JPS6059232B2 - Epoxysuccinyl amino acid derivatives - Google Patents
Epoxysuccinyl amino acid derivativesInfo
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- JPS6059232B2 JPS6059232B2 JP52023092A JP2309277A JPS6059232B2 JP S6059232 B2 JPS6059232 B2 JP S6059232B2 JP 52023092 A JP52023092 A JP 52023092A JP 2309277 A JP2309277 A JP 2309277A JP S6059232 B2 JPS6059232 B2 JP S6059232B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエポキシサクシニルアミノ酸誘導体に関し、更
に詳しくはチオール基がその活性の発現に関与する蛋白
分解酵素の活性を阻害するエポキシサクシニルアミノ酸
誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an epoxysuccinyl amino acid derivative, and more particularly to an epoxysuccinyl amino acid derivative whose thiol group inhibits the activity of a protease involved in the expression of its activity.
本発明者らは、先にかびの代謝産物の中から特田ＬＬ、
Ｌ−仏叩１、ィユ 、１ −ｆ門ニ ー”九Ｒｎ宙＋ス
Ｅ−６４（ロイシルアグマチン化合物：特開昭４９一１
１０８８訝、同５２−２３０２１号）を得、これが抗炎
症剤などの医薬として有用であることを明らかにした。The present inventors first identified Tokuda LL,
L-butsu 1, yu, 1-f gate nee'' 9 Rn space + Su E-64 (leucyl agmatine compound: JP-A-4911
1088, No. 52-23021), and revealed that it is useful as a medicine such as an anti-inflammatory agent.
しカルながら、Ｅ−６４を酪酵により製造する場合は、
ふすま培地などによる堆積培養に限られ、しかもその収
率は低い。また、Ｅ−６４はトランスエポキシサクシニ
ル酸とＬ−ロイシンとアミン成分であるアグマチンとが
結合した中性物質であるが、これを合成により製造する
場合はアグマチンの導入に多くの工程を要し、コストの
上昇を招く。しかもＥ−６４は細静脈の血管透過性充進
作用というヒスタミン様の副作用を有する。本発明者ら
は、合成が容易で、Ｅ−６４に匹敵する作用を有し、し
かも副作用のないチオールプロ・テアーゼ阻害剤の開発
を目指して鋭意研究の結果、トランスエポキシサクシニ
ル酸とアミノ酸を縮合させることによつて得られたトラ
ンスエポキシサクシニルアミノ酸誘導体がＥ−６４と比
肩し得る程特異的で強いチオールプロテアーゼ阻害作用
フを有することを見いだし、本発明を完成した。However, when producing E-64 by dairy fermentation,
It is limited to sedimentary culture using bran medium, etc., and the yield is low. In addition, E-64 is a neutral substance in which trans-epoxysuccinilic acid, L-leucine, and the amine component agmatine are combined, but when producing it by synthesis, it requires many steps to introduce agmatine. This results in an increase in costs. Furthermore, E-64 has a histamine-like side effect of increasing vascular permeability in venules. The present inventors have conducted extensive research aimed at developing a thiol protease inhibitor that is easy to synthesize, has an effect comparable to that of E-64, and has no side effects. The present invention was completed based on the discovery that the trans-epoxysuccinyl amino acid derivative obtained by this method has a specific and strong thiol protease inhibitory effect comparable to that of E-64.
本発明を以下詳細に説明する。本発明の目的化合物は、
一般式
（式中、Ｒ１は水素原子、アルカリ金属原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、アラルキル基を示し、Ｒ２
は水素原子、アルカリ金属原子、低級アルキル基、アラ
ルキル基を示し、Ａはアミノ基とカルボキシル基を除い
たアミノ酸の骨格を示す。The present invention will be explained in detail below. The object compound of the present invention has the general formula (wherein R1 represents a hydrogen atom, an alkali metal atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aralkyl group, and R2
represents a hydrogen atom, an alkali metal atom, a lower alkyl group, or an aralkyl group, and A represents an amino acid skeleton excluding an amino group and a carboxyl group.
ｎは１または２の整数を示す。）で表わされるエポキシ
サクシニルアミノ酸誘導体である。ここにおいて、低級
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルな
ど炭素数が１〜４のアルキル基であり、低級アルケニル
基はビニル、アリル、ブテニルなど炭素原子数が２〜４
のアルケニル基である。アラルキル基は置換されていな
いベンジル基または１塩素、臭素などのハロゲン原子、
メチルなどの低級アルキル基、メトキシなどのアルコシ
キ基ョなどで置換されているベンジル基もしくはピペロ
ニル基などである。n represents an integer of 1 or 2. ) is an epoxysuccinyl amino acid derivative represented by Here, a lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., and a lower alkenyl group is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms such as vinyl, allyl, butenyl, etc.
is an alkenyl group. The aralkyl group is an unsubstituted benzyl group or a halogen atom such as monochlorine or bromine,
These include a benzyl group or a piperonyl group substituted with a lower alkyl group such as methyl, or an alkoxy group such as methoxy.
