JPS6117807B2 - - Google Patents
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、医薬組成物に関するものである。
更に詳しくは、この発明は、ステロイドと重合体
キヤリアとの混合物からなる医薬組成物に関する
ものであつて、この医薬組成物を体内に投与する
と、該キヤリアがステロイドをゆつくりと体内へ
放出するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION This invention relates to pharmaceutical compositions.
More particularly, this invention relates to a pharmaceutical composition comprising a mixture of a steroid and a polymeric carrier, wherein when the pharmaceutical composition is administered into the body, the carrier slowly releases the steroid into the body. It is.
長い期間に亘つてくり返し投与が行われる医薬
組成物、つまり有効成分を遅発的に放出する医薬
組成物において、キヤリアーが使用されるのであ
るが、このキヤリアーとして重合体を用いた場
合、有害物質を形成することなく生体がこれら重
合体を容易に代謝することができないかどうかと
いう問題が発生することになろう。一般に、この
ような組成物においては、キヤリアーとして重合
体を用いたためしがない。それは、入手の容易な
これらの重合体というものは、まずはじめは、非
医薬的用途において安定なものを目的として開発
がなされてきたものであつて、容易に代謝される
ものではなかつたからである。 Carriers are used in pharmaceutical compositions that are administered repeatedly over a long period of time, that is, in pharmaceutical compositions that release active ingredients in a delayed manner.If a polymer is used as a carrier, harmful substances may be released. The question will arise whether living organisms cannot easily metabolize these polymers without forming . Generally, polymers have not been used as carriers in such compositions. This is because these readily available polymers were initially developed with the aim of being stable for non-pharmaceutical uses, and were not easily metabolized. .
この発明によれば、(a)共重合体と(b)ステロイド
物質との混合物から成る医薬組成物が提供される
のであるが、該共重合体は、次式の化合物と、
OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個より
も多く有する化合物、少なくとも１つ、との共重
合体である。 According to the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a mixture of (a) a copolymer and (b) a steroid substance, the copolymer comprising a compound of the following formula: It is a copolymer with at least one compound having more than one group selected from OH group and COOH group.
この発明の好適な実施例によれば、この共重合
体としては、交叉結合していて、ステロイド物質
を含有するマトリツクスを形成するものが好適で
ある。 According to a preferred embodiment of the invention, the copolymer is cross-linked to form a matrix containing the steroid substance.
OH基及びCOOH基から選ばれる基を２個以上
有する化合物としては、天然に存在し及び／又は
人体に対して良性の化合物が好適である。OH基
及びCOOH基から選ばれる基を２個以上有する
化合物であつて、本発明において使用できるもの
は次のとおりである：
ａ OH基を２個以上有する化合物としては、グ
リセリン、ソルビトール、エリスリトール、イ
ノシトール、ポリエチレンオキシドに基づくグ
リコール、４，4′−ジヒドロキシフエニル−
２，２−プロパン、１，２−ジヒドロキシ−ベ
ンゼン、１，３−ジヒドロキシ−ベンゼン、
１，４−ジヒドロキシ−ベンゼン、１，２，３
−トリヒドロキシ−ベンゼン、１，２，４−ト
リヒドロキシ−ベンゼン、１，３，５−トリヒ
ドロキシ−ベンゼン、その他；
ｂ 少なくとも１個のOH基、少なくとも１個の
COOH基を同時に含有する化合物としては、
乳酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシ−イソ酪酸、
10−ヒドロキシカプリン酸、12−ヒドロキシス
テアリン酸、12−ヒドロキシ−（シス）−９−オ
クタデセン酸、２−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸（ヘキサヒドロリチル酸）、２−ヒ
ドロキシ−２−フエニル−（Ｄ）−プロピオン
酸、ジフエニルヒドロキシ酢酸、アスコルビン
酸、クエン酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−３−
メチル−（Ｄ）−コハク酸、２−ヒドロキシ安息
香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキ
シ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、
２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒ
ドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息
香酸、２，３，４−トリヒドロキシ安息香酸、
２，４，５−トリヒドロキシ安息香酸、２，
４，６−トリヒドロキシ安息香酸、３，４，５
−トリヒドロキシ安息香酸、その他；
ｃ COOH基を２個以上有する化合物として
は、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、アジピン酸、１，２−シクロヘキサンジカ
ルボン酸、１，３−シクロヘキサンカルボン
酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、フ
タル酸、イソフタル酸、テレフクル酸、その
他。 As the compound having two or more groups selected from OH group and COOH group, compounds that exist naturally and/or are benign to the human body are suitable. Compounds having two or more groups selected from OH groups and COOH groups that can be used in the present invention are as follows: a Compounds having two or more OH groups include glycerin, sorbitol, erythritol, Inositol, glycol based on polyethylene oxide, 4,4'-dihydroxyphenyl-
2,2-propane, 1,2-dihydroxy-benzene, 1,3-dihydroxy-benzene,
1,4-dihydroxy-benzene, 1,2,3
-trihydroxy-benzene, 1,2,4-trihydroxy-benzene, 1,3,5-trihydroxy-benzene, etc.; b at least one OH group, at least one
Compounds containing COOH groups at the same time include:
lactic acid, malic acid, 2-hydroxy-isobutyric acid,
10-hydroxycapric acid, 12-hydroxystearic acid, 12-hydroxy-(cis)-9-octadecenoic acid, 2-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (hexahydrolycylic acid), 2-hydroxy-2-phenyl-(D)- Propionic acid, diphenylhydroxyacetic acid, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, 2-hydroxy-3-
Methyl-(D)-succinic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 3-hydroxybenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, 2,3-dihydroxybenzoic acid,
2,4-dihydroxybenzoic acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 2,6-dihydroxybenzoic acid, 2,3,4-trihydroxybenzoic acid,
2,4,5-trihydroxybenzoic acid, 2,
4,6-trihydroxybenzoic acid, 3,4,5
-Trihydroxybenzoic acid, others; c Compounds having two or more COOH groups include oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid, 1,3-cyclohexanecarboxylic acid , 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terefucuric acid, and others.
