JPS61106168A - 選択透過性中空糸膜及び血漿成分分離用中空糸膜の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、新鮮ヒト血漿成分の分離において優れた分離
特性を有する中空糸膜及びその製造方法に関する。

〔従来技術〕

近年、高ガンマグロブリン血症、グツドパスチャー症候
群、慢性リューマチ、全身性エリテマトーデス、高脂血
症などの自己免疫疾患の治療に血漿交換療法が行なわれ
ている。

血漿交換療法の目的は、免疫複合体又は抗体などの血漿
中の高分子蛋白質を除去することでける抗基府膜抗体、
免疫複合体腎炎における複合体１重症筋無力症における
抗アセチルコリンレセプター抗体などを除去することで
ある。しかし１分離血漿を捨てると同時に交換液として
大量のヒト血液製剤を使用する難点がおる。効率をよく
するには、なるだけ大量の血漿を交換することが要求さ
れ、通常１回に２．５〜５．Ｏｌの交換が必要と言われ
ている。この様に大量のアルブミン又は新鮮ヒト血漿が
必要でおる。この対策として、分離された血漿を一過膜
に導き、有用なアルブミンを回収し、免疫複合体、又は
抗体イムノグロブリ呂以下ＩｇＭと記すこともある）、
イムノグロブリンＧ（以下ＩｇＧと記すこともある）な
との高分子蛋白質を除去する試みがなされている。（例
えば阿岸鉄三Ｔｒａｎｓ　。

Ａｍ５ｒ、　Ｓｕｅ、　Ａｒｔｉｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ、
　ｎｒｇ、　２６，４０６（１９８０）、医科器械字詰
Ｖｏｌ　４９．５ｕｐｐ１．　Ｐ、　２５９（１９７９
）などｙ、シかり、現在報告されているものは、有用な
アルブミンの回収率が低く、また免疫複合体の除去効率
が悪く、口塞りによる分離効率の低下が大きく、実用上
必ずしも満足なものが得られていない。

即ち、アルブミンは分子量６８０００であり、免疫複合
体は１００万以上、　ＩｇＭは９０００００であるが、
血漿中よりアルブミンを８０％Ｊ５上回収し、ＩｇＭを
７０チ以上除去しながら、長時間連続して、３ｌＪＪ上
の血漿な口塞りなく透過分離することは、これまで困難
とされていた。

現在まで報告されている血漿成分分離用中空糸膜として
は、セルロースアセテート、エチレン−ビニールアルコ
ール共重合体及びポリメチルメタアクリレートなどを素
材としたものがあるが、何れも分離性能等に関し満足や
きるものではない。

例えばセルロースアセテートは素材の入手の容易さ、加
工の容易さから有用であるが、血漿成分分離の効率が低
いものしか得られておらず、学術発表は勿論、本発明者
等のこれまでの研究に於いてもヒト血漿からアルブミン
を８０％以上回収し、ＩｇＭを７０％除去することは困
難であった。

発明の目的及び構成〕 本発明者等は、かかる血漿成分の分離効率の優れた中空
糸膜ｉ得ること、特にヒト血漿成分の分離においてアル
ブミン透過率及びＩｇＭ阻止率の両方が高く、且つ透過
速度の大きい中空糸膜な得ることを目的として鋭意研究
を行なった。

その結果、中空糸の紡糸、水洗直後に１％定量の多価フ
ルフール付着処理を施すことにより、該中空糸膜面のゲ
ル状態の構造安定化をはかることが非常に有効であるこ
とを見い出し、本発明に到達した。

