JPS61103898A

JPS61103898A - Biologically active pentapeptide and heptapeptide

Info

Publication number: JPS61103898A
Application number: JP60233569A
Authority: JP
Inventors: マリア・アントニエツタ・セルヴイーニ; ロベルト・デ・カステイグリオーネ; レンツオ・メナ; ジユーセツプ・ペルセオ; アレスサンドロ・ロツシ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1984-10-25
Filing date: 1985-10-21
Publication date: 1986-05-22
Also published as: BE903493A; GB8427027D0; GB2166139A; GB2166139B; DE3537405A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】本発明は生物学的に活性なペプチド類、薬学的に許容さ
れるそれらの塩　それらの製造方法ならびに治療用薬剤
としてのそれらの用途に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to biologically active peptides, pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation and their use as therapeutic agents.

本発明は下記一般式（１）。The present invention relates to the following general formula (1).

箸Ｘ−Ｔｙｒ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｎ）＋２（式中、Ｘ
は水素原子、弐Ｎ）１２−Ｃ−の基又はポルＩＨミル　アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル
、ベンノイル、ベンジルオキシカルボニル　２，４−ジ
クロロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−メトキンベンジルオキシカルボ
ニル、Ｌ−ブトキンカルボニル、１−メチル−シクロブ
トキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、メ
チル、エチル、イソプロピル、ベンジル及びトリチル基
から選ばれる末端アミン保護基を表わし；Ｙは水素原子
又はホルミル、アセチルートｔリフルオロアセチル、ベ
ンノイル、メチル、　ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル
及び２．４−ジクロロベンジル、ｔ−フ）キシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル並びに２．４−ジグロロ
ベンジルオキシ力ルポニル基から選ばれるフェノール性
水ｍ基の保１１を表わし；Ａは（＋−Ａｌａ　、０−Ｖ
ａｌ、Ｄ−ｒｌｅ　、　Ｄ−Ｌｅｕ　、　Ｄ−Ｐｒｏ　
、Ｄ−５ｅｒ　、　Ｄ−Ｔｈｒ　。chopsticks X-Tyr-A-B-C-E-F-N)+2 (wherein
is a hydrogen atom, 2N) 12-C- group or Pol I H Mil acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, benoyl, benzyloxycarbonyl 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-meth represents a terminal amine protecting group selected from quinbenzyloxycarbonyl, L-butquinecarbonyl, 1-methyl-cyclobutoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl and trityl groups; Y is a hydrogen atom or formyl; acetylate selected from trifluoroacetyl, benoyl, methyl, t-butyl, trityl, benzyl and 2,4-dichlorobenzyl, t-f)oxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and 2,4-diglolobenzyloxyluponyl groups represents the phenolic water m group; A is (+-Ala, 0-V
al, D-rle, D-Leu, D-Pro
, D-5er, D-Thr.

Ｄ＝Ｍｓｔ　、　Ｄ−ＭｅｔＯ，Ｄ−＾ｒｇ　、　Ｄ−
Ｌ！ｓ又は＋１−Ｏｒｎ残基を表わし：Ｂは非置換もし
くはベンゼン環のｐ−位がＣＩ　（塩素原子）、Ｆ（フ
ッ素原子）　、　ＮＯ２にトロ基）　、　Ｎ）１２（ア
ミノ基）もしくは５０２Ｎｆ１２（スルホンアミド基）
で置換されたＰｈｓ残基を表わすが、ＴｒｐもしくはＰ
ｈｉ残基を表わし；ＣはしもしくはＤのいずれかの立体
配置を有するＭｅ−Ａｌａ、　Ｍｅ−Ｐｈｉ、　Ｐｈｇ
　、　Ｎｐｇ　、　Ａｌａ　、Ｖａｌ　。D=Mst, D-MetO, D-^rg, D-
L! s or +1-Orn residue: B is unsubstituted or the p-position of the benzene ring is CI (chlorine atom), F (fluorine atom), NO2 (tro group), N)12 (amino group) or 502Nf12 ( sulfonamide group)
represents a Phs residue substituted with Trp or P
Represents a hi residue; Me-Ala, Me-Phi, Phg with either C or D configuration
, Npg, Ala, Val.

Ｔｌｅ　、　Ｌｅｕ　、　Ｎｅｔ　、　Ｓｅｒ　、　Ｔ
ｈｒ　、　Ｐｈｅ　、　Ｔｒｐもしくは　Ｔｙｒ残基、
又はＧｌｙ又はＳａｒ残基を表わし；Ｅはしもしくは０
のいずれかの立体配置を有する、Ｔ７ｒ　、　Ｓｅｔ　
、　Ｔｂｒ　、　Ｎｅｔ　、ｌ１ｅｔＯ１Ｌｅｕ　、　
Ｎｌｅ　、　Ａｐｓ　、　Ｐｈｅもしくは置換されたＰ
ｈｓ残基を表わし、その置換されたＰｈｅ残基中の置換
基は塩素原子、臭素原子、フッ素原子、アミノ恭もしく
はニトロ基であって該ベンゼン環のｐ−位にあり；Ｆは
原子価結合もしくはジペプチド残基Ｐｒｏ−５ｅｔを表
わす拳）によって示される。Tle, Leu, Net, Ser, T
hr, Phe, Trp or Tyr residue,
or represents a Gly or Sar residue; E is or 0
T7r, Set
, Tbr , Net , l1etO1Leu ,
Nle, Aps, Phe or substituted P
represents an hs residue, and the substituent in the substituted Phe residue is a chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, amino or nitro group at the p-position of the benzene ring; F is a valence bond or a fist representing the dipeptide residue Pro-5et).

さらに本発明によれば、×が水素原子もしくは末端アミ
ノ保護基である場合、Ａは塩基性アミノ醜残基であるか
、あるいは、ＢはＰｈｅ残基ではないか、あるいは、Ｃ
はＤの立体配置を有するアミノ酸の残基である。Furthermore, according to the present invention, when x is a hydrogen atom or a terminal amino protecting group, A is a basic amino-ugly residue, or B is not a Phe residue, or C
is an amino acid residue having the D configuration.

本発明のペプチド類の薬学的に許容される酸類との塩は
本発明の範囲内にある。かかる酸付加塩は種々の無機酸
及び有機酸、例えば硫酸、リン醜、塩醜、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、ヌルフ７ミン厳、クエン酸、乳酩
、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、コ／＼り酸、酒
石酸　桂皮酩、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サ
リチル酩、クルシコン醜、７スコルビン酸及びｒＡ連す
る酸類から話導される。Salts of the peptides of the invention with pharmaceutically acceptable acids are within the scope of the invention. Such acid addition salts include various inorganic and organic acids such as sulfuric acid, phosphorus acid, salt acid, hydrobromic acid,
Hydroiodic acid, nitric acid, Nurf7mine, citric acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, co/\ ric acid, tartaric acid, cinnamon, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, salicyl alcohol, crucicone Ugly, derived from 7-scorbic acid and rA related acids.

本発明はまた、キラルセンターにおけるラセミ化を防ぐ
へ〈反応条件を選択して、所望のペプチドのアミノ酸類
の順序に適巴な保護アミノ酸、アミノ酩誘導体又はペプ
チドを縮合し、場合により、得られたペプチドを適切な
グアニル化剤と反応させ、必要に応じて保Ｗｋ基を除去
し、場合により、得られたペプチドを薬学的に許容し得
るその塩に変換することから成ることを特徴とする本発
明によるペプチド又は薬学的に許容し得るその用の製造
方法を提供するものである。The present invention also provides a method for preventing racemization at the chiral center by selecting reaction conditions to condense suitable protected amino acids, amino acid derivatives or peptides with the sequence of amino acids of the desired peptide, and optionally to prevent racemization at the chiral center. the peptide obtained is reacted with a suitable guanylating agent, optionally removing the retaining Wk group, and optionally converting the obtained peptide into a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention provides a peptide or a pharmaceutically acceptable method for producing the same.

この合成１±、実質的に保護アミノ酸又はペプチドを適
切な方法で逐次縮合せしめることにある。This synthesis 1± essentially consists in successive condensation of protected amino acids or peptides in an appropriate manner.

得られたペプチドが所望のシーケンスの５−又は７−ア
ミノ酸残基を有するように縮合を行う、ポリペプチド化
学においてそれ自体で公知の方法により縮合することの
できるアミノ酸及びペプチドは、ペプチド結合の形成に
関与しないそのアミノ基及びカルボキシル基が適当な保
護基によって保護されている。保護基は酸又はアルカリ
処理及び水素加分解により除去することができる。Amino acids and peptides that can be condensed by methods known per se in polypeptide chemistry, the condensation being carried out in such a way that the resulting peptide has 5- or 7-amino acid residues of the desired sequence, can be used to form peptide bonds. The amino group and carboxyl group which do not participate in the reaction are protected by a suitable protecting group. Protecting groups can be removed by acid or alkali treatment and hydrogenolysis.

