JPS6034960A - Synthetic intermediate for mevalonic acid and production of labeled mevalonic acid therefrom - Google Patents
Synthetic intermediate for mevalonic acid and production of labeled mevalonic acid therefromInfo
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- JPS6034960A JPS6034960A JP14313883A JP14313883A JPS6034960A JP S6034960 A JPS6034960 A JP S6034960A JP 14313883 A JP14313883 A JP 14313883A JP 14313883 A JP14313883 A JP 14313883A JP S6034960 A JPS6034960 A JP S6034960A
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は近年その重要さを増してきたラヘル化されたメ
バロン酸の合成中間体及びそれからのメバロン酸の製造
方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Technical Field The present invention relates to an intermediate for the synthesis of lachelated mevalonic acid, which has become increasingly important in recent years, and a method for producing mevalonic acid therefrom.
従来技術
メバロン酸ば火落酸とも呼ばれ古くから良く知された化
合物であり、ステロイド、インプレノイドの生合成過程
の初期段階であるアセチルCOAとアセトアセチルCo
Aより3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル−Co
Aを経て作られる。Conventional technology Mevalonic acid, also called hiochi acid, is a compound that has been well known since ancient times, and is an early step in the biosynthesis process of steroids and imprenoids. Acetyl COA and acetoacetyl Co
3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-Co from A
It is made through A.
このようにメバロン酸ば代謝経路の初期段階の化合物で
あり、このメバロン酸を経て、スクアレン、コレステロ
ール、ビタミンD ビタミンA。In this way, mevalonic acid is a compound in the early stage of the metabolic pathway, and through this mevalonic acid, squalene, cholesterol, vitamin D and vitamin A are produced.
ステロイドホルモン、カロチンなど多くの生体物質が作
られる。Many biological substances such as steroid hormones and carotene are produced.
メバロン酸は動物における場合と同じように植物におい
ても重要な役割をになっている。生物の代謝経路を明ら
かにし、それに基づいて81a整を行なうことは医薬、
農薬、食品などの分野で重要な問題である。特に近年そ
の重要さを増してきた酵素反応系における立体化学の研
究においてはラヘル化されたメバロン酸を用いるのが最
も効率のよい方法であるといえる。しかるに、現在まで
」−ンフォース(Cornforth 、Metl+o
ds in Enzymology。Mevalonic acid plays an important role in plants as well as in animals. Clarifying the metabolic pathways of organisms and performing 81a adjustment based on them is a medical,
This is an important issue in fields such as pesticides and food. Particularly in the study of stereochemistry in enzymatic reaction systems, which has become increasingly important in recent years, it can be said that the most efficient method is to use rahelated mevalonic acid. However, until now, Cornforth, Metl+o
ds in Enzymology.
15巻、369頁)の方法によりラヘル化されたメバロ
ン酸は合成され使用されてきた。このコーンフォースの
方法では4位に重水素化されたメバロン酸は原料から各
々3.2%及び6.9%(4位の立体異性体)の低い収
率でしか得られていない。15, p. 369) has been synthesized and used. In this Cornforth method, mevalonic acid deuterated at the 4-position can only be obtained from the starting material in low yields of 3.2% and 6.9% (stereoisomer at the 4-position), respectively.
発明の目的及び構成
本発明者はラヘル化されたメバロン酸の効率の良い製造
法を検剖している過程で、新規な中間体を用い安価な原
料より高収率で酸を製造することに成功し本発明を完成
した。Purpose and Structure of the Invention In the process of investigating an efficient method for producing rahelized mevalonic acid, the present inventor came up with the idea of producing acid at a higher yield using a novel intermediate than from inexpensive raw materials. The invention was successfully completed.
即ち、本発明に従かえば、一般式(1)(式中Rは水素
原子、メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、
ヘンシル基又はヘンシルオキシメチル基等を表わし、R
2は水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基又はアル
カリ金属を表わし、Xは重水素原子又はトリチウム原子
を表わす)で示されるメバロン酸合成中間体が提供され
る。That is, according to the present invention, general formula (1) (wherein R is a hydrogen atom, a methoxyethoxymethyl group, an ethoxyethyl group,
Represents a hensyl group or hensyloxymethyl group, R
2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkali metal, and X represents a deuterium atom or a tritium atom).
