JPS6056926A - アルブミン製剤の製造方法 - Google Patents
アルブミン製剤の製造方法Info
- Publication number
- JPS6056926A JPS6056926A JP58165129A JP16512983A JPS6056926A JP S6056926 A JPS6056926 A JP S6056926A JP 58165129 A JP58165129 A JP 58165129A JP 16512983 A JP16512983 A JP 16512983A JP S6056926 A JPS6056926 A JP S6056926A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- albumin
- preparation
- hna
- hma
- bond
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アルブミン製剤の製造方法に関する。
さらに詳しくは、−５−Ｓ−結合金有する分子址１０．
０００以下の化合物の少なくとも一部を除去する工程を
含むこと全特徴とするアルブミン製剤の製造、方法に関
する。
０００以下の化合物の少なくとも一部を除去する工程を
含むこと全特徴とするアルブミン製剤の製造、方法に関
する。
最近、血液の有効利用と輸血による副作ハ」の防止の両
面から、全血全そのまま保存血液として使用するのでは
なく、できるだけ細かい成分に分けて患者にとって必要
な成分の；ｙｒ：輪注し、他の成分はそれを必要とする
別の患者に役立てようという方式、すなわち、成分製剤
としての利用が急増してきた。
面から、全血全そのまま保存血液として使用するのでは
なく、できるだけ細かい成分に分けて患者にとって必要
な成分の；ｙｒ：輪注し、他の成分はそれを必要とする
別の患者に役立てようという方式、すなわち、成分製剤
としての利用が急増してきた。
アルブミン製剤は最も広く用いられている成分製剤の一
つで、厚生省薬務局の生物学的制剤基準によれば、「加
熱人血漿蛋白」と「人血清アルブミン」とがあ夛、浮腫
、腹水の防止に、また、出血性ショックや火傷の救急治
療、さらには血漿交換時の輸液として有用である。
つで、厚生省薬務局の生物学的制剤基準によれば、「加
熱人血漿蛋白」と「人血清アルブミン」とがあ夛、浮腫
、腹水の防止に、また、出血性ショックや火傷の救急治
療、さらには血漿交換時の輸液として有用である。
アルブミンは血漿暖質浸透、圧の保持、Ｃａ＋、Ｃｕ＋
、ｚｎ廿、ビリルビン等の輸送、または予備アミノ酸と
して生体内で重要な役割を果たしている。
、ｚｎ廿、ビリルビン等の輸送、または予備アミノ酸と
して生体内で重要な役割を果たしている。
また、人血漿アルブミンは、通常メルカプトアルブミン
（Ｉ（ＭＡ ）とノンメルカプトアルブミン（ＨＮＡ
Ｊよシ成ることも知られている。ここで言うＨＮＡ、と
は、第５４番目のアミノ酸がシスティンである人アルブ
ミ／であ’） 、）ＩＮＡとは、このシスティンとシス
チン、酸化型ゲルタナオン、またはその他の−８−８−
結合を有する低分子化合物が、分子間ＳＲ，−５−８−
交換反応により結合したものを言う。
（Ｉ（ＭＡ ）とノンメルカプトアルブミン（ＨＮＡ
Ｊよシ成ることも知られている。ここで言うＨＮＡ、と
は、第５４番目のアミノ酸がシスティンである人アルブ
ミ／であ’） 、）ＩＮＡとは、このシスティンとシス
チン、酸化型ゲルタナオン、またはその他の−８−８−
結合を有する低分子化合物が、分子間ＳＲ，−５−８−
交換反応により結合したものを言う。
ここで、全フルプミンに占めるＨＭＡの割合を示すため
、Ｐ）ｉＭＡなる値を定義する。
、Ｐ）ｉＭＡなる値を定義する。
ただし、１凧、ＱＨＮＡ ＃′ｉ、それぞれＩ胤１ｔ、
ＩＩＮＡの量を表わす。
ＩＩＮＡの量を表わす。
本発明者らの研究によれば、腎臓や肝臓の疾患者をはじ
め種々の疾患者の血漿アルブミンは、健常人のそれと比
較してＰ）ＩＭＡが低い。したがって、これらの疾患者
の治療には、Ｐ）ＬＭＡの高いアルブミン製剤を用いる
ことが望ましい。ところが、従来から市販されているア
ルブミン製剤中のアルブミンは、健常人血清中のそれと
比べてＰ得失が低く、アルブミン製剤として好ましい組
成とは言えない。
め種々の疾患者の血漿アルブミンは、健常人のそれと比
較してＰ）ＩＭＡが低い。したがって、これらの疾患者
の治療には、Ｐ）ＬＭＡの高いアルブミン製剤を用いる
ことが望ましい。ところが、従来から市販されているア
ルブミン製剤中のアルブミンは、健常人血清中のそれと