即ち、本発明は、湿式紡糸可能な有機高分子重合体の中
空糸膜において、水の透過性能が５０〜３５０　ｍｌ　
／　ｍ−ｈｒ　−ｖｘＨｆｉ　　であり、且つヒト血漿
成分透過におけるアルブミン透過率が８０％以上、イム
ノグロブリンＭの阻止率が７０チ以上であることを特徴
とする選択透過膜中空糸膜； 湿式紡糸可能な有機高分子重合体の中空糸膜の製造法に
おいて、該重合体を含有した紡糸原液を中空部凝固液と
共に紡糸口金から吐出せしめ、凝固浴中に浸漬し、水洗
した後、次いで多価アルコール含有水溶液中に浸漬し、
さらに乾燥を行なうことにより、該多価アル；−ル付着
量を１５０〜３５０重量％の範囲にせしめることを特徴
とする選択透過性中空糸膜の製造方法；及び 中空糸型血漿成分分離器において、湿式紡糸可能な有機
高分子重合体の中空糸膜で、水の透過性能が５０〜３５
０　ｄ／　ｍ・ｈｒ−ｍ’ｉ４９　　であり且つヒト血
漿成分透過におけるアル１゛ミンのミ与透過率が８０チ
以上、イムノグロブリンＭの孝肴阻止率が７０％以上で
ある選択透過性中空糸膜な用いたことを特徴とする血漿
成分分離器を提供するものである。

以下、本発明について更に詳細に説明する。

先ず、一般的にはヒト血漿の保存状ＭＫよって、ｇ＜よ
る分離効率が異なる。即ちヒト血漿を長期保存している
場合には、高分子蛋白質の凝集のためと思われるが、分
離効率はよく、例エバ従来のセルロースアセテート中空
糸膜によっても比較的よく分離され得る。

しかし、患者から分離された血漿を直ちに体温近辺の温
度で処理する場合には、従来の膜では分離効率が意外に
悪いことを発見した。この様に従来の中空糸膜では、Ｉ
ｇＭを５０％以上除去することは困難であった。

そこで更に、微細孔をさらに小さくして該細孔が電子顕
微鏡で観察出来ない程度まで小さくすると、勿論１、水
銀圧入法による多孔性の測定が不可能になる上に、血漿
をＦ遇する場合の濾過圧力が急上昇し、分離が不可能に
なることを発見した。

そこでさらに研究の結果、例えばセルロース系中空糸を
紡糸した直後のゲル状態に構造保持する方法として、多
価アルコールの含浸量を多くすることによシ解決出来る
ことを見出した。

一般的にセルロース透析用中空糸膜、その他の一過膜に
於いては１０〜５０％の範囲でグリセリンを付着するこ
とが行われており、多い場合でも該中空糸素材重量に対
し１００％以下であるのが普通である。

本発明では、紡糸、水洗直後に更に多量のグリセリン等
の多価アルコールを含浸付着させることによって、驚く
べきことには血漿成分分陰な効率よく行ない得ることを
発見し、また該多価アルコールの付着する量が１５０〜
３５０％の範囲内に於いて１分離効率が％に優れている
ことを見出した〇 該多価アルコール付着量が１５０％より少ない場合には
血漿−過圧が上昇し、アルブミンの透過率が低下してし
まう。またそれが３ＳＯ＊以上ではＩｇＭの阻止率が低
下してしまい、更にはモジュール化が困難となる。これ
はグリセリン等ノ多価アルコールによってセルシースア
セテートの紡糸直後のゲル構造が保持され、乾燥による
分子；咲欠が抑制される結果、アルブミンの様な低分子
のみ選択的に透過する膜構造となり、高分子蛋白質はゲ
ル構造に入り込まないために血漿成分の分離効率が向上
するものと考えられる。本発明の中空糸膜は、これによ
りアルブミン透過率が８０％以上、好ましくは８５チ以
上、ＩｇＭｆ）阻止率が１０％以上、好ましくは８０チ
以上を可能にせしめたものである。

また本発明の中空糸膜は、ｋｎ）血漿成分の選択透過を
連続的に安定に行なうことができ、有効膜面９１−当り
の透過量が３４以上であっても目詰９が少ない特徴を有
している。かかる有効膜面積１ｄの透過量の好ましい範
囲としては、３〜５１であり、特に好ましくは４〜５１
でおるＯ 本発明の中空糸膜に用いられる素材は湿式紡糸可能な有
機高分子重合体であって、その好ましいものとしてはセ
ルロースエステル、ポリメチルメタアクリレート、ポリ
ビニールアルコール、エチレン−ビニール共重合体、ポ
リアクリロニトリル等の重合体等が挙げられる。かかる
素材として特に好ましいものは、セルロースアセテート
、ニド２セルロース等のセルロースエステル及びエチレ
ン・ビニールアルコール共重合体等である。

