mlに懸濁させ、撹拌しながら３−クロル
過安息香酸24ｇで処理した。温度は38℃に上昇
し、５分後（もはや酸化剤は検出されなかつ
た）、更に３−クロル過安息香酸1.2ｇを加えた。
生じた透明な溶液は、15分間撹拌した後、濁り始
めた。２時間後、白色沈殿物を真空下で別し、
少量のジオキサンで洗浄し、エタノールから再結
晶した。融点277〜278℃の２，４−ジアミノ−５
−（４−ブロム−３，５−ジメトキシベンジル）−
ピリミジンN1−オキシドが得られた。
液を真空下で濃縮し、樹脂状の残渣を少量の
塩化メチレンと共に砕解し、真空下で別した。
結晶性物質を５％重炭酸ナトリウム溶液に懸濁さ
せ、30分間撹拌し、吸引別し、水で洗浄し、そ
して乾燥した。エタノール（またはベンゼン／石
油エーテル）から再結晶し、融点245〜246℃の
２，４−ジアミノ−５−（４−ブロム−３，５−
ジメトキシベンジル）−ピリミジンN3−オキシド
を得た。[Table] The starting materials used in the process provided by the present invention, even if they are unknown or not described in the examples below, can be prepared in a similar manner to the methods described in the examples below. can do. The following examples further illustrate the methods provided by the present invention. Example 1 A solution of 16.7 g of sodium in 220 ml of absolute methanol was dissolved in 110 ml of dimethyl sulfoxide.
-Bromo-3,5-dimethoxy-α-(methoxymethyl)-cinnamic acid nitrile (200 g) and heated on an oil bath (70°C) until an internal temperature of 70°C. The mixture was stirred at this temperature for an additional hour. 63.5 g of glinidine carbonate were then added with stirring and the mixture was gradually heated until the internal temperature reached 110°C. During this time, approximately 120 ml of methanol was condensed into the connected water separator. mixture
Stirred for a further 1 hour at 110°C, then cooled to 5°C, treated with 250 ml of water and stirred for 0.5 hour while cooling. The resulting precipitate was filtered under direct air and thoroughly washed with cold water and benzene. Crystals in 1N hydrochloric acid approx.
Crush together with 1000ml, suction filter, and the resulting 2,4
-Diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine hydrochloride was recrystallized from hot water (charcoal); mp 280-285°C. This hydrochloride was stirred in 400 ml of 3N ammonium hydroxide at room temperature for 30 minutes. The crystallized 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine was filtered off with suction, washed thoroughly with water and dried under vacuum at 70°C for 15 hours; melting point
234-235℃. The starting material was prepared as follows: 238 g of thionyl chloride was dissolved in 4-bromo-3,
It was added dropwise to a suspension of 460 g of 5-dimethoxybenzoic acid and the mixture was heated under reflux with stirring for 3 hours. The resulting solution was evaporated to dryness under vacuum.
The residue was dissolved twice in 100 ml of anhydrous benzene and the solvent was removed each time. The residue was dissolved in a small amount of benzene and the solution was filtered and then treated with low boiling petroleum ether. The precipitated acid chloride was separated under vacuum and dried; mp 128-130°C. 10 g of 4-bromo-3,5-dimethoxybenzoyl chloride was dissolved in 1000 ml of anhydrous xylene.
Add 10 g of 5% palladium/barium sulfate while bubbling nitrogen gas, then add more nitrogen to the mixture.