アミ７基の保護には、例えば、下記の保Ｘ４基を用いる
ことができる。すなわち、ペンシルオキンカルボニル基
、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリチルノ害　　ホルミ
ル基、トリフルオロアセチル基。For the protection of the ami7 group, for example, the following protective X4 group can be used. That is, a pensyloquinecarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a tritylformyl group, and a trifluoroacetyl group.

０−ニトロフェニルスルフェニル基、４−メトギンヘン
シルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキノカ
ルボニル基、３．５−ジメトキシ−α、α°−７メチル
ヘンジルオキシカルポニル基又はメチルスルホニルエト
キシカルボニル基でアル。0-nitrophenylsulfenyl group, 4-methogynhensyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, 3,5-dimethoxy-α, α°-7methylhenzyloxycarbonyl group or methylsulfonylethoxy Al in carbonyl group.

カルポキンル基の保護には１例えば、下記の保護基を用
いることができる。すなわち、メチル、Ｓ２エチル基、
ｔ−ブチル基、ヘンシル基、Ｐ−ニトロヘンシル基又は
フルオレニルメチル基である６ヒトロキシアミノ酸のヒドロキシ官能基は連出な保、ｉ
ｌｆ基により保護されていてもよく　（合成の全工程に
亘って又は数工程のみにおいて）、わるいは保護されな
いままでもよい。For example, the following protecting groups can be used to protect the carpoquine group. That is, methyl, S2 ethyl group,
The hydroxy functional group of the 6-hydroxyamino acid is a tert-butyl group, a hensyl group, a p-nitrohensyl group, or a fluorenylmethyl group.
It may be protected by the lf group (throughout all steps of the synthesis or only in a few steps), or it may remain unprotected.

脱保護反応はポリペプチド化学においてそれ自体公知の
方法により行う、　　　　　　　　　　　　　　　　　
１１分子中のアミノ基ともう　１分子中のカルポキンル
基とを縮合してペプチド結合を形成する反応は、混合無
水物、アジドもしくは活性化エステルのような活性化ア
シル誘導体を介して行うか。The deprotection reaction is carried out by a method known per se in polypeptide chemistry.
Is the reaction of condensing the amino group in 11 molecules and the carpoquine group in another molecule to form a peptide bond carried out via an activated acyl derivative such as a mixed anhydride, azide or activated ester?

あるいはジシクロへキシルカルボジイミドのような縮合
剤巾独の存在下で又は更にＮ−ヒドロキシスクンンイミ
ドもしくはｌ−ヒドロキシヘンシトリアゾールのような
ラセミ化防止剤の共存下で、　′ｂＬＸアミノ基とＭ、
ＩＩカルボキシル基とを直ｊｌｉＮｉａ合させることに
より行ってもよい、１ｉｉ合反応は　ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ビリジ／、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン又はＮ−メチル−２−ピロリド
ンのような溶媒中で行ってもよい。Alternatively, the 'bLX amino group and M,
II may be carried out by direct coupling with the carboxyl group, and the coupling reaction may be carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, pyridine, acetonitrile, tetrahydrofuran or N-methyl-2-pyrrolidone. .

反応温度は、−３０°Ｃから雰囲気温度である０反応時
間は一般に　１〜１２０時間である１合成経路。The reaction temperature is -30°C to ambient temperature.The reaction time is generally 1 to 120 hours.1 Synthetic route.

保護基及び縮合剤の選択はラセミ化の危険を回避すへ〈
行う。The selection of protecting groups and condensing agents should be made to avoid the risk of racemization.
conduct.

Ｘが７ミジノ基を表わす一般式Ｉの化合物の製造は、Ｘ
が水素原子を表わす一般式■の対応する化合物を１−グ
アニル−３，５−ジメチルピラゾールのようなグアニル
化剤と反応させることにより達成される。The preparation of compounds of general formula I in which X represents a 7midino group can be carried out by
This is achieved by reacting a corresponding compound of the general formula (1) in which represents a hydrogen atom with a guanylating agent such as 1-guanyl-3,5-dimethylpyrazole.

本発明の化合物は、治療もしくは手術による人体もしく
は動物体の処置方法又は診断の方法において有用である
。これらの化合物は実験動物に対して行なわれた試験に
おいて、ｔＡ痛剤、抗精神病薬及び神経内分泌剤（ｎｅ
ｕｒｏｅｎｄａｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａｌｓ）として特
に中枢神経系に対して興味深い薬理活性を示す。The compounds of the invention are useful in methods of therapeutic or surgical treatment or diagnosis of the human or animal body. These compounds have been shown to be effective as tA painkillers, antipsychotics, and neuroendocrine agents in studies conducted on laboratory animals.
As uroendacrinologicals, it exhibits interesting pharmacological activities, especially on the central nervous system.

鎮痛活性は、ラットを用いてビアンキφシー及びフラン
セスチーニ・ジュイ、ｆ＞１ｚｅ２（ニア　　−２：ｌ
　／ｌｚ　、　第　９！！Ａ、　　２８０頁、　　１９
５４年（ＢｉａｎｃｈｉＣ，ａｎｄ　Ｆｒａｎｃｅｓｈ
ｉｎｉ　Ｊ、　ｉｎ　Ｏｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、。Analgesic activity was determined using rats by Bianchi and Francestini-Jui, f > 1ze2 (near -2:l
/lz, 9th! ! A, page 280, 19
1954 (Bianchi C, and Francesh
ini J, in Or, J, Pharmaco
l.

ＬＬ２８０．１９５４）による尾根部の圧刺激試験（テ
ール・ピンチ試験）及びダモー・エフ拳イー及びスミス
φディー・エル、＞ユＬニアｘ＝二二」ユ三りスプ・チ
ル、第７２巻、７４頁、１９４１年　（Ｄ’ａｍｏｕｒ
Ｆ、　Ｅ、　ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ　Ｄ、　Ｌ、　ｉｎ　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥｘｐＴｈｅｒ、　７２
．７４．１９４１）による尾尖部の熱刺激試験（テール
・フリック試験）により評価した。供試物質は　静脈内
投与　皮下投与、腹腔内投与ヌは経１１投り−された＊
　＋’＋？脈内投が又は皮下投与の場合、供試物質は概
ね０１〜ｂ極めて持続性の高い（１２０分以上）鎮痛効果を示した
。LL280.1954) Pressure stimulation test (tail pinch test) of the ridge and Damo FK and Smith φD L, > YuL Near 74 pages, 1941 (D'amour
F, E, and Sm1th D, L, in
J, Pharmacol, ExpTher, 72
．． 74.1941) by a thermal stimulation test (tail flick test) of the tail tip. The test substance was administered intravenously, subcutaneously, and intraperitoneally.*
＋'＋? When administered intravenously or subcutaneously, the test substances generally exhibited extremely long-lasting analgesic effects (120 minutes or more).

本発明の化合物はパート及びスナイダー。Compounds of the invention are described by Peart and Snyder.

ｉヱ１２Ｍ二二二堅、第１Ｑ＠　、　　８７８頁、　　
１９７４年（Ｐｅｌｔ　ａｎｄ　５ｎｙｄｅｒ、　ｉｎ
　１ｌｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｉ、、　１０゜８
７８、１９７４）に記載の手順に従って゛生体外（ｉｎ
マ１ｔｒｏ）゛でのラット脳に対して試験した場合、中
枢鎮痛レセプターに対して極めて高い親和性を示した。iヱ12M222Ken, 1st Q@, 878 pages,
1974 (Pelt and 5nyder, in
1lolec, Pharmacoi,, 10°8
78, 1974).
When tested on rat brain in microorganisms, it showed extremely high affinity for central analgesic receptors.