これらの化合物の混合物も使用することができ
る。 Mixtures of these compounds can also be used.
本発明によつて提供される医薬組成物中に存在
せしめるステロイド物質としては、その放出をコ
ントロールする必要がある１個以上のステロイド
を使用できる。次のようなプロゲステロン活性を
有するステロイドが好ましい。；ステロイド物質
としてはテトラサイクリツク・シクロペンタフエ
ナントレン骨格を有する１又はそれ以上の化合物
すべてが示される。例えば、ステロイドの例とし
ては、プロゲステロン、ノルエチステロン、酢酸
ノルエチステロン、スピロノラクトン、コルチゾ
ン、その他が挙げられる。また、本発明における
ステロイドの好適な実施例としては、ノルエチス
テロンまたは酢酸ノルエチステロンがある。 The steroid substance present in the pharmaceutical composition provided by the present invention can be one or more steroids whose release needs to be controlled. Steroids with progestational activity such as: ; All steroid substances include one or more compounds having a tetracyclic cyclopentaphenanthrene skeleton. For example, examples of steroids include progesterone, norethisterone, norethisterone acetate, spironolactone, cortisone, and others. Further, preferred examples of the steroid in the present invention include norethisterone or norethisterone acetate.
本発明に係る医薬組成物中に存在できる共重合
体に対するステロイドの比率は、広い範囲で変え
ることができる。ステロイドの重量が少なくとも
共重合体の重量にほぼ等しいのが好ましいが、ス
テロイドと共重合体の重量比が90：10となるまで
は可能である。特に好適な共重合体に対するステ
ロイドの比率は、重量比でおよそ50：50〜60：40
である。 The ratio of steroid to copolymer that can be present in the pharmaceutical compositions according to the invention can vary within a wide range. It is preferred that the weight of the steroid is at least approximately equal to the weight of the copolymer, but it is possible to have a weight ratio of steroid to copolymer of up to 90:10. Particularly preferred steroid to copolymer ratios are approximately 50:50 to 60:40 by weight.
It is.
次にようにして本発明に係る医薬組成物が製造
される。つまり、酸性触媒及びステロイド物質の
存在下で、先述した式で示される化合物を、
OH及びCOOH基から選ばれる基を２個以上有す
る化合物の少なくとも１つと共重合させるのであ
る。 The pharmaceutical composition according to the present invention is manufactured in the following manner. That is, in the presence of an acidic catalyst and a steroid substance, the compound represented by the above formula,
It is copolymerized with at least one compound having two or more groups selected from OH and COOH groups.
先述した式の化合物は、立体異性体混合物で
あるが、無色の液体であつてその沸点は高く、経
口毒性は非常に低く、皮膚に対する有害な作用は
知られていない。この化合物は次のような反応順
序で製造することができる：
本発明に係る医薬組成物を調製する方法は、次
のようにして実施することができる。つまり、酸
性触媒の存在下、好ましくは約60〜100℃という
高温、特に好ましくは80℃の温度のもとで、式
の化合物と、OH及びCOOH基から選ばれる基を
２個もしくはそれ以上有する化合物、又は、この
ような化合物の混合物、を単に混合し、そして、
このようにして得られた混合物に希望するステロ
イドを適当量だけ加え、この混合物中にステロイ
ドを均一に分散せしめるのである。このようにし
て得られた混合物は、好ましくは高温のもとで保
存（cure）することができる。 The compound of the above-mentioned formula is a mixture of stereoisomers, but is a colorless liquid with a high boiling point, very low oral toxicity, and no known harmful effects on the skin. This compound can be prepared by the following reaction sequence: The method for preparing the pharmaceutical composition according to the present invention can be carried out as follows. That is, in the presence of an acidic catalyst, preferably at a high temperature of about 60 to 100°C, particularly preferably at a temperature of 80°C, a compound of the formula and two or more groups selected from OH and COOH groups. simply mixing the compounds, or mixtures of such compounds, and
An appropriate amount of the desired steroid is added to the mixture thus obtained, and the steroid is uniformly dispersed in the mixture. The mixture thus obtained can be cured, preferably under elevated temperatures.