Ａがその骨格を示すアミノ酸とは、グリシン、β−アラ
ニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシンなどのアミノモノカル
ボン酸、Ｌ−メチオニンなどの含硫アミノ酸；Ｌ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−チロシンなどの芳香族アミノ酸；Ｌ
−プロリン、Ｌ−トリプトファンなどの異節環状アミノ
酸；Ｌ−グルータミン酸などのアミノジカルボン酸など
である。Amino acids whose skeleton is represented by A include amino monocarboxylic acids such as glycine, β-alanine, L-valine, and L-leucine; sulfur-containing amino acids such as L-methionine; aromatic amino acids such as L-phenylalanine and L-tyrosine. Amino acid; L
- Heterocyclic amino acids such as proline and L-tryptophan; aminodicarboxylic acids such as L-glutamic acid, and the like.
本発明において用いられるエポキシサクシニル酸または
その誘導体はすべてトランス体である。一般式（１）で
表わされる本発明の目的化合物（以下、化合物（１）と
略称する。）においては、．カルボキシル基またはその
誘導基ＣＯＯＲｌに対してトランスの位置にあるアミノ
誘導基ＮＨ−Ａ（ＣＯＯＲ２）ｎの存在が重要で、そこ
に含まれるＣＯＯＲ２は酸であつてもエステルであつて
もかまわない。化合物（１）は、公知の方法で製造する
ことができる。All epoxysuccinilic acids or derivatives thereof used in the present invention are trans-isomers. In the target compound of the present invention represented by general formula (1) (hereinafter abbreviated as compound (1)),. The presence of an amino derivative group NH-A(COOR2)n in the trans position with respect to the carboxyl group or its derivative group COORl is important, and COOR2 contained therein may be either an acid or an ester. Compound (1) can be produced by a known method.
たとえば、（式中、Ｒ１は前記と同義である。For example, (wherein R1 has the same meaning as above.
）で表わされる化合物（以下、化合物（■）と略称する
。）から選んだモノエステルをオキザリルクロリドなど
のハロゲン化剤でその酸ハロゲニドとなし、一般式（式
中、Ｒ２，ｎは前記と同様である。) (hereinafter abbreviated as compound (■)) is converted into an acid halide using a halogenating agent such as oxalyl chloride, and the general formula (wherein R2 and n are as above) is converted into an acid halide. The same is true.
）で表わされる化合物（以下、化合物（■）と略称する
。）、望ましくはエステルタイプの化合物と反応させて
化合物（１）を得ることができる。一方の出発原料とし
て化合物（■）の酸付加塩を用いる場合には、苛性アル
カリ、トリエチルアミンなどで酸を除去して反応に供す
る。) (hereinafter abbreviated as compound (■)), preferably an ester type compound, to obtain compound (1). When using an acid addition salt of compound (■) as one of the starting materials, the acid is removed with caustic alkali, triethylamine, etc., and the salt is used for the reaction.
化合物（■）の酸ハロゲニドと化合物（■）との反応は
、化合物（■）とトリエチルアミンなど゛の塩基との混
合物を氷冷下化合物（■）の酸ハロゲニドに滴下するか
、または同混合物に酸ハロゲニドを滴下することにより
行なう。The reaction between the acid halide of compound (■) and compound (■) can be carried out by dropping a mixture of compound (■) and a base such as triethylamine onto the acid halide of compound (■) under ice-cooling, or by adding the mixture to the acid halide of compound (■). This is done by dropping the acid halide.
また、化合物（１）は、化合物（■）と化合物（■）と
をジシクロカルボジイミドなどの縮合剤を用いて反応さ
せるか、化合物（■）の酸無水物と化合物（■）とを反
応させることによつても製造することができる。Compound (1) can also be obtained by reacting compound (■) with compound (■) using a condensing agent such as dicyclocarbodiimide, or by reacting the acid anhydride of compound (■) with compound (■). It can also be produced by
化合物（１）がエステルタイプの場合は、常法によりそ
れをその酸またはその酸のアルカリ金属塩に変えること
ができる。When compound (1) is an ester type, it can be converted into the acid or an alkali metal salt of the acid by a conventional method.
たとえば、Ｒｌ，Ｒ２が水素原子またはアルカリ金属原
子を示さない化合物（１）を水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの苛性アルカリで加水分解することにより
、Ｒｌ，Ｒ２がアルカリ金属原子（使用する苛性アルカ
リの種類によつて定まる。）てある化合物（１）を得る
ことができる。これを更に硫酸などで酸性にした後、酢
酸エチル、エーテル、ベンゼンなどの適当な有機溶媒で
抽出することにより、Ｒｌ，Ｒ２が水素原子である化合
物（１）を得ることができる。For example, by hydrolyzing compound (1) in which Rl and R2 do not represent a hydrogen atom or an alkali metal atom with a caustic alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, Rl and R2 can be changed to an alkali metal atom (the caustic alkali used). A certain compound (1) can be obtained. Compound (1) in which Rl and R2 are hydrogen atoms can be obtained by further acidifying this with sulfuric acid or the like and then extracting with a suitable organic solvent such as ethyl acetate, ether or benzene.
また、Ｒｌ，Ｒ２がベンジル基である場合には常法によ
り接触還元してもよい。Further, when Rl and R2 are benzyl groups, catalytic reduction may be carried out by a conventional method.
本発明の目的物である化合物（１）は、エポキシサクシ
ニル酸またはその誘導体にアミノ酸またはアミノ酸誘導
体を縮合させることによつて得られる純然たる合成化合
物でありながら、天然物のＥ−６４に匹敵する強いチオ
ールプロテアーゼ阻害作用を有する。Compound (1), which is the object of the present invention, is a purely synthetic compound obtained by condensing an amino acid or an amino acid derivative with epoxysuccinilic acid or its derivative, but is comparable to the natural product E-64. It has a strong thiol protease inhibitory effect.
