JPS61100598A - 抗原性ペプチド化合物 - Google Patents
抗原性ペプチド化合物Info
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- JPS61100598A JPS61100598A JP60234386A JP23438685A JPS61100598A JP S61100598 A JPS61100598 A JP S61100598A JP 60234386 A JP60234386 A JP 60234386A JP 23438685 A JP23438685 A JP 23438685A JP S61100598 A JPS61100598 A JP S61100598A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- peptide
- ldh
- antigenic
- peptides
- Prior art date
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0006—Oxidoreductases (1.) acting on CH-OH groups as donors (1.1)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は抗原性ペプチド化合物に関する。
［従来の技術］
哺乳動物の精子は抗原性であることが多年にゎ −た
って知られている。最近、哺乳動物の精子は乳酸デヒド
ロゲナーゼのＣ，イソ酵素（Ｌ Ｄ ＨＣ４）として既
知である抗原性酵素を含有することが証明された。ＬＤ
Ｈ−Ｃ，はマウスのこう丸から純粋な結晶で単離された
。ゴールドバーブ（Ｇ ｏｌｄｂｅｒｇ）のジャー丈ル
・サブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ 、Ｂ ｉ
ｏｌ、ｃ ｈｅ＋ｍ、）第２４７巻、第２０４４〜２０
４８頁を参照されたい、該酵素は１４０，０００の分子
量をもち、また４つの同じ炭素サブユニットよりなる。
って知られている。最近、哺乳動物の精子は乳酸デヒド
ロゲナーゼのＣ，イソ酵素（Ｌ Ｄ ＨＣ４）として既
知である抗原性酵素を含有することが証明された。ＬＤ
Ｈ−Ｃ，はマウスのこう丸から純粋な結晶で単離された
。ゴールドバーブ（Ｇ ｏｌｄｂｅｒｇ）のジャー丈ル
・サブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ 、Ｂ ｉ
ｏｌ、ｃ ｈｅ＋ｍ、）第２４７巻、第２０４４〜２０
４８頁を参照されたい、該酵素は１４０，０００の分子
量をもち、また４つの同じ炭素サブユニットよりなる。
ＬＤＨ−Ｃ，のアミノ酸配列及び３次元構造は数人の研
究者により報告されている：ムーシック（Ｍ ｕｓｉｃ
ｋ）らのジャーナル・サブ・モレキュラー・ケミストリ
ー（正。
究者により報告されている：ムーシック（Ｍ ｕｓｉｃ
ｋ）らのジャーナル・サブ・モレキュラー・ケミストリ
ー（正。
Ｍｏ１．Ｂｉｏｌ、）第１０４巻、第６５９〜６６８頁
（１９７６年）；ホエー）（Ｗｈｅａｔ）らのバイオロ
ジカル・エンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（旦１ｏｃｈｅｏ＋＆旦」ｊ且ｂ」ユＢ
己」よら１ω第７４巻、第１０６６〜１ｏ７７頁（１９
７４年）；す（Ｌ ｉ）らのジャーナル・サブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ 、Ｂ ｉｏｌ、ｃｈｅＩ
ｌｌ、）第２５８巻、第７０１７〜７ｏ２８頁（１９８
３年）；パン（Ｐａｎ）らのジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ 、Ｂ ｉｏｌ、ｃ ｈｅ
ｍ、）第２５８巻、第７００５〜７０１６頁（１９８３
年）。
（１９７６年）；ホエー）（Ｗｈｅａｔ）らのバイオロ
ジカル・エンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（旦１ｏｃｈｅｏ＋＆旦」ｊ且ｂ」ユＢ
己」よら１ω第７４巻、第１０６６〜１ｏ７７頁（１９
７４年）；す（Ｌ ｉ）らのジャーナル・サブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ 、Ｂ ｉｏｌ、ｃｈｅＩ
ｌｌ、）第２５８巻、第７０１７〜７ｏ２８頁（１９８
３年）；パン（Ｐａｎ）らのジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ 、Ｂ ｉｏｌ、ｃ ｈｅ
ｍ、）第２５８巻、第７００５〜７０１６頁（１９８３
年）。
１９７４年に２アーウイン・ゴールドバーブ博士（Ｄ
ｒ、Ｅ ｒｗｉｎ、Ｇ ｏｌｄｂｅｒｇ）は受精能に及
ぼすＬ Ｄ Ｈ−Ｘ （Ｌ Ｄ Ｈ−Ｃ４）ノ免疫の影
響を再検討しており、「精子の明確な巨大分子成分を使
用することによって、アミノ酸配列に関する精子の主要
構造を説明し、不妊を誘導する原因となる１種または２
種以上の抗原性決定因子を明確に決定し、次に上述の決