場合によつては、式の化合物と、OH及び
COOH基から選ばれる基を２個もしくはそれ以
上有する化合物、又はこのような化合物の混合物
とを最初に混合している間に、共重合を止めたい
と希望することもありうるはずである。このよう
なときには次のようにすればよい。例えば、この
酸性触媒の活性を中和するのに充分な量だけ、第
一アミン、第二アミン、トリエチルアミンといつ
た第三アミン、水酸化第四アンモニウム、塩基性
の無機酸化物又は水酸化物を添加すればよいので
ある。そこでステロイドを加えて、上記混合物中
にこれを均一に分布せしめ、そしてその後、更に
又酸性触媒を加えて共重合反応を進行させ、完結
することができる。 In some cases, a compound of formula and OH and
It should also be possible to wish to stop the copolymerization during the initial mixing with a compound having two or more groups selected from COOH groups, or a mixture of such compounds. In such a case, you can do as follows. For example, a primary amine, a secondary amine, a tertiary amine such as triethylamine, a quaternary ammonium hydroxide, a basic inorganic oxide or hydroxide in an amount sufficient to neutralize the activity of the acidic catalyst. All you have to do is add. Therefore, a steroid can be added to uniformly distribute it in the mixture, and then an acidic catalyst can be further added to proceed and complete the copolymerization reaction.
本方法において使用可能な酸性触媒として適当
なものとしては次のものが含まれる。塩酸や硫酸
等といつた無機酸、パラトルエンスルホン酸等と
いつた有機酸、及び、塩化亜鉛や四塩化スズや塩
化アルミニウムや塩化第二鉄等のルイス酸が包含
される。好適な酸性触媒は塩化第二鉄である。酸
性触媒の使用量は、臨界的なものではないけれど
も、混合物の全重量に対して約0.01％〜2.0％と
するのが得策であり、特に好ましいのは約0.04％
〜1.0％である。 Suitable acidic catalysts that can be used in this method include the following: Included are inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as para-toluenesulfonic acid, and Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, aluminum chloride, and ferric chloride. A preferred acidic catalyst is ferric chloride. Although the amount of acidic catalyst used is not critical, it is advisable to use between about 0.01% and 2.0%, and particularly preferably about 0.04%, based on the total weight of the mixture.
~1.0%.
OH及びCOOH基から選ばれる基を２個以上有
する化合物に対する式の化合物の比は、適宜変
えることができる。化学量論的な使用量とするの
が便利であるけれども、化学量論からかなりかけ
離れた量を使用することも可能である。 The ratio of the compound of the formula to the compound having two or more groups selected from OH and COOH groups can be changed as appropriate. Although it is convenient to use stoichiometric amounts, it is also possible to use amounts that deviate considerably from the stoichiometry.
共重合化は、薬学上許容できる不活性溶媒又は
薬学上許容できる不活性オイルの存在下で実施す
ることができ、この場合、この共重合化の結果得
られる医薬組成物は、その性質が変化してくる。
このようなオイルの例としては、オリーブ油があ
る。薬学上許容できる溶媒もしくはオイルは、単
にただそれだけとして添加してもよいし、また、
重合化混合物中の他の成分を溶かしたり分散した
りするための溶媒もしくは分散剤として利用して
もよい。このようにして、例えば、薬学的に、許
容できる不活性溶媒もしくはオイルの中に、ステ
ロイドを溶解させたり分解させたりすることがで
きるのである。 The copolymerization can be carried out in the presence of a pharmaceutically acceptable inert solvent or a pharmaceutically acceptable inert oil, in which case the pharmaceutical composition obtained as a result of this copolymerization has altered properties. I'll come.
An example of such an oil is olive oil. The pharmaceutically acceptable solvent or oil may be added solely or
It may also be used as a solvent or dispersant for dissolving or dispersing other components in the polymerization mixture. In this way, for example, the steroid can be dissolved or dissolved in a pharmaceutically acceptable inert solvent or oil.
次の式は、式の化合物とグリセリンとを用い
て、交叉結合した（cross−linked）共重合体を
製造する過程を簡素化して示したものである：
本発明に係る医薬組成物を人体に投与すると、
一定期間、例えば３ケ月〜２年間の期間に亘つ
て、該医薬組成物からステロイドがゆつくりと放
出され、それと同時に、共重合体の方は生物破壊
を受けて人体によつて簡単に処分される物質にな
つてしまうのである。先に述べたように、共重合
体として好適なものは、式の化合物と、天然に
存在し及び／又は人体に対して良性である化合
物、との間で製造された共重合体である。このよ
うな共重合体を加水分解、特に酸加水分解する
と、後者の方の化合物自体が圧倒的に得られる。
先に記述したように、グリセリンを使用して調製
した共重合体の場合、式で示される化合物の加
水分解フラグメントは、次のとおりであつて：
これらのフラグメント（fragment）は、いず
れも簡単に酸化されて体内で処分されてしまうも
のである。 The following formula shows a simplified process for preparing a cross-linked copolymer using a compound of the formula and glycerin: When administered,
Over a period of time, for example from 3 months to 2 years, the steroid is slowly released from the pharmaceutical composition and at the same time the copolymer is biodegraded and easily disposed of by the human body. In other words, it becomes a substance. As mentioned above, suitable copolymers are copolymers made between compounds of the formula and compounds that are naturally occurring and/or benign to the human body. When such a copolymer is subjected to hydrolysis, particularly acid hydrolysis, the latter compound itself is overwhelmingly obtained.
As previously described, for copolymers prepared using glycerin, the hydrolyzed fragments of the compound of formula are: All of these fragments are easily oxidized and disposed of within the body.