ヤンセン、ヤギノー及びシェレケンズ、”１４ｗ２−マ
コロジ７　バール　、第　１巻、　　３８９゜１３６０
年（Ｊａｎｓｓｓｎ、　　Ｊａｇｅｎｅａｕ　ａｎｄ　
５ｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ、　　１ｎＰｓ　ｃｈｏｌ　ｈ
ａｒｓａｃｏｌｏ　ｉａ　Ｂｅｒｌ、）、　！、　３８
９．１９８０）に記載の手）順に従ってラットに対して
行った試験によって示されるように精神病予防剤に特有
の特性を有する中枢神経に対する活性もまた本発明の化
合物により示された。有効な投午量は大体０．２〜０．
６１１ｇ／ｋｇでゐる。Janssen, Jaginow and Scherekens, “14w2-Makologi 7 Bar, Volume 1, 389°1360
Year (Jansssn, Jageneau and
5chellekens, 1nPs chol h
arsacolo ia Berl,),! , 38
Activity on the central nervous system, which has properties typical of antipsychotic agents, was also demonstrated by the compounds of the invention, as demonstrated by tests carried out on rats according to the procedure described in J. No. 9, 1980). The effective dosage is approximately 0.2~0.
It is 611g/kg.

更に本発明の化合物はニスウエンデル　チェン、ミドグ
レー、メツン及びエリス、ブロク・ツク・ニクスプ・パ
イオル・メト、第　１３０巻、７９３頁。Furthermore, the compounds of the present invention are described in Niswendel Chen, Midgley, Metsun and Ellis, Brokczuk Nysp Paiol Met, Vol. 130, p. 793.

１３６８年　　（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ、　Ｃｈｅｎ、　
　Ｍｉｄｇｌｅｙ、　　！１ｅｔｔｅｓ。1368 (Niswender, Chen,
Midgley! 1ettes.

Ｅｌｉｉｓ、　Ｐｒｏｃ、　ＳＯＣ，ＥＸ　、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｍｅｄ、、…、　７３３゜１Ｈ８）に記載の手順
に従って行ったラットのラノオイムノア７セ＝　（放射
免疫試験）によって示されるように生長ホルモン及びプ
ロラクチンの分泌を刺慮する。有効な投与量は大体０．
０１−１０ｍｇ／ｋｇである。Eliis, Proc, SOC, EX, Bio
It stimulates the secretion of growth hormone and prolactin as shown by the rat Lanoid immunoassay (radioimmunoassay) carried out according to the procedure described in J. Med., 733°1H8). The effective dose is approximately 0.
01-10 mg/kg.

したがって　本発明は本発明によるペプトチ又はその薬
学的に許容し得る塩に薬学的に許容し得る希釈剤又は賦
形剤を混合して成る医薬組成物を提供するものである。Therefore, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the Peptothi or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention mixed with a pharmaceutically acceptable diluent or excipient.

本発明による好ましい化合物を下記に示す。Preferred compounds according to the invention are shown below.

Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｈａ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−５ｅｔ−Ｎ！’、２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＬａ
−Ｐｈｅ　（ＣＬ　）−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−
５ｅｒ−ＮＨ２Ｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ　ａ−Ｐｈｇ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−ＮＨ２ｆ−ｉ−Ｔ
ｖｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒ
ｐ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｏ−Ｔｙｒ７Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈ：（
Ｃユ）−Ｄ−Ａｉａ−Ｔｙｒ−Ｐｒ＞Ｓｅｒ−ＮＨ２Ｏ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈ：　（Ｆ　）−Ｄ−Ａｌａ
−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−５＝ｒ−ＮＨ２８−τｙｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａ、Ｌａ−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−３ｅ：
−ＮＨ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｇ−Ｄ−Ａｌａ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５＝−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｐ？＋ｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５：ｒ−
ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｍ　ａ−Ｐｈｅ　’、　Ｃ１
）　−Ｄ−ＡＬａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｃ＋Ｓ　ｅｒ−Ｎｉ−
！　−；τｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｉｑｅ（Ｆ　）−Ｄ−
へｌａ−’Ｔ’ｙｒ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ａｉａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−？ｒｏ
−３ｅ＝−ＮＨ２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−？’ｎ；４
−Ｄ−ＡＬａ−Ｔｙｒ−？ｒ＞−５＝−Ｎｉ−＋２Ｇ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−？
ｒローＳｅｒ−ＮＨ２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
　（Ｃ１）−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ｎ
ＨＣ−Ｔｙｒ−０−Ａｒｇ−Ｐｈｅ　（Ｆ　）−Ｄ−Ａ
Ｌａ−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−５ａｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔ２ｙｒ−
Ｄ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＰｒＯ−Ｓ
ａｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−ｋｒｇ−Ｐｈｇ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｔ＞−、−？ｒｏ−３ｅｒ−ＮＨ２Ｇ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ａｒｇ−？ｈ＝−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−？ｒｏ−５ｅｒ
−Ｎｉ−＋２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−ｋｇ−Ｐｈｅ　（Ｃ１）
−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ＝Ｓｅｒ−Ｎ）＋２Ｇ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ　（Ｆ　）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−
Ｐｒｏ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｔｒ
ｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｇ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｆ’ｒ＞５
ｅｔ−ＮＨＧ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　（Ｃ１）
−Ｇｌｙ−Ｔ、Ｙ！’−Ｐｒｏ−３ｅｒ’−ＮＨ２Ｃ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｈａ−Ｐｈｅ　（Ｆ　）−Ｇｌｙ−τｙ
ｒ−Ｐｒｏ−５ａｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ７Ｓｅｔ−ＮＨ２Ｃ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｇ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ
−５ｅｒ−ＮＨ２Ｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｇ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｏ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｒｇ−Ｐｈｅ（Ｃ１）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−
５ｅｒ−Ｎｉｐ２Ｈ−ＴｙｒＪ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ　（Ｆ
　）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−ＮＨＨ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５
＝ｒ−ＮＨ２ｉ−ｉ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｆ’ｈｇ−
Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５ｅ：−ＮＩ−１’Ｈ−Ｔ：
）Ｔ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　（Ｃ１）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−３ｅｔ−ＮＨ２Ｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｇ　（Ｆ　）−ＧＬｙ−Ｔｆｒ　−Ｐｒｏ−５ｅｒ−
ＮＨ２Ｏ−Ｔｖｒ−Ｄ−ＡＬａ−Ｔｒｐ−Ｇｉｙ−Ｔｙ
ｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−ＮＨ２ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ＞ａ−
？ｈｇ−Ｇ１ｙ−τｙ″″−Ｐｒｃ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｏ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ′Ｊ’
ｒ−ＮＨｉ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｉｅ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｍａｔ−Ｎ＠２Ｈ−Ｔｙｒ−ノーＡＬａ−Ｆ’ｈ
ｅ−Ｄ−Ａｉａ−Ｍ！！ｔＯ−ＮＨ−とＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−？’ｖｒｅ−Ｄ−Ａｌａ−５
ｅｒ−ＮＨ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｌ　ａ−Ｔｈｒ−ｈ”Ｈ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｅ＋ｑ−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ’５２Ｈ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　（Ｃ
Ｉ　）−Ｎｉ’２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｍｅｔ　Ｏ−ＮＨ４Ｎ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ
４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ　（Ｃ１）−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｔ’ｈ＝−Ｄ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ｃｍｒｙｒ−
Ｄ−Ａｒｇ−ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｍｅ’−０−ＮＨ２
Ｃｒ−Ｔ’ＪＴ−Ｄ−Ａｒｇ−？ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−５
ｅ：”−：；Ｈ２（ｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−ｐＦＩ　
ｅ−Ｄ−Ａｉａ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；τｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｍａ−Ｌ＝＊−Ｎ：’、２Ｇ−τｙｒ−
Ｄ−へｒｇ−？’ｎ＝−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ＝−：：Ｈ２
Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ−ｒｇ−Ｐｎｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ　（Ｃ：　＞−Ｎ：＠　２；τｙｒ−Ｄ−；、ｒｇ−
Ｐｈ＝−Ｇｉｙ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＮＨ２ＣＴｙｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｆ’ｈニーＧｌｙ−；ｌ：１−隅＝、−＋ぐＦ−
とＣ−τｙ＝−Ｄ−Ａｘｇ−Ｐｈ＝−ＧＬｙ−Ｄ−Ｍニー
、０−７ＪＨ２Ｇ−丁ｙｒ−二−へｒｇ−？Ｍ−３１ｙ
−Ｄ−３ｅｒ−ＮＨ−と弘τｙ７−ロ１−Ａｒｇ−Ｔ’ｉ’ｔｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−
Ｔｅａｒ−ＮＨＣ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ｄ−ｉ、ｅｕ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−？
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−？ｈｅ−ＮＯ２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｐｈａ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ　（Ｃ１）−Ｎ’ｌ
（２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔ
ｙｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ｄ−Ｍａ＝、−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｍｅｍｏ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈａ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＮＨ２Ｃ
−Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＩ−ａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｌｅｕ
−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ
−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｄ−Ｆ’ｈｅ　（Ｃ１）−ＮＨ２！−ｉ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−３ｅｒ−ＮＨｆＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−％Ｊｉｙ−Ｄ−Ｔｈ
ｒ−ＮＨ２Ｈ−Ｔｙ＝−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ一
つ−Ｌｅｕ−ＮＨ２）ｉ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ、ｒｇ−？！
′１ｅ−Ｇｉｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｈ−丁ｙｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｆ’ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｆ’ｈｅ（Ｃ１）−Ｎ
Ｈ２！−ｉ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−ＰｈニーＧｌｙ−Ｔ
ｙｒ−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＧＬｙ
−Ｍ＝ｔ−Ｎ）！２ｉ−２１−１−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒ？
＋ｅ−Ｇｌｙ−＋−Ｘｅ−ｔＯ−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ
−ｆｉ−ｒｇ−？ｈ＝−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｎ：！２８−
τｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｉｅ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ＮＨ２
）ｉ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−？ｈ＝−Ｇ！３／−Ｌｅ＋
ｑ−ＮＨ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−
Ｐｈａ−ＮＨ−ｂ−丁ｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−？４；ｅ−Ｇ
Ｌｙ−Ｆ’ｈｅ（Ｃ１）−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒ
ｇ−Ｐ？＋ｅ−５ａｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ−Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−Ｍｅｔ−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ
−ＤＪ−ｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−ＭａｔＯ−ＮＨ４Ｎ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−３＝ｒ−ＮＨ４
Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−Ｔｈｒ−Ｎ
！’、−とＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−Ｌｅｕ−Ｎ
Ｈ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−Ｐｈｓ
−ＮＨ４Ｎ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｙ−Ｐ
ｈｅ　（ＣＩ　）−Ｎ！−Ｉ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｐｈｅ−３ａｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＮＨ２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｒｇ−？ｈｅ−５ａｒ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＮＨ２Ｈ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｒ２．−Ｆ’＋ｙ−−５ａｒ−Ｏ−Ｐｎ＝
−Ｎｉ−！２Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ−ｒｇ−？ｈ＝−５ａ
ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ　（Ｃ１）−Ｎ８２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−５ａニー０−Ｔｙｒ−Ｎ：！２Ｇ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−ＡＬａ−？ｈｅ−５ａｒ−Ｄ−Ｍｅ”−ＮＨ２
Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ’ｈｅ−Ｅａｒ−Ｄ−Ｍｅ
：０−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−５ａｒ
−Ｄ−５ｅｒ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｉａ−Ｐｈａ
−３ａ＝−Ｄ−Ｔｆｉｒ−ＮＨ２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＬ
ａ−Ｐｈａ−３ａｒ−Ｄ−Ｌｅｐ−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈａ−３ａｒ−Ｄ−？ｈｅ−ＮＨ２Ｃ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−５ａｒ−Ｄ−ｐｈｅ（Ｃ
Ｌ　）−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−ＰｈニーＥａ
ｒ−Ｄ−Ｔｙ＋−ＮＨ２ＣＴｙ！”−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ−５Ｌｒ−Ｄ−ｉ４ｅ”−ＮＨ２Ｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｐ：１＝−Ｓ２；−ｐ−ＭａｔＯ−ＮＨ−Ｃ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａ、ｒｇ−Ｐ：Ｉｅ−５ａｒ−Ｄ−５ａｒ−
ＮＨ２’−Ｔ’ｆｒ−Ｄ−Ｎ、ｒｇ−Ｐ’ｎｅ−Ｓト−
Ｄ−τｈｒ−ＮＨ２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
３ａｒ−Ｌｅｕ−聞２Ｇ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
−Ｓａｒ−Ｆ’ｈｅ　（Ｃ１）−ＮＨ２７及び薬学的に
許容し得るそれらの塩。H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Aha-Tyr
-Pro-5et-N! ', 2H-Tyr-D-ALa
-Phe (CL)-D-Ala-Tyr-Pro-
5er-NH2O-Tyr-D-Ala-Phg-D
-Ala-Tyr-Pro-5er-NH2f-i-T
vr-D-Arg-Phe-D-Ala-Tyr-Pr
p-5er-NH2O-Tyr7D-Arg-Ph: (
C)-D-Aia-Tyr-Pr>Ser-NH2O
-Tyr-D-Arg-Ph: (F)-D-Ala
-Tyr-PrO-5=r-NH28-τyr-D-A
rg-Trp-D-A, La-Tyr-PrO-3e:
-NH2H-Tyr-D-Arg-Phg-D-Ala
-Tyr-Pro-5=-NH2C-Tyr-D-Al
a-P? +e-D-Ala-Tyr-Pro-5:r-
NH2C-Tyr-D-Ama-Phe', C1
) -D-ALa-Tyr-Prc+Ser-Ni-
! -;τyr-D-Ala-Pique(F)-D-
Hela-'T'yr-Pro-5er-NH2C-Ty
r-D-Aia-Trp-D-Ala-Tyr-? ro
-3e=-NH2G-Tyr-D-Ala-? 'n;4
-D-ALa-Tyr-? r>-5=-Ni-+2G-
Tyr-D-Arg-Phe-D-Ala-Tyr-?
r-Ser-NH2G-Tyr-D-Arg-Phe
(C1)-D-Ala-Tyr-Pro-5er-N
HC-Tyr-0-Arg-Phe (F)-D-A
La-Tyr-PrO-5ar-NH2C-T2yr-
D-Arg-Trp-D-Ala-Tyr-PrO-S
ar-NH2C-Tyr-D-krg-Phg-D-A
la-T>-,-? ro-3er-NH2G-Tyr-
D-Arg-? h=-Gly-Tyr-? ro-5er
-Ni-+2G-Tyr-D-kg-Phe (C1)
-Gly-Tyr-Pro=Ser-N)+2G-Ty
r-D-Arg-Phe (F)-Gly-Tyr-
Pro-5er-NH2C-Tyr-D-Arg-Tr
p-Gly-Tyr-Pro-3et-NH2C-Ty
r-D-Arg-Phg-Gly-Tyr-F'r>5
et-NHG-Tyr-D-Ala-Phe (C1)
-Gly-T,Y! '-Pro-3er'-NH2C-
Tyr-D-Aha-Phe (F)-Gly-τy
r-Pro-5ar-NH2C-Tyr-D-Ala-
Trp-Gly-Tyr-Pro7Set-NH2C-
Tyr-D-Ala-Phg-Gly-Tyr-Pro
-5er-NH2O-Tyr-D-Arg-Phg-G
ly-Tyr-Pro-5er-NH2O-Tyr-D
-Arg-Phe(C1)-Gly-Tyr-Pro-
5er-Nip2H-TyrJ-Arg-Phe (F
)-Gly-Tyr-Pro-3er-NHH-Ty
r-D-Arg-Trp-Gly-Tyr-Pro-5
=r-NH2i-i-Tyr-D-Arg-F'hg-
Gly-Tyr-Pro-5e:-NI-1'H-T:
)T-D-Ala-Phe (C1)-Gly-Tyr
-Pro-3et-NH2O-Tyr-D-Ala-P
hg(F)-GLy-Tfr-Pro-5er-
NH2O-Tvr-D-ALa-Trp-Giy-Ty
r-Pro-3er-NH2h-Tyr-D-A>a-
? hg-G1y-τy″″-Prc-5er-NH2O
-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-T'J'
r-NHi2H-Tyr-D-Ala-Pie-D-A
la-Mat-N@2H-Tyr-NoALa-F'h
e-D-Aia-M! ! tO-NH- and H-Tyr-D-Ala-? 'vre-D-Ala-5
er-NH2H-Tyr-D-Ala-Phe-D-A
l a-Thr-h”H2H-Tyr-D-Ala-P
he-D-Ala-Le+q-NH4N-Tyr-D-
Ala-Phe-D-Ala-Phe-N'52H-T
yr-D-Ala-Phe-D-Ala-Phe (C
I)-Ni'2H-Tyr-D-Arg-Phe-D
-Ala-Tyr-NH4N-Tyr-D-Arg-P
he-D-Ala-Met-NH4N-Tyr-D-A
rg-Phe-D-Ala-Met O-NH4N-T
yr-D-Arg-Phe-D-Ala-Phe-NH
4N-Tyr-D-Arg-Phe-D-Ala-Ph
e (C1)-NH2C-Tyr-D-Arg-Phe
-D-Ala-Tyr-NH2C-Tyr-D-Arg
-T'h=-D-Ala-Met-NH2cmryr-
D-Arg-phe-D-Ala-Me'-0-NH2
Cr-T'JT-D-Arg-? he-D-Ala-5
e:”-:;H2(s-Tyr-D-Arg-pFI
e-D-Aia-Thr-NH2; τyr-D-Arg
-Phe-D-Ma-L=*-N:', 2G-τyr-
D-to rg-? 'n=-D-Ala-Ph=-::H2
G-Tyr-D-A-rg-Pne-D-Ala-Ph
e (C: >-N: @ 2; τyr-D-;, rg-
Ph=-Giy-D-Tyr-NH2CTyr-D-A
rg-F'h knee Gly-;l:1-corner=,-+guF-
and C-τy=-D-Axg-Ph=-GLy-D-M nee, 0-7JH2G-ding yr-2-he rg-? M-31y
-D-3er-NH- and Hiroτy7-Ro1-Arg-T'i'te-Gly-D-
Tear-NHC-Tyr-D-Arg-Phe-Gl
y-D-i, eu-NH2C-Tyr-D-Arg-?
he-Gly-D-? he-NO2G-Tyr-D-A
rg-Pha-Gly-D-Phe (C1)-N'l
(2G-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D-T
yr-NH2C-Tyr-D-Ala-Phe-Gly
-D-Ma=, -NH2C-Tyr-D-Ala-Ph
e-Gly-D-Memo-NH2C-Tyr-D-A
la-Phe-Gly-D-5er-NH2C-Tyr
-D-Ala-Pha-Gly-D-Thr-NH2C
-Tyr-D-AI-a-Phe-Gly-D-Leu
-NH2C-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-D
-Phe-NH2C-Tyr-D-Ala-Phe-G
ly-D-F'he (C1)-NH2! -i-Tyr
-D-Arg-Phe-Gly-D-3er-NHf H-Tyr-D-Arg-Phe-%Jiy-D-Th
r-NH2H-Ty=-D-Arg-Phe-Gly one-Leu-NH2) i-Tyr-D-A, rg-? !
'1e-Giy-D-Phe-NH2H-Dyr-D-
Arg-F'he-Gly-D-F'he(C1)-N
H2! -i-Tyr-D-Arg-Phnee Gly-T
yr-NH4N-Tyr-D-Arg-Phe-GLy
-M=t-N)! 2i-21-1-Tyr-D-Ar?
+e-Gly-+-Xe-tO-NH4N-Tyr-D
-fi-rg-? h=-Gly-5er-N:! 28-
τyr-D-Arg-Pie-Gly-Thr-NH2
)i-Tyr-D-Arg-? h=-G! 3/-Le+
q-NH2H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-
Pha-NH-b-D-Arg-? 4;e-G
Ly-F'he(C1)-NH4N-Tyr-D-Ar
g-P? +e-5ar-Tyr-NH-H-Tyr-D
-Arg-Phe-5ar-Met-NH4N-Tyr
-DJ-rg-Phe-5ar-MatO-NH4N-
Tyr-D-Arg-Phe-5ar-3=r-NH4
N-Tyr-D-Arg-Phe-5ar-Thr-N
! ', - and H-Tyr-D-Arg-Phe-5ar-Leu-N
H4N-Tyr-D-Arg-Phe-5ar-Phs
-NH4N-Tyr-D-Arg-Phe-5ay-P
he (CI)-N! -I2H-Tyr-D-Arg
-Phe-3ar-D-Tyr-NH2H-Tyr-D
-Arg-? he-5ar-D-Met-NH2H-T
yr-D-Ar2. -F'+y--5ar-O-Pn=
-Ni-! 2H-Tyr-D-A-rg-? h=-5a
r-D-Phe (C1)-N82G-Tyr-D-A
la-Phe-5a knee 0-Tyr-N:! 2G-Ty
r-D-ALa-? he-5ar-D-Me”-NH2
C-Tyr-D-Ala-T'he-Ear-D-Me
:0-NH2C-Tyr-D-Ala-Phe-5ar
-D-5er-NH2C-Tyr-D-Aia-Pha
-3a=-D-Tfir-NH2G-Tyr-D-AL
a-Pha-3ar-D-Lep-NH2C-Tyr-
D-Ala-Pha-3ar-D-? he-NH2C-
Tyr-D-Ala-Phe-5ar-D-phe(C
L)-NH2C-Tyr-D-Arg-PhneyEa
r-D-Ty+-NH2CTy! ”-D-Arg-Ph
e-5Lr-D-i4e”-NH2C-Tyr-D-A
rg-P:1=-S2;-p-MatO-NH-C-T
yr-D-A, rg-P: Ie-5ar-D-5ar-
NH2'-T'fr-D-N, rg-P'ne-Sto-
D-τhr-NH2G-Tyr-D-Arg-Phe-
3ar-Leu-mon2G-Tyr-D-Arg-Phe
-Sar-F'he (C1)-NH27 and pharmaceutically acceptable salts thereof.