比べてＰ得失が低く、アルブミン製剤として好ましい組
成とは言えない。
さらには、−５−Ｓ−結合金有する低分子物質の存在下
では、迅仏→ＨＮＡの変化が起ζり易いことも判明した
。
では、迅仏→ＨＮＡの変化が起ζり易いことも判明した
。
コーンの冷エタノール分画法ヲムじめとする、従来のア
ルブミン製剤の製造法においては、ＰＨＭＡに及はす共
存物質の影響につｂでまったく着目されていないため、
製造工程中に出法の少なくとも一部がＨＭＡに変化して
％ ＰＨ）ｌｉＡの高いアルブミン製剤が得られなかっ
たシ、製品完成後、保存中にＰＨＭＡが低下する七いう
欠点があった。
ルブミン製剤の製造法においては、ＰＨＭＡに及はす共
存物質の影響につｂでまったく着目されていないため、
製造工程中に出法の少なくとも一部がＨＭＡに変化して
％ ＰＨ）ｌｉＡの高いアルブミン製剤が得られなかっ
たシ、製品完成後、保存中にＰＨＭＡが低下する七いう
欠点があった。
そこで、本発明者らは、従来技術の問題点を克服すべく
鋭意研究の結呆、製造工程中にＰＩ（ＭＡが着しく変化
せず、かつその値が高く安定なアルブミン制剤９製造法
倉見い出し、本発明を完成するに到った。
鋭意研究の結呆、製造工程中にＰＩ（ＭＡが着しく変化
せず、かつその値が高く安定なアルブミン制剤９製造法
倉見い出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は％ ５−８−結合を持つ分子量１０
，０００以下の化合物をアルブミンｒｃ対して５ｍｏｔ
％以下にする工程を有することをＩｊ′ｆ做とするアル
ブミン製剤の製造方法である。
，０００以下の化合物をアルブミンｒｃ対して５ｍｏｔ
％以下にする工程を有することをＩｊ′ｆ做とするアル
ブミン製剤の製造方法である。
本発明において、アルブミン製剤を製ｉｆるために行な
う人血漿分画方法は、一般に用いられる方法、例え、ば
コーンの冷エタノール分画法等でよく、特に限定される
ものではない。
う人血漿分画方法は、一般に用いられる方法、例え、ば
コーンの冷エタノール分画法等でよく、特に限定される
ものではない。
ここで言う−８−８−結合を持つ分子Ｊｌ １０，００
０以下の化合物は、下記の構造式で示されるシスチン、
酸化型グルメチオン等が考えられるが、特に限定される
ものではない。
０以下の化合物は、下記の構造式で示されるシスチン、
酸化型グルメチオン等が考えられるが、特に限定される
ものではない。
ＳＣＨ，ＣＨ（ＮＨｌ） Ｃ０ＯＨ
８ＣＨ，ＣＨ（ＮＨ，） Ｃ０ＯＨ
シスチン
酸化型グルタチオン
−５−Ｓ−結合を持つ分子量１０，０００以下の化合物
は、アルブミンに対して５ｍｏ／＝％以下にするＣとが
好ましく、そうすることによってその後の製造工程でＰ
ＨＭＡがほとんど変化せず、かつその値の高い製剤が得
られる。また、このようνこして得られた製剤のＰ黒仏
は安定であシ、保存によっても変化しない。−５−Ｓ−
結合を持つ分子ｆｉ： １０，０００以下の化合物性、
実用上はアルブミ／に対して３１ｉ＋ｏｔ−以下にする
ことが好ましく、できれは１ ｍｏｔ’１６以下にする
ことが望ましい。
は、アルブミンに対して５ｍｏ／＝％以下にするＣとが
好ましく、そうすることによってその後の製造工程でＰ
ＨＭＡがほとんど変化せず、かつその値の高い製剤が得
られる。また、このようνこして得られた製剤のＰ黒仏
は安定であシ、保存によっても変化しない。−５−Ｓ−
結合を持つ分子ｆｉ： １０，０００以下の化合物性、
実用上はアルブミ／に対して３１ｉ＋ｏｔ−以下にする
ことが好ましく、できれは１ ｍｏｔ’１６以下にする
ことが望ましい。
−５−Ｓ−結合金持つ分子量１０，０００以下の化合物
をアルブミンに対して５ ｍｏｔ％以下にする方法は、
アルブミンと、シスチンおよび酸化型グルタチオンを分
離できる方法であれば特に限定されず、分別沈殿法、ク
ロマトグラフィー法、ｐ過失、透析法等を用いることが
できる。ただし、最も広く用いられている分別沈殿法は
、アルブミンの回収率が低←、分離効率、紗済性、操作
性の点から、通常は透析法が好ましい。−５−Ｓ−結合
を持つ分□ 子ｚ １ｏ、ｏ ｏ ｏ以下の化合物の除
去操作は、アルブミン製剤全製造する工程のなるべく初
期に行なう方がよく、少なくとも加熱処理操作の前には
終えているのが好ましい。
をアルブミンに対して５ ｍｏｔ％以下にする方法は、
アルブミンと、シスチンおよび酸化型グルタチオンを分
離できる方法であれば特に限定されず、分別沈殿法、ク
ロマトグラフィー法、ｐ過失、透析法等を用いることが
できる。ただし、最も広く用いられている分別沈殿法は