本発明によつて提供される医薬組成物からステ
ロイドを放出させる速度は、いろいろな方法でコ
ントロールすることができる。例えば、与えられ
た各成分を用いて製造する共重合体にあつては、
交叉結合の密度を変えてもよい。また、例えば、
組成物中に存在せしめることのできる薬学上許容
可能な不活性溶媒又はオイルについては、その種
類を変えたり、その使用量を変えたりしてもよい
のである。 The rate of steroid release from the pharmaceutical compositions provided by the present invention can be controlled in a variety of ways. For example, in the case of a copolymer manufactured using each given component,
The density of cross-links may be varied. Also, for example,
The types and amounts of pharmaceutically acceptable inert solvents or oils that may be present in the composition may vary.
交叉結合した共重合体（即ちマトリツクス）に
基礎をおく本発明によつて医薬組成物が提供され
るのであるが、そのすぐれた特徴は、この共重合
体がいわゆるガラス状態（この状態では共重合体
は硬くかつ砕けやすい）とゴム状態の２つの状態
を有し、いわゆるガラス転移温度のところでガラ
ス状態からゴム状態へと変化することである。共
重合体がガラス状態にある医薬組成物を体内に投
与すると、ステロイドがゆつくりと放出され、そ
れと同時に、共重合体の方もゆつくりと生分解さ
れ、その結果、ガラス転移温度が少しづつ低下す
ることになる。ガラス転移温度に達すると、ゴム
状態となり、共重合体は生体内で完全に崩壊する
ようになる。従つて、ガラス転移温度が体温に達
すると、ただちに共重合体の分解が体内で開始さ
れることになるのである。このことから、はじめ
は体温よりも少し高いガラス転移温度を有する交
叉結合共重体に基づく医薬組成物が、強く望まれ
ていることがわかるであろう。 The present invention provides pharmaceutical compositions based on cross-linked copolymers (i.e. matrices), the distinguishing feature of which is that the copolymers are in the so-called glassy state (in this state the copolymer It has two states: a hard and brittle state) and a rubber state, and it changes from the glass state to the rubber state at the so-called glass transition temperature. When a pharmaceutical composition in which the copolymer is in a glass state is administered into the body, the steroid is slowly released, and at the same time, the copolymer is also slowly biodegraded, and as a result, the glass transition temperature gradually increases. This will result in a decline. When the glass transition temperature is reached, the copolymer becomes rubbery and completely disintegrates in vivo. Therefore, as soon as the glass transition temperature reaches body temperature, the copolymer begins to decompose within the body. From this it can be seen that pharmaceutical compositions based on cross-linked copolymers that initially have a glass transition temperature slightly above body temperature are highly desirable.
多くのステロイド物質は、共重合反応物の個々
について、あるいは混合物に不溶性である。それ
故に、出来る医薬組成物のマトリツクスにおい
て、ステロイド粒子が不均一になつたり、また、
ステロイド物質の放出において、予測した通りの
放出にならなかつたりする。そこで、薬学上許容
可能な不活性溶媒又はオイルを用いてステロイド
物質を溶解させ、もしくは分散させ、マトリツク
スにおけるステロイド物質の均一な分散を行つた
り、また、予測した通りの放出を行うようにする
ことができる。 Many steroid substances are insoluble individually or in mixtures of copolymerization reactants. Therefore, in the matrix of the resulting pharmaceutical composition, the steroid particles may become non-uniform or
The release of steroid substances may not occur as expected. Therefore, a pharmaceutically acceptable inert solvent or oil is used to dissolve or disperse the steroid substance to ensure uniform dispersion of the steroid substance in the matrix and for predictable release. be able to.
本発明によつて提供される医薬組成物は、例え
ば皮下もしくは筋肉内注射又は皮下植込みによつ
て投与することができる。注射薬の形態にすると
きには、適宜の粒子サイズを有する医薬組成物
を、皮下又は筋肉投与するのに適した薬学上許容
できるキヤリア中に分散させてもよい。粒子の大
きさを適宜選択したりその分布を適宜変えたりす
ることによつて、ステロイド放出率をコントロー
ルすることができる。皮下植込用の薬剤の形態と
しては、例えば、ペレツト、フイルム、デイス
ク、ロツド等が挙げられる。このような形態をし
た皮下植込み用の固形薬剤は、常法によつて製造
することができる。 Pharmaceutical compositions provided by the invention can be administered, for example, by subcutaneous or intramuscular injection or subcutaneous implantation. When formulated as an injectable, the pharmaceutical composition having the appropriate particle size may be dispersed in a pharmaceutically acceptable carrier suitable for subcutaneous or intramuscular administration. The steroid release rate can be controlled by appropriately selecting the size of the particles or changing their distribution. Examples of the form of the drug for subcutaneous implantation include pellets, films, disks, and rods. A solid drug in such a form for subcutaneous implantation can be manufactured by a conventional method.
