JPS6036500A - チモシンα↓1↓1 - Google Patents
チモシンα↓1↓1Info
- Publication number
- JPS6036500A JPS6036500A JP59139216A JP13921684A JPS6036500A JP S6036500 A JPS6036500 A JP S6036500A JP 59139216 A JP59139216 A JP 59139216A JP 13921684 A JP13921684 A JP 13921684A JP S6036500 A JPS6036500 A JP S6036500A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- demosin
- peptide
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- fraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
例えば米国特許第4082737号から公知であるデモ
シン(thymostn)フ、ラクション5は強力な免
疫増強用(immunopotentiating)調
製物であり、そして胸腺(thymic)欠損及び/ま
たは免疫欠損した個体における免疫機能を再生するため
に作用しうる。デモシンフラクション5に関する現在の
臨床試験によると、このものは王細胞の増加及び胸腺依
存性の原発性(primary )免疫欠損症の小児に
おける免疫機能の正常化に効果があり、そして免疫抑制
された癌患者においてTI胞を増加させ得ることが示唆
されている。
シン(thymostn)フ、ラクション5は強力な免
疫増強用(immunopotentiating)調
製物であり、そして胸腺(thymic)欠損及び/ま
たは免疫欠損した個体における免疫機能を再生するため
に作用しうる。デモシンフラクション5に関する現在の
臨床試験によると、このものは王細胞の増加及び胸腺依
存性の原発性(primary )免疫欠損症の小児に
おける免疫機能の正常化に効果があり、そして免疫抑制
された癌患者においてTI胞を増加させ得ることが示唆
されている。
デモシンフラクション5から単離され、そして同定され
Iζ最初の活性ペプチドはデモシンα、と称されている
。このペプチドの単離及び同定は例えば米国特許第40
79127 @に記載され又いる。液相及び固相合成に
よるデモシンα1の合成は米国特許第41 /l−87
88号に記載されている。
Iζ最初の活性ペプチドはデモシンα、と称されている
。このペプチドの単離及び同定は例えば米国特許第40
79127 @に記載され又いる。液相及び固相合成に
よるデモシンα1の合成は米国特許第41 /l−87
88号に記載されている。
加えで液相法によるデモシンα、の合成は米国特許第4
116951号に示されている。デモシンαlは子細胞
分化(dtfferentiac!On )及び機能を
測定するように61画された数種の試験管内及び生体内
測定系においてフラクション5より1ケタまたはそれ以
上の程度に活性であることが児い出され、そして現在臨
床において免疫欠損症(imm−unodeficie
ncy diseased) 、免疫抑制された( i
mmunodepressed )癌患者の措置、及び
免疫抑圧された( immunosuppressed
) @者における日和見(opportunistic
)感染の防止にお()るその有効性が測定されている
。
116951号に示されている。デモシンαlは子細胞
分化(dtfferentiac!On )及び機能を
測定するように61画された数種の試験管内及び生体内
測定系においてフラクション5より1ケタまたはそれ以
上の程度に活性であることが児い出され、そして現在臨
床において免疫欠損症(imm−unodeficie
ncy diseased) 、免疫抑制された( i
mmunodepressed )癌患者の措置、及び
免疫抑圧された( immunosuppressed
) @者における日和見(opportunistic
)感染の防止にお()るその有効性が測定されている
。
本発明はデモシンフラクション5から単離される新規な
ポリペプチド(デモシンαn)の単離及び完全な一次構
造の決定、製薬学的に許容し得るその酸及び塩基付加塩
、並びにこの化合物またはその塩を含む製薬学的組成物
に関するものである。
ポリペプチド(デモシンαn)の単離及び完全な一次構