すなわち、植物由来のパパイン、フイシン、プロメリン
、プロメライン等のみならず、咄乳動物由来のチオール
プロテアーゼであるカテプシンＢ等の活性を強力に抑制
する。しかもＥ−６４に見られるような血管透過性克進
作用などの副作用がなく、その上その毒性は極めて低い
。従つて、化合物（１）は、カテプシンＢ等のチオール
プロテアーゼがその発症あるいは進行に関与することが
知られている疾患、たとえば筋線維が崩壊され、ひいて
は細胞壊死がおこる筋ジストロフイー、心筋梗塞等の治
療薬、予防薬として有用てある。化合物（１）がこれら
の酵素の活性を強力に阻害することを明らかにするため
、バパインを用いた試験例を次に示す。That is, it strongly suppresses the activity of not only plant-derived papain, fuicin, promelin, promelain, etc., but also cathepsin B, which is a thiol protease derived from mammals. Moreover, it does not have side effects such as the effect of promoting vascular permeability as seen in E-64, and its toxicity is extremely low. Therefore, compound (1) can be used to treat diseases in which thiol proteases such as cathepsin B are known to be involved in the onset or progression, such as muscular dystrophy in which muscle fibers are disintegrated and cell necrosis occurs, myocardial infarction, etc. It is useful as a therapeutic and preventive drug. In order to demonstrate that compound (1) strongly inhibits the activities of these enzymes, a test example using vapain is shown below.
試験例
２０ミルモル濃度のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム溶液で４０ミルモル濃度となるように調整したシステ
イン溶液（ＰＨ６．８）０．２５ｍ１と化合物（１）溶
液０．２５ｍ１とをパパイン水溶液（８０ｐＶ／ｍｌ）
０．５ｍ１に加え、４０℃に１５分間加温した後、基質
として４０℃に予温した１％力ティン溶液〔３３ミリモ
ル濃度リン酸緩衝液（ＰＨ６．８）〕５ｍ１を加え、更
に４０℃に１紛間加温して反応せしめた後、４４０ミリ
モル濃度のトリクロル酢酸溶液５ｍ１を加えて反応を停
止せしめた。Test Example 2 0.25 ml of a cysteine solution (pH 6.8) adjusted to a 40 mil molar concentration with a 40 mil molar disodium ethylenediaminetetraacetic acid solution and 0.25 ml of a compound (1) solution were mixed into an aqueous papain solution (80 pV/ml).
After heating to 40°C for 15 minutes, add 5ml of 1% strength tin solution [33 mmolar phosphate buffer (PH 6.8)] prewarmed to 40°C as a substrate, and then heating at 40°C for 15 minutes. After heating and reacting, 5 ml of a 440 mmol trichloroacetic acid solution was added to stop the reaction.
枦過後、その戸液について２８０７Ｔ１．μに於ける吸
光度Ｘを測定し、同時に対照として化合物（１）の代り
に水だけを用いて吸光度Ｙを測定し、阻害活Ｙ−Ｘ性率
を〒刈００により計算した。After passing, 2807T1. The absorbance X at .mu. was measured, and at the same time, the absorbance Y was measured using only water instead of compound (1) as a control, and the inhibitory activity YX ratio was calculated according to Mikari 00.
この方法により５０％の活性阻害を示す物質の量をＩＤ
，Ｏとして第１表に示した。化合物（１）はトリプシン
で代表されるセリン蛋白分解酵素及びペプシンで代表さ
れる酸性蛋白分解酵素の力ティン分解活性を阻害しない
。By this method, the amount of substance showing 50% inhibition of activity is determined by ID.
, O in Table 1. Compound (1) does not inhibit the activity of serine proteases such as trypsin and acidic proteases such as pepsin.
即ち、化合物（１）はチオール基がその活性に関与する
蛋白分解酵素の活性を特異的に阻害する。次に実施例を
挙げて本発明を説明する。That is, compound (1) specifically inhibits the activity of a protease in which a thiol group is involved. Next, the present invention will be explained with reference to Examples.
実施例１
エポキシサクシニル酸モノエチルエステルカリウム塩０
．９９ｇをエーテル５０ｍ１に懸濁し、オキザリルクロ
リド０．７６ｙを含むエーテル溶液３０ｍ１を００Ｃで
３扮間で滴下し２時間室温で攪拌、■過後濃縮し酸クロ
リドを得た。Example 1 Epoxysuccinilic acid monoethyl ester potassium salt 0
．． 99 g of the suspension was suspended in 50 ml of ether, and 30 ml of an ether solution containing 0.76 y of oxalyl chloride was added dropwise at 00C over 3 minutes, followed by stirring at room temperature for 2 hours, filtration, and concentration to obtain acid chloride.
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩１．３８ｙ
をエーテル中、飽和重曹水で処理しＬ−フエニルアラニ
ンーエチルエステルを得た。L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride 1.38y
was treated with saturated sodium bicarbonate solution in ether to obtain L-phenylalanine-ethyl ester.