定因子を含む合成ペプチドを組み立てる可能性を前進さ
せた。上述のペプチド類を用いて分子を合成するための
能力を所持すれば受精能の制御に利用できる免疫学的解
決策を可能にすＥ ｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏ 、第７
回シンポジウム：イミューノロジカル・アプローチス・
トウ・ファーテイリティー・コントロール（Ｉ ｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｉｃａｌＡｐｐｒｏ＋ｒｃｈｓ ｔｏ Ｆｅ
ｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ジエネバ（Ｇｅｎ
ｅｖａＨｌ ９７４年）第２０２〜２２２頁。
ｒ、Ｅ ｒｗｉｎ、Ｇ ｏｌｄｂｅｒｇ）は受精能に及
ぼすＬ Ｄ Ｈ−Ｘ （Ｌ Ｄ Ｈ−Ｃ４）ノ免疫の影
響を再検討しており、「精子の明確な巨大分子成分を使
用することによって、アミノ酸配列に関する精子の主要
構造を説明し、不妊を誘導する原因となる１種または２
種以上の抗原性決定因子を明確に決定し、次に上述の決
定因子を含む合成ペプチドを組み立てる可能性を前進さ
せた。上述のペプチド類を用いて分子を合成するための
能力を所持すれば受精能の制御に利用できる免疫学的解
決策を可能にすＥ ｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏ 、第７
回シンポジウム：イミューノロジカル・アプローチス・
トウ・ファーテイリティー・コントロール（Ｉ ｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｉｃａｌＡｐｐｒｏ＋ｒｃｈｓ ｔｏ Ｆｅ
ｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ジエネバ（Ｇｅｎ
ｅｖａＨｌ ９７４年）第２０２〜２２２頁。
ゴールドバーブ博士及び彼の共同研究者による次の研究
により単離された形態で（例えば短鎖ペプチド類として
）ＬＤＨ−Ｃ，抗血清へ結合するマウスＬＤＨ−Ｃ，の
数種のアミノ酸配列が同定された。リッチ＜Ｒ１ｃｈ）
らに属するホエートらのベブチドス：シンセシスースト
ラクチャーファンクション（Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ： Ｓ
ｎｔｈｅｓｉｓ −Ｓ ｔｒｕｃｔｕｒｅ −１７、
Ｐｒｏｃ、７ｔｈ、Ａｍｅｒ、Ｐｅ ｔｉｄｅ影凶−」
５５７〜５６０頁（１９８１年）及びゴンザレスープリ
バット（Ｇ ｏｎｚａｌｅｓ −Ｐ ｒｅｖａｔｔ）ら
のＭｏ１．Ｉ＋ａｍｕｎｏ１．第１９巻、第１５７９〜
１５８５頁（１９８２年）を参照されたい、ゴールドバ
ーブ配列を主体とする抗原性ペプチド化合物は米国特許
第４．２９０．９４４号、同第４，３１０，４５６号、
同第４．３５３．８２２号、同第４，３７７．５１６号
及び同第４．３９２，９９７号明細書に記載されている
。
により単離された形態で（例えば短鎖ペプチド類として
）ＬＤＨ−Ｃ，抗血清へ結合するマウスＬＤＨ−Ｃ，の
数種のアミノ酸配列が同定された。リッチ＜Ｒ１ｃｈ）
らに属するホエートらのベブチドス：シンセシスースト
ラクチャーファンクション（Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ： Ｓ
ｎｔｈｅｓｉｓ −Ｓ ｔｒｕｃｔｕｒｅ −１７、
Ｐｒｏｃ、７ｔｈ、Ａｍｅｒ、Ｐｅ ｔｉｄｅ影凶−」
５５７〜５６０頁（１９８１年）及びゴンザレスープリ
バット（Ｇ ｏｎｚａｌｅｓ −Ｐ ｒｅｖａｔｔ）ら
のＭｏ１．Ｉ＋ａｍｕｎｏ１．第１９巻、第１５７９〜
１５８５頁（１９８２年）を参照されたい、ゴールドバ
ーブ配列を主体とする抗原性ペプチド化合物は米国特許
第４．２９０．９４４号、同第４，３１０，４５６号、
同第４．３５３．８２２号、同第４，３７７．５１６号
及び同第４．３９２，９９７号明細書に記載されている
。
上述の抗原性ペプチドは雌の受精能を減少するためのワ
ク、チンを調製するために有用である。哺乳動物の雌の
免疫によりＬＤＨ−Ｃ１に特異的に作用する循環性抗体
が開発された。これらの免疫グロブリン類は血清の浸出
液として雌の生殖系統へ到達する。キレ−（Ｋｉｌｌｅ
）らのＢｉｏｌ、Ｒｅ ｒｏｄ。
ク、チンを調製するために有用である。哺乳動物の雌の
免疫によりＬＤＨ−Ｃ１に特異的に作用する循環性抗体
が開発された。これらの免疫グロブリン類は血清の浸出
液として雌の生殖系統へ到達する。キレ−（Ｋｉｌｌｅ
）らのＢｉｏｌ、Ｒｅ ｒｏｄ。
第２０巻、第８６３〜８７１頁（１９７７年）を参照さ
れたい、頚部粘液、子宮体液及び卵管体液中の抗体は精
子表面上のＬＤＨ−Ｃ，と結合すると、恐らく凝集反応
のために雄の生殖体の前進は阻止される。ＬＤＨ−Ｃ，
による生殖系統の免疫は雌の生殖系統中での精子の移動
を顕著に妨害する。
れたい、頚部粘液、子宮体液及び卵管体液中の抗体は精
子表面上のＬＤＨ−Ｃ，と結合すると、恐らく凝集反応
のために雄の生殖体の前進は阻止される。ＬＤＨ−Ｃ，
による生殖系統の免疫は雌の生殖系統中での精子の移動