本明細書において、記号及び略号はペプチド化学におい
て通常使用されているものである［ヨーロピアン−ジャ
ーナル拳オブ・ノヘイオケミス　　ト　　リ　−　（Ｅ
ｕｒ、　　　Ｊ、　　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　　　１３
８．　　９−３７（１９８４）参照１．使用されている
他の記号及び略号は次のとおりである。すなわち、Ａｃ
０Ｅｔ酢酩エチル。In this specification, symbols and abbreviations are those commonly used in peptide chemistry [European Journal Fist of Noheiological Chemistry (E
Ur, J. Biochem, ) 13
8. See 9-37 (1984) 1. Other symbols and abbreviations used are: That is, Ac
0Et ethyl vinegar.

Ａｃ０）１　　酢酸：　ｎ−ＢｕＯＨｎ−ブチルアルコ
ール、ＤＪＩＦンメチルホルムアミト、　ＥＣＣクロロ
ギ゛酸二チル；Ｅｔ２０　　ジエチルエーテル；　Ｅｔ
ＯＨエチルアルコール、　ＦＣシリカゲル　（メルク　
バｅｒｃｋ）　Ｃ粒径００４０−０．０６３ｍａ＋）を
用いるフラッシュ・クロマトグラフィ；　Ｇ　ＮＨ２−
Ｃ−；　ＨＣＩ／Ａｃ０）Ｉ　　木酢酸中に溶かしたＨ乾燥ＨＣＩ；　ＨＣＩ／ＴＨＦ　　無水　（乾燥）テト
ラヒドロフラン中に溶かした乾燥Ｈ（：ｌ；　　ＭｅＯ
Ｈメチルアル＝−ル；　ＮＩＩＩＭ　Ｍ−１ｆルモに＊
　ｌ）　７；　Ｎｐｇ　ネオＲンチルグリンン、　ＰＥ
　　石油エーテル；　Ｐｈｅ（ＣＩ）ｐ−クロロフェニ
ルアラニン；　Ｐｈｅ（Ｆ）　　ｐ−フルオロフェニル
アラニン、　Ｐｈｇフェニルグリンン：１ρ「２０ジイ
ソプロピルエーテル；　１ＰｒＯＨイソプロピルアルコ
ール；　Ｓａｒ　Ｎ−メチルグリシン、　ＴＨＦテトラ
ヒドロフラン、　ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ。Ac0)1 Acetic acid: n-BuOHn-butyl alcohol, DJIF methylformamide, ECC dithyl chloroformate; Et20 Diethyl ether; Et
OH ethyl alcohol, FC silica gel (Merck
Flash chromatography using C particle size 0040-0.063 ma+);
C-; HCI/Ac0)I H dissolved in wood acetic acid Dry HCI; HCI/THF Dry H dissolved in anhydrous (dry) tetrahydrofuran (:l; MeO
H methylal=-l; NIIIM M-1f Rumo *
l) 7; Npg Neo Rnchilgrinn, PE
Petroleum ether; Phe (CI) p-chlorophenylalanine; Phe (F) p-fluorophenylalanine, Phg phenylglycine: 1ρ'20 diisopropyl ether; 1PrOH isopropyl alcohol; Sar N-methylglycine, THF tetrahydrofuran, TLC: thin layer chromatography .

以下に示す実施例は、本発明を例示的に説明するために
掲げられたものにすぎず、本発明を限定するものではな
い、　Ｒｆ値はシリカゲル６０Ｆ２５４（メルク）１層
厚０．２５ｍｍ、長さ２０ｃｍのプレコート・プレート
を用い、次の展開系を使用して測定された。The examples shown below are merely given for illustratively explaining the present invention, and are not intended to limit the present invention. Measurements were made using a precoated plate with a length of 20 cm and the following development system.