これをエーテル２０ｍ１に溶解しトリエチルアミン０．
９Ｖを加え、酸クロリドエーテル溶液１００ｍ１にＯ℃
４０分間で滴下した後３時間室温て攪拌し、生じた沈殿
を沖別し沖液を濃縮後シリカゲルカラムで精製し油状の
Ｎ−（ｄ１−３−トランスエトキシカルボニルオキシラ
ンー２−カルボニル）上−フェニルアラニンエチルエス
テル１．２５ｆを得た。収率７８％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ
ＣＩ３６い４Ｈｚ）δ＝１．２５（ＴＪ＝７Ｈｚ３ＨＣ
旦。This was dissolved in 20ml of ether and 0.0ml of triethylamine.
Add 9V to 100ml of acid chloride ether solution at O℃
After dropping for 40 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, the resulting precipitate was separated, and the Oki liquid was concentrated and purified using a silica gel column to form an oily N-(d1-3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl). 1.25f of phenylalanine ethyl ester was obtained. Yield 78%N. M. R. (CD
CI36 4Hz) δ=1.25(TJ=7Hz3HC
Dan.
）１．２７（ＴＪ＝７Ｈｚ３ＨＣ旦。）１ＨＮＪ１Ｌ）
実施例２
Ｌ−トリプトファンエチルエステル塩酸塩１．６１ｆを
１５ｍ１のエーテルに溶解し、５ｍ１のエーテルに溶解
したトリエチルアミン０．６１ｇを氷冷下滴下し３紛後
ろ過し枦液を濃縮しＬ−トリプトファンエチルエステル
を得た。) 1.27 (TJ=7Hz3HCdan.)1HNJ1L) Example 2 1.61f of L-tryptophan ethyl ester hydrochloride was dissolved in 15ml of ether, and 0.61g of triethylamine dissolved in 5ml of ether was added dropwise under ice cooling. After filtration, the solution was concentrated to obtain L-tryptophan ethyl ester.
エポキシサクシニル酸−モノエチルエステルカリウム塩
０．９９ダを実施例１と同様に反応させて酸クロリドを
得、これを実施例１と同じ方法でＬ−トリプトファンエ
チルーエステルと反応させ、油状のＮ−（ｄ１−３−ト
ランスエトキシカルボニルーオキシランー２−カルボニ
ル）上−トリプトファンエチルエステル１．１２ｙを得
た。収率５９％実施例３
エポキシサクシニル酸モノエチルエステルカリウム塩０
．９９ｙより実施例１と同様の方法で酸クロリドを得た
。Epoxysuccinilic acid-monoethyl ester potassium salt 0.99 da -(d1-3-transethoxycarbonyl-oxirane-2-carbonyl)-tryptophan ethyl ester 1.12y was obtained. Yield 59% Example 3 Epoxysuccinilic acid monoethyl ester potassium salt 0
．． Acid chloride was obtained from 99y in the same manner as in Example 1.
Ｌ−プロリンレンジルエステル塩酸塩１．８５ｆを実施
例２と同様に処理した後１．５ｙのトリエチルアミンと
共に１００ｍ１のエーテルに溶解し、酸クロリドのエー
テル溶液（３０ｍ１）を０溶Ｃ３紛間で滴下し室温で３
時間攪拌した。After treating 1.85f of L-proline dilene ester hydrochloride in the same manner as in Example 2, it was dissolved in 100ml of ether together with 1.5y of triethylamine, and an ether solution of acid chloride (30ml) was added dropwise with 0 soluble C3 powder. 3 at room temperature
Stir for hours.
生じた沈殿を除き濃縮後シリカゲルカラムにて精製し１
．３５ｆの油状のＮ−（ｄｌ−３−トランスエトキシカ
ルボニルオキシランー２−カルボニル）上−プロリンベ
ンジルエステルを得た。収率６６％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤ
Ｃｌ３６ＯＭＨｚ）
実施例４
グリシンベンジルエステルーＰ−トルエンスルホン酸塩
２．３ｇを５％水酸化ナトリウム溶液に溶解し酢酸エチ
ルで抽出しグリシン−ベンジルエステルを得た。After removing the resulting precipitate and concentrating, it was purified using a silica gel column.
．． 35f of oily N-(dl-3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-proline benzyl ester was obtained. Yield 66%N. M. R. (CD
Cl36OMHz) Example 4 2.3 g of glycine benzyl ester-P-toluenesulfonate was dissolved in a 5% sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate to obtain glycine-benzyl ester.
以下実施例３と同様に処理し、シリカゲルカラムで精製
しベンゼンーｎ−ヘキサンよりＮ−（ｄｌ−３−トラン
スプロピルオキシカルボニルオキシランー２−カルボニ
ル）−グリシンベンジルエステルの針状結晶２５０Ｗ！
９を得た。収率１６％Ｍ．ｐ．９６〜９ｒＣＮ．Ｍ．Ｒ
．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ）
エポキシサクシニル酸モノエチルエステル●カリウム塩
とＬ−ロイシンエチルエステル塩酸塩とを実施例３と同
様に処理し、油状のＮ−（ｄ１−３ートランスエトキシ
ーカルボニルオキシランー２一カルボニル）上−ロイシ
ンエチルエステルを得た。Thereafter, the treatment was carried out in the same manner as in Example 3, and the needle-like crystals of N-(dl-3-transpropyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-glycine benzyl ester (250W) were purified using a silica gel column from benzene-n-hexane!