を顕著に妨害する。
キレ−らのｌユ旦」且凹旦工Ｌμす１リユ第２巻、第１
５〜２１頁（１９８０年）を参照されたい。
５〜２１頁（１９８０年）を参照されたい。
女性の避妊用ワクチン類に使用するためのＬＤＨ−Ｃ，
及び抗原性ペプチド類の研究の現在の状態はゴールドバ
ーブグループによる最近の２種の刊行物に要約されてい
る：ゴールドバーブらのイミューノロジー・ ブ・１プ
ロダクシヨンＩ ｍｍｕｎｏｌｏ ｏｆ Ｒｅ ｒｏ
ｄｕｅｔｉｏｎ第２２巻、第４９３〜５０４頁（１９８
３年）、及びホエートらのアイソザイムス二カーレント
・トピックス・イン・バイオロジカル・エンド・メディ
カル・リサーチ（Ｉ ５ｏｚｙ＋ｏｅｓ： Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎＢ ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａ
ｎｄ Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第７巻、
第１１３〜１４０頁。
及び抗原性ペプチド類の研究の現在の状態はゴールドバ
ーブグループによる最近の２種の刊行物に要約されてい
る：ゴールドバーブらのイミューノロジー・ ブ・１プ
ロダクシヨンＩ ｍｍｕｎｏｌｏ ｏｆ Ｒｅ ｒｏ
ｄｕｅｔｉｏｎ第２２巻、第４９３〜５０４頁（１９８
３年）、及びホエートらのアイソザイムス二カーレント
・トピックス・イン・バイオロジカル・エンド・メディ
カル・リサーチ（Ｉ ５ｏｚｙ＋ｏｅｓ： Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎＢ ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａ
ｎｄ Ｍ ｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第７巻、
第１１３〜１４０頁。
［発明が解決しようとする問題点］
マウスＬＤＨ−Ｃ，の抗体結合性配列を含むさらに他の
抗原性ペプチド類の探求は継続されている。このイソ酵
素は多数の抗原性領域を含むことが知られているが５、
領域を探し出するための、または抗体類のＬＨＤ−Ｃ，
への結合のための、または哺乳動物の鎖中での精子の移
動を阻止することができる抗体類を発生させるために効
果的な領域を予想するための認められた基準はない。こ
の方法による免疫化避妊の効果は恐らく生殖系統中の充
分に高い濃度の抗体に依存するであろう。
抗原性ペプチド類の探求は継続されている。このイソ酵
素は多数の抗原性領域を含むことが知られているが５、
領域を探し出するための、または抗体類のＬＨＤ−Ｃ，
への結合のための、または哺乳動物の鎖中での精子の移
動を阻止することができる抗体類を発生させるために効
果的な領域を予想するための認められた基準はない。こ
の方法による免疫化避妊の効果は恐らく生殖系統中の充
分に高い濃度の抗体に依存するであろう。
現在１″Ｃ・実９室的試”錯誤実１““ｉ−ｏ＋“１ｆ
ｆ４″Ｃ′ 、きる解決策であった。
ｆ４″Ｃ′ 、きる解決策であった。
［問題点を解決するための手段］
今般、ＬＤＨ−Ｃ，抗血清へ結合する新規な抗原性ペプ
チド化合物を見出した。１３個のアミノ酸よりなるペプ
チドは線状配列Ｖａｌ −Ａｓｎ −Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −
Ｌ ｅｕ −Ｌ ｙｓ −Ｌ ｙｓである。この配列は
りらのジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー（Ｊ 、Ｂ ｉｏｌ、ｃ ｈｅ＋＊、）第２５８巻、
第７０１７〜７０２８頁により配列されたようなマウス
ＬＤＨＣ４のアミノ酸Ｍ０３０４〜３１６に対応すると
思われる０本発明のペプチド化合物は上述の配列と結合
し且つ上述の配列を包含するＬＤＨ−Ｃ１の他のアミノ
酸または多数存在すると思われる抗原性領域を包含する
それらのより短いセグメントを包含する。この化合物は
マウスＬＤＨ−０４が人間のＬＤＨ−Ｃ，と類似体であ
るために女性を含む哺乳動物の雌の受精能を低減するた
めのワクチンを調製するために使用することができる。
チド化合物を見出した。１３個のアミノ酸よりなるペプ
チドは線状配列Ｖａｌ −Ａｓｎ −Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−
Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −
Ｌ ｅｕ −Ｌ ｙｓ −Ｌ ｙｓである。この配列は
りらのジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー（Ｊ 、Ｂ ｉｏｌ、ｃ ｈｅ＋＊、）第２５８巻、
第７０１７〜７０２８頁により配列されたようなマウス
ＬＤＨＣ４のアミノ酸Ｍ０３０４〜３１６に対応すると
思われる０本発明のペプチド化合物は上述の配列と結合
し且つ上述の配列を包含するＬＤＨ−Ｃ１の他のアミノ
酸または多数存在すると思われる抗原性領域を包含する