本発明に従かえば、また、一般式(1a)(式中R1は
エトキシエチル基又はメトキシエトキシエチル基等であ
る水酸基の保護基を表わし、R2ば水素原子、炭素数1
〜4の低級アルギル基又はアルカリ金属を表わし、Xは
市水素原子又はトリチウム原子を表わす)で示されるエ
ポキシ化合物を還元し一般式(2)
(式中R’、 Xは前記定義通りである)で示されるジ
オール体とし、次いで酸化し一般式(3)(式中R,X
は前記定義通りである)で示されるメバロン酸誘導体の
製造法、又はさらに必要とあれば、これを酸処理して一
般式(4)
(式中Xは前記定義通りである)で示されるメ/’(ロ
ン酸誘導体の製造法が提供される。According to the present invention, the general formula (1a) (wherein R1 represents a hydroxyl protecting group such as an ethoxyethyl group or a methoxyethoxyethyl group, and R2 is a hydrogen atom and has a carbon number of 1
~4 lower argyl group or alkali metal, and X represents a hydrogen atom or a tritium atom) is reduced to form an epoxy compound represented by the general formula (2) (wherein R' and X are as defined above) It is then oxidized to form a diol represented by the general formula (3) (in which R,
is as defined above), or if necessary, the mevalonic acid derivative is treated with acid to produce a mevalonic acid derivative represented by general formula (4) (wherein X is as defined above). /'(A method for producing a rononic acid derivative is provided.
本発明に従えば、更に、前記一般式(2)の化合物をエ
ステル化して一般式(5)
(式中R1、Xば前記定義通りであり、Rは炭素数1〜
4の低級アルキルアシル基又は芳吉族アシル基を示す)
で示されるエステルとした後、酸処理による脱保護基、
酸化することを特徴と−J−る一般式(6)
(式中R,Xば前記定義通りである)で示されるメバロ
ン酸誘導体となし、さらに加水分解して一般式(7)
(式中Xは前記定義通りである)で表わされるメバロン
酸誘導体の製造法が提供される。According to the present invention, the compound of the general formula (2) is further esterified to form a compound of the general formula (5) (wherein R1 and X are as defined above, and R has 1 to 1 carbon atoms.
4 lower alkyl acyl group or aromatic acyl group)
After forming the ester shown by, deprotecting group by acid treatment,
It is characterized by oxidation into a mevalonic acid derivative represented by the general formula (6) (in the formula, R and X is as defined above) A method for producing a mevalonic acid derivative is provided.
発明の概要
本発明ばラベル化メバロン酸合成の新規重要中間体であ
る前記式(1)の化合物及び前記式(1a)の化合物よ
りラベル化メバロン酸を製造する方法に関するものであ
る。Summary of the Invention The present invention relates to a method for producing labeled mevalonic acid from the compound of formula (1) and the compound of formula (1a), which are new important intermediates for the synthesis of labeled mevalonic acid.
前記式(1d)で示される化合物ば3−ブチン−1−オ
ールを原料として容易に合成することができる。The compound represented by the formula (1d) can be easily synthesized using 3-butyn-1-ol as a raw material.
3−フ゛チンー1−オールのアルコールキシエチル基、
メトキシエトキシメチル基、ヘンシル基、ヘンシルオキ
シメチル基などで保護したのぢ、強塩基存在下クロル炭
酸エステルと処理して2−ペンチン−1−オニ−1−
(81とする。ここで用いられる塩基としては有機リチ
ウム化合物が好ましい。alcoholoxyethyl group of 3-phytin-1-ol,
Protected with methoxyethoxymethyl group, hensyl group, hensyloxymethyl group, etc., is treated with chlorocarbonate in the presence of a strong base to obtain 2-pentyne-1-oni-1-
(Set as 81. The base used here is preferably an organic lithium compound.
この2−ペンチン−1−オエート(8)を沃化銅、メチ
ルリチウムと反応させ、反応処理をラヘル化水、例えば
重水素水、三重水素水と処理することにより2位がラヘ
ル化され5位のアルコールが保護基により保護されたZ
−3−メチル−ペンテ−2−ノエート(9)を得ること
ができる。This 2-pentyne-1-oate (8) is reacted with copper iodide and methyllithium, and the reaction treatment is performed with Rahelized water, such as deuterium water or tritium water, so that the 2nd position is Rahelized and the 5th position is Z whose alcohol is protected by a protecting group
-3-Methyl-pente-2-noate (9) can be obtained.
この化合物(9)を塩素系、炭化水素系、エーテル系有
機溶媒にとかし、m−クロル過安息香酸、過安息香酸、
過酢酸、過フタル酸などのエポキシ化剤と処理すること
により化合物(1a)を得ることができる。また式(1
a)の化合物を一般的な脱保護剤、例えば酢酸、パラジ
ウム・炭素−水素カスで処理することにより式(1)で
示される本発明化合物を得ることができる。This compound (9) was dissolved in a chlorine-based, hydrocarbon-based, or ether-based organic solvent, and m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid,
Compound (1a) can be obtained by treatment with an epoxidizing agent such as peracetic acid or perphthalic acid. Also, the formula (1
The compound of the present invention represented by formula (1) can be obtained by treating the compound of a) with a general deprotecting agent such as acetic acid or palladium/carbon-hydrogen scum.