本発明の血漿成分分離器は、以上述べた如き選択透過性
中空糸膜な用いたことを＃Ｉ徴とするものであシ、ヒト
血漿成分の分離操作においてアルブミンの４’４透過率
（回収率）が８０％以上で且つイムノグロブリンＭのｑ
阻止率（除去率）が７０％以上なる優れた特性を有して
いる。また該分離器は、ヒト血漿成分の連続分能におい
て、有効膜面積当りの透過量が３６以上でも目詰を起さ
ずに安定に分離を行ない得るものである。

該分離器の運転方法としては、必！！！に応じて透過し
なかった成分の一部又は全部を再循環してもよ（、める
いは透過される液を例えば体温に近い３７℃等に保温又
は加温してもよい。又該中空糸Ｋ　ｆＥける血漿成分の
透過方向としては、内側→外側、外側→内側のどちらで
もよいが、外側→内側の方が有効膜面積を大きくできる
ので好ましい。尚肱中空糸膜が異方性の場合には、血漿
成分原液を供給する側に少なくとも前記ゲル状構造を有
することが望ましい。

本発明における中空糸膜の構造保持剤としての多価アル
コールには、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリ
ン、エチレングリー−ル。

ジエチレングリコール　ソルビトールなどが挙げられる
が、グリセリンが４ＩＫ優れている。

本発明におけるグリセリンが１５０〜３５０チ含浸され
たセルローズジアセテート中空糸膜の水透過性能ＵＦＲ
は５０〜３５０　ｒｄ／　ｒｔｌ−ｈｒ・ｍ１ｉ９の範
囲にある。同じ中空糸膜にグリセリン付着量１５０％以
下にした場合にはＵＦＲは５０ｄ／ぜ・ｈｒ−ｍｍｌ１
９　　以下に低下し、グリセリン付着量３５０％以上付
着することを試みたが、接着力低下のために測定可能な
モジュールに成型することが出来なかった。即ちグリセ
リン３ｉ以上付着させることは実質上不可能でめった。

具体的に、この様な中空糸膜の製法についてセルロース
アセテート中空糸膜な例に挙げてさらに詳細に説明する
。セルロースジアセテートは、一般の市販品を用いる。

酢化Ｌ４０〜５５チ１重合度１５０〜２００のものが使
用可能である。セルローズ７セナートを７セトン一メタ
ノール混合溶媒に溶かし、丈に膨潤剤として、ホルムア
ミドｔＪＲ素ｓジメチルホルム７ミド。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、−
一部１ｐラクタムなどを添加する。さらに、凝固調節剤
として微量の塩化カルシウムを添加してもよい。これら
の原液組成はセルロースジアセテートは１６〜２０％、
膨潤剤は２０〜４０％、塩化カルシウム０〜１．０％他
はアセトン／メタノール混合溶媒とし、アセトン／メタ
ノール比は２．５〜５．０の範囲を用いるのが実際上紡
糸が容易である。膨潤剤は単独使用゛　よりも、混合し
て用いるのが凝固が不均一になりやすく異方性中空糸膜
な得るのに有利である。

尚異方性中空糸膜の場合、分離機能を有するグル状構造
の層の厚みとして１μ以下が好ましく、特ＫＯ０５μ以
下が好ましく、また０、１μ以上が好ましい。

この橡な原液を水−メタノール（１：１）の凝固浴に環
状ノズルを経て導き、中空内部凝固液も同じ組成のもの
を一定量注入する。これを水洗して総状に巻取り、更に
よく水洗して含有有機物成分が除去された後に、多価ア
ルコール溶液中に浸漬する。多価アルフール濃度は２０
〜８０％、好ましくは４０〜６０％の範囲を用いる。か
かる中空糸膜の内径は、１００〜４００μ、好ましくは
２００〜３００μ、膜厚は２０〜−ル付着量は１５０〜
３５０％であシ、再度水に浸漬した場合、偉績変化は極
めて小さい特性を有する。