それらのより短いセグメントを包含する。この化合物は
マウスＬＤＨ−０４が人間のＬＤＨ−Ｃ，と類似体であ
るために女性を含む哺乳動物の雌の受精能を低減するた
めのワクチンを調製するために使用することができる。
本発明ペプチド化合物中に存在するアミノ酸を指定する
ために本明細書中で使用する標準略号及び記号を以下に
記載する： ′ＬＬＬＪＬ 吐 【１Ｌ−ア
ラニン Ａｌａ ＡＬ−アスパラ
ギン Ａｓｎ ＮＬ−アスパラギン酸
Ａｓｐ ＤＬ−グルタミン酸
ＧｌｕＥグリシン ＧＩＦ
ＧＬ−ロイシン Ｌｅｕ ＬＬ
−リジン Ｌｙｓ ＫＬ−メ
チオニン Ｍｅｔ ＭＬ−トレオニ
ン Ｔｈｒ ＴＬ−バリン
Ｖａｌ Ｖ本発明の抗原性ペプチド化合
物はマウスＬＤＨＣ４のアミノ酸配列ＭＣ３０４〜３１
６に対応する化合物または抗原性領域または複数抗原性
領域を含むそれらの１種または２種以上のセグメントよ
りなる。詳述すれば、本発明ペプチド化合物は下記の配
列を包含する： Ｖ−Ｎ−Ｍ−Ｔ−Ａ−Ｇ−Ｅ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｌ−に−に
上述の式は左から右へ表示する線状ペプチド類であり、
Ｎ末端アミノ酸は左端部であり、またＣ’２（）１゜ 末端アミノ酸は右端部である。記載したアミノ酸は１つ
の形態しかもたないグリシンを除いて全てＬ−アミノ酸
である。
ために本明細書中で使用する標準略号及び記号を以下に
記載する： ′ＬＬＬＪＬ 吐 【１Ｌ−ア
ラニン Ａｌａ ＡＬ−アスパラ
ギン Ａｓｎ ＮＬ−アスパラギン酸
Ａｓｐ ＤＬ−グルタミン酸
ＧｌｕＥグリシン ＧＩＦ
ＧＬ−ロイシン Ｌｅｕ ＬＬ
−リジン Ｌｙｓ ＫＬ−メ
チオニン Ｍｅｔ ＭＬ−トレオニ
ン Ｔｈｒ ＴＬ−バリン
Ｖａｌ Ｖ本発明の抗原性ペプチド化合
物はマウスＬＤＨＣ４のアミノ酸配列ＭＣ３０４〜３１
６に対応する化合物または抗原性領域または複数抗原性
領域を含むそれらの１種または２種以上のセグメントよ
りなる。詳述すれば、本発明ペプチド化合物は下記の配
列を包含する： Ｖ−Ｎ−Ｍ−Ｔ−Ａ−Ｇ−Ｅ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｌ−に−に
上述の式は左から右へ表示する線状ペプチド類であり、
Ｎ末端アミノ酸は左端部であり、またＣ’２（）１゜ 末端アミノ酸は右端部である。記載したアミノ酸は１つ
の形態しかもたないグリシンを除いて全てＬ−アミノ酸
である。
［作 用］
本発明のペプチド化合物はペプチドの成分であるアミノ
酸から合成することができる。例えば、 。
酸から合成することができる。例えば、 。
Ｊ、＾、Ｃ，Ｓ、第８５巻、第２１４９〜２１５４頁（
，１９６３年）に記載されているようなメリフィールド
固相法により合成することができる。また、アミノ酸配
列を合成す・るためのこの固相法はステワード（Ｓｊ６
ｗａｒｔ）及びヤング（Ｙｏｕｎｇ）のソリッド・フェ
イス・ペプチド・シンセシス（ＳｏｌｉｄＰ ｈａｓｅ
Ｐ ｅｐｔｉｄｅ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）［ダブリ
ュ・エイチ・フリーマン・エンド・コーポレーション（
Ｗ、Ｈ。
，１９６３年）に記載されているようなメリフィールド
固相法により合成することができる。また、アミノ酸配
列を合成す・るためのこの固相法はステワード（Ｓｊ６
ｗａｒｔ）及びヤング（Ｙｏｕｎｇ）のソリッド・フェ
イス・ペプチド・シンセシス（ＳｏｌｉｄＰ ｈａｓｅ
Ｐ ｅｐｔｉｄｅ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）［ダブリ
ュ・エイチ・フリーマン・エンド・コーポレーション（
Ｗ、Ｈ。
ＦｒｅｅｌＩａｎ ａｎｄ Ｃｏ、、）、米国、サンフ
ランシスコ、１９６９年刊］、第１〜４頁に記載されて
いる。
ランシスコ、１９６９年刊］、第１〜４頁に記載されて
いる。
この操作において、Ｃ末端アミノ酸をクロロメチル化し
たポリスチレンージビニルベンゼンコボリマーのビード
に結合させる。次に、適当な保護基をもつ次配列のアミ
ノ酸をそれぞれ順次添加して鎖を成長させる。メリフィ
ールドの論文に記載されているように、保護基は例えば
カルボベンゾオキシ基であることができる。カップリン
グ、脱保護基、及び次のアミノ酸のカップリングの操作
により、所望アミノ配列及び鎖長の生成物を製造するこ
とができる。最後の工程として、保護基をＮ末端アミノ
酸（すなわち、リジン）から除去し、また、トリフルオ
ロ酢酸及び臭化水素のような適当な試薬を使用してＣ末
端アミノ酸を樹脂から切り離す。この合成方法は既知で
あるために、本明細書中で更に記載する必要はないと思
われる。
たポリスチレンージビニルベンゼンコボリマーのビード
に結合させる。次に、適当な保護基をもつ次配列のアミ
ノ酸をそれぞれ順次添加して鎖を成長させる。メリフィ
ールドの論文に記載されているように、保護基は例えば
カルボベンゾオキシ基であることができる。カップリン
グ、脱保護基、及び次のアミノ酸のカップリングの操作
により、所望アミノ配列及び鎖長の生成物を製造するこ
とができる。最後の工程として、保護基をＮ末端アミノ