、アルブミンの回収率が低←、分離効率、紗済性、操作
性の点から、通常は透析法が好ましい。−５−Ｓ−結合
を持つ分□ 子ｚ １ｏ、ｏ ｏ ｏ以下の化合物の除
去操作は、アルブミン製剤全製造する工程のなるべく初
期に行なう方がよく、少なくとも加熱処理操作の前には
終えているのが好ましい。
総アルブミンの分析には、色累結合法、電気泳動法、免
疫学的方法、各種クロマトグラフィー法等を用いること
ができる。
疫学的方法、各種クロマトグラフィー法等を用いること
ができる。
また出法、ＨＮＡの分析法は、両者を分離定量できる方
法ならば特に限定されないが、特願昭５７−１７７５０
５号に示された方法金利用するのが好ましく、総アルブ
ミンの分析にもこれを使用することができる。
法ならば特に限定されないが、特願昭５７−１７７５０
５号に示された方法金利用するのが好ましく、総アルブ
ミンの分析にもこれを使用することができる。
一方、−５−Ｓ−結合を持つ分子量１０，０００以下の
化合物の分析法は、−５−Ｓ−結合を還元しチオールと
して検出する方法等が考えられるが、例えばシスチンお
よび酸化型グルタチオンの分析には、アミノ酸分析針金
用いるのが好ましい′。
化合物の分析法は、−５−Ｓ−結合を還元しチオールと
して検出する方法等が考えられるが、例えばシスチンお
よび酸化型グルタチオンの分析には、アミノ酸分析針金
用いるのが好ましい′。
以上説明したように、本発明によ八ば、製造工程中にＰ
Ｉ（ＭＡが低下することなく、かつその値の高いアルブ
ミン製剤ｔ−ｉ造することができる。そして、本発明の
最大の効果は、この製剤中に−５−Ｓ−結合を持つ低分
子化合物がほとんど含１れないため、保存中にＰＨＭＡ
が低下しないことである。
Ｉ（ＭＡが低下することなく、かつその値の高いアルブ
ミン製剤ｔ−ｉ造することができる。そして、本発明の
最大の効果は、この製剤中に−５−Ｓ−結合を持つ低分
子化合物がほとんど含１れないため、保存中にＰＨＭＡ
が低下しないことである。
腎臓疾患者や肝ＮＡ疾患者等の血漿アルブミンは、一般
Ｋ ＰＨＭＡが低く、これらの疾患者の治療には、従来
のＰ掛仏の低いアルブミン製剤はふされしくない。本発
明によれば、これらの疾患者の治療に好ましいＰＵＭＡ
が高く、安定なアルブミン製剤を効率よく製造すること
ができる。
Ｋ ＰＨＭＡが低く、これらの疾患者の治療には、従来
のＰ掛仏の低いアルブミン製剤はふされしくない。本発
明によれば、これらの疾患者の治療に好ましいＰＵＭＡ
が高く、安定なアルブミン製剤を効率よく製造すること
ができる。
以下に本発明の実施例上水すが、本発ｕＡｉｆ 、仁れ
ら実施例の範囲に限定されるものではない。
ら実施例の範囲に限定されるものではない。
実施例１
ＰＨＭＡが７３チである新鮮な健常人血清より、コーン
の冷エタノール分画法に基きフラクション■−４の上清
を得た。前処埋金して合価化合物を除去したセロファン
膜上用いて、先の上清２０―を透析し、シスチン全はじ
めとする低分子化合物を除去した。使用した透析液は、
０．０８ Ｍ ＮａＣＬ＋イオン強度０．０２のり／酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，５４）２ｔであり、これを
途中３回交換し、計５日間透析した。透析後のアルブミ
ン溶液からは、シスチンは検出されなかった。次に、こ
のアルブミン溶液にカプリル酸ナトリウムとＮ−アセチ
ルトリプトファンを加え、６０Ｃで１０時間加熱処理し
た。加熱処理後のＰＨＭＡは６９チで、さ＃１ど大きな
低下は見られなかった。
の冷エタノール分画法に基きフラクション■−４の上清
を得た。前処埋金して合価化合物を除去したセロファン
膜上用いて、先の上清２０―を透析し、シスチン全はじ
めとする低分子化合物を除去した。使用した透析液は、
０．０８ Ｍ ＮａＣＬ＋イオン強度０．０２のり／酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，５４）２ｔであり、これを
途中３回交換し、計５日間透析した。透析後のアルブミ
ン溶液からは、シスチンは検出されなかった。次に、こ
のアルブミン溶液にカプリル酸ナトリウムとＮ−アセチ
ルトリプトファンを加え、６０Ｃで１０時間加熱処理し
た。加熱処理後のＰＨＭＡは６９チで、さ＃１ど大きな
低下は見られなかった。
測定方法
ＰＨＭＡ測定は以下に示すような条件の液体クロマドグ
２フイーで行なった。
２フイーで行なった。
カラム：旭化成工業（株）商品名Ａｓａｈｉｐａｋ Ｇ
５−５２０内径７，５１１１１１．長さ５０ｃｒｎＸ４
本溶離液： ０．Ｉ Ｍリン酸ナトリウム＋０．３Ｍ塩