Blown for 30 minutes. Hydrogen was then introduced into the mixture while stirring at 121°C. The reaction process was followed by titration of the hydrogen chloride produced. After about 6 hours (90% of the theoretical amount of hydrogen chloride liberated), the reaction was stopped, the suspension was cooled under nitrogen and the catalyst was separated under vacuum. Concentrate the solution to half its volume, 40%
Stir vigorously for 2 hours with 1.5 hours of sodium bisulfite solution and then leave overnight. The resulting thick suspension was diluted with water and the aqueous phase was washed with benzene and, with stirring and cooling, adjusted to a pH value of 10 with 50% sodium hydroxide solution. The aldehyde was filtered under vacuum and dissolved in benzene. The solution was dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. After recrystallization from hebutane, 4-bromo-
3,5-dimethoxybenzaldehyde is 112-113
It had a melting point of ℃. Distilled β- dissolved in 500 ml of absolute methanol
160 g of methoxypropionitrile and 233 g of 4-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde were added to a solution of 11.0 g of sodium in 400 ml of absolute methanol. After boiling for 3 hours under reflux, the solution (aldehyde could no longer be detected) was cooled and left in the refrigerator overnight. The resulting crystals were suctioned off, washed with a little methanol and dried. After recrystallization from methanol, 4-bromo-3,5-dimethoxy-α-(methoxymethyl)-
The cinnamate nitrile had a melting point of 113-114°C. Reference example 1 4-chloro-3,5-dimethoxy-α-cyano-hydrocinnamaldehyde dimethyl acetal
21 g were heated under reflux for 1.5 hours with 140 ml of 1N methanolic guanidine solution. The solvent was then distilled off at 160° C. on an oil bath and the residue was heated at this temperature for 15-20 minutes until complete solidification into a crystalline mass. The mass was slurried with 80-100 ml of water and filtered with suction. 2,4-diamino- with a melting point of 218℃
5-(4-chloro-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine was obtained. For purification, the product was dissolved in 150 ml of acetic acid, the solution was cooled and the crystallized acetate was filtered off with suction. The crystals were dissolved in 150 ml of hot water and the solution was treated with charcoal while heating. The base was reprecipitated from the solution by treatment with ammonia; melting point
222-223℃. The starting material was prepared as follows: 227 g of methyl acetoacetate and 196 g of methyl carbonate were added to a solution of 45 g of sodium in 670 ml of methanol. The mixture was heated under reflux with stirring for 5 hours. After cooling, the sodium salt was removed from the mixture with suction. Concentration of the mother liquor gave a second and third fraction of the sodium salt. A concentrated aqueous solution of the combined sodium salt fractions was acidified with acetic acid to yield 6-methyl-cyclohexadione-2,4-carboxylic acid methyl ester, melting point 126°C. 121 g of 6-methyl-cyclohexadione-2,4-carboxylic acid methyl ester was dissolved in 650 ml of dimethylformamide. This solution was immersed in an ice/salt mixture and treated dropwise over 2 hours with 196 g of sulfuryl chloride while stirring at 0-5°C. The mixture was then stirred for an additional hour at 0-5°C and for several hours at room temperature. The mixture was then heated to 80° C. for 2.5 hours, the solvent was removed under reduced pressure on a water bath and the residue was dissolved in 700 ml of ethyl acetate. Add this solution to 300ml of water each.
twice, dried over sodium sulfate and evaporated. Crystalline residue in toluene 300~400
3-chloro- with a melting point of 122-125℃.
2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid methyl ester was obtained. An analytical sample was obtained by repeated recrystallization from toluene and had a melting point of 129°C. 143 g of 3-chloro-2,4-dihydroxy-6-methylbenzoic acid methyl ester were heated under reflux with 1 part of 3N sodium hydroxide solution for 30 minutes.
This mixture was carefully acidified with 400 ml of 10N sulfuric acid and added with 300-400 g of ammonium sulfate.
-Chloro-3,5-dihydroxytoluene was salted out. After extraction with ethyl acetate and evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from water. melting point
4-chloro-3,5-dihydroxytoluene was obtained at 138-139°C. 4-chloro-3,5-dihydroxytoluene
126.5 g was dissolved in 150 ml of methanol and treated with 182 ml of dimethyl sulfate. Next, a solution of 92 g of sodium hydroxide in 180 ml of water was heated to 45 - 45°C while stirring at 40 - 45°C.
It was added dropwise over 60 minutes. Bring this mixture under reflux
Heat for 20 minutes. The mixture was diluted with water, extracted with ether and finally extracted with 4-chloro-3, mp 72°C.
5-dimethoxytoluene was obtained. 4-chloro-3,5-dimethoxytoluene 77.5
g was dissolved in 1030 ml of pyridine. The solution was heated to reflux and treated dropwise over 1 hour with a solution of 197 g of potassium permanganate in 3100 ml of hot water.