前記化合物(1a〕を還元剤、例えば水素化リチウムア
ルミナム、水素化ホウ素リチウムと処理し5位アルコー
ル基が保護され、2位がラベル化された1、3−ベンタ
ンジオール誘導体(2)が得られる。The compound (1a) is treated with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or lithium borohydride to obtain a 1,3-bentanediol derivative (2) in which the 5-position alcohol group is protected and the 2-position is labeled. .
この化合物(2)を酸化剤、例えば過マンガン酸カリ、
酸化銀などを用い酸化することにより一般式(3)で表
わされるメバロン酸誘導体が得られる。水酸基の脱保護
は酢酸、p−トルエンスボン酸、ヘンゼンスルポン酸、
塩酸、フッ化水素酸などによりアルキルエーテル系の保
護基は脱保護できるし又パラジウム炭素、パラジウム、
白金などを触媒とする接触逼元によりヘンシルエーテル
系の保護基は脱保護することができる。This compound (2) is treated with an oxidizing agent, such as potassium permanganate,
By oxidizing with silver oxide or the like, a mevalonic acid derivative represented by the general formula (3) can be obtained. For deprotection of hydroxyl groups, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, Hensensulfonic acid,
Alkyl ether protecting groups can be deprotected with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, etc., and palladium on carbon, palladium,
The hensyl ether-based protecting group can be deprotected by a catalytic source using platinum or the like as a catalyst.
このように脱保護することにより式(4)で表わされる
2位がラベル化ざたメバロン酸を製造することができる
。By deprotecting in this way, mevalonic acid labeled at the 2-position represented by formula (4) can be produced.
又前記式(2)で表わされる1、3−ベンタンジオール
誘導体を塩基の存在下アセチルクロリド、無水酢酸、プ
ロビルクロルドなどのアシル化剤、ヘンシイ少クロリド
、ヘンゾイルブロミトなどのアシル化剤と処理してエス
テル体(5)とした後、アルーl−ルの保護基を前述の
化合物(4)を合成した時と同じ方法で脱保護し、次い
で酸化剤、例えば過−ンンガン酸カリ、酸化銀、無水ク
ロム酸、ジョーンス試薬と処理してカルボン酸とし、次
に酸により加水分解することにより一般式(7)で表わ
される4位がラベル化されたメバロン酸を′M造するこ
とかできる。ここでいう酸加水分IWは塩酸、p−1ル
エンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸などの強酸を使用
した加水分解をいう。Further, the 1,3-bentanediol derivative represented by the above formula (2) is treated in the presence of a base with an acylating agent such as acetyl chloride, acetic anhydride, probylchloride, etc. After treating with ester to give ester compound (5), the protecting group of allyl is deprotected in the same manner as in the synthesis of compound (4), and then an oxidizing agent such as potassium perganate, Mevalonic acid labeled at the 4-position represented by general formula (7) is produced by treating it with silver oxide, chromic anhydride, and Jones reagent to obtain a carboxylic acid, and then hydrolyzing it with an acid. can. Acid hydrolysis IW here refers to hydrolysis using a strong acid such as hydrochloric acid, p-1 toluenesulfonic acid, and Hensensulfonic acid.
以上の工程を図示すると以下の通りである。The above steps are illustrated as follows.
以下余白
3−ブチン−1−オール (8)
(9) (la)
〆 \
(31(51
↓ ↓
RI 、保護基、 R2二低級アルキル基R3、アシル
基、X:重水素原子、三重水素原子
実施例
以下に本発明の詳細な説明するが、本発明の範囲をこれ
らの実施例に限定するものでないことばいうまでもない
。Below margin 3-butyn-1-ol (8) (9) (la) 〆 \ (31(51 ↓ ↓ RI, protecting group, R2 di-lower alkyl group R3, acyl group, X: deuterium atom, tritium atom EXAMPLES The present invention will be described in detail below, but it goes without saying that the scope of the present invention is not limited to these Examples.
製造例1
3−ブチニイル−エトキシエチルエーテルの製造
触媒fflのp−1−ルエンスルホン酸を含む30m1
のエチルビニルエーテル中に3−ブチン−1−オール7
g<0.1モル)を0℃で加え、さらに20分間攪拌し
た。反応液を室温まで加温し、100mj2のヘキサン
で稀釈しアルミナカラムを通し不純物を除くと、13.
8gの無色油状物質が得られた。Production Example 1 Production of 3-butynyl-ethoxyethyl ether 30ml containing p-1-luenesulfonic acid of catalyst ffl
3-butyn-1-ol in ethyl vinyl ether of 7
g<0.1 mol) was added at 0° C. and stirred for an additional 20 minutes. The reaction solution was warmed to room temperature, diluted with 100mj2 of hexane, and passed through an alumina column to remove impurities. 13.
8 g of colorless oil was obtained.