造の決定、製薬学的に許容し得るその酸及び塩基付加塩
、並びにこの化合物またはその塩を含む製薬学的組成物
に関するものである。
デモシンαnはT細胞分化及び機OLを測定するために
計画された生体内測定系においでデモシンα1と同様の
定性的及び定量的な生物学的活性を有することが見い出
された。
計画された生体内測定系においでデモシンα1と同様の
定性的及び定量的な生物学的活性を有することが見い出
された。
デモシンαUは35個のアミノ酸残基のものであり、そ
の最初の28個はデモシンα1と同一のものである。デ
モシンαUは次のアミノ酸配+lJ(5equence
)を有している:AC5er−ASII−A 1a−
A Ia−Val−AS+)−T hr −S er
−5er−G lu −f le−丁hr−Thr−1
、−ys ASpl−eu Lys Qlu cys
I−ys−G Iu −V at −V at −G
lu −G lu−△1a−Qlu−A sn −G
1y−A rg −G Iu −p、 Ia −P r
o−A Ia −A SnOH 式中、ACはアミン末端アセチル基である。
の最初の28個はデモシンα1と同一のものである。デ
モシンαUは次のアミノ酸配+lJ(5equence
)を有している:AC5er−ASII−A 1a−
A Ia−Val−AS+)−T hr −S er
−5er−G lu −f le−丁hr−Thr−1
、−ys ASpl−eu Lys Qlu cys
I−ys−G Iu −V at −V at −G
lu −G lu−△1a−Qlu−A sn −G
1y−A rg −G Iu −p、 Ia −P r
o−A Ia −A SnOH 式中、ACはアミン末端アセチル基である。
デモシンα。は分取等電点電気泳動法[@ ann−a
l)l]el ら、Proc、Natl、Acad、S
ci、 j13△ Y工、1708〜1711 (19
82)参照]及びHP l−C[S tein及びMo
5ct+era 、 Methodsin Enzym
ology 79.7〜16 (1981)参照]の0
1用により子牛の胸腺フラクション5から単離した。
l)l]el ら、Proc、Natl、Acad、S
ci、 j13△ Y工、1708〜1711 (19
82)参照]及びHP l−C[S tein及びMo
5ct+era 、 Methodsin Enzym
ology 79.7〜16 (1981)参照]の0
1用により子牛の胸腺フラクション5から単離した。
例えば米国特許第4079127号参照の公知の方法に
にり調製されたデモシンフラクション5を最大電流20
mA及び最大電圧1.1kvで17時間電気泳動させた
。ゲル床をステンレス・スチール製グリッド(grid
)で30の部分(フラクション)に分割し、そして各々
の部分からのペプチドを水5mlで溶出させた。各々の
溶出液をpHメーターで測定した。
にり調製されたデモシンフラクション5を最大電流20
mA及び最大電圧1.1kvで17時間電気泳動させた
。ゲル床をステンレス・スチール製グリッド(grid
)で30の部分(フラクション)に分割し、そして各々
の部分からのペプチドを水5mlで溶出させた。各々の
溶出液をpHメーターで測定した。
H)) L Cにより溶出液中のペプチドを分析づるた
め、部分標本を凍結乾燥し、そして少量の緩衝液A (
0,2Mピリジン、1.0Mギ酸)に溶解さゼた。緩衝
液A及び1−プロパツールの直線グラジェント(gra
d 1ent )で溶出させた。
め、部分標本を凍結乾燥し、そして少量の緩衝液A (
0,2Mピリジン、1.0Mギ酸)に溶解さゼた。緩衝
液A及び1−プロパツールの直線グラジェント(gra
d 1ent )で溶出させた。
第1図に7ラクシヨン6及び7のHPLC分析の結果を
示す。ビークa、、b及びCはそれぞれデス−(25〜
28)−デモシンα1、チモシンα工及びデモシンαU
として同定された。ある追加のデモシンα1がフラクシ
ョン4及び5の等速電気泳動から回収され、そしてまた
少量のデモシンαUがフラクション5に存在していた。
示す。ビークa、、b及びCはそれぞれデス−(25〜
28)−デモシンα1、チモシンα工及びデモシンαU
として同定された。ある追加のデモシンα1がフラクシ
ョン4及び5の等速電気泳動から回収され、そしてまた
少量のデモシンαUがフラクション5に存在していた。
HPLCによるペプチドの分離は上記のStN口及びM
oscheraにより記載のフルオレスカミン検出系