系Ａ　ベンゼン／ベンジン　（８０−８０）　／酢％エ
チル、７０／１０／４０　（体積比）系Ｂ・へ／イン／酢酸エチル／酢酸／水＝１００／＋０
０／２０／１０（体積比）（上層）系Ｃ：ベンゼイン酢
酸エチル／酢ｆａ／水＝系Ｄ−ｎ−ブタノール／酢酸／
水＝　４／ｌ／１（体積比）系Ｅ　：　ｌｉ化メチレン／メタノール＝　９７７３（
体積比）系Ｆ　：　ｉｌｌ化メチレン／メタノール＝　９５１５
（体積比）系Ｇ　クロロホルム／メタノール７３２％水酸化アンモ
ニウム＝　５５／４５／２０　（体積比）（メルクは商
標である）ＴＬＣ分析は１８〜２５℃の温度範囲で行われる。　　
゛したがって、Ｒｆ値は±　５％変動する、融点はト７
トリニ（Ｔａｔｔｏｌｉ）装置を用いた開放キャどラリ
−中で測定され、補正は行わなかった。はとんどの：Ａ
導体は融解する前に軟化するか分解する。System A Benzene/benzine (80-80)/acetic acid% ethyl, 70/10/40 (volume ratio) System B He/yne/ethyl acetate/acetic acid/water = 100/+0
0/20/10 (volume ratio) (upper layer) System C: Benzene ethyl acetate/vinegar fa/water = system D-n-butanol/acetic acid/
Water = 4/l/1 (volume ratio) System E: Li methylene/methanol = 9773 (
Volume ratio) System F: illized methylene/methanol = 9515
(Volume Ratio) System G Chloroform/Methanol 732% Ammonium Hydroxide = 55/45/20 (Volume Ratio) (Merck is a trademark) TLC analysis is carried out in the temperature range of 18-25°C.
゛Therefore, the Rf value fluctuates by ± 5%, and the melting point
Measurements were made in an open chamber using a Tattoli apparatus and no corrections were made. Hatondo: A
The conductor softens or decomposes before melting.

結晶化、洗上もしくは粉砕用の溶媒は（）内に記す。Solvents for crystallization, washing, or grinding are written in parentheses.

高圧濾紙゛ｉシ気泳動法はフエログラフーオリンナルー
フランク７　ルト（Ｐｈｅｒｏｇｒａｐｈ−Ｏｒｉｇｉ
ｎａｌ−Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）８４型装置を用い、ンユ
ライヒエル番アンド拳°シュル争ペーパー（Ｓｃｈｌｅ
ｉｃｈｅ＋　ａｎｄ　５ｃｈｉｉｌｌｐａｐｅｒ）　　
Ｎｏ、２３１７上、ｐＨ１，２（ギ酸・　酢酸：　水＝
１２３：１００ニア７？）、　ｆｉｔ圧１８００Ｖ（４
０Ｖ／ｃｏ）及びｐＨ５，８（ピリジン：酢酸：水＝−
４５０：５０：４５００）、　’を圧１４００Ｖ（３２
，５Ｖ／ａｍ）で行った。生成物は、　ｐＨ１，２にお
けるＧｌｕに対する移動度（Ｅｌ、２）及びｐＨ５，８
における移動度（Ｅ５，９）によって特徴づけた。旋光
度は、特に断らないかぎり、ジャス：ｌ　（Ｊａｓｃｏ
）　ＤＩＲ−１４０型デイジタル旋光計を用い、濃度は
メタノール中ｃｉで測定した。The pneumophoresis method using high-pressure filter paper is based on the Pherograph-Original Frank 7 route.
Using a Schle-Frankfurt Model 84 device,
iche+ and 5chiillpaper)
No. 2317, pH 1,2 (formic acid/acetic acid: water =
123:100 near 7? ), fit pressure 1800V (4
0V/co) and pH 5,8 (pyridine:acetic acid:water=-
450:50:4500), 'pressure 1400V (32
, 5V/am). The product has a mobility towards Glu at pH 1,2 (El, 2) and pH 5,8
It was characterized by its mobility at (E5,9). Unless otherwise specified, the optical rotation is Jas: l (Jasco
) Concentrations were measured in ci in methanol using a DIR-140 digital polarimeter.

実施例ＩＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ
−Ｐｒｏ−５ｅｔ−Ｎｌ（２（ＩＸ　）の製造工程１　：　Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ　
（１）２．８５ｇ（１０ミリモル）のＢｏｃ−Ｐｈｅ−
０）１の無水　（乾燥）ＴＨＦ　　３０Ｊ中溶液＋、：
　１．＋７　　（ＩＯミｌ）　％）Ｌ、）　（７）ＮＭ
Ｍ　及び０．９９．Ｊ　　（１０ミＩＪ　−Ｆ：　ル）
　ｔｙ）　ＥＣＣを　−１２℃で順次加えた。Example I H-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-T7r
-Pro-5et-Nl (2(IX) manufacturing process 1: Boa-Phe-D-Ala-OBzl
(1) 2.85 g (10 mmol) of Boc-Phe-
0) Anhydrous (dry) solution of 1 in 30 J of THF+:
1. +7 (IOmil) %)L, ) (7)NM
M and 0.99. J (10mm IJ -F: Le)
ty) ECC was added sequentially at -12°C.

この混合液を同じ温度で２分間攪拌した後、２．１６ｇ
（１０ミリモル）のＨＣｌ、Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ　［
シー−ハリス、アイ・シー−マクウィリアム、ジャーナ
ルφオブ・ケミストリー・ソサエティー（Ｇ、　Ｈａｒ
ｒｉｓａｎｄ　１．　Ｃ，ＭａｃＷｉｌｌｉａｍ、　Ｊ
、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　５５５２及ひ１．１７　
（１０ミリモル）のＮＭＭのＯＭＦ　２５−中冷溶液を
これに加えた。After stirring this mixture at the same temperature for 2 minutes, 2.16 g
(10 mmol) of HCl, D-Ala-OBzl [
C. Harris, I. C. McWilliam, Journal of the Chemistry Society (G, Har
risand 1. C, MacWilliam, J.
, Chew, Soc, ) 5552 and 1.17
A medium cold solution of (10 mmol) NMM in OMF 25 was added to this.

反応液を　−１２℃で４５分間さらに　０〜１５℃で２
分間攪拌しその後、塩を濾過し、得られた溶液を減圧下
で蒸留した。Incubate the reaction solution at -12°C for 45 minutes and then at 0-15°C for 2
After stirring for a minute, the salts were filtered and the resulting solution was distilled under reduced pressure.

残液を酢酸エチルに溶かしＩＩ！クエン酸の塩化ナトリ
ウム型和溶液、１Ｍ重炭酸ナトリウムの塩化ナトリウム
飽和溶液及び水で順次数回洗った。Dissolve the remaining liquid in ethyl acetate II! It was washed several times successively with a citric acid solution in the sodium chloride form, a 1M sodium bicarbonate solution in the sodium chloride form, and water.

有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を減圧
下で留去すると、部分精製された波状の化合物が得られ
た。　Ｃ）１２ｃ１２：？ＩｅＧｌ（−９８：２を溶離
剤とするＦＣによって精製した後、　１Ｐｒ２０／ＰＥ
から化合物（Ｉ　）　２．８８ｇ（収率６７％）が得ら
れた。ｍ、ｐ、８７〜８８℃；　　［α］Ｄ＋１８．５
’　　；　ＲｆＥＯ，５８；　ＲｆＦＯ，７９゜工程２
　：　Ｈｌｌ：１．Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ
　（ＩＩ　）２．７６ｇ（８，４７ミリモル）のＢａｃ
−Ｐｈｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ（Ｉ）を室温下、２８
−のＨＣＩ／Ａｃ０Ｈ（７）飽和溶液に溶かした。　３
０分後Ｈｏｅの除去が完了するが、溶媒を減圧下で留去
した。残渣を　１Ｐｒｏ）Ｉ中に溶かし。After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a partially purified wavy compound. C) 12c12:? After purification by FC with IeGl (-98:2 as eluent), 1Pr20/PE
2.88 g (yield 67%) of compound (I) was obtained. m, p, 87-88°C; [α]D+18.5
'; RfEO, 58; RfFO, 79°Step 2
:Hll:1. H-Phe-D-Ala-OBzl
(II) 2.76 g (8.47 mmol) of Bac
-Phs-D-Ala-OBzl (I) at room temperature, 28
- in a saturated solution of HCI/Ac0H (7). 3
After 0 minutes, the removal of Hoe was completed, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in 1Pro)I.