収率:97%
性状:無色油状物質 \
IILスペクトル(フィルム、i/cm) : 330
0゜2130.1390.1320.1120.1 1
00、1060,950
’H−N M Rスペクトル(CDCA3、δppm
)4.70(IHlq、J=6H2) 、3.28〜3
.80(4H8m)2.42 (LHldt、J=7、
2Hz) 、1.94 <LH,、t、J=7Hz)
、1.29 (3H,d、J =6Hz) 、1.17
(31−1、t、、J=7H2)製造例2
エチル−5−エト牛ジエチルオキシ2−ペンチン−1−
オエートの製造
”l0m1の乾燥テトラヒドロフランに6.11g(4
3,0ミリモル)の3−ブチニイル−エトキシエチルエ
ーテルを溶かし一78℃に冷却する。この/g液に43
.0ミリモルのn−ブチルリチウムを加え、1゜分後5
.43 g (50ミリモル)のエチルクロロフオルメ
ー) ヲ25 mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し
ノこン容lfν、本人いて25m1のテトラヒドロフラ
ンにン容1!ri! シたテトラメチルエチレンジアミ
ン(6,7ml)を加えた。Yield: 97% Properties: Colorless oil \ IIL spectrum (film, i/cm): 330
0゜2130.1390.1320.1120.1 1
00, 1060,950′ H-N MR spectrum (CDCA3, δppm
) 4.70 (IHlq, J=6H2), 3.28~3
.. 80 (4H8m) 2.42 (LHldt, J=7,
2Hz), 1.94 <LH,, t, J=7Hz)
, 1.29 (3H, d, J = 6Hz) , 1.17
(31-1, t, , J=7H2) Production Example 2 Ethyl-5-ethobyl diethyloxy 2-pentyne-1-
Preparation of oeate 6.11 g (4
3.0 mmol) of 3-butynyl-ethoxyethyl ether was dissolved and cooled to -78°C. 43 to this /g liquid
.. Add 0 mmol of n-butyllithium, and after 1° 5
.. Dissolve 43 g (50 mmol) of ethyl chloroform in 25 ml of dry tetrahydrofuran to give a total volume of 1 volume to 25 ml of tetrahydrofuran. ri! Tetramethylethylenediamine (6.7 ml) was added.
添加終了後、15分間攪拌し反応液を室温までもどし、
フロリジルを用い濾過した。After the addition was completed, the reaction solution was stirred for 15 minutes to return to room temperature.
It was filtered using Florisil.
濾液を濃縮し、減圧下(L mm 11g>蒸留した。The filtrate was concentrated and distilled under reduced pressure (L mm > 11 g).
収量:8.19g(収率:91%)
性状:無色油状物質
マススペクトル(70e/V)
mlz:214.199.169.139IR(フィル
ム、l/cm)
2240.1710
’HNMR<CDC!2a 、δppm )4.63
(q、 L H) 、4.10 (q、211)、3.
65−3.30 (m、 4H) 、2.48 (L、
2H) 、 1.2 0 (d、3H) 、 1.1
8 (む 、3H) 、1.09 (t、 3l−1)
製造例3
Z−エチル−2−シュウテロ−3−メチル−5−エトキ
シエチルオキシペンテ−2−ノコーー1・の製造
2、 OOg沃化銅(10,5ミリモル)を50m1の
乾燥エーテルに;u濁さゼ、氷冷下13.5 mlのメ
チルリチウム(20,3ミリモル)を加えた。得られた
メチル銅の溶液に一78°Cで2.01 g (9,3
5ミリモル)のエチル−5−エトキシエチルオキシ2−
ペンチン−1−オエートを50m1のエーテルに加えた
/8液をす早く加えた。攪拌下、5分後、3mlの重水
素水を加えた。反応液をフロリジルを通してdト;過し
、150m1のエーテルでもってフロリジルを洗浄した
。濾液を濃縮したところ、2.061 (収率96%)
でZ−エチル−2−シュウテロ−3−メチル−5−エト
キシエチルオキシペンテ−2−ノエートが得られた。得
られた5−工トキシエチルオキシペンチ−2−フェート
の2位には97%の割合で重水素が入っていた。またZ
とEとの比率は、Z:E−≧50:1であった。Yield: 8.19g (Yield: 91%) Properties: Colorless oil Mass spectrum (70e/V) mlz: 214.199.169.139IR (film, l/cm) 2240.1710'HNMR<CDC! 2a, δppm) 4.63
(q, L H), 4.10 (q, 211), 3.
65-3.30 (m, 4H), 2.48 (L,
2H), 1.2 0 (d, 3H), 1.1
8 (mu, 3H), 1.09 (t, 3l-1)
Preparation Example 3 Preparation of Z-Ethyl-2-Syutero-3-Methyl-5-ethoxyethyloxypent-2-noco-1.2, OOg copper iodide (10.5 mmol) in 50 ml of dry ether; Then, 13.5 ml of methyllithium (20.3 mmol) was added under ice-cooling. 2.01 g (9,3
5 mmol) of ethyl-5-ethoxyethyloxy 2-
Pentyne-1-oate in 50 ml of ether/8 solution was quickly added. After 5 minutes while stirring, 3 ml of deuterium water was added. The reaction solution was filtered through Florisil, and the Florisil was washed with 150 ml of ether. When the filtrate was concentrated, 2.061 (yield 96%)
Z-ethyl-2-shoutero-3-methyl-5-ethoxyethyloxypent-2-noate was obtained. Deuterium was present at the 2-position of the obtained 5-hydroxyethyloxypent-2-phate at a rate of 97%. Also Z
The ratio of Z and E was Z:E-≧50:1.