画線１＃有を首゛ 、　　　　　　　　またこの中空糸膜を更にポリエチレ
ングリコール（分子量４００）含浸せしめて乾燥した状
態で電子顕微鏡観察したが、１万倍の倍率においても該
中空糸の表置は平滑で有孔性は認められなかった。

更に本発明による中空糸膜５０００本をポリカーボネー
ト製円筒状容器に収納し両端をウレタン樹脂で接着し、
人工腎臓と同様のモジュールとした。容量は、中空糸内
、外共に約５０ａｕでめる。−過方向は、有効面積が大
ぎい中空糸膜の外側から内側とした。水でよく洗条した
後水透過性能ＵＦＲを測定した。

新鮮ヒト血漿を３７℃に保温し、２９　ｄ　／　ｍの流
速で１００ａｕ／ｊｍで再循環し、２　ｄ／関を廃棄し
ながら中空糸膜の外側より内側に流し、１〜３時間血漿
成分分離を行った。その結果を表ＩＫ示すように、従来
、報告さねているのに比較し℃、アルブミンの回収が極
めて良好であり、高分子蛋白質はＩｇＭを代表値で示し
ているが、８０％以上除去さねている。また、白基りに
よる圧力上昇も小さいことが認められた。

表　　１ 〔発明の効果〕 本発明の中空糸膜及びそれを用いた血漿成分分離器は、
血漿成分の選択的分離に適してお９、特にアルブミンの
透過率が８０％以上、ＩｇＭの阻止率が７０％以上なる
高い選択性を示す。またこれらは、目詰りが発生しにく
く、その有効面積１ぜ当りの透過液３ノ以上を連続して
安定に濾過することが可能であるという優れた特徴を有
している。

また本発明の製造方法は、かかる優ねた特性を有する中
空糸膜な極めて容易に且つ安定に製造し得るものである
。

次に実施例としＣ更に詳細に説明する。

実施例１ 酸化度５２％のセルロースジアセテート１８．５％、ホ
ルムアミド２０チ、尿素１０％。

ＣａｃＪ、・２Ｈρ　０．５チ、アセトレ／メタノール
（３／１　）　５１９６の組成のドープな作成し、−過
後、環状ノズルを用いて湿式紡糸を行った。

凝固液組成は水−メタノール（１：１）であり、中空糸
の内部凝固液は水−メタノール−ホルムアシド（５：４
：１）である。

水洗後、３０℃のグリセリン５０チ水溶液に浸漬して、
乾燥した。得られた中空糸は内径２００μ、［厚６０μ
、グリセリン付着量は中空糸重量に対し２６０チであっ
た。得られた中空糸を外表面積が１−となる様に５００
０本集束して成型した。ヒト新鮮血漿１ｃＩＪ当９５０
００単位のヘパリンを添加して、３７℃で１時間の連続
濾過実験を行った。

その結果、濾過＆の上昇＆２１時間纜でわずか１８　ｍ
ｄｇでアルブミン透過率は９２チ、イムノは２００　ｍ
Ａ　／　ｄ　・ｈｒ−ｖｍＨ９であった。

この中空糸の製造に際し、グリセリン付着量を１２０％
とした場合には、圧力上昇が大きく、３０分で３００　
ｍＨｇとなり１時間の一過実験は不可能であった。また
、アルブミンの回収率は３０％以下となった。

実施例２ 酸化度５２％のセルロースジアセテート１８．５％、ホ
ルムアミド３０％、尿素ｓ％、アセトン／メタノール（
３：　１　）　６６．５％の組成のドープを作成し濾過
後、環状ノズルを用いて湿式紡糸を行った。凝固浴その
他の条件は実施例１と同じである。