化ナトリウム（ｐＨ７，０） ポンプ：日本分光工業（株）商品名Ｔｗｊｎｃｌｅ（流
量：０，５ｔｎｔ／励） 検出器二日本分光工業（衛商品名ＵＶＩＤＥＣ（波長：
２８０ ｎｍ ） 得られ７ｃｆＪｃ１図のクロマトグラムのＡ（メルカプ
トアルブミン）とＢ（ノンメルカプトアルブミン）の面
積金それぞれ−、ＱｔｌＮＡとしてＰＨＭＡ奮算出した
。
５−５２０内径７，５１１１１１．長さ５０ｃｒｎＸ４
本溶離液： ０．Ｉ Ｍリン酸ナトリウム＋０．３Ｍ塩
化ナトリウム（ｐＨ７，０） ポンプ：日本分光工業（株）商品名Ｔｗｊｎｃｌｅ（流
量：０，５ｔｎｔ／励） 検出器二日本分光工業（衛商品名ＵＶＩＤＥＣ（波長：
２８０ ｎｍ ） 得られ７ｃｆＪｃ１図のクロマトグラムのＡ（メルカプ
トアルブミン）とＢ（ノンメルカプトアルブミン）の面
積金それぞれ−、ＱｔｌＮＡとしてＰＨＭＡ奮算出した
。
比較例１
実施例１で示した透析前のアルブミン溶液のシスチン含
量は２９／ａであシ、アルブミンに対して１６ ｍｏＬ
チであったが、これ′ＩＣ透析せずシスチン共存のまま
で熱処理すると、Ｐ）１ＭＡ ４−Ｌ ５７チ１で低下
した。得られたアルブミン溶液について、実施例１と同
様にしてクロマトグラムを第２図に示した。
量は２９／ａであシ、アルブミンに対して１６ ｍｏＬ
チであったが、これ′ＩＣ透析せずシスチン共存のまま
で熱処理すると、Ｐ）１ＭＡ ４−Ｌ ５７チ１で低下
した。得られたアルブミン溶液について、実施例１と同
様にしてクロマトグラムを第２図に示した。
実施例２
実施例１で透析後、熱処理したＩルブミン製剤ｔ３Ｃで
３０日間保存しても、ＰＵＭＡの変化はなかった。
３０日間保存しても、ＰＵＭＡの変化はなかった。
比較例２
シスチン濃度２ ＋＋＋９７ｄ／！のフラクションＩＶ
−４の上溝全透析処理せず、３Ｃで３０日間保存すると
、ＰＵＭＡは７４チから５８％まで低下した。
−４の上溝全透析処理せず、３Ｃで３０日間保存すると
、ＰＵＭＡは７４チから５８％まで低下した。
第１図は実施例１で得られたアルブミン製剤を液体クロ
マトグラフィーで分析して得られたクロマトグラムの１
例、第２図り比較例１で得られたアルブミン溶液全同様
に分析して得られたクロマトグラムである。 第１図 第２図
マトグラフィーで分析して得られたクロマトグラムの１
例、第２図り比較例１で得られたアルブミン溶液全同様
に分析して得られたクロマトグラムである。 第１図 第２図
Claims (1)
- 人血漿の分画によりアルブミン製剤全製造するに際して
、−５−Ｓ−結合をも９分子量’ｉ ｏ、ｏ ｏ ｏ以
下の化合物全アルブミンに対して５ ｍｏｔ％以下にす
る工程を有することを特徴とするアルブミン製剤の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58165129A JPS6056926A (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | アルブミン製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58165129A JPS6056926A (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | アルブミン製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056926A true JPS6056926A (ja) | 1985-04-02 |
| JPS6254776B2 JPS6254776B2 (ja) | 1987-11-17 |
Family
ID=15806452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58165129A Granted JPS6056926A (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | アルブミン製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6056926A (ja) |
-
1983
- 1983-09-09 JP JP58165129A patent/JPS6056926A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6254776B2 (ja) | 1987-11-17 |
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