MSスペクトル(70e/v)
+r+/ z : 201.142.114IRスペク
トル(フィルム、i / cm)2240.1710.
1640
’H−NMR(CDCff、δpptn >4.67
(q、L H) 、4.12 (q、2H)、3.75
〜3.40 (m、4H) 、2.88 (t、2 H
) 、1.94 (S、3H) 、1.27 (d、3
H) 、1.25 (t、3H) 、1.1 7 (t
、3H)
実施例I
Z−エチル−2−シュウテロ−2,3−エボギシー3−
メチルー5−工トキシエチルオギシペンタノエートの製
造
1.95 g (8,47ミリモル)のZ−エチル−2
−シュウテロ−3−メチル−5−工トキシエチルペンテ
−2−ノエー1−を15m1の塩化メチレンにとかし、
3.70gのm−クロロ過安息香酸(15ミリモル、7
0%)を0℃で加えた。室温で20時間攪拌後、0°C
でブタジェンガスを通ずことにより試薬を分解した。MS spectrum (70e/v) +r+/z: 201.142.114 IR spectrum (film, i/cm) 2240.1710.
1640′H-NMR (CDCff, δpptn >4.67
(q, L H), 4.12 (q, 2H), 3.75
~3.40 (m, 4H), 2.88 (t, 2H
) , 1.94 (S, 3H) , 1.27 (d, 3
H) , 1.25 (t, 3H) , 1.1 7 (t
, 3H) Example I Z-ethyl-2-schoutero-2,3-evogycy 3-
Preparation of methyl-5-ethyl oxyethyl oxypentanoate 1.95 g (8.47 mmol) of Z-ethyl-2
- Shutero-3-methyl-5-ethoxyethylpent-2-noe 1- is dissolved in 15 ml of methylene chloride,
3.70 g m-chloroperbenzoic acid (15 mmol, 7
0%) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 20 hours, 0°C
The reagents were decomposed by passing butadiene gas through them.
反応液は1.5 N水酸化すl−IJウム、飽和食塩水
で順次洗い無水硫酸すI−IJウム上で乾燥した。The reaction solution was washed successively with 1.5N sodium hydroxide and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
数回:1.87g(収率90%)
マススペクトル(70e/V)
mlz : 232.202.15B、130IRスペ
クトル(フィルム、I/cIIlン2230.1745
’H−NMR(CDCj23、δppm )4、65
<m、11−1) 、4. l O〜4.32(m。Several times: 1.87g (yield 90%) Mass spectrum (70e/V) mlz: 232.202.15B, 130IR spectrum (film, I/cIIlin 2230.1745'H-NMR (CDCj23, δppm) 4, 65
<m, 11-1), 4. l O ~ 4.32 (m.
2H) 、3.70〜3.40 (m、4H) 、2.
05〜i、 84 (rn、2H) 、1.42 (S
、3I−1)、1.33〜1.22 (m、6H) 、
1.18 (t、3H)実施例2
2R−2−シュウテロ−5〜エトキシエチルオキシ−3
−メチル−1,3−ベンタンジオールの製造
25m1のエーテルに懸濁した480mg(11,4ミ
リモル)の水素化リチウムアルミナムに水冷下5mlの
無水エーテルにとかしたZ−エチル−2−シュウテロ−
2,3−エポキシ−3−メチル−5−コエトキシ」ニチ
ルオキシベンタノエ−1−1,87g(7,62ミリモ
ル)を加え20分後、0.5〜iの水を加えノこ。次い
で0.5〜iの15%水酸化ナトリウム/8液、1.5
ml水を加え、セライトを用い妬:過した。71&:過
残渣は100m1のl!1il=酸エチルエステルを用
い抽出濾過した。濾液ば濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トに付し酢酸エチルエステルでi9 出した。2H), 3.70-3.40 (m, 4H), 2.
05~i, 84 (rn, 2H), 1.42 (S
, 3I-1), 1.33-1.22 (m, 6H),
1.18 (t, 3H) Example 2 2R-2-Syutero-5-Ethoxyethyloxy-3
- Preparation of methyl-1,3-bentanediol 480 mg (11.4 mmol) of lithium aluminum hydride suspended in 25 ml of ether was dissolved in 5 ml of anhydrous ether under cooling with water.