The mixture was heated under reflux for a further 30 minutes. Then 1700 ml of the pyridine/water mixture was distilled off. The residue was removed by suction while hot, and after cooling, the liquid was acidified with 600 ml of 10N sulfuric acid. The precipitate was separated and extracted with ether to recover unreacted starting material. 4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic acid with a melting point of 240°C was obtained. 4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic acid 97
g, 64 g of thionyl chloride and 3 ml of dimethylformamide were heated under reflux for 2.5 hours. The resulting acid chloride was crystallized from 500 ml of ligroin (boiling point 60-120°C) and dried over paraffin and soda lime; mp 102-103°C. 28 g of the above acid chloride was dissolved in 200 ml of methylene chloride, and the solution was cooled to 0-5°C. 12 g of triethylamine and then 5.6 g of ethyleneimine were added dropwise over 20 minutes at 0-5° C. with stirring.
The mixture was then shaken out with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran and reduced with 1.8 g of lithium aluminum hydride at -5°C to 0°C. After 45 minutes, 130 ml of 5N sulfuric acid were added dropwise and the mixture was then heated under reflux for 30 minutes. At that time, add 75 g of ammonium sulfate, separate the organic layer, and
4-chloro-3,5-dimethoxybenzaldehyde at 119°C was obtained. Methanolic sodium methylate solution (prepared by dissolving 1.15 g of sodium in 100 ml of methanol), 17 g of β-methoxypropionitrile
and 20 g of 4-chloro-3,5-dimethoxybenzaldehyde was heated under reflux for 3.5 hours. On cooling, 3,5-dimethoxy-4-chloro-α-(methoxymethyl)-cinnamic acid nitrile crystallized out; mp 112-113°C. A solution of 4.6 g of sodium in 70 ml of methanol was treated with 3,5-dimethoxy-4-chloro-α-(methoxymethyl)-cinnamic acid nitrile. The mixture was heated under reflux for 24 hours, the reaction was quenched by the addition of water, and the mixture was extracted with methylene chloride. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was crystallized from 2-propanol. 4-chloro- with a melting point of 84°C
3,5-dimethoxy-α-cyano-hydrocinnamaldehyde dimethyl acetal was obtained. Reference Example 2 A solution of 0.5 g of sodium in 32 ml of absolute ethanol was mixed with 2.11 g of guanidine hydrochloride and 3-anilino-
It was treated with 2.4 g of 2-(4-chloro-3,5-dimethoxybenzyl)-acrylonitrile and boiled for 20 hours with stirring under nitrogen. The ethanol was removed under reduced pressure and the residue was taken up in water, separated under vacuum, washed with water and recrystallized from dimethylformamide/methanol. 2,4- with melting point 232℃
Diamino-5-(4-chloro-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine was obtained. The starting material was prepared as follows: 25 g of 4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic acid.
A mixture of 50 ml and thionyl chloride was heated under reflux for 1 hour to give a clear solution. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in benzene, the benzene was distilled off and the residue was dissolved again in benzene. 300 ml of ethanol was added dropwise to this solution. The mixture was boiled under reflux for 30 minutes, evaporated to dryness and the residue was dissolved in benzene. washing the benzene solution with water, sodium bicarbonate solution and water again;
Dry and evaporate. The residue was dissolved in ethyl acetate/
Melting point 100-102℃ after recrystallization from petroleum ether
4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic acid ethyl ester was obtained. 9.4 g of dimethyl sulfone in 35 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and sodium hydride (50% in oil)
Dispersion) 3.6 g of a suspension was stirred at 50° C. for 2 hours under nitrogen and with exclusion of moisture. Heating was stopped, 12.2 g of 4-chloro-3,5-dimethoxybenzoic acid ethyl ester was added, and the temperature rose to 63°C. The mixture was stirred for an additional 1.5 h at room temperature and then
Diluted with 200 ml, the aqueous solution was shaken with 100 ml of ethyl acetate, filtered over charcoal and left in the refrigerator overnight. Precipitated 4'-chloro-3',5'-dimethoxy-
2-Methylsulfonyl-acetophenone, after recrystallization from ethyl acetate/petroleum ether,
It had a melting point of 190℃. 4'-chloro- in 3 ml ethanol and 10 ml water
A suspension of 4.7 g of 3',5'-dimethoxy-2-methylsulfonyl-acetophenone was added to a solution of 0.2 g of sodium borohydride (sodium hydroxide) in 4 ml of water.
0.1g was added). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, cooled with ice, separated under vacuum, washed with ice water and recrystallized from ethanol.