以下の実施例は本発明を説明するためのもので
ある：
実施例 １
化合物対グリセリンの比が３：２であり、50
重量％だけノルエチステロンを含有する重合マト
リツクス（matrix）を製造するため、次の各成
分を原料として用いた：
グリセリン 215.5mg
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン−
２−メチル−（３，４−ジヒドロ−
2H−ピラン−２−カルボキシレー
ト）（化合物） 790.0mg
塩化第二鉄 1.0mg
ノルエチステロン 1006.5mg
塩化第二鉄をグリセリンにとかした溶液を80℃
に加温し、そして化合物を滴加する。この滴加
工程中は加温と撹拌処理を継続する。当初、化合
物とグリセリンとは混合しないけれども、化合
物を少しづつ加え、加温している内にこの混合
物は１つの相になり、化合物を加えると該グリ
セリン混合物がこれを更に容易に受け入れて均一
になる段階に到達する。 The following examples are intended to illustrate the invention: Example 1 The ratio of compound to glycerin is 3:2 and 50
To prepare a polymeric matrix containing norethisterone by weight percent, the following ingredients were used as raw materials: Glycerin 215.5 mg 3,4-dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-dihydro - 2H-pyran-2-carboxylate) (compound) 790.0mg Ferric chloride 1.0mg Norethisterone 1006.5mg A solution of ferric chloride dissolved in glycerin was heated at 80°C.
and add the compound dropwise. The heating and stirring process continues during this droplet process. Initially, the compound and glycerin do not mix, but the compound is added little by little, and while heating, the mixture becomes one phase, and when the compound is added, the glycerin mixture accepts it more easily and becomes homogeneous. reach a stage where
グリセリンに対する化合物の量が化学量論上
の量に達すると、混合物から熱源を取り去り、そ
して、ノルエチステロンを加えて均一なペースト
状にする。続いて、重合化が完全に行なわれそし
て希望する重合マトリツクスが得られるまで、こ
のペーストの温度を80℃に保つ。 When the amount of compound to glycerin reaches the stoichiometric amount, the heat source is removed from the mixture and norethisterone is added to form a homogeneous paste. Subsequently, the temperature of the paste is maintained at 80° C. until the polymerization is complete and the desired polymerized matrix is obtained.
上記パラグラフにおいて記載したペーストは、
以下に記載するようにして、皮下植込み用デイス
クを調製するのに用いることができる：
最終の重合段階に入る前に、このペーストを、
ポリテン（Polythene）フイルム上にのばし、こ
の上を更にポリテンフイルムでカバーし、プレス
機に入れる。このプレスは、これを閉じた場合、
全然すき間がなく完全に閉じられるのではなく、
少しすき間があくものであつて、そのすき間の大
きさは、上記した２枚のポリテンフイルム間の間
隔に相当するものであり、共重合体マトリツクス
の厚さに相当し、このマトリツクスの希望する厚
さに従つて変えることができるものである。重合
が完結するまで、このペーストを80℃に加温し続
ける。まだやわらかい間に、このノルエチステロ
ン／重合体マトリツクスからなるフイルムをパン
チして、平坦なデイスクを作り、硬化させた後に
ポリテンの裏張りを剥がすのである。 The paste described in the above paragraph is
It can be used to prepare discs for subcutaneous implantation as described below: Before entering the final polymerization step, this paste is
It is spread on a polythene film, covered with another polythene film, and placed in a press. If this press closes this,
Rather than being completely closed with no gaps,
There is a slight gap, and the size of the gap corresponds to the distance between the two polythene films mentioned above, which corresponds to the thickness of the copolymer matrix, and the size of the gap corresponds to the thickness of the copolymer matrix. It can be changed according to the thickness. Continue heating the paste to 80°C until polymerization is complete. While still soft, the norethisterone/polymer matrix film is punched to form a flat disc, and after curing, the polythene backing is removed.
実施例 ２
実施例１に記載した方法に従つて、45.3重量％
のノルエチステロン含有重合体マトリツクスを調
製するため、次のような成分を使用した：
グリセリン 91.2mg
化合物 332.9mg
塩化第二鉄 0.5mg
ノルエチステロン 382.8mg
実施例 ３
26.2ｇの１，２，６−ヘキサントリオール及び
18.4ｇのグリセリン中に、0.4ｇの無水ｐ−トル
エンスルホン酸を溶解した。この混合物をスチー
ム浴上で加熱したが、その間に、撹拌しながら
1.5時間以上の時間をかけて、44.8ｇの３，４−
ジヒドロ−2H−ピラン−２−メチル（３，４−
ジヒドロ−2H−ピラン−２−カルボキシレー
ト）（化合物）をゆつくり加えた。すると粘性
を有する透明黄色のプレポリマーが形成される
が、更に20分間加熱を続けた。このプレポリマー
を集め、そして0.2ｇのtert−ブチルアミンを加
え、続いて89.6ｇの３，４−ジヒドロ−2H−ピ
ラン−２−メチル−（１，４−ジヒドロ−2H−ピ
ラン−２−カルボキシレート）を加えた。このよ
うにして淡黄色のシロツプが得られたが、これ
は、室温で何週間もの間貯蔵することができた。Example 2 45.3% by weight according to the method described in Example 1
The following ingredients were used to prepare the norethisterone-containing polymer matrix: Glycerin 91.2 mg Compound 332.9 mg Ferric chloride 0.5 mg Norethisterone 382.8 mg Example 3 26.2 g of 1,2,6-hexanetriol and
0.4 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid was dissolved in 18.4 g of glycerin. This mixture was heated on a steam bath while stirring
Over 1.5 hours, 44.8g of 3,4-
Dihydro-2H-pyran-2-methyl (3,4-
Dihydro-2H-pyran-2-carboxylate (compound) was slowly added. A viscous, transparent yellow prepolymer was then formed, and heating was continued for an additional 20 minutes. The prepolymer was collected and 0.2 g of tert-butylamine was added followed by 89.6 g of 3,4-dihydro-2H-pyran-2-methyl-(1,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylate). ) was added. A pale yellow syrup was thus obtained which could be stored for many weeks at room temperature.