を備えたU 1trasphere OD S 018
カラム(5μ、4.6X250mm、 Altex 3
cient−tfic)を用いて行った。
oscheraにより記載のフルオレスカミン検出系
を備えたU 1trasphere OD S 018
カラム(5μ、4.6X250mm、 Altex 3
cient−tfic)を用いて行った。
第1図に示す実験は子牛のデモシンフラクション5の2
gバッチから誘導された。等速電気泳動法のフラクショ
ン6及び7からの1−IPLC精製のビークCにおける
ペプチドを一緒にし、凍結乾燥し、そして第1図に記載
した方法を用いてHPLC上で再クロマトグラフィ〜を
行って精製した。
gバッチから誘導された。等速電気泳動法のフラクショ
ン6及び7からの1−IPLC精製のビークCにおける
ペプチドを一緒にし、凍結乾燥し、そして第1図に記載
した方法を用いてHPLC上で再クロマトグラフィ〜を
行って精製した。
部分標本<600μQ〉を0.4Mとリジン100μm
中のT I) CK−処理されたトリプシン42゜9μ
9にてpH7,5で分解した。25℃で15時間後、反
応混合物を凍結乾燥し、そしてアセト二I〜リルのグラ
ジエン1〜(0〜30容吊%)を用いるH P L C
によりトリブチツクペプチドを分離した。−分角にフラ
クション(0,65m1)を捕集した。6秒間隔で試料
5μmをフルオレスカミン検出器に分注した。
中のT I) CK−処理されたトリプシン42゜9μ
9にてpH7,5で分解した。25℃で15時間後、反
応混合物を凍結乾燥し、そしてアセト二I〜リルのグラ
ジエン1〜(0〜30容吊%)を用いるH P L C
によりトリブチツクペプチドを分離した。−分角にフラ
クション(0,65m1)を捕集した。6秒間隔で試料
5μmをフルオレスカミン検出器に分注した。
6つの″フラグメン1へを回収し、そして−■・記第1
表に要約り゛るアミノ酸組成を同定した。
表に要約り゛るアミノ酸組成を同定した。
ペプチドT6、丁3及び丁1はそれぞれデモシンα1の
残基1〜14.15〜17及び18〜20から誘導され
るペプチドと同一であった。ペプチドT4及びT5はペ
プチドT4におけるリジンの存在のみが異なる以外はア
ミノ酸組成は同様であった。その組成によりこれらのも
のがデモシンαlの残基20〜28に加えてグリシン及
びアルギニンに対応することが示された。ペプチドT5
はリジンを含んでいないため、アルギニンはペプチドの
C0OH末端基に位置しなければならないことが結論さ
れたく第2図参照)。このトリブヂック分解物にはデモ
シンα1の1〜リブチック分解物中に存在しない追加の
ペプチドフラグメント(T 2 )が含まれていた。こ
の新規なペプチドフラグメントにはリジンまたはアルギ
ニンは含まれておらず、従ってデモシンα■のC0OH
末端基から生じたものでなければならない。
残基1〜14.15〜17及び18〜20から誘導され
るペプチドと同一であった。ペプチドT4及びT5はペ
プチドT4におけるリジンの存在のみが異なる以外はア
ミノ酸組成は同様であった。その組成によりこれらのも
のがデモシンαlの残基20〜28に加えてグリシン及
びアルギニンに対応することが示された。ペプチドT5
はリジンを含んでいないため、アルギニンはペプチドの
C0OH末端基に位置しなければならないことが結論さ
れたく第2図参照)。このトリブヂック分解物にはデモ
シンα1の1〜リブチック分解物中に存在しない追加の
ペプチドフラグメント(T 2 )が含まれていた。こ
の新規なペプチドフラグメントにはリジンまたはアルギ
ニンは含まれておらず、従ってデモシンα■のC0OH
末端基から生じたものでなければならない。
トリブチツクペプチド丁2のエドマン(E dman)
分解によりQIU−Δla −P ro −A la
−A sn −OHの配列が生じた。このデータを第2
表に要約する。
分解によりQIU−Δla −P ro −A la
−A sn −OHの配列が生じた。このデータを第2
表に要約する。
エドマン法の第四工程後にMImのアミノ酸としてアス
パラギンを回収した。デモシンα■のC00H−末端基
でのペプチドT2の局在化はほぼ1当量のアスパラギン
に続いてアラニン(2当量)及びプロリン(1当量)を
放出するカルボキシペプチダーゼでデモシンαUを分解
することにより確認された。30位でのアルギニンの位
置は黄色ブドウ球菌v8プロテア−V(第1表中のペプ
チドS7)でのデモシンαUの分解後にアルギニンを含
む大きなフラグメントの単離により確認された。このペ