4-chloro-3,5-dimethoxy with a melting point of 171°C
α-(Methylsulfonyl-methyl)-benzyl alcohol was obtained. A mixture of 0.6 g of sodium methylate, 2.9 g of 4-chloro-3,5-dimethoxy-α-(methylsulfonyl-methyl)-benzyl alcohol and 1.6 g of anilinopropionitrile in 10 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was prepared under nitrogen and The mixture was stirred at 40° C. for 5 hours while removing moisture, poured into 100 ml of water, and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried and evaporated. After purification on aluminum oxide and recrystallization from ethyl acetate, 3-anilino-2-(4-chloro-3,5-dimethoxybenzyl)-acrylonitrile with a melting point of 192-194 DEG C. was obtained. Reference example 3 β-methoxypropionitrile 1.6g and 4-
Fluoro-3,5-dimethoxybenzaldehyde
1.65g of sodium metal in 15ml of absolute methanol
Dissolved in 0.11 g of solution and heated under reflux for 3 hours. Evaporate this mixture and dissolve the residue in 50 ml of benzene.
and 10 ml of water. 20ml each of benzene in the aqueous phase
Washed twice with The combined benzene extracts were dried and evaporated. The resulting 4-fluoro-
3,5-dimethoxy-α-(methoxymethylene)-
Hydrocinnamic acid nitrile was used in the following reaction. A solution of 0.17 g of sodium in 4 ml of absolute methanol was treated with 1.50 g of 4-fluoro-3,5-dimethoxy-α-(methoxymethylene)-hydrocinnamic acid nitrile dissolved in 2 ml of dimethylsulfoxide. Stir this mixture at 70°C until the internal temperature reaches 70°C.
Heat on an oil bath at °C. The mixture was stirred at this temperature for an additional hour. Then guanidine carbonate 0.64
g was added and the mixture was gradually heated to an internal temperature of 110° C., during which methanol was condensed into a connected water separator. After 1 hour, the mixture was cooled, treated with water and stirred for 30 minutes. The resulting precipitate was separated under vacuum and washed with cold water and benzene. Melting point 216 after recrystallization from methanol
2,4-diamino-5-(4-fluoro-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine at ~220°C was obtained. The starting material was prepared as follows: 13.8 g of sodium was dissolved in 900 ml of methanol. Add 3-hydroxy-5-keto-3- to this solution.
46.8g of cyclohexenecarboxylic acid was added. This mixture was stirred and maintained between -4°C and -8°C in a cooling bath, and was mixed with 27.9 g of aniline, 450 ml of water, and 72 ml of concentrated hydrochloric acid.
and phenyldiazonium chloride solution prepared from 21.0 g of sodium nitrite in 90 ml of water for 30 minutes. This mixture was stirred for another hour.
Stir at 5°C to -10°C. The resulting red precipitate was separated under vacuum and washed with approximately 1000 ml of water. melting point
3-hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexenecarboxylic acid at 218°C was obtained. 60 g of 3-hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexenecarboxylic acid, 200 ml of methanol, 1200 ml of benzene and 5 g of p-toluenesulfonic acid were heated together under reflux on a water separator for 18 hours. After cooling, the solution was washed with 500 ml of 5% sodium bicarbonate solution, then water, dried and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate and purified with an aluminum oxide column (500 g, activity). After evaporation of ethyl acetate, melting point 144℃
3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexenecarboxylic acid methyl ester (crystallized from benzene/petroleum ether) was obtained. 3-Hydroxy-5-keto-4-phenylazo-3-cyclohexenecarboxylic acid methyl ester
54.8 g, acetamide 120 g and bromosuccinimide 2.0 g were stirred in 600 ml of chloroform and treated dropwise with 32.0 g of bromine dissolved in 400 ml of chloroform. The reaction temperature was kept below 35°C. Separation of acetamidohydrobromide began immediately. The mixture was stirred for an additional 30 minutes at room temperature to separate off the acetamide hydrobromide salt. The liquid was evaporated to dryness and the residue was taken up in a small amount of ethanol, filtered under vacuum and washed with ethanol. 3,5-dihydroxy-4-phenylazo-benzoic acid methyl ester having a melting point of 216 DEG-218 DEG C. was obtained. 3,5-dihydroxy-4-phenylazo-benzoic acid methyl ester 27.2g, methanol 150ml
and 64 g of dimethyl sulfate was added to water while stirring.