グリセリンの６０％水溶液に水浸した中空糸を浸漬した
后乾燥した。グリセリン付ｆｆ１ｆｔ：は２５０％、中
空糸膜内径２００μ、膜厚６０μであった。

実施例１と同様に一過実験を行った。圧力上昇は１時間
で３　Ｏｎ＋１ｇと小さく、分離性能もよく、アルブミ
ン透過率は９０％、イムノグロブリンＭ阻止率は８５チ
であり、全透過液量は５１であった。また、水透過性能
ＵＦＲは２２　Ｑ　ｎｌ　／　ｍ・ｈｒ−ｍＨｇであっ
た。

実施例３ 実施ｆｌＪ　２で紡糸した中空糸膜な水洗後、グリセリ
ンのヘリ　　に夫々ジエチレングリコール。

ジグリセリン及びソルビトールの５０チ水溶液に浸漬し
た後、５０℃で乾燥した。これらの多価アルコールの付
着量は約ｚｓｏ％であった。

同様に血漿成分分離実験を新鮮ヒト血漿を用いて実施し
た。

グリセリンの場合と同様に良好な結果が得られムノグロ
ブリンＭ阻止率）は夫々、９１／８２１８９／８５及び
８’５／９０であった。又夫々の全透過液Ｉは５．０１
　、４．５’　ｌ　、　４．Ｏｌであった。

実施例４ 中空糸膜を紡糸直後のゲル構造を保持させることは、セ
ルロース７セデートの場合に有効でめることが確認され
たが、ｙ！、埋的に他の高分子についても応用可能と考
えられる。

エチレン含有１に３ｏモルチのエチレンービルルアルコ
ール共重合体をジメチルスルホオキサイドに溶解し、環
状ノズルを用い、て水−メタノールジメチルスルホオキ
シド（５：４：１）の凝固浴に導き、内部凝固浴として
水−メタノール（１：ｌ）を用いて中空糸膜な紡糸した
。紡糸後水洗し、グリセリンの４０％及び６０チ水溶液
に浸漬した後乾燥した。得られた中空糸のグリセリン付
着量は夫々２０１％？３００％であシ、水透過性能は夫
々１−＆ｏ　、　３００　ｍｌ／　ｒｒｌ−ｈｒ・１１
時でめった。

新鮮ヒト血漿を用いて、血漿成分分離能を試験した結果
、アルブミンＡ−Ａ率９０％、イムノグジブリン＠よ率
８０％以上で、濾過圧の上昇も極めて小さく、従来報告
さｔ１″Ｃいる結果（％開昭５８−１５５８６５又は日
本人工臓器学会１９８２札幌　末岡明伯らの報告ンより
良好であった。

特許出頭式　帝人株式会社　− 手続補正書 昭和６０年６月２を日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、湿式紡糸可能な有機高分子重合体の中空糸膜におい
   て、水の透過性が５０〜３５０ｍｌ／ｍ＾２・ｈｒ・ｍ
   ｍＨｇであり、且つヒト血漿成分透過におけるアルブミ
   ン透過率が８０％以上、イムノグロブリンＭの阻止率が
   ７０％以上であることを特徴とする選択透過性中空糸膜
   。 ２、該ヒト血漿成分透過が、連続透過であって且つ該中
   空糸膜の有効膜面積１ｍ＾２当りの合計で３ｌ以上を透
   過せしめることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の選択透過性中空糸膜。 ３、湿式紡糸可能な有機高分子重合体の中空糸膜の製造
   法において、該重合体を含有した紡糸原液を中空部凝固
   液と共に紡糸口金から吐出せしめ、凝固浴中に浸漬し、
   水洗した後、次いで多価アルコール含有水溶液中に浸漬
   し、さらに乾燥を行なうことにより、該多価アルコール
   付着量を１５０〜３５０重量％の範囲にせしめることを
   特徴とする血漿成分分離用中空糸膜の製造方法。 ４、中空糸型血漿成分分離器において、湿式紡糸可能な
   有機高分子重合体の中空糸膜で、水の透過性能が５０〜
   ３５０ｍｌ／ｍ＾２・ｈｒ・ｍｍＨｇであり且つヒト血
   漿成分透過におけるアルブミンの平均透過率が８０％以
   上、イムノグロブリンＭの平均阻止率が７０％以上であ
   る選択透過性中空糸膜を用いたことを特徴とする血漿成
   分分離器。