酸（すなわち、リジン）から除去し、また、トリフルオ
ロ酢酸及び臭化水素のような適当な試薬を使用してＣ末
端アミノ酸を樹脂から切り離す。この合成方法は既知で
あるために、本明細書中で更に記載する必要はないと思
われる。
受精能低減ワクチンの形態で本発明の抗原性ペプチドを
利用するために、ペプチドをキャリア分子へ結合させる
。キャリア分子はそれ自身が抗原性反応を誘引し、且つ
安全に投与することができるタンパク質が好適である０
例えば、ペプチドは筋肉的注射により投与するためのテ
タヌストキソイドとカップリングすることができる０例
えば、゛１μモルのテタヌストキソイド、６０μモルの
抗原性ペプチド、及び１８ミリモルの１−エチルーε−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
の混合物を水（ｐＨ６）中室温で１２時間または４℃で
２４時間反応させることによって、テタヌストキソイド
１モル当り３．５モルのペプチドを含有する生成物が得
られる。過剰の反応剤は透析またはゲルろ過により除去
することができる。ピーキュー（Ｐｉｑｕｉ）らのＩ
ｍｍｕｎｏｃｈｅ＋５ｉｓｔｒ ５１１５巻、第５５〜
６０頁（１９７８年）を参照されたい、別法として、ペ
プチドはビスジアゾ化したベンジジン［バッシーリ（Ｂ
ａｓｓｉｒｉ）らのＥ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
９０巻、第７２２頁（１９７８年）］またはグルタルア
ルデヒドを使用してカップリングすることができる。
利用するために、ペプチドをキャリア分子へ結合させる
。キャリア分子はそれ自身が抗原性反応を誘引し、且つ
安全に投与することができるタンパク質が好適である０
例えば、ペプチドは筋肉的注射により投与するためのテ
タヌストキソイドとカップリングすることができる０例
えば、゛１μモルのテタヌストキソイド、６０μモルの
抗原性ペプチド、及び１８ミリモルの１−エチルーε−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
の混合物を水（ｐＨ６）中室温で１２時間または４℃で
２４時間反応させることによって、テタヌストキソイド
１モル当り３．５モルのペプチドを含有する生成物が得
られる。過剰の反応剤は透析またはゲルろ過により除去
することができる。ピーキュー（Ｐｉｑｕｉ）らのＩ
ｍｍｕｎｏｃｈｅ＋５ｉｓｔｒ ５１１５巻、第５５〜
６０頁（１９７８年）を参照されたい、別法として、ペ
プチドはビスジアゾ化したベンジジン［バッシーリ（Ｂ
ａｓｓｉｒｉ）らのＥ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
９０巻、第７２２頁（１９７８年）］またはグルタルア
ルデヒドを使用してカップリングすることができる。
タンパク質へのカップリングを促進するために、システ
ィンのようなアミノ酸をＮ末端バリンへ結合することが
できる６例えば、カップリング用の形態に調製した化合
物はＮ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ａｓｎ −Ｍｅｔ −Ｔｈｒ
−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ −Ｌ ｅ
ｕ −Ｌ ｅｕ −Ｌ ｙｓ −Ｌ ｙｓである。
ィンのようなアミノ酸をＮ末端バリンへ結合することが
できる６例えば、カップリング用の形態に調製した化合
物はＮ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ａｓｎ −Ｍｅｔ −Ｔｈｒ
−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ −Ｌ ｅ
ｕ −Ｌ ｅｕ −Ｌ ｙｓ −Ｌ ｙｓである。
筋肉的注射のために、カップリングしたペプチドは無菌
の塩化ナトリウム等張液または他の慣用のビヒクルに懸
濁することができ、また、所望であればアジュバントを
包含することができる。上述のワクチンの好適な用途は
女性への投与である。
の塩化ナトリウム等張液または他の慣用のビヒクルに懸
濁することができ、また、所望であればアジュバントを
包含することができる。上述のワクチンの好適な用途は
女性への投与である。
抗体が卵管体液中に出現し、それによって受精能の顕著
な減少を達成することができる。この目的のための抗原
性ペプチドの投与量は約１〜１０ミリグラムの範囲内で
ある。
な減少を達成することができる。この目的のための抗原
性ペプチドの投与量は約１〜１０ミリグラムの範囲内で
ある。
［実 施 例］
本発明化合物及びそれらの抗原性特性を以下の例により
更に説明する。
更に説明する。
夾１」レー
高性能逆相液体クロマトグラフィーによるペプチド類の
精製は上述のホエートらにより説明されている（１９８
１年）、純粋なマウスＬＤＨ−Ｃ。
精製は上述のホエートらにより説明されている（１９８
１年）、純粋なマウスＬＤＨ−Ｃ。
を還元し、ヨード酢酸でカルボキシメチル化する。
２モル尿素の存在下で４時間トリプシン（４重量％）を