I got a 9. Yield 16%M. p. 96-9rCN. M. R
．． (CDCl36OMHz) Epoxysuccinilic acid monoethyl ester Potassium salt and L-leucine ethyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 3 to obtain oily N-(d1-3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl). Above-leucine ethyl ester was obtained.
収率６３％実施例６
エポキシサクシニル酸モノエチルエステル●カリウム塩
とＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩とを実施例１と
同様に処理し、油状のＮ−（ｄｌ一３−トランスエトキ
シカルボニルオキシランー２−カルボニル）上−メチオ
ニンメチルエステルを得た。Yield 63% Example 6 Epoxysuccinilic acid monoethyl ester Potassium salt and L-methionine methyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 1 to obtain an oily N-(dl-3-transethoxycarbonyloxirane-2 -carbonyl) on-methionine methyl ester was obtained.
収率５０％実施例７
エポキシサクシニル酸モノエチルエステルカリウム塩と
Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステル塩酸塩とを実施例
２と同様に処理し、油状のＮ一（ｄ１−３−トランスー
エトキシカルボニルオキシランー２−カルボニル）上−
グルタミン酸ージベンジルエステルを得た。Yield: 50% Example 7 Epoxysuccinilic acid monoethyl ester potassium salt and L-glutamic acid dibenzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 2 to obtain an oily N-(d1-3-trans-ethoxycarbonyloxirane). 2-carbonyl) on-
Glutamic acid-dibenzyl ester was obtained.
収率４７％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６Ｃ）ｒｌ！４Ｈ
ｚ）実施例８エポキシサクシニル酸モノアリルエステル
カリウム塩とＬ−チロシンベンジルエステル塩酸塩とを
実施例４と同様に処理し、油状のＮ−（ｄｌ−３一トラ
ンスーアリルオキシカルボニルオキシランー２−カルボ
ニル）上−チロシンーベンジルエステルを得た。Yield 47%N. M. R. (CDCl36C)rl! 4H
z) Example 8 Epoxysuccinilic acid monoallyl ester potassium salt and L-tyrosine benzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 4 to obtain an oily N-(dl-3-trans-allyloxycarbonyloxirane-2- Carbonyl) on-tyrosine-benzyl ester was obtained.
収率錫％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ）
■Ｒｖｆｌｌｍ（Ｃｍ−１）３４８０（アミン＋０Ｈ）
１７５Ｓ１２００（エステル）１６８５，１５２５（ア
ミド）１６２５（Ｃ＝Ｃ）８９５（エポキシ）７５０，
６９７（アロマテイツク）マススペクトラムｍ／Ｅ４２
５，３３４，３ｌ６，２９Ｏ，２５４，２３６，２Ｏ９
実施例９
エポキシサクシニル酸モノエチルエステルカリウム塩と
β−アラニンベンジルエステル塩酸塩とを実施例２と同
様に処理し、油状のＮ−（ｄ１−３ートランスエトキシ
カルボニルオキシランー２ーカルボニル）−β−アラニ
ンーベンジルエステルを得た。Yield tin %N. M. R. (CDCl36OMHz) ■Rvfllm (Cm-1) 3480 (amine + 0H)
175S1200 (ester) 1685, 1525 (amide) 1625 (C=C) 895 (epoxy) 750,
697 (Aromatics) Mass Spectrum m/E42
5,334,3l6,29O,254,236,2O9
Example 9 Epoxysuccinilic acid monoethyl ester potassium salt and β-alanine benzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 2 to obtain an oily N-(d1-3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-β- Alanine-benzyl ester was obtained.
収率１６％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＩｌ！４Ｈｚ
）ＩＲｖｆｌｌｍ（Ｃｍ−１）３４００（アミン）１７
４５，１２０５（エステル）１６８５，１５３５（アミ
ド）１５００，７５０，７００（アロマテイツク）８９
７（エポキシ） マススペクトラムｍ／Ｅ３２ｌ，２４
８，２ｌ４，ｌ８７，ｌ７２実施例１０
エポキシサクシニル酸モノエチルエステルカリウム塩と
、Ｌ−バリンベンジルエステル塩酸塩とを実施例４と同
様に処理し油状のＮ−（ｄ１−３−トランスエトキシー
カルボニルオキシランー２−カルボニル）上−バリンベ
ンジルエステルを得た。Yield 16%N. M. R. (CDCl36OIl!4Hz
) IRvfllm (Cm-1) 3400 (amine) 17
45,1205 (Ester) 1685,1535 (Amide) 1500,750,700 (Aromatic) 89
7 (Epoxy) Mass Spectrum m/E32l, 24
8,2l4,l87,l72 Example 10 Epoxysuccinilic acid monoethyl ester potassium salt and L-valine benzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 4 to obtain an oily N-(d1-3-transethoxycarbonyl Oxirane-2-carbonyl) on-valine benzyl ester was obtained.
収率４５％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ） δ＝０．８８（Ｍ６ＨＣ旦。Yield 45%N. M. R. (CDCl36OMHz) δ=0.88 (M6HC day.