プチドのアミノ酸1組成はデモシンα、の最後の4つの
残基を含むデモシンα。の残基26〜31、プラスデモ
シンαUのC00H−末端延長基(extension
)中に見い出された最後の3つのアミノ酸残基、グリ
シン、アルギニン及びグルタミン酸に対して予期された
ものに対応するものであった。そのアミノ酸組成がデモ
シンαUの残基19〜35(ペプチド83)及び25〜
35(ペプチド32)に対応する2つの7ラグメン1へ
のより少量のものも黄色ブドウ球菌プロテアーゼ分解か
ら単離されたく第1表及び第2図)。その結果としてデ
モシンαUはデモシンα1のシークエンズブラスC00
H−末端基として7つの追加のアミノ酸を含んでいるこ
とが分る。
パラギンを回収した。デモシンα■のC00H−末端基
でのペプチドT2の局在化はほぼ1当量のアスパラギン
に続いてアラニン(2当量)及びプロリン(1当量)を
放出するカルボキシペプチダーゼでデモシンαUを分解
することにより確認された。30位でのアルギニンの位
置は黄色ブドウ球菌v8プロテア−V(第1表中のペプ
チドS7)でのデモシンαUの分解後にアルギニンを含
む大きなフラグメントの単離により確認された。このペ
プチドのアミノ酸1組成はデモシンα、の最後の4つの
残基を含むデモシンα。の残基26〜31、プラスデモ
シンαUのC00H−末端延長基(extension
)中に見い出された最後の3つのアミノ酸残基、グリ
シン、アルギニン及びグルタミン酸に対して予期された
ものに対応するものであった。そのアミノ酸組成がデモ
シンαUの残基19〜35(ペプチド83)及び25〜
35(ペプチド32)に対応する2つの7ラグメン1へ
のより少量のものも黄色ブドウ球菌プロテアーゼ分解か
ら単離されたく第1表及び第2図)。その結果としてデ
モシンαUはデモシンα1のシークエンズブラスC00
H−末端基として7つの追加のアミノ酸を含んでいるこ
とが分る。
デモシンα1の生物学的活性は従来公知である生体内測
定を用いることにより測定できる。かくして、例えばマ
ウスの同系交配(inbred)系統のものは鵞口亀カ
ンジダ(Ca1bicans)での感染に対する感受性
が変わることが公知である。かくして、CsH/HeJ
またはCBA/Ca Jの如き系統(strain)の
マウスは感染に対して極めて感受性があり、一方Cs
7 B1/10SNJまたはCS?B1/KSJの如き
系統の7ウスはこれに対して極めて耐性があった。鵞口
亀カンジダでの感染に対する耐性は細胞調停(cell
mecliated)工程、従ってT−リンパ球と協力
するため、胸腺ホルモンは宿主応答に効果を有するべき
である。デモシンフラクション5及びそれから誘導され
るある種のペプチドはT−リンパ球の熟成及び応答を高
めることが見い出され、[G oldsteinら、R
ec。
定を用いることにより測定できる。かくして、例えばマ
ウスの同系交配(inbred)系統のものは鵞口亀カ
ンジダ(Ca1bicans)での感染に対する感受性
が変わることが公知である。かくして、CsH/HeJ
またはCBA/Ca Jの如き系統(strain)の
マウスは感染に対して極めて感受性があり、一方Cs
7 B1/10SNJまたはCS?B1/KSJの如き
系統の7ウスはこれに対して極めて耐性があった。鵞口
亀カンジダでの感染に対する耐性は細胞調停(cell
mecliated)工程、従ってT−リンパ球と協力
するため、胸腺ホルモンは宿主応答に効果を有するべき
である。デモシンフラクション5及びそれから誘導され
るある種のペプチドはT−リンパ球の熟成及び応答を高
めることが見い出され、[G oldsteinら、R
ec。
Progress in l−1o1−1or Re5
earch 37 、369〜415(1981)]従
って鵞口癒カンシタでの感染に対して03H/’HeJ
の如き感受性のあるネズミの系統の耐性に影響すべきで
ある。
earch 37 、369〜415(1981)]従
って鵞口癒カンシタでの感染に対して03H/’HeJ
の如き感受性のあるネズミの系統の耐性に影響すべきで
ある。
デモシンフラクション5、デモシンα1またはα■を鵞
口癒カンジダの4X104の細胞で静脈内攻撃する、2
日前から3つの異なったグループのマウスに毎日階段を
つけた投与で注射した。対照マウスの比較において、3
.っの胸腺誘導体は保護特性を与えた。その結果を下記
第3表に示1゜ポリペプチドであるデモシンα1及びデ
モシンαUは効能においてほぼ同等であり、マウス1.