用いて消化を行なう、セファデックス（Ｓ ｅｐｈａｄ
ｅｘ） Ｇ −１０（デキストランゲルの商品名）上で
脱塩した後、消化物をμボンダパック（、ｕ Ｂ ｏｎ
ｄａｐａｋ） Ｃ＋ ｍカラム［３，９輪ＳＩＸ ３０
ａｓＩ；ウォータース・アソシエイツ（Ｗａｔｅｒｓ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）コ上でアセトニトリルの濃度
上昇勾配を用いて分別を行なった。トリフルオロ酢酸（
０，４％）が勾配全体に存在する。カラム流出流を２１
４ｎｍで監視し、最高吸光度の区分を手操作で収集する
。得られた区分を窒素流下で乾燥し、自ら凍結乾燥によ
り分離した。純度は同じクロマトグラフ装置でアイソク
ラティ力ルエリューションにより評価し、必要な場合に
はペプチドを再精製した０次に、加水分解（６規定ＨＣ
Ｉ、１０７℃、４０時間）を行ない、アミノ酸組成物を
０−フタルアルデヒド誘導体の逆相クロマトグラフィー
により測定を行なう、ヒル（Ｈｉｌｌ）らのΔ」見１．
ｃ胎」ユ第５１巻、第１３３８〜１３４１頁を参照され
たい、アミノ酸配列はエドマン分解法便覧により評価し
た。タラ−（Ｔａｒｒ）のＭ ｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅ
ｎｚ ５ｏｌｏ 、第４７巻、第３３５〜３５７頁
（１９７７年）；及びタラ−のΔ」見しＪＬ伽且石」ユ
第１１１巻、第２７〜３２頁（１９８１年）を参照され
たい。
用いて消化を行なう、セファデックス（Ｓ ｅｐｈａｄ
ｅｘ） Ｇ −１０（デキストランゲルの商品名）上で
脱塩した後、消化物をμボンダパック（、ｕ Ｂ ｏｎ
ｄａｐａｋ） Ｃ＋ ｍカラム［３，９輪ＳＩＸ ３０
ａｓＩ；ウォータース・アソシエイツ（Ｗａｔｅｒｓ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）コ上でアセトニトリルの濃度
上昇勾配を用いて分別を行なった。トリフルオロ酢酸（
０，４％）が勾配全体に存在する。カラム流出流を２１
４ｎｍで監視し、最高吸光度の区分を手操作で収集する
。得られた区分を窒素流下で乾燥し、自ら凍結乾燥によ
り分離した。純度は同じクロマトグラフ装置でアイソク
ラティ力ルエリューションにより評価し、必要な場合に
はペプチドを再精製した０次に、加水分解（６規定ＨＣ
Ｉ、１０７℃、４０時間）を行ない、アミノ酸組成物を
０−フタルアルデヒド誘導体の逆相クロマトグラフィー
により測定を行なう、ヒル（Ｈｉｌｌ）らのΔ」見１．
ｃ胎」ユ第５１巻、第１３３８〜１３４１頁を参照され
たい、アミノ酸配列はエドマン分解法便覧により評価し
た。タラ−（Ｔａｒｒ）のＭ ｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅ
ｎｚ ５ｏｌｏ 、第４７巻、第３３５〜３５７頁
（１９７７年）；及びタラ−のΔ」見しＪＬ伽且石」ユ
第１１１巻、第２７〜３２頁（１９８１年）を参照され
たい。
この操作の後、Ｖａｌ −Ａｓｎ −Ｍｅｔ −Ｔｈｒ
−Ａ １ａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ配列と後の測定で決定され
たセグメントが得られた。ペプチドは以下に記載する抗
体結合活性試験を行なった： 精製したペプチドによる抗体結合能を固体マトリックス
放射線免疫検定法により評価した。
−Ａ １ａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ配列と後の測定で決定され
たセグメントが得られた。ペプチドは以下に記載する抗
体結合活性試験を行なった： 精製したペプチドによる抗体結合能を固体マトリックス
放射線免疫検定法により評価した。
０．０５モル濃度のＮ ａ Ｐ Ｏ４，０，１４モル濃
度のＮａＣｌの製剤用！１［ｒ溶液（ＰＢＳ）１００μ
ｆｆｉ中にペプチドを５ナノモルを含有する溶液をポリ
ビニルクロリド製微量滴定板の凹み（ウェル）の壁土に
塗布し、４℃で一夜培養した。各ウェルにＰＢＳ中馬の
血清１０％溶液２００μｌを塗布し、同溶液中で１時間
培養した。塗布後、該ウェルをウサギ抗マウ゛スＬＤＨ
−Ｃ４血清のガンマ−グロブリン区分５０μｉで培養し
た。４時間培養後、該ウェルを洗浄し、次に１２ｓＩヤ
ギ抗ウサギＬＤＨ−Ｃ。
度のＮａＣｌの製剤用！１［ｒ溶液（ＰＢＳ）１００μ
ｆｆｉ中にペプチドを５ナノモルを含有する溶液をポリ
ビニルクロリド製微量滴定板の凹み（ウェル）の壁土に
塗布し、４℃で一夜培養した。各ウェルにＰＢＳ中馬の
血清１０％溶液２００μｌを塗布し、同溶液中で１時間
培養した。塗布後、該ウェルをウサギ抗マウ゛スＬＤＨ
−Ｃ４血清のガンマ−グロブリン区分５０μｉで培養し
た。４時間培養後、該ウェルを洗浄し、次に１２ｓＩヤ
ギ抗ウサギＬＤＨ−Ｃ。
１００μｌで４℃で１６時間培養した。完全に洗浄した
後、結合した放射能をガンマ−カウンターを使用して測
定した。
後、結合した放射能をガンマ−カウンターを使用して測
定した。
夾ＪＪＩ
ペプチドＶａｌ −Ａｓｎ −Ｍｅｔ −Ｔｈｒ −Ｇ
、ｌｙ −Ｇ Ｉｕ−Ｇ ｌｕ −Ｌｅｕ −Ｌｅｕ