Add 1,87 g (7,62 mmol) of 2,3-epoxy-3-methyl-5-coethoxy nityloxybentanoate, and after 20 minutes, add 0.5-i of water. Then 0.5-i 15% sodium hydroxide/8 solution, 1.5
ml water was added and filtered using Celite. 71 &: Excess residue is 100ml l! Extraction filtration was performed using 1il=acid ethyl ester. The filtrate was concentrated, subjected to silica gel column chromatography, and purified with ethyl acetate.
収量:1.44g(収率91%)
マススペクトル(70e/v)
rn/z:152.118.115
IRスペクトル(フィルム、1 / cm)3400.
2170
’H−NMR(CDC4,、δppm )4.68<q
、l H) 、3.95〜3.58 (Jn、6H+
−0H) 、3.29 (bs、−011)、1.94
(m、L H) 、1.80 (nt、IH)、1.6
6 (m、I H) 、1.30 (d、311)、1
.26(S、3H) 、1.19 (t、311)実施
例3
2−シュウテロ−メバロン酸ラクトンの製造2−シュウ
テロ−5−工1・±シエチルメキンー1.3−ベンタン
ジオール2.11 g (10,19ミリモル)を水1
6m1,15%水酸化リートリウム4.1〜iに溶解し
、水冷下過マンガン酸カリ2.25 gを30分間にわ
たり加えた。約1時間後、水酸化すトリウム(15%)
/8液2.1 ml過マンガン酸カリ1.3gを加えた
。過剰の酸化剤をメタノールを加えて分解し濾過した。Yield: 1.44g (91% yield) Mass spectrum (70e/v) rn/z: 152.118.115 IR spectrum (film, 1/cm) 3400.
2170'H-NMR (CDC4, δppm) 4.68<q
, lH), 3.95-3.58 (Jn, 6H+
-0H), 3.29 (bs, -011), 1.94
(m, L H), 1.80 (nt, IH), 1.6
6 (m, I H), 1.30 (d, 311), 1
.. 26 (S, 3H), 1.19 (t, 311) Example 3 Preparation of 2-schutelo-mevalonic acid lactone 2-schutelo-5-lactone 1·±ethylmequin-1,3-bentanediol 2.11 g (10 , 19 mmol) in water 1
It was dissolved in 6 ml of 15% rhithrium hydroxide 4.1-i, and 2.25 g of potassium permanganate was added over 30 minutes while cooling with water. After about 1 hour, thorium hydroxide (15%)
2.1 ml of solution /8 and 1.3 g of potassium permanganate were added. Excess oxidizing agent was decomposed by adding methanol and filtered.
濾過残渣は冷却した水50m1、水−メタノール(1:
1) 50〜iで抽出した。The filtration residue was mixed with 50 ml of cooled water and water-methanol (1:
1) Extracted at 50-i.
抽出液はIN塩酸でpHを8にしたのち、3〜5m1に
なるまで減圧濃縮し、冷却下濃塩酸でpH2にし、室温
で3時間放置した。The extract was adjusted to pH 8 with IN hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure to a volume of 3 to 5 ml, adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid under cooling, and left at room temperature for 3 hours.
3時間後、15%水酸化ナトリウムを用いpHを4にし
濃縮乾固した。After 3 hours, the pH was adjusted to 4 using 15% sodium hydroxide, and the mixture was concentrated to dryness.
残渣をアセ1ヘンを用いて抽出し、水酸基の保護基であ
るエトキシエチル基がはずれていない場合はp−トルエ
ンスルホン酸50mgを加えた。The residue was extracted using acetylene, and if the ethoxyethyl group, which is a protective group for the hydroxyl group, was not removed, 50 mg of p-toluenesulfonic acid was added.
反応液にトリエチルアミン(0,1m1)加え濃縮し、
シリカゲルカラムを用いて積層した。クロマトグラフは
酢酸エチル:n−ヘキサン−1:1〜10:1でl8出
した。Triethylamine (0.1ml) was added to the reaction solution and concentrated.
Lamination was performed using a silica gel column. The chromatograph was run with ethyl acetate:n-hexane-1:1 to 10:1.
収量:1.12g(収率85%)
マススペクトル(70e/v)
m/z: 132.131.116.113.104、
7I
IRスペクトル(フィルム、l / cm)3420.
2080.1730
’HNMR(CDC63、δppm )4.56 <m
、I H) 、4.30 (m、IN)、2.46 (
t、L H) 、1.87 (m、211)、1.37
(S、3H)
実施例4
5−エトキシエチルオキシ−3−メチル−3−ヒドロキ
シ−2−シュウテロ−ペンチルアセテートの製造
2−シュウテロ−3−メチル−5−工I・キシエチルオ
キシ−1,3−ベンタンジオール83 mB (0,4
ミリモル)ヲ21Tllの塩化メチレンに?g Mし、
1〜iのトリエチルアミンを加え攪拌下1mlの無水酢
酸を滴下し、さらに1時間室温下に放置した。反応混合
物を直接シリカゲルに吸着さ一已酢酸エチル:ヘキサン
ー1:1にて溶出した。Yield: 1.12g (yield 85%) Mass spectrum (70e/v) m/z: 132.131.116.113.104,
7I IR spectrum (film, l/cm) 3420.