）１．２８（ＴＪ＝７Ｈｚ３ＨＣＪＬ３）４．２１（Ｑ
Ｊ＝７Ｈｚ２Ｈ０−ＣＨ，）４．５１（ＭｌＨＮＨＣＵ
Ｃ＝Ｏ）ＩＲｖｆｌｌｍ（Ｃｆｆｌ−１）３３９０（ア
ミン） １７４５，１１９５（エステル）１６９０，１
５３５（アミド）８９５（エポキシ）７５０，６９７（
アロマテイツク）マススペクトラムｍ／Ｅ３４９，２４
２，２ｌ４，ｌ８６，ｌ６９実施例１１
エポキシサクシニル酸モノベンジルエステルカリウム塩
とＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩とを実施
例１と同様に処理し油状のＮ一（ｄ１−３−トランスベ
ンジルオキシカルボニルオキシランー２−カルボニル）
上−フェニルアラニンエチルエステルを得た。)1.28(TJ=7Hz3HCJL3)4.21(Q
J=7Hz2H0-CH,)4.51(MlHNHCU
C=O)IRvfllm(Cffl-1) 3390 (amine) 1745,1195 (ester) 1690,1
535 (amide) 895 (epoxy) 750,697 (
Aromatique) Mass Spectrum m/E349,24
2,2l4,l86,l69 Example 11 Epoxysuccinilic acid monobenzyl ester potassium salt and L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 1 to obtain oily N-(d1-3-transbenzyloxycarbonyloxirane). -2-carbonyl)
Upper-phenylalanine ethyl ester was obtained.
収率５６％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣＩ３６ＯＭＨｚ）
訳 νＦｌｌｍ（Ｃｍ−１）３３７０（アミン） １７
５０，１１９０（エステル）１６９５，１５３５（アミ
ド）１５００，７４０，６９７（アロマテイツク）８９
５（エポキシ） マススペクトラムｍ／Ｅ３９７，３２
４，ｌ９３，ｌ７６，ｌ４８，ｌ３ｌ実施例１２
エポキシサクシニル酸モノｍ−メチルベンジルエステル
カリウム塩とＬ−チロシンベンジルエステル塩酸塩とを
実施例４と同様に処理をしＮ−（ｄ−３−トランス（ｍ
−メチルーベンジルオキシ）カルボニルオキシランー２
−カルボニル）上−チロシンーベンジルエステルを得た
。Yield 56%N. M. R. (CDCI36OMHz) Translation νFllm (Cm-1) 3370 (amine) 17
50,1190 (Ester) 1695,1535 (Amide) 1500,740,697 (Aromatic) 89
5 (Epoxy) Mass Spectrum m/E397,32
4,l93,l76,l48,l3lExample 12 Epoxysuccinilic acid mono-m-methylbenzyl ester potassium salt and L-tyrosine benzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 4 to obtain N-(d-3-trans (m
-Methyl-benzyloxy)carbonyloxirane-2
-carbonyl) on-tyrosine-benzyl ester was obtained.
収率６１−％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ）
ＩＲｐｆｌｌｍ（ＣＴｆｌ−１）３４８０（アミン＋０
Ｈ）１７５０，１２００（エステル）１６８Ｓ１５４０
（アミド）１５００，７５０，６９５（アロマテイツク
）８９７（エポキシ）マススペクトラムｍ／Ｅ４８９，
３８２，３６４，３５４，２５４，２３６実施例１３
エポキシサクシニル酸モノＯ−クロロベンジルエステル
カリウム塩とＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸
塩とを実施例３と同様に処理しＮ−（ｄ１−３−トラン
ス（０−クロローベンジルオキシ）カルボニルオキシラ
ンー２−カルボニル）上−フェニルアラニンエチルエス
テルを得た。Yield 61-%N. M. R. (CDCl36OMHz) IRpfllm (CTfl-1) 3480 (Amine+0
H) 1750,1200 (ester) 168S1540
(amide) 1500,750,695 (aromatique) 897 (epoxy) mass spectrum m/E489,
382,364,354,254,236 Example 13 Epoxysuccinilic acid mono-O-chlorobenzyl ester potassium salt and L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 3 to obtain N-(d1-3-trans( 0-chlorobenzyloxy)carbonyloxirane-2-carbonyl)-phenylalanine ethyl ester was obtained.
収率５３％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨ２） δ＝１．１９（ＴＪ＝７Ｈｚ１．．５ＨＣ旦。Yield 53%N. M. R. (CDCl36OMH2) δ=1.19 (TJ=7Hz1..5HCdan.
）１．２２（ＴＪ＝７ＨＺ１．５ＨＣＨ３）■ νＦｌ
ｌｍ（Ｃｍ−１）３３８０（アミン） １７５０，１２
００（エステル）１６８０，１５３５（アミド）１５０
０，７４０，６９７（アロマテイツク）８９７（エポキ
シ）マススペクトラムｍ／Ｅ４３ｌ，３９６，３５８，
３２３，ｌ７６，ｌ４８実施例１４
エポキシサクシニル酸モノアニシルエステルカリウム塩
とＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩とを実施例３と
同様に処理しＮ−（ｄｌ−３−トランスアニシルオキシ
カルボニルオキシランー２−カルボニル）上−プロリン
ベンジルエステルを得た。)1.22 (TJ=7HZ1.5HCH3)■ νFl
lm (Cm-1) 3380 (amine) 1750,12
00 (ester) 1680, 1535 (amide) 150
0,740,697 (Aromatic) 897 (Epoxy) Mass Spectrum m/E43l, 396,358,
323, l76, l48 Example 14 Epoxysuccinilic acid monoanisyl ester potassium salt and L-proline benzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 3 to obtain N-(dl-3-transanisyloxycarbonyloxirane-2- Carbonyl) on-proline benzyl ester was obtained.