得られた溶液を濃縮して乾固せしめた。　１ＰｒＯＨ／
１Ｐｒ２０から化合物（ＩＩ　）　２．０４ｇ（収率８
７％）か得もれた、　ｍ、ｐ、　１Ｇ？−１７２℃；　
　［ａ　Ｉｎ　　＋　７１．２’　；Ｒｆｏ　Ｑ、？４
；　　Ｊ、２　　Ｑ、３４゜工程　３　：　日ｏｃ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ　　（ＩＩＩ
）Ｈｏｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（１，０１ｇ、　５．３５
ミリモル）及びＨＣｌ、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−０８
ｚｌ　　（１１）（１，８４ｇ、５．３５ミ　リモル）
を活性剤としてイソ−ブチルクロロホルメートを用いた
他は本実施例の工程ｌで述へたよ′うにして連結せしめ
た。　１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から化合物（ＩＩＩ）　
２．４０ｇ（収率９０％）が得られた。The resulting solution was concentrated to dryness. 1PrOH/
2.04 g of compound (II) from 1Pr20 (yield 8
7%) or lost m, p, 1G? -172℃;
[a In + 71.2'; Rfo Q,? 4
; J, 2 Q, 34° process 3: day oc-D
-Ala-Phe-D-Ala-OBzl (III
) Hoe-D-Ala-OH (1,01g, 5.35
mmol) and HCl, H-Phe-D-Ala-08
zl (11) (1.84 g, 5.35 mmol)
was linked as described in step 1 of this example, except that iso-butyl chloroformate was used as the activator. Compound (III) from 1PrOH/1Pr20
2.40 g (yield 90%) was obtained.

１αｌ　　＋　＋５．７＠；　ＲｆＥＧ、３０；　Ｒｆ
ＦＤ、４４工程４　：　ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−ρｈ
ａ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ　（ＩＶ　）Ｂｏｃ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ　（［［Ｉ　）　
（２，３０ｇ、　４．８３ミリモル）を前工程２で述べ
たようにして脱保護すると１ＰｒＯＨ／　１Ｐｒ２０／
ＰＥから化合物　（ｒＶ）　１．９１ｇ（収率　９５％
）が得られた。　［α］ｏ＋　１７．３°。1αl + +5.7@; RfEG, 30; Rf
FD, 44 step 4: HCl, HD-Ala-ρh
a-D-Ala-OBzl (IV) Boc-D-A
la-Phe-D-Ala-OBzl ([[I)
(2.30 g, 4.83 mmol) was deprotected as described in previous step 2 to yield 1PrOH/1Pr20/
Compound (rV) 1.91g (yield 95%) from PE
)was gotten. [α]o+ 17.3°.

ＲｆＤＯ，８７；　ε３２０．８４゜工程　５　：　日ｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ａｌａ−ＯＢｚｌ　　（Ｖ　　）Ｂｏａ−Ｔｙｒ−
ＯＨ（１，１９ｇ、　４．２２ミリモル）及び！ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−０−Ａｌａ−ＯＢｚ
ｌ　（ＩＶ　）　（１，８３ｇ、４．２２ミリモル）を
本実施例の工程１で述へたようにして連ム１．せしめる
と１Ｐｒｏ）ｌ／ｉρｒ２０から化合物（Ｖ）２、ｅ＜
ｇＣ収率８５％）が得られた。　【α］Ｄ＋　２２．０
°；ＲｆＡＯ，５５；　ＲｆＢ　０．７＋。RfDO, 87; ε320.84°Step 5: Sunoc-Tyr-D-Ala-Phe-
D-Ala-OBzl (V)Boa-Tyr-
OH (1.19 g, 4.22 mmol) and! HCl, H-D-Ala-Phe-0-Ala-OBz
l (IV) (1.83 g, 4.22 mmol) was prepared in series 1. as described in step 1 of this example. Then, from 1Pro)l/iρr20, compound (V)2, e<
gC yield of 85%) was obtained. [α]D+ 22.0
°; RfAO, 55; RfB 0.7+.

工程　６　　：　　Ｂｏｃ−丁ｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（’７Ｉ　）ＭａＯＨ３０−中に
溶かしたＢｏｃ−丁７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｌａ−ＯＢｚｌ　（Ｖ　）　２．５２ｇ（３，８１ミリ
モル）を室温、大気圧下、１０％パラジウム担持炭０．
８３ｇの存在下、水素化分解に付した０次に触媒を濾過
によって除き、得られた溶液を減圧下で濃縮した。生成
物をＡｃ０Ｅｔ　：ＭｓＯＨ−９３：　７を溶離剤とす
るＦＣによッテ精製すると１Ｐｒｏｔｌ／　１Ｐｒ２０
から化合物（ＶＴ）　（１，３０ｇ。Step 6: Boc-Drr-D-Ala-Ph
e-D-Ala-OH ('7I) Boc-D-7r-D-Ala-Phe-D-A dissolved in MaOH30-
2.52 g (3.81 mmol) of la-OBzl (V) was added to 10% palladium on charcoal at room temperature and atmospheric pressure.
The O-order catalyst subjected to hydrogenolysis in the presence of 83 g was removed by filtration and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The product was purified by FC using Ac0Et:MsOH-93:7 as eluent to give 1Protl/1Pr20
Compound (VT) (1,30g.

収率６０％）が得られた。　〔α］Ｄ＋２０．８”　；
ＲｆＢ　Ｏ，２９；　ＲｆｃＯ，５５；ε５４０．４１
一工程　７　　：　　Ｂｏａ−丁ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−＾１ａ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒ。A yield of 60%) was obtained. [α]D+20.8”;
RfB O, 29; RfcO, 55; ε540.41
1st step 7: Boa-Dyr-D-Ala-P
he-D-^1a-Tyr(Bzl)-Pr.

−５ｅｔ−ＩＩＩ２（■）Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｏ
Ｈ（１，２１ｇ、２．１２ミリモル）　（■）及びＨＣ
ｌ、）Ｉ−Ｔ７ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−３ｅｔ−ＮＯ３
（１，０４ｇ、　２．１２ミリモル）【ド・カスティリ
オン（ｄａＣａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ）等、インターナシ
ョナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・プロティン・リ
サーチ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ　Ｒｅｓ、、　１７．２ｆｉ３（１９８１Ｎを異な
った単離操作を用いた他は本実施例、工程１で述べたよ
うにして縮°合させた６反応完了後。-5et-III2 (■) Boc-T7r-D-Ala-Phe-D-Ala-O
H (1.21 g, 2.12 mmol) (■) and HC
l,)IT7r(Bzl)-Pro-3et-NO3
(1.04 g, 2.12 mmol) [da Castiglione et al., International Journal of Peptide Protein Research (Int. J, Peptide Prote
In Res, 17.2fi3 (1981N) was condensed as described in this example, step 1, except that a different isolation procedure was used after completion of 6 reactions.

塩をか過により、溶媒を法留により除去した。The salts were removed by filtration and the solvent was removed by distillation.

油状の残液を２０４のＤ）ＩＦに溶かし、０°Ｃに冷却
した１０％クエン酸水溶液２００−に滴下して注λした
。生成物を濾過し、中性になるまで水洗し。The oily residual liquid was dissolved in D) IF of 204 and added dropwise to a 10% aqueous solution of citric acid 200-200°C cooled to 0°C. Filter the product and wash with water until neutral.

ＤＭＦに溶かした後、得らた溶液を減圧下で蒸留した０
部分精製された化合物（■）　１．５０．が１ＰｒＯＨ
／１ρｒ２０から得られた。溶離剤としてＧＨ２Ｃ１２
を用いるＦＣによってメタノールの量を　５〜１０％に
増やしながら精製度を高め、１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０か
ら化合物（Ｖｌｌ）　１．０７ｇ（収率５０％）を得た
。After dissolving in DMF, the resulting solution was distilled under reduced pressure to 0.
Partially purified compound (■) 1.50. is 1PrOH
/1ρr20. GH2C12 as eluent
The degree of purification was increased by FC using methanol while increasing the amount of methanol to 5-10%, and 1.07 g (yield 50%) of compound (Vll) was obtained from 1PrOH/1Pr20.

［ａ］ｏ　　　＋　　ＬＯｏ　；　　Ｒｆｃ　Ｏ，３８
１ＲｆＢ　０．８７゜］−程　８　　：　　Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−↑７ｒ−Ｐｒ
ｏ−５ｅｔ−ＮＨ２（Ｗ）Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＯ３（＋、ｏｏｇ
、０．９９ミリモル）　（■）を本実施例、工程６で述
べたようにして水素化分解すると。[a]o + LOo; Rfc O, 38
1RfB 0.87°]-mode 8: Boc-T
yr-D-Ala-Phe-D-Ala-↑7r-Pr
o-5et-NH2(W) Boc-T7r-D-Ala-Phe-D-Ala-T
yr(Bzl)-Pro-Set-NO3(+, oog
, 0.99 mmol) (■) was hydrogenolyzed as described in Step 6 of this example.