2080.1730'HNMR (CDC63, δppm) 4.56 <m
, I H), 4.30 (m, IN), 2.46 (
t, L H), 1.87 (m, 211), 1.37
(S, 3H) Example 4 Preparation of 5-ethoxyethyloxy-3-methyl-3-hydroxy-2-schoutero-pentyl acetate 2-schoutero-3-methyl-5-ethyloxyethyloxy-1,3 -bentanediol 83 mB (0,4
mmol) to 21Tll of methylene chloride? g M and
Triethylamine 1 to i was added thereto, 1 ml of acetic anhydride was added dropwise under stirring, and the mixture was further left at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was directly adsorbed onto silica gel and then eluted with 1:1 ethyl acetate:hexane.
収量:9Hmg(収率98%)
性状:無色油状物質
IRスペクトル(フィルム、1/cm) : 3510
.1740.1390.1250.1130゜1090
.1050.1010
3Oスペクトル(m/z)二M+は観測されなかった。Yield: 9Hmg (yield 98%) Properties: Colorless oil IR spectrum (film, 1/cm): 3510
.. 1740.1390.1250.1130°1090
.. 1050.1010 3O spectrum (m/z) 2M+ was not observed.
232.204 (M”−QC,H5) 、160.7
3’H−N M Rスペクトル(C,D(d!3、δp
pm >1.22 (3H,5J=6Hz) 、1.2
5(3I(、S)、1.32 (3Hld、J=6Hz
) 、1.68〜1.96 (3H,m) 、2.05
(3H1S)、3.96〜4.00(4H。232.204 (M"-QC, H5), 160.7
3'H-NMR spectrum (C, D(d!3, δp
pm >1.22 (3H, 5J=6Hz), 1.2
5(3I(,S), 1.32(3Hld, J=6Hz
), 1.68-1.96 (3H, m), 2.05
(3H1S), 3.96-4.00 (4H.
m) 、4.23 (2H,、d、、J=7Hz)、4
.68(LHlq−J=6Hz)
実施例5
4−シュウテロ−メバロン酸ラクトンのNL5−エトキ
シエチルオキシ−3−メチル−3−ヒドロキシ−2−シ
ュウテロ−ペンチルアセテート85mg(0,34ミリ
モル)を5mlメタノールにとかし、50%酢M1ml
を加え1時間攪拌した。m) ,4.23 (2H,,d,,J=7Hz),4
.. 68 (LHlq-J=6Hz) Example 5 NL5-Ethoxyethyloxy-3-methyl-3-hydroxy-2-schutelo-pentyl acetate of 4-schutelo-mevalonic acid lactone 85 mg (0.34 mmol) was dissolved in 5 ml methanol. Comb, 50% vinegar M1ml
was added and stirred for 1 hour.
生成するメタノール、アセトアルデヒドなどをメタノー
ルと共に減圧下除去し、残渣は4mlのアセトンに溶解
した。次いで3当巨のジョーンズ試薬を加えて1時間攪
拌し、反応終了後、過剰の試薬をエタノールで分解し、
フロリジルを用い71ト、過した。フロリジルを少量の
メタノールで洗浄し、あわせた濾液に1規定塩酸2ml
を加え、さらに2時間室温で攪拌した。減圧下有機溶媒
を除き、残渣を5mlのアセトンにとかし、5mgのp
−トルエンスルボン酸を加え5時間室温で攪拌した。溶
媒を減圧下濃縮し、残渣は溶出溶媒に酢酸エチルを用い
たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにてti’i製
した。The generated methanol, acetaldehyde, etc. were removed together with methanol under reduced pressure, and the residue was dissolved in 4 ml of acetone. Next, 3 equivalents of Jones reagent was added and stirred for 1 hour. After the reaction was completed, excess reagent was decomposed with ethanol.
The mixture was filtered for 71 days using Florisil. Wash Florisil with a small amount of methanol, and add 2 ml of 1N hydrochloric acid to the combined filtrate.
was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The organic solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 ml of acetone, and 5 mg of p.
-Toluenesulfonic acid was added and stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as an elution solvent.
収量:37mg(収率82%)
IRスペクトル(フィルム、1/cm) : 3470
.2190.1710.1460.1440.1300
.1240.1130.1050M5スペクトル(m/
z) : l 32 (M+−+ 1 )、114.
102.105.72
’H−N M Rスペクトル(CDC/!3. δpp
m):1.40 (3H,S) 、1.97 (LH,
Ill、W’A−24Hz)、2.46 (LHld、
、J−48H2)、2.70 (IH,d、J=181
1z)。Yield: 37 mg (yield 82%) IR spectrum (film, 1/cm): 3470
.. 2190.1710.1460.1440.1300
.. 1240.1130.1050M5 spectrum (m/
z): l 32 (M+-+ 1), 114.