収率６０％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ）
δ＝１．６〜２．５（Ｍ４）１ＣＨ２）
実施例１５
エポキシサクシニル酸モノＰ−ブロモベンジルエステル
カリウム塩とＬ−バリンベンジルエステル塩酸塩とを実
施例４と同様に処理しＮ−（ｄ−３−トランス（Ｐ−ブ
ロモベンジルオキシ）カルボニルオキシランー２−カル
ボニル）上−バリンーベンジルエステルを得た。Yield 60%N. M. R. (CDCl36OMHz) δ=1.6-2.5 (M4)1CH2) Example 15 Epoxysuccinilic acid mono-P-bromobenzyl ester potassium salt and L-valine benzyl ester hydrochloride were treated in the same manner as in Example 4, and N -(d-3-trans(P-bromobenzyloxy)carbonyloxirane-2-carbonyl)-valine-benzyl ester was obtained.
収率４９％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ） δ＝０．８８（Ｍ６ＨＣ旦。Yield 49%N. M. R. (CDCl36OMHz) δ=0.88 (M6HC day.
）２．１２（ＭｌＨＣ…く）■ νＦｌｌｍ（Ｃｍ−１
）３３９０（アミン） １７４５，１１９５（エステル
）１６９０，１５３５（アミド）８９５（エポキシ）７
５０，６９７（アロマテイツク） マススペクトラムｍ
／Ｅ４８９，４ｌＯ，３５４，３Ｏ３，２７５，ｌ６９
実施例１６
エポキシサクシニル酸モノピペロニルエステルカリウム
塩とＬ−メチオニンメチルエステル塩酸塩とを実施例３
と同様に処理しＮ−（ｄｌ−３−トランスピペロニルオ
キシカルボニルオキシランー２−カルボニル）上−メチ
オニンメチルエステルを得た。)2.12(MlHC…ku)■ νFllm(Cm-1
) 3390 (amine) 1745,1195 (ester) 1690,1535 (amide) 895 (epoxy) 7
50,697 (Aromatique) Mass Spectrum m
/E489,4lO,354,3O3,275,l69
Example 16 Epoxysuccinilic acid monopiperonyl ester potassium salt and L-methionine methyl ester hydrochloride were prepared in Example 3.
The reaction mixture was treated in the same manner as above to obtain N-(dl-3-transpiperonyloxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-methionine methyl ester.
収率羽％Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３６ＯＭＨｚ）
ＩＲｖｆｌｌｍ（Ｃｌｎ−１）３４００（アミン）１７
５０，１２０５（エステル）１６８５，１５４０（アミ
ド）１２３５，１０３０（メチレンジオキシ）９００（
工 ポキシ）７４０（アロマテイツク） マススペクト
ラムｍ／Ｅ４ｌｌ，３６４，３５Ｏ，３３７，３Ｏ５，
２６ＯＢ実施例１７
実施例１で得られたＮ−（ｄ１−３−トランスエトキシ
カルボニルオキシランー２−カルボニル）一Ｌ−フェニ
ルアラニンエチルエステル２００ｍ９を水１ｍ１及び工
タール２ｍ１に溶解し水酸化カリウム・２００ｍ９を水
１ｍ１に溶解して滴下、２時間室温で攪拌後、エタノー
ル３０ｍ１及び石油エーテル３０ｍ１を加え５℃に一夜
放置した。Yield feather %N. M. R. (CDCl36OMHz) IRvfllm (Cln-1) 3400 (amine) 17
50,1205 (ester) 1685,1540 (amide) 1235,1030 (methylenedioxy) 900 (
Engineering Poxy) 740 (Aromatics) Mass Spectrum m/E4ll, 364, 35O, 337, 3O5,
26OB Example 17 200 m9 of N-(d1-3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)-1-L-phenylalanine ethyl ester obtained in Example 1 was dissolved in 1 ml of water and 2 ml of industrial tar, and 200 m9 of potassium hydroxide was added. The mixture was dissolved in 1 ml of water and added dropwise, and after stirring at room temperature for 2 hours, 30 ml of ethanol and 30 ml of petroleum ether were added and left at 5° C. overnight.
析出した針状結晶を炉取し工タ−ルー水より再結晶し、
１１５ｍｇのＮ−（ｄ１−３−トランスカルボキシルオ
キシランー２−カノルボニル）上−フェニルアラニンの
２カリウム塩を得た。収率５２．５％Ｍｐ２ｌ７Ｃ
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２Ｏ６ＯＭＨｚ）
δ＝３．０〜３．６（Ｍ４ＨＴュ＋ｃ旦２イ○〉）４．
７５（ＭＩＨＮＨＣＪＬＣ＝０）７．１８（Ｓ５Ｈ→Ｇ
）））実施例１８
実施例５で得られたＮ−（ｄｌ−３−トランスエトキシ
カルボニルオキシランー２−カルボニル）Ｌ−ロイシン
エチルエステル５００ｍ９をエタノール２ｍ１及び水１
ｍ１に溶解し水酸化カリウム３００ｍ９を水１ｍ１に溶
解して滴下し、２時間室温で攪拌後エタノール４０ｍ１
を加え、析出した結晶を濾取しエタノ−ルー水より再結
晶しＮ−（ｄｌ−３−トランスカルボキシルオキシラン
ー２−カルボニル）上−ロイシンの２カリウム塩の針状
結晶３２０ｍ９を得た。The precipitated needle-shaped crystals are recrystallized from furnace-trimmed taru water,
115 mg of dipotassium salt of N-(d1-3-transcarboxyloxirane-2-canorbonyl)supra-phenylalanine was obtained. Yield 52.5% Mp2l7C N. M. R. (D2O6OMHz) δ=3.0~3.6 (M4HT+cdan2i〉)4.