Treated with a solution of 23 g of sodium hydroxide in 50 ml for 45 minutes. Care was taken to ensure that the temperature did not exceed 55°C using a cooling bath. This mixture was added at room temperature for 1 more time.
Stirred for an hour, cooled with ice water, filtered under vacuum and recrystallized from 400 ml of ethanol. Melting point 130-132℃
3,5-dimethoxy-4-phenylazo-benzoic acid methyl ester was obtained as red crystals. 12 g of 3,5-dimethoxy-4-phenylazo-benzoic acid methyl ester was dissolved in 400 ml of ethanol and, after addition of 0.80 g of palladium supported on charcoal, hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature. It warmed up a little and absorbed 2 moles of hydrogen in 1.5 hours. The melting medium was separated and the liquid was concentrated under vacuum. The resulting aniline was steam distilled. After cooling, the 4-amino-3,5-dimethoxybenzoic acid methyl ester remaining as an aqueous suspension was filtered under vacuum, dried and recrystallized from cyclohexane; mp 115-116°C. 214 g of dimethyl sulfone in 400 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and sodium hydride (50 g in oil)
% dispersion) 78.2 g of the suspension was stirred at 50° C. for 3 hours under nitrogen and with exclusion of water. The mixture was cooled to 30°C, 137g of 4-amino-3,5-dimethoxybenzoic acid methyl ester was added and the temperature rose to 50°C. After stirring for about 1 hour at room temperature under nitrogen, the resulting sticky mass was allowed to stand for 3 hours before being dissolved in water 2 with addition of ice. The solution was adjusted to a pH value of 6-7 with glacial acetic acid. After stirring for 1 hour while cooling with ice, the crystallized 4'-amino-
The 3',5'-dimethoxy-2-methylsulfonyl-acetophenone was filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate; mp 166-167.
℃. 4'-Amino-3',5'-dimethoxy-2-methylsulfonyl-acetophenone in alcohol 1.5
A suspension of 123 g and 68 g of sodium borohydride was stirred at room temperature for 20 hours. This suspension was diluted with 1.5 parts of water. The alcohol was evaporated under vacuum and the remaining 4-amino-3,5-dimethoxy-α-(methylsulfonyl-methyl)-benzyl alcohol was suctioned off, washed with water and dried; melting point
178-179℃. 4-Amino- in 250 ml of dimethyl sulfoxide
3,5-dimethoxy-α-(methylsulfonyl-
138 g of methyl)-benzyl alcohol were treated with 9.75 g of sodium amide. This mixture at room temperature
Stirred for 1.25 hours then poured into water 2. The resulting precipitate was extracted with 2 portions of ethyl acetate and the aqueous phase was also extracted with 2 portions of ethyl acetate. Add 1 part each of water to the ethyl acetate phase.
The ions were removed by washing twice with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under vacuum at 40°C. Heat the crystalline residue in methanol 250 ml
This solution was treated with 150 ml of water and heated at 4°C.
I left it for 18 hours. Crystallized 4-amino-3,
5-dimethoxybenzaldehyde is removed by suction,
Ions were removed by washing with a mixture of 40 ml methanol and 20 ml water and dried under vacuum at 50°C; melting point
90-93℃. 4-amino-3 in 20 ml of 50% boron tetrafluoride,
A solution of 1.4 g of 5-dimethoxybenzaldehyde was diazotized at 0 DEG C. with a solution of 0.59 g of sodium nitrite in about 2 ml of water. After irradiation with a low-pressure mercury lamp (Hanau NK 6620) for 6 hours at room temperature, the solution was extracted with ether, the ether extract was dried over magnesium sulphate and concentrated. After recrystallization from heptane, 3, with a melting point of 97-98 °C was obtained from the residue.
5-dimethoxy-4-fluorobenzaldehyde was obtained. Reference Example 4 Guanidine was liberated from guanidine hydrochloride by treatment with a solution of 110 mg of sodium metal in 10 ml of methanol. After removing the sodium chloride under vacuum, the liquid was diluted with 4-iodo-3,5-dimethoxy-α
-(methoxymethylene)-hydrocinnamate nitrile
0.9 g and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the product was separated and recrystallized from methanol. 07 g of 2,4-diamino-5-(4-iodo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine having a melting point of 238-240 DEG C. was obtained. The starting material was prepared as follows: 4-amino-3,5- in 315 ml of 1N hydrochloric acid with stirring a solution of 9 g of sodium nitrite in 30 ml of water.