102.105.72'H-N MR spectrum (CDC/!3.δpp
m): 1.40 (3H, S), 1.97 (LH,
Ill, W'A-24Hz), 2.46 (LHld,
, J-48H2), 2.70 (IH, d, J=181
1z).
4.30 (IH,dd、J=ll、6H2)。4.30 (IH, dd, J=ll, 6H2).
4.50 (IH,t、 J=1 1 Hz>特許出願
人
サントリー株式会社
特許出願代理人
弁理士 青 木 朗
弁理士西舘和之
弁理士 石 1) 敬
弁理士 山 口 昭 之
弁理士西山雅也4.50 (IH, t, J=1 1 Hz> Patent applicant Suntory Ltd. Patent agent Akira Aoki Patent attorney Kazuyuki Nishidate Patent attorney Ishi 1) Honorable patent attorney Akira Yamaguchi Patent attorney Masaya Nishiyama
Claims (1)
トキシエチル基、ベンジル基又はベンジルオキシメチル
基等を表わし、tは水素原子、炭素数1〜4の低級アル
キル基又はアルカリ金属塩を表わし、Xは重水素原子又
はトリチウム原子を表わす)で示されるメバロン酸合成
中間体。 2、一般式 (式中R′はエトキシエチル基又はメトキシエトキシメ
チル基等である水酸基の保護基を表わし、R1は水素原
子、炭素数1〜4の低級アルキル基又はアルカリ金属を
表わし、Xは市水素原子又は1〜リチウム原子を表わす
)で示される化合物を還元して一般式 %式% (式中R1、Xは前記定義通りである)のアルコールに
転化せしめ、次いで酸化することを特徴とする一般式 (式中R’、 Xば前記定義通りである)で示されるメ
バロン酸誘導体、又はさらに必要とあれば酸処理を行な
って一般式 (式中Xば前記定義通りである)で表わされるメバロン
酸誘導体の製造法。 3、一般式 (式中R1はエトキシエチル基又はメトキシエトキシエ
チル基等である水酸基の保護基を表わし、Xは市水素原
子又は1へリチウム原子を表わす)で示すレルアルコー
ル誘導体をエステル化して一般式%式% (式中R,Xは前記定義通りであり、R3ば炭素数1〜
4の低級アルキルアシル基、芳香族−)′シル基を表わ
す)で示されるエステル誘導体とし、さらに酸処理して
酸化することを特徴とする一般jguX (式中R3、Xは前記定義通りである)で示されるメバ
ロン酸誘導体又はさらに必要とあれば加水分解して一般
式 (式中Xは前記定義通りである)で示されるメバロン酸
誘導体の製造法。[Claims] ■ General formula (wherein R1 represents a hydrogen atom, a methoxyethoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a benzyl group, a benzyloxymethyl group, etc., and t is a hydrogen atom, a lower group having 1 to 4 carbon atoms) A synthetic intermediate for mevalonic acid, which represents an alkyl group or an alkali metal salt, and X represents a deuterium atom or a tritium atom. 2. General formula (in the formula, R' represents a hydroxyl protecting group such as an ethoxyethyl group or a methoxyethoxymethyl group, R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkali metal, and X represents Representing a hydrogen atom or a lithium atom) is reduced to convert it into an alcohol of the general formula % (wherein R1 and X are as defined above), and then oxidized. Mevalonic acid derivatives represented by the general formula (wherein R' and A method for producing mevalonic acid derivatives. 3. Esterification of the alcohol derivative represented by the general formula (in the formula, R1 represents a hydroxyl protecting group such as an ethoxyethyl group or a methoxyethoxyethyl group, and X represents a hydrogen atom or a lithium atom) to produce a general Formula % Formula % (In the formula, R and X are as defined above, and R3 has 1 to 1 carbon atoms.
General jguX (in the formula, R3 and X are as defined above ) or, if necessary, further hydrolyzed to produce a mevalonic acid derivative represented by the general formula (wherein X is as defined above).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14313883A JPS6034960A (en) | 1983-08-06 | 1983-08-06 | Synthetic intermediate for mevalonic acid and production of labeled mevalonic acid therefrom |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14313883A JPS6034960A (en) | 1983-08-06 | 1983-08-06 | Synthetic intermediate for mevalonic acid and production of labeled mevalonic acid therefrom |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6034960A true JPS6034960A (en) | 1985-02-22 |
Family
ID=15331809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14313883A Pending JPS6034960A (en) | 1983-08-06 | 1983-08-06 | Synthetic intermediate for mevalonic acid and production of labeled mevalonic acid therefrom |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6034960A (en) |
-
1983
- 1983-08-06 JP JP14313883A patent/JPS6034960A/en active Pending
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