上記パラグラフの記載に従つて調製した５ｇの
プレポリマー中に、微結晶化したノルエチステロ
ン５ｇを、撹拌しながな混入せしめた。充分な振
とうして、この混合物中にノルエチステロンを均
一に分散せしめ、そして、0.225ｇの１，２，６
−ヘキサントリオール中に0.025ｇの無水ｐ−ト
ルエンスルホン酸を添加したものを、すばやく撹
拌混入した。すると温度は100℃に上昇した。こ
の温度で４時間加熱すると、重合マトリツクス中
に分散したノルエチステロンからなる淡褐色不透
明固体が得られた。 5 g of microcrystalline norethisterone was mixed into 5 g of prepolymer prepared as described in the above paragraph with stirring. Shake thoroughly to evenly disperse the norethisterone in the mixture, and add 0.225 g of 1,2,6
- 0.025 g of p-toluenesulfonic anhydride in hexanetriol was stirred in rapidly. Then the temperature rose to 100℃. Heating at this temperature for 4 hours resulted in a light brown opaque solid consisting of norethisterone dispersed in a polymeric matrix.
実施例 ４
9.2ｇの無水グリセリンに0.021ｇの無水塩化第
二鉄を溶かした溶液を、80℃に加熱した。この溶
液に、33.6ｇの化合物を、撹拌しながらゆつく
りと加えた。この添加操作は、１滴ずつ行ない、
この混合物が均質化したらそれ以上更に添加操作
を継続することは停止した。0.1時間で化合物
の添加処理が完結し、淡黄色透明な液体が得られ
た。Example 4 A solution of 0.021 g of anhydrous ferric chloride in 9.2 g of anhydrous glycerin was heated to 80°C. To this solution, 33.6 g of the compound was slowly added with stirring. This addition operation is performed drop by drop,
Once the mixture was homogenized, further additions were not continued. The compound addition process was completed in 0.1 hour, and a pale yellow transparent liquid was obtained.
上記パラグラフに記載した方法によつて得られ
た液体に、３重量％のコルチゾンを溶かし、その
結果得られた混合物を一夜80℃に加熱して、固く
て砕けやすい固体のポリマーマトリツクスを得
た。 3% by weight of cortisone was dissolved in the liquid obtained by the method described in the above paragraph and the resulting mixture was heated to 80° C. overnight to obtain a hard and brittle solid polymer matrix. .
実施例 ５
スピロノラクトンを8.4重量％だけ重合マトリ
ツクスに導入した外は、実施例４に記載した方法
と同じ方法をくり返した。得られた生成物は、砕
けやすい固体であつた。Example 5 The same procedure as described in Example 4 was repeated, except that 8.4% by weight of spironolactone was introduced into the polymerization matrix. The product obtained was a friable solid.
Claims (1)
選ばれる基を１個より多く有する化合物の少な
くとも１つ、との共重合体、 並びに、 (b) ステロイド物質、 からなる混合物から構成されたことを特徴とする
医薬組成物。 ２ (a) 式 で示される化合物と、OH基及びCOOH基から
選ばれる基を１個よりも多く有する化合物の少
なくとも１つ、との共重合体、 (b) ステロイド物質、 並びに、 (c) 薬学的に許容できる不活性溶媒及び薬学的に
許容できる不活性オイルから選択した物質、 からなる混合物から構成されたことを特徴とする
医薬組成物。 ３ (a) 式、 で示される化合物と、OH基及びCOOH基から
選ばれる基を１個よりも多く有する化合物の少
なくとも１つ、との共重合体、 並びに、 (b) ステロイド物質、 からなる混合物、が皮下又は筋肉内投与に適合す
る、薬学的に許容できる液体キヤリアー中に分散
させた形態、もしくは皮下投与に適合する皮下植
込み薬の形態にされていることを特徴とする医薬
組成物。 ４ (a) 式、 で示される化合物と、OH基及びCOOH基から
選ばれる基を１個よりも多く有する化合物の少
なくとも１つ、との共重合体、 (b) ステロイド物質 並びに、 (c) 薬学的に許容できる不活性溶媒及び薬学的に
許容できる不活性オイルから選択した物質、 からなる混合物が、皮下又は筋肉内投与に適合す
る、薬学的に許容できる液体キヤリアー中に分散
させた形態にされていることを特徴とする医薬組
成物。 ５ (a) 式、 で示される化合物と、OH基及びCOOHから選
ばれる基を１個よりも多く有する化合物の少な
くとも１つ、との共重合体、 (b) ステロイド物質、 並びに、 (c) 薬学的に許容できる不活性溶媒及び薬学的に
許容できる不活性オイルから選択した物質、 からなる混合物が、皮下投与に適合する皮下植込
み薬の形態にされていることを特徴とする医薬組
成物。 ６ 該共重合体が交叉結合していることを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ７ 該共重合体が交叉結合していることを特徴と
する特許請求の範囲第２項に記載の医薬組成物。 ８ 該共重合体が交叉結合していることを特徴と
する特許請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ９ 該共重合体が交叉結合していることを特徴と
する特許請求の範囲第４項に記載の医薬組成物。 １０ 該共重合体が交叉結合していることを特徴
とする特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成
物。 １１ OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個
よりも多く有する該化合物が、人体的において自
然に存在しているもの、並びに、人体に対して良
性のもの、の中から選択されたものであることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の医薬組
成物。 １２ OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個
よりも多く有する該化合物が、人体内において自
然に存在しているもの、並びに、人体に対して良
性のもの、の中から選択されたものであることを
特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の医薬組
成物。 １３ OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個
よりも多く有する該化合物が、人体内において自
然に存在しているもの、並びに、人体に対して良
性のもの、の中から選択されたものであることを
特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の医薬組
成物。 １４ OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個
よりも多く有する該化合物が、人体内において自
然に存在しているもの、並びに、人体に対して良
性のもの、の中から選択されたものであることを
特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の医薬組
成物。 １５ OH基及びCOOH基から選ばれる基を１個
よりも多く有する該化合物が、人体内において自
然に存在しているもの、並びに、人体に対して良
性のもの、の中から選択されたものであることを
特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の医薬組
成物。 １６ 該化合物が、グリセロール、ソルビトー
ル、エルスリトール、イノシトール、ポリオキシ
エチレンオキシドに基づく（based on）グリコ
ールまたはヒドロキシ脂肪酸であること、を特徴
とする特許請求の範囲第１１項に記載の医薬組成
物。 １７ 該化合物が、グリセロール、ソルビトー
ル、エルスリトール、イノシトール、ポリオキシ
エチレンオキシドに基づく（based on）グリコ
ールまたはヒドロキシ脂肪酸であること、を特徴
とする特許請求の範囲第１２項の記載の医薬組成
物。 １８ 該化合物が、グリセロール、ソルビトー
ル、エルスリトール、イノシトール、ポリオキシ
エチレンオキシドに基づく（based on）グリコ
ールまたはヒドロキシ脂肪酸であること、を特徴
とする特許請求の範囲第１３項に記載の医薬組成
物。 １９ 該化合物が、グリセロール、ソルビトー
ル、エルスリトール、イノシトール、ポリオキシ
エチレンオキシドに基づく（based on）グリコ
ールまたはヒドロキシ脂肪酸であること、を特徴
とする特許請求の範囲第１４項に記載の医薬組成
物。 ２０ 該化合物が、グリセロール、ソルビトー
ル、エルスリトール、イノシトール、ポリオキシ
エチレンオキシドに基づく（based on）グリコ
ールまたはヒドロキシ脂肪酸であること、を特徴
とする特許請求の範囲第１５項に記載の医薬組成