75 (MIHNHCJLC=0) 7.18 (S5H→G
))) Example 18 500 ml of N-(dl-3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl)L-leucine ethyl ester obtained in Example 5 was added to 2 ml of ethanol and 1 ml of water.
300 ml of potassium hydroxide dissolved in 1 ml of water was added dropwise, stirred at room temperature for 2 hours, and then added with 40 ml of ethanol.
was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol-water to obtain 320 m9 of needle-shaped crystals of dipotassium salt of N-(dl-3-transcarboxyloxirane-2-carbonyl)-leucine.
収率６０％Ｍｐ２ｌ℃
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（Ｄ２Ｏ６ＯＭＨｚ）
δ＝０．９（ＤＪ＝５Ｈｚ６ＨＣ旦３）１．７（Ｍ３Ｈ
ＣＨＪ，−Ｃ旦＜）
３．５５（ＤＪ＝２Ｈｚ１Ｈ？）
３．６７（ＤＪ＝２ＨｚＩＨ？−）
４．５（ＭＩＨＮＨＣＨ−Ｃ＝０）
実施例１９
実施例２で得られたＮ−（ｄｌ−３−トランスエトキシ
カルボニルオキシランー２−カルボニル）上−トリプト
ファンエチルエステル１５０ｍ９をメタノール１．５７
ｎｔ及び水１ｍιに溶解しこれに水酸化カリウム２００
ｍ９を０．５Ｔｎ１の水に溶解したものを滴下し３時間
攪拌後、塩酸酸性にし水を加えてエーテルで抽出し濃縮
乾固してＮ−（ｄｌ−３ −トランスーカルボキシルオ
キシランー２−カルボニル）一Ｌ−トリプトファンの粉
末１００ｍ９を得た。Yield 60% Mp2l°C N. M. R. (D2O6OMHz) δ=0.9 (DJ=5Hz6HCdan3) 1.7 (M3H
CHJ, -Cdan<) 3.55 (DJ=2Hz1H?) 3.67 (DJ=2HzIH?-) 4.5 (MIHNHCH-C=0) Example 19 N-(dl) obtained in Example 2 -3-transethoxycarbonyloxirane-2-carbonyl) tryptophan ethyl ester 150m9 methanol 1.57
nt and dissolved in 1 mι of water, and 200 g of potassium hydroxide
A solution of m9 in 0.5Tn1 water was added dropwise and stirred for 3 hours, acidified with hydrochloric acid, water was added, extracted with ether, concentrated to dryness, and N-(dl-3-trans-carboxyloxirane-2-carbonyl ) 100 m9 of powder of -L-tryptophan was obtained.
Ｍｐｌｌ３トＣＮ
．Ｍ．Ｒ．（（ＣＤ，）２Ｃ０６傭１ｉＨｚ）δ＝３．
３５（ＤＪ＝６Ｈｚ２Ｈ−℃Ｈ２７−，一 ）一 ：１
３．４４（ＤＪ−２Ｈｚ０．５ＨＴ−７Ｎ）３．５０（
ＤＪ＝２Ｈｚ０．５ＨＴＮ）
３．６０（ＤＪ＝２Ｈｚ０．５Ｈ？）
３．６４（ＤＪ＝２Ｈｚ０．５ＨＴＮ）ＡＱ（（−ＩＨ
ＮＨＣＨ−Ｃ ＝０）
５〜６．８（Ｍ３ＨＮＨ＋ＣＯＯＨ）
６．９〜７．８（Ｍ５ＨＨ○）＞）１０．０３（ＭＩＨ
ＮＨ）Mpll3toCN. M. R. ((CD,)2C061iHz)δ=3.
35 (DJ=6Hz2H-℃H27-,1)1:1
3.44 (DJ-2Hz0.5HT-7N) 3.50 (
DJ=2Hz0.5HTN) 3.60(DJ=2Hz0.5H?) 3.64(DJ=2Hz0.5HTN)AQ((-IH
NHCH-C = 0) 5-6.8 (M3HNH+COOH) 6.9-7.8 (M5HH○)>) 10.03 (MIH
NH)
Claims (1)
ルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基を示し、Ｒ
＿２は水素原子、アルカリ金属原子、低級アルキル基、
アラルキル基を示し、Ａはアミノ基とカルボキシル基を
除いたアミノ酸の骨格を示す。 ｎは１または２の整数を示す。）で表わされるエポキシ
サクシニルアミノ酸誘導体。[Claims] 1 General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, R_1 represents a hydrogen atom, an alkali metal atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aralkyl group,
_2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom, a lower alkyl group,
It represents an aralkyl group, and A represents an amino acid skeleton excluding an amino group and a carboxyl group. n represents an integer of 1 or 2. ) Epoxysuccinyl amino acid derivative represented by
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