−Ｌｙｓ −Ｌｙｓの合成は業界で現在周知の固相技法
を使用して行なうことができる。好適な操作において、
上述のペプチドの末端基が一〇〇ＯＨで、アミン基が保
護されているリジンを１〜２％のジビニルベンゼンによ
り架橋したクロロメチルポリスチレンのような慣用の固
相ペプチド合成用樹脂に結合した０次にアミン保護基を
使用する保護基に応じて、適当な試薬を利用して選択的
に除去する。好適な実施態様においては、し−ブチロキ
シカルボニル（Ｂ ｏｃ）基をアミン基保護に利用する
ことができ、また、塩化メチレン中の４０％トリフルオ
ロ酢酸は選択的脱保護基剤である。
、ｌｙ −Ｇ Ｉｕ−Ｇ ｌｕ −Ｌｅｕ −Ｌｅｕ
−Ｌｙｓ −Ｌｙｓの合成は業界で現在周知の固相技法
を使用して行なうことができる。好適な操作において、
上述のペプチドの末端基が一〇〇ＯＨで、アミン基が保
護されているリジンを１〜２％のジビニルベンゼンによ
り架橋したクロロメチルポリスチレンのような慣用の固
相ペプチド合成用樹脂に結合した０次にアミン保護基を
使用する保護基に応じて、適当な試薬を利用して選択的
に除去する。好適な実施態様においては、し−ブチロキ
シカルボニル（Ｂ ｏｃ）基をアミン基保護に利用する
ことができ、また、塩化メチレン中の４０％トリフルオ
ロ酢酸は選択的脱保護基剤である。
脱保護基を行なった後、慣用の方法によりリジンを保護
したリジン、好適にはαＢｏｃ−εカルボベンゾオキシ
−し一リジン及びジシクロへキシルカルボジイミドで処
理してリジン残基の遊離アミノ基と保護したリジンのカ
ルボキシル基の間にペプチド結合を形成する。
したリジン、好適にはαＢｏｃ−εカルボベンゾオキシ
−し一リジン及びジシクロへキシルカルボジイミドで処
理してリジン残基の遊離アミノ基と保護したリジンのカ
ルボキシル基の間にペプチド結合を形成する。
次に、脱保護基及びアミノ酸誘導体及びジシクロへキシ
ルカルボジイミドとのカップリングのサイクルを上述の
ペプチドの配列中に残存するアミノ酸を用いて反復する
。若干のアミノ酸はアルファアミン基保護に加えて側鎖
アミノ酸の保護基（閉塞基）をも必要とする。該アミノ
酸類及び側鎖アミノ酸閉塞基を以下に記載する： Ｔｈｒ（ｏＢｚｌ） Ｌｙｓ（Ｚ） Ｇｌｕ（ｏＢ
ｚｌ）Ａｓｎ（ｏＮｐ） （式中、Ｂｚｌはベンジル基であり、Ｎｐはニトロフェ
ニル基であり、Ｚはε−カルボベンゾオキシ基である）
。
ルカルボジイミドとのカップリングのサイクルを上述の
ペプチドの配列中に残存するアミノ酸を用いて反復する
。若干のアミノ酸はアルファアミン基保護に加えて側鎖
アミノ酸の保護基（閉塞基）をも必要とする。該アミノ
酸類及び側鎖アミノ酸閉塞基を以下に記載する： Ｔｈｒ（ｏＢｚｌ） Ｌｙｓ（Ｚ） Ｇｌｕ（ｏＢ
ｚｌ）Ａｓｎ（ｏＮｐ） （式中、Ｂｚｌはベンジル基であり、Ｎｐはニトロフェ
ニル基であり、Ｚはε−カルボベンゾオキシ基である）
。
上述の合成を完了すれば、スチレンジビニルベンゼンコ
ポリマー樹脂へ結合した下記のトリデカペプチドが得ら
れた： Ｖａｌ −Ａｓｎ（ｏＮ ｐ） −Ｍｅｔ −Ｔｈｒ（
ｏＢ ｚｌ） −Ａ Ｉａ −Ｇ ｌｙ −Ｇ １ｕ（
ｏＢ ｚｌ） −Ｇ Ｉｕ（ｏＢ ｚｌ） −Ｇ ｌｙ
−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｙｓ（Ｚ） 樹脂からペプチドを開環すると同時に液体フッ化水素を
用いる処理により全ての保護基の開裂が達成され、所望
のペプチドが製造される。
ポリマー樹脂へ結合した下記のトリデカペプチドが得ら
れた： Ｖａｌ −Ａｓｎ（ｏＮ ｐ） −Ｍｅｔ −Ｔｈｒ（
ｏＢ ｚｌ） −Ａ Ｉａ −Ｇ ｌｙ −Ｇ １ｕ（
ｏＢ ｚｌ） −Ｇ Ｉｕ（ｏＢ ｚｌ） −Ｇ ｌｙ
−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｙｓ（Ｚ） 樹脂からペプチドを開環すると同時に液体フッ化水素を
用いる処理により全ての保護基の開裂が達成され、所望
のペプチドが製造される。
上述のように調製したペプチド類の抗体結合活性は実施
例１に記載したように測定することができ、女性用避妊
ワクチンに使用することができる。
例１に記載したように測定することができ、女性用避妊
ワクチンに使用することができる。
Claims (1)
- Ｖ−Ｎ−Ｍ−Ｔ−Ａ−Ｇ−Ｅ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｌ−Ｋ−Ｋ
（式中Ｇはグリシン、ＶはバリンのＬ−アミノ酸形態、
Ｎはアスパラギン酸のＬ−アミノ酸形態、Ｍはメチオニ
ンのＬ−アミノ酸形態、ＴはトレオニンのＬ−アミノ酸
形態、ＡはアラニンのＬ−アミノ酸形態、Ｅはグルタミ
ン酸のＬ−アミノ酸形態、ＬはロイシンのＬ−アミノ酸
形態、Ｋはリジンをそれぞれ表す）で表されるＮ末端ア
ミノ酸からＮ末端アミノ酸の配列をもつＬＤＨ−Ｃ＿４
抗血清に結合する抗原性ペプチド化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US663058 | 1984-10-19 | ||