p。
口癒カンジダの4X104の細胞で静脈内攻撃する、2
日前から3つの異なったグループのマウスに毎日階段を
つけた投与で注射した。対照マウスの比較において、3
.っの胸腺誘導体は保護特性を与えた。その結果を下記
第3表に示1゜ポリペプチドであるデモシンα1及びデ
モシンαUは効能においてほぼ同等であり、マウス1.
p。
1匹当り160〜320ng毎日投与すると最も活性が
あった。フラクション5に対する最適投与量は5〜10
μgであるため、このペプチドは鵞口癒カンジダで感染
させる際の耐性を誘導する能ノjが、フラクション5よ
り約30倍あった。
あった。フラクション5に対する最適投与量は5〜10
μgであるため、このペプチドは鵞口癒カンジダで感染
させる際の耐性を誘導する能ノjが、フラクション5よ
り約30倍あった。
かくして、デモシンα■はチモシンα工と同様に治療剤
、特に胸腺欠損または免疫欠損した温血哺乳動物におけ
る免疫機能の再生に有用な楽剤として用いることができ
る。こ、のちのは製薬学的組成物の形態、即ち適当な製
薬学的に許容し4qる担体及び所望に応じて更に補助剤
との混合物とし−C静脈内、皮下、または筋肉内のいず
れかの非径口的投与により温血哺乳動物に投与すること
ができる。本化合物は静脈内投与について1日当約1〜
100μp/kg体重の範囲の投与量で強力な免疫増強
剤である。必要とされる投与間は措置の際の特定な条件
、症状の重さ及び措置の期間により変わるであろう。製
薬学的な使用に適する投与形態は、使用に先立って滅菌
水または食塩水を加えて再溶解することのできる一バイ
アル当り11Bの凍結乾燥したデモシンαu′cある。
、特に胸腺欠損または免疫欠損した温血哺乳動物におけ
る免疫機能の再生に有用な楽剤として用いることができ
る。こ、のちのは製薬学的組成物の形態、即ち適当な製
薬学的に許容し4qる担体及び所望に応じて更に補助剤
との混合物とし−C静脈内、皮下、または筋肉内のいず
れかの非径口的投与により温血哺乳動物に投与すること
ができる。本化合物は静脈内投与について1日当約1〜
100μp/kg体重の範囲の投与量で強力な免疫増強
剤である。必要とされる投与間は措置の際の特定な条件
、症状の重さ及び措置の期間により変わるであろう。製
薬学的な使用に適する投与形態は、使用に先立って滅菌
水または食塩水を加えて再溶解することのできる一バイ
アル当り11Bの凍結乾燥したデモシンαu′cある。
また、デモシンαnの製薬学的に許容し得る塩、例えば
ナトリウムもしくはカリウム塩、または強い有機塩基例
えばグアニジンとの塩も本発明の範囲内に含まれる。加
えで、これらのカチオン並びにリジン残基の対イオン、
例えば塩素、臭素、硫酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、
クエン酸、安息香酸、コハク酸、アスコルビン酸などの
イオンを調製の際に含めることができる。
ナトリウムもしくはカリウム塩、または強い有機塩基例
えばグアニジンとの塩も本発明の範囲内に含まれる。加
えで、これらのカチオン並びにリジン残基の対イオン、
例えば塩素、臭素、硫酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、
クエン酸、安息香酸、コハク酸、アスコルビン酸などの
イオンを調製の際に含めることができる。
また単一のアミノ酸交換またはエステルもしくはアミド
生成によるカルボキシ末端量を誘導体化す゛ることによ
りデモシンαnの配列を改変することも本発明の範囲内
である。また組み換えDNA技術を用いて微生物的に、
例えば適当な微生物的発現媒体(expression
vehicle)中に導入される合成遺伝子を生成し
得るデスアセチルデモシンα1□も本発明の範囲内のも
のである。かかる発現媒体微生物または哺乳動物細胞を
用いる形質変換(transformation)後に
、適当な条件上でデスアセチルデモシンαUを発現させ
得るであろう。デモシンαlとデスアセチルデモシンα