0 to 23.9 g of dimethoxybenzaldehyde solution
It was added dropwise at 5° C. (potassium iodide test: negative) and the mixture was stirred for a further 10 minutes. The resulting diazonium salt was treated with a solution of 26.2 g of potassium iodide in 15 ml of water and stirred for 15 minutes at room temperature and 45 minutes at 50° C. until nitrogen evolution ceased. After cooling, the resulting precipitate was separated under vacuum and taken up in ca. Add 2N sodium hydroxide to the ether phase
Washed twice with 200 ml and three times with 200 ml each of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. heat n-
After recrystallization from heptane, the residue has a melting point of 127~
19.2 g of 3,5-dimethoxy-4-iodobenzaldehyde at 128°C was obtained. 0.84 g of β-methoxypropionitrile is added to a solution of 70 mg of sodium metal in 10 ml of absolute methanol, and the mixture is treated with 2.9 g of 3,5-dimethoxy-4-iodobenzaldehyde and heated under reflux to a solution of 70 mg of sodium metal.
heated for an hour. The mixture was then cooled and the precipitated 4-iodo-3,5-dimethoxy-α-(methoxymethylene)-hydrocinnamic acid nitrile was recrystallized from methanol; mp 93-94°C. Reference example 5 20.5g of guanidine carbonate and 250g of anhydrous methanol
ml of sodium metal and the suspension was heated under reflux for 15 minutes. After addition of 16 g of α-(anilinomethylene)-4-iodo-3,5-dimethoxy-hydrocinnamic acid nitrile, the mixture was heated under reflux for 18 hours. After cooling, the solid product was separated under vacuum and taken up in 100 ml of water.
Stirred at room temperature for 2 hours. The crystallized 2,4-diamino-5-(4-iodo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine was separated under vacuum and recrystallized from hot methanol; mp 238-240°C. The starting material was prepared as follows: Sodium methylate (prepared from 0.56 g sodium metal and 50 ml absolute methanol) in 20 ml dimethyl sulfoxide with stirring, followed by evaporation. added to the suspension. After addition of 24 g of 3,5-dimethoxy-4-iodobenzaldehyde (temperature rose to 40°C), the solution was stirred at 40°C for a further 30 minutes. After cooling, 15 ml of methanol and water were added until the mixture remained cloudy. The crystallizing mixture was stirred for a further 15 minutes and the crystals were separated under vacuum. Melting point 121-125 after recrystallization from methanol
4-Iodo-3,5-dimethoxy-α-(morpholinomethylene)-hydrocinnamic acid nitrile at °C
24.5g was obtained. A sample was recrystallized several times from methanol and had a melting point of 136-138°C. A mixture of 6.8 g of aniline, 7.9 ml of concentrated hydrochloric acid and 23.5 g of 4-iodo-3,5-dimethoxy-α-(morpholinomethylene)-hydrocinnamic acid nitrile in 50 ml of isopropanol was heated under reflux with stirring for 1 hour. After cooling, the α-(anilinomethylene)-4-iodo-3,5-dimethoxy-hydrocinnamic acid nitrile was separated off under vacuum and recrystallized from methanol; mp 154-155°C. Reference example 6 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5
3.4 g of -dimethoxybenzyl)-pyrimidine were suspended in 40 ml of dioxane and treated with 24 g of 3-chloroperbenzoic acid with stirring. The temperature rose to 38 DEG C. and after 5 minutes (no more oxidizing agent was detected) a further 1.2 g of 3-chloroperbenzoic acid was added.
The resulting clear solution became cloudy after stirring for 15 minutes. After 2 hours, the white precipitate was separated under vacuum and
It was washed with a small amount of dioxane and recrystallized from ethanol. 2,4-diamino-5, melting point 277-278°C
-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-
Pyrimidine N1 -oxide was obtained. The liquid was concentrated under vacuum and the resinous residue was triturated with a small amount of methylene chloride and separated under vacuum.
The crystalline material was suspended in 5% sodium bicarbonate solution, stirred for 30 minutes, suctioned off, washed with water and dried. Recrystallized from ethanol (or benzene/petroleum ether), 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-
Dimethoxybenzyl)-pyrimidine N3 -oxide was obtained.