物。 ２１ 該ステロイド物質がプロゲステロン活性を
有するステロイドであることを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ２２ 該ステロイド物質がプロゲステロン活性を
有するステロイドであることを特徴とする特許請
求の範囲第２項に記載の医薬組成物。 ２３ 該ステロイド物質がプロゲステロン活性を
有するステロイドであることを特徴とする特許請
求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ２４ 該ステロイド物質がプロゲステロン活性を
有するステロイドであることを特徴とする特許請
求の範囲第４項に記載の医薬組成物。 ２５ 該ステロイド物質がプロゲステロン活性を
有するステロイドであることを特徴とする特許請
求の範囲第５項に記載の医薬組成物。 ２６ 該ステロイド物質が、ノルエチステロン及
び酢酸ノルエチステロンから選ばれるものである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
医薬組成物。 ２７ 該ステロイド物質が、ノルエチステロン及
び酢酸ノルエチステロンから選ばれるものである
ことを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の
医薬組成物。 ２８ 該ステロイド物質が、ノルエチステロン及
び酢酸ノルエチステロンから選ばれるものである
ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の
医薬組成物。 ２９ 該ステロイド物質が、ノルエチステロン及
び酢酸ノルエチステロンから選ばれるものである
ことを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の
医薬組成物。 ３０ 該ステロイド物質が、ノルエチステロン及
び酢酸ノルエチステロンから選ばれるものである
ことを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の
医薬組成物。 ３１ 該ステロイド物質の重量が、共重合体の重
量と少なくともほぼ等しいことを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。 ３２ 該ステロイド物質の重量が、共重合体の重
量と少なくともほぼ等しいことを特徴とする特許
請求の範囲第２項に記載の医薬組成物。 ３３ 該ステロイド物質の重量が、共重合体の重
量と少なくともほぼ等しいことを特徴とする特許
請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。 ３４ 該ステロイド物質の重量が、共重合体の重
量と少なくともほぼ等しいことを特徴とする特許
請求の範囲第４項に記載の医薬組成物。 ３５ 該ステロイド物質の重量が、共重合体の重
量と少なくともほぼ等しいことを特徴とする特許
請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。 ３６ 該ステロイド物質の共重合体に対する比率
が、重量比で約50：50〜60：40であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成
物。 ３７ 該ステロイド物質の共重合体に対する比率
が、重量比で約50：50〜60：40であることを特徴
とする特許請求の範囲第２項に記載の医薬組成
物。 ３８ 該ステロイド物質の共重合体に対する比率
が、重量比で約50：50〜60：40であることを特徴
とする特許請求の範囲第３項に記載の医薬組成
物。 ３９ 該ステロイド物質の共重合体に対する比率
が、重量比で約50：50〜60：40であることを特徴
とする特許請求の範囲第４項に記載の医薬組成
物。 ４０ 該ステロイド物質の共重合体に対する比率
が、重量比で約50：50〜60：40であることを特徴
とする特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成
物。[Claims] 1 (a) formula, A copolymer of the compound represented by the formula and at least one compound having more than one group selected from OH and COOH groups; and (b) a steroid substance. Characteristic pharmaceutical compositions. 2 (a) Formula (b) a steroid substance; and (c) a pharmaceutically acceptable substance. A pharmaceutical composition characterized in that it is comprised of a mixture consisting of a substance selected from an inert solvent and a pharmaceutically acceptable inert oil. 3 (a) Formula, A copolymer of a compound represented by the formula and at least one compound having more than one group selected from OH and COOH groups, and (b) a steroid substance, is administered subcutaneously or intramuscularly. A pharmaceutical composition, characterized in that it is in the form of a dispersion in a pharmaceutically acceptable liquid carrier, adapted for internal administration, or in the form of a subcutaneous implant, adapted for subcutaneous administration. 4 (a) Formula, A copolymer of a compound represented by the formula and at least one compound having more than one group selected from OH and COOH groups, (b) a steroid substance, and (c) a pharmaceutically acceptable non-steroid. a substance selected from an active solvent and a pharmaceutically acceptable inert oil, in the form of a dispersion in a pharmaceutically acceptable liquid carrier that is compatible with subcutaneous or intramuscular administration. A pharmaceutical composition. 5 (a) Formula, a copolymer of a compound represented by the formula and at least one compound having more than one group selected from OH and COOH; (b) a steroid substance; A pharmaceutical composition comprising: an active solvent and a substance selected from a pharmaceutically acceptable inert oil, in the form of a subcutaneous implant adapted for subcutaneous administration. 6. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the copolymer is cross-linked. 7. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the copolymer is cross-linked. 8. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the copolymer is cross-linked. 9. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the copolymer is cross-linked. 10. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the copolymer is cross-linked. 11 The compound having more than one group selected from OH group and COOH group is selected from those that naturally exist in the human body and those that are benign to the human body. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that: 12 The compound having more than one group selected from OH group and COOH group is selected from those that naturally exist in the human body and those that are benign to the human body. Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that: 13 The compound having more than one group selected from OH group and COOH group is selected from those that naturally exist in the human body and those that are benign to the human body. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that: 14 The compound having more than one group selected from OH group and COOH group is selected from those that naturally exist in the human body and those that are benign to the human body. Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that: 15 The compound having more than one group selected from OH group and COOH group is selected from those that naturally exist in the human body and those that are benign to the human body. Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that: 16. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the compound is glycerol, sorbitol, erthritol, inositol, a glycol based on polyoxyethylene oxide or a hydroxy fatty acid. 17. Pharmaceutical composition according to claim 12, characterized in that the compound is glycerol, sorbitol, erthritol, inositol, a glycol based on polyoxyethylene oxide or a hydroxy fatty acid. 18. Pharmaceutical composition according to claim 13, characterized in that the compound is glycerol, sorbitol, erthritol, inositol, a glycol based on polyoxyethylene oxide or a hydroxy fatty acid. 19. Pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that the compound is glycerol, sorbitol, erthritol, inositol, a glycol based on polyoxyethylene oxide or a hydroxy fatty acid. 20. Pharmaceutical composition according to claim 15, characterized in that the compound is glycerol, sorbitol, erthritol, inositol, a glycol based on polyoxyethylene oxide or a hydroxy fatty acid. 21. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the steroid substance is a steroid having progesterone activity. 22. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the steroid substance is a steroid having progesterone activity. 23. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the steroid substance is a steroid having progesterone activity. 24. The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the steroid substance is a steroid having progesterone activity. 25. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the steroid substance is a steroid having progesterone activity. 26. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the steroid substance is selected from norethisterone and norethisterone acetate. 27. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the steroid substance is selected from norethisterone and norethisterone acetate. 28. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the steroid substance is selected from norethisterone and norethisterone acetate. 29. Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the steroid substance is selected from norethisterone and norethisterone acetate. 30. Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the steroid substance is selected from norethisterone and norethisterone acetate. 31. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the weight of the steroid substance is at least approximately equal to the weight of the copolymer. 32. The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the weight of the steroid substance is at least approximately equal to the weight of the copolymer. 33. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized in that the weight of the steroid substance is at least approximately equal to the weight of the copolymer. 34. Pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the weight of the steroid substance is at least approximately equal to the weight of the copolymer. 35. Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that the weight of the steroid substance is at least approximately equal to the weight of the copolymer. 36. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the ratio of the steroid substance to the copolymer is about 50:50 to 60:40 by weight. 37. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the ratio of the steroid substance to the copolymer is about 50:50 to 60:40 by weight. 38. The pharmaceutical composition of claim 3, wherein the ratio of the steroid substance to the copolymer is about 50:50 to 60:40 by weight. 39. The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the ratio of steroid substance to copolymer is about 50:50 to 60:40 by weight. 40. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the ratio of the steroid substance to the copolymer is about 50:50 to 60:40 by weight.
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