lとの関係から類推して、デスアセチルデモシンαnは
チモシ、ンαUと同様の生物学的活性を右しでいるであ
ろう。
生成によるカルボキシ末端量を誘導体化す゛ることによ
りデモシンαnの配列を改変することも本発明の範囲内
である。また組み換えDNA技術を用いて微生物的に、
例えば適当な微生物的発現媒体(expression
vehicle)中に導入される合成遺伝子を生成し
得るデスアセチルデモシンα1□も本発明の範囲内のも
のである。かかる発現媒体微生物または哺乳動物細胞を
用いる形質変換(transformation)後に
、適当な条件上でデスアセチルデモシンαUを発現させ
得るであろう。デモシンαlとデスアセチルデモシンα
lとの関係から類推して、デスアセチルデモシンαnは
チモシ、ンαUと同様の生物学的活性を右しでいるであ
ろう。
第1図はフラクション6及び7のHl) L C分析の
結果を示す図であり、 第2図はデモシンαUの黄色ブドウ球菌プロプアーゼ分
解の状態を示す図である。 特許出願人 エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・アクヂコニン
結果を示す図であり、 第2図はデモシンαUの黄色ブドウ球菌プロプアーゼ分
解の状態を示す図である。 特許出願人 エフ・ホフマン・う・ロシュ・ラント・コ
ンパニー・アクヂコニン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1゜ Ac 5er−As、p−AIa−A Ia −Val
−Asp −T11r−3er−8er−GILI −
r 1e−Thr−Thr −1VS −A S、l)
−1eu −L、ys −Q、Iu −L、ys −
5ys −Glu−Vaj−Va、、1−Gju−Gl
u−Ala−Glu −△5ll−QIV−ArQ−G
lu−AIa−Pro−Ala −AsnOH(I) の配列のポリペプチド、デモシンαU並びに製薬学的に
許容し得るその酸及び塩基付加塩。 2、本質的に他の胸腺ポリペプチドを含まない特許請求
の範囲第1項記載の式■のペプチド。 3、治療剤として使用するための特許請求の範囲第1ま
たは2項記載の化合物。 4、胸腺欠損または免疫欠損した温血哺乳動物における
免疫機能を再生する薬剤として使用するための特許請求
の範囲第1または2項記載の化合物。 5、特許請求の範囲第1または2項記載の化合物及び適
当な製薬学的に許容し得る担体を含む製薬学的組成物。 6、胸腺欠損または免疫欠損した温血哺乳動物における
免疫機能を再生する際に有用な特許請求の!」第1また
は2項記載の化合物及び適当な製薬学的に許容し得る担
体を含む組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51182183A | 1983-07-08 | 1983-07-08 | |
US511821 | 1983-07-08 | ||
US532418 | 1983-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6036500A true JPS6036500A (ja) | 1985-02-25 |
Family
ID=24036590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59139216A Pending JPS6036500A (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-06 | チモシンα↓1↓1 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6036500A (ja) |
-
1984
- 1984-07-06 JP JP59139216A patent/JPS6036500A/ja active Pending
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