１ＰｒＯＨ／　１Ｐｒ２０から化合物（’ｉ）　０．８
４ｇ（収率９３％）がイリられた。　［α１３’　＋５
．０°　；　ＲｆｏＯ，１７；ＲｆＤ　０．８２゜工　程　９　　：　　ＨＣｌ、）Ｉ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−Ｎ
Ｏ３（ＩＸ）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ
ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＯ３（■）　０．８０ｇ（０
，８７ミリモル）をＨＣＩ／ＴＨＦ　３．５に溶液８−
とアニソール０，８−の混合液中に室温で溶かした。３
０分後Ｂｏｃの除去が完了するが溶媒を減圧下で除去す
ると１ＰｒＯＨ／ｉＰ＋２０から部分精製された化合物
Ｄ（０，７１ｇが得られた。溶離剤系としてＨ２０／ｎ
−ＢｕＯＨ／Ａｃ０）ｉ／ＥｔＯＨ−８４／４０／４１
５を用いる向流分配法によって精製を完結せしめ、　Ｍ
ｅＯＨ／Ｅｔ２０から化合物［Ｘ　Ｑ、’５２ｇ　（収
率７０％）が得られた。1PrOH/ 1Pr20 to compound ('i) 0.8
4 g (yield 93%) was removed. [α13' +5
．． 0°; RfoO, 17; RfD 0.82° Step 9: HCl,) I-T7r-D-Al
a-Phe-D-Ala-Tyr-Pro-Set-N
O3(IX) Boc-Tyr-D-Ala-Phe-D-Ala-T
yr-Pro-Set-NO3 (■) 0.80g (0
, 87 mmol) in HCI/THF 3.5.
and anisole 0,8- at room temperature. 3
After 0 minutes, the removal of Boc was completed, but when the solvent was removed under reduced pressure, partially purified compound D (0.71 g) was obtained from 1PrOH/iP+20.
-BuOH/Ac0)i/EtOH-84/40/41
The purification was completed by a countercurrent distribution method using M
Compound [X Q, '52 g (yield 70%) was obtained from eOH/Et20.

１、ｐ、　　１７５〜１８０　℃（ｄ）；　　［αｌＤ
＋　１１１．５°　。1, p, 175-180 °C (d); [αID
+111.5°.

ＲｆＤＯ，４９；　Ｅｌ、２０．５８実施例２ＨＣＩ　、Ｇ−Ｔｙｒ−１１−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−５ｅｔ−ＮＯ３（Ｘ）の製造工程１．　：　ＨＩ：１．Ｇ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−５ｅｔ−ＮＯ３（Ｘ）０．８４ｇ（１，００ミ　リモル）のＨＣｌ、Ｈ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓ
ｅｔ−ＮＯ３［ト拳カスティリオン（ｄｅＣａｓｔｉｇ
ｉｏｎｅ）等、インターナショナル・ジャーナル・オブ
・ペプチド・プロティンΦリサーチ（Ｉｎｋ、　Ｊ、　
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　１７．２
６３（＋９８１）］を１ＯａＪの無水エタノール中に溶
かし、混合液を６５°Ｃに加熱した。この混合液に０．
３５４のトリエチルアミン　（２，５０ミリモル）と０
．３０Ｈの１−グアニル−３，５−ジメチルピラゾール
硝酸塩　（１，５０ミリモル）を順次加え、得られた混
合液を６５°Ｃで６時間、［械的に攪拌しながら１反応
させた。溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が油状物と
して得られた。　（：Ｈ２Ｃ１２：ＭＨＯＨｌＩｆｌ：
４の混合物を溶離剤とするＦＣによって３３％アンモニ
ア水溶液の含有量ｔ１Ｏ％から１５％に増加させながら
精製を行った。RfDO, 49; El, 20.58 Example 2 HCI, G-Tyr-11-Ala-Phe-Gly
-Tyr-Pro-5et-NO3(X) manufacturing process 1. : HI:1. G-T7r-D-Ala-P
he-G17-T7r-Pro-5et-NO3(X) 0.84 g (1,00 mmol) HCl, H-Ty
r-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-S
et-NO3 [deCastig
International Journal of Peptide Protein Φ Research (Ink, J.
Peptide Protein Res, 17.2
63(+981)] was dissolved in 1 OaJ of absolute ethanol and the mixture was heated to 65°C. Add 0.0% to this mixture.
354 triethylamine (2,50 mmol) and 0
．． 30H 1-guanyl-3,5-dimethylpyrazole nitrate (1.50 mmol) was added sequentially, and the resulting mixture was reacted for 6 hours at 65° C. with mechanical stirring. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product as an oil. (:H2C12:MHOHlIfl:
Purification was carried out by FC using a mixture of 4 as an eluent while increasing the content of 33% ammonia aqueous solution from t1O% to 15%.

ＥｔＯＨ／１（２０・７／３を溶離剤としてセファデッ
クスＧ−１０で脱塩を行ない、　Ａｃ０Ｅｔ／ＥｔＯＨ
から化合物Ｘ　　Ｏ，３５ｇ（収率４０％）を得た。　
Ｒｆに　０．２５；　Ｅｌ、２０．５１鎮痛テストの結
果を表１に示す。Desalting was performed with Sephadex G-10 using EtOH/1 (20.7/3 as eluent), and Ac0Et/EtOH
Compound X 2 O, 35 g (yield 40%) was obtained from.
Rf: 0.25; El: 20.51 The results of the analgesic test are shown in Table 1.

表１　皮下投与後の鎮痛テストTable 1 Analgesic test after subcutaneous administration

Claims

[Claims] 1. The following formula (I): ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, X is a hydrogen atom, a group of the formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. , trifluoroacetyl, propionyl, benzoyl, benzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl,
4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 1
-Methyl- represents a terminal amino protecting group selected from cyclobutoxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl and trityl groups; Y is a hydrogen atom or formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, methyl, t- Butyl, trityl, benzyl and 2,4-dichlorobenzyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and 2
, 4-dichlorobenzyloxycarbonyl group, and A represents a protecting group for a phenolic hydroxyl group selected from D-Al
a, D-Val, D-Ile, D-Leu, D-Pro
, D-Ser, D-Thr, D-Met, D-MetO
, D-Arg, D-Lys or D-Orn residue; B is unsubstituted or the p-position of the benzene ring is Cl (chlorine atom), F (fluorine atom), NO_2 (nitro group), N
Represents a Phe residue substituted with H_2 (amino group) or SO_2NH_2 (sulfonamide group), or Tr
p or Phg residue; C has either L or D configuration; Me-Ala, Me-Phe;
, phg, Npg, Ala, Val, Ile, Leu,
Met, Ser, Thr, Phe, Trp or Ty
r residue, or Gly or Sar residue; E has either L or D configuration, Tyr, Se
r, Thr, Met, MetO, Leu, Nle, Ap
e, Phe or a substituted phe residue, and the substituent in the substituted Phe residue is a chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, amino group or nitro group, and is located at the p-position of the benzene ring. Yes; F represents a valence bond or a dipeptide residue Pro-Ser; however, if X is a hydrogen atom or a terminal amino protecting group, A is a basic amino acid residue or B is a Phe residue. or C is the residue of an amino acid having the D configuration. ) and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. The peptide according to claim 1, which has an amino acid sequence or its hydrochloride salt, and its pharmaceutically acceptable salt. 3. The peptide according to claim 1, which has an amino acid sequence or its hydrochloride salt, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. The peptide according to claim 1, which has the following amino acid sequence: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. The peptide according to any one of claims 2 to 4 in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 6. Claim 1 for use in a method for treating or diagnosing a human or animal body through therapy or surgery
The peptide according to any one of Items 6 to 6 and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Analgesics, antipsychotics or neuroendocrinological agents
7. The peptide according to claim 6 and its salt for use as a peptide (ent). 8. Select reaction conditions to prevent racemization at the chiral center, condense the appropriate protected amino acids, amino acid derivatives, or peptides with the sequence of amino acids of the desired peptide, and optionally convert the resulting peptide to a suitable guanyl The peptide according to claim 1, characterized in that the peptide is reacted with a curing agent, removing a protecting group as necessary, and optionally converting the obtained peptide into a pharmaceutically acceptable salt thereof. and a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. A method for producing a pharmaceutically acceptable salt of the peptide of formula (I) according to claim 1, wherein the method is substantially as described in Example 1 or Example 2. How to make equal salt. 10. Claims 1 to 5 as active ingredients
A pharmaceutical composition comprising a peptide according to any one of the preceding paragraphs and a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or excipient.