| US06/663,058 US4578219A (en) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | Antigenic peptide compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100598A true JPS61100598A (ja) | 1986-05-19 |
Family
ID=24660317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60234386A Pending JPS61100598A (ja) | 1984-10-19 | 1985-10-19 | 抗原性ペプチド化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578219A (ja) |
| EP (1) | EP0178676A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61100598A (ja) |
| AU (1) | AU4885985A (ja) |
| DK (1) | DK480985A (ja) |
| NO (1) | NO854168L (ja) |
| ZA (1) | ZA858070B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4782136A (en) * | 1986-12-01 | 1988-11-01 | Northwestern University | Synthetic peptide compounds producing anitbodies binding to human LDH-C.sub. |
| US5433219A (en) * | 1992-09-23 | 1995-07-18 | Spery; Nanette S. | Receptive condom assembly |
| CN103175952A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | 兰风华 | 一种用于检测免疫不育相关自身抗体的新型抗原 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4290944A (en) * | 1980-07-31 | 1981-09-22 | Northwestern University | Antigenic peptide compound |
| US4353822A (en) * | 1981-05-26 | 1982-10-12 | Northwestern University | Antigenic linear peptide compounds |
| US4392997A (en) * | 1981-07-06 | 1983-07-12 | Northwestern University | Antigenic peptide compounds |
| JPS58501469A (ja) * | 1981-09-21 | 1983-09-01 | ノ−スウエスタン・ユニバ−シテイ | 抗原性ペプチド化合物 |
-
1984
- 1984-10-19 US US06/663,058 patent/US4578219A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-10-18 DK DK480985A patent/DK480985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-18 EP EP85113239A patent/EP0178676A3/en not_active Withdrawn
- 1985-10-18 AU AU48859/85A patent/AU4885985A/en not_active Abandoned
- 1985-10-18 NO NO854168A patent/NO854168L/no unknown
- 1985-10-19 JP JP60234386A patent/JPS61100598A/ja active Pending
- 1985-10-21 ZA ZA858070A patent/ZA858070B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0178676A2 (en) | 1986-04-23 |
| EP0178676A3 (en) | 1988-08-17 |
| NO854168L (no) | 1986-04-21 |
| ZA858070B (en) | 1986-06-25 |
| AU4885985A (en) | 1986-04-24 |
| DK480985A (da) | 1986-04-20 |
| US4578219A (en) | 1986-03-25 |
| DK480985D0 (da) | 1985-10-18 |
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