JPS60242858A - コラーゲン被覆軟部組織用人工補填物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は軟部組織の復元に用いる移植用人工補填物（な
いし補綴物）に関し、更に詳しくは、迅速なカプセル化
の防止に有効なコラーゲンを被覆した軟部組織用人工補
填物に関する。

（発明の背景） 有機体が自らを異物から保護する一般的な防護機構とし
て、異物を包み込んで隔離するカプセル形成かある。カ
プセル形成は通常は有機体にとって好ましいが、故意に
人工補填物を移植して挿入物と周囲の組織との一体化を
望む時には有害である。この様な移植例として最も良く
知られているのは、恐らく、シリコーンゴム移植片を用
いる豊胸術や組織の再形成である。

（発明か解決し、ようとする問題点） 本発明が解決しようとする問題は次の様な理由で生じる
。移植されたシリコーンは、主としてコラーゲン及びグ
リコサミノグリカンからなり繊維芽細胞及び組織球を含
む繊維構造体によって迅速にカプセル化される。カプセ
ルは続いて収縮し、移植片及び周囲の組織を硬化きせ球
状に変形させる。こうなると移植片は苦痛を生み美観１
−も容認できなくなり、そのまま処置をせずにおくと上
層の組織が侵され移植片が突出することさえある。

乳房形成術及び乳房切除後の復元等の軟部組織用人工補
填物の移植を伴う治療法の成功は、カプセル形成を誘起
しない人工補填物又はカプセルの収縮に抵抗する人工補
填物の利用により大いに促されることと思われる。本発
明は、カプセル形成及びそれに続く拘縮に抵抗を有する
軟部組織用移植片を提供することを目的とする。

（発明による問題点の解決手段） 本発明は、例えば商品名ＺＹＤＥＲＭ（■コラーゲン移
植片（ＺＣＩ）として市販されている注入Ｏｆ能な可溶
性アテロペプチドコラーゲンがカプセル形成を誘起しな
いという知見を利用するものである。本発明の方法では
、先ず軟部組織用移植片を可溶性コラーゲンの再生調製
物で被覆し、これを復元（整形ン外科等の外科に通常の
手順に従って用いる。このようにするとカプセル形成及
びカプセルの拘縮に伴う問題か生しない。

すなわち、一つの観点においては、本発明は再生アテロ
ペプチドコラ−テンの層で被覆したアロプラスチック体
から成り、カプセル形成に対する抵抗性を右する軟部組
織用人工補填物に関する。

また別の観点からいえば、本発明は上述の軟部組織用移
植片の製造方法、及びそれらの外科治療への利用方法に
関する。

（発明の実施態様） Ａ、　定濃 本明細書においては「カプセル」とは移植された異物の
軟部組織用人工補填物を取り囲んで周囲の組織が成長す
ることをいい、この組織は最も一般的には主としてコラ
ーゲン及びグリコサミノグリカンから成る繊維構造を有
し、繊維芽細胞及び組織球を含む。これは木質的には結
合組織であり、適当な条件下では拘縮又は収縮すること
ができる。

「軟部組織用人工補填物」又は「軟部組織用移植片」と
は、胸部組織や筋肉又はその他の非骨組織のような軟部
組織とのなじみが良いように設計されたマクロな（肉眼
で見える）物体（注入可能な調合液に対して）をいう。

代表的な軟部組織用人工補填物にはシリコーンゲル　タ
゛クロン、１：Ｄａｃｒｏｎ　、商品名）、ポリウレタ
ン、又はこれらを組み合わせた物などかあるが、最も好
ましいのはシリコーンである。これらは変形可能な（ア
ロプラスチックな）構造体で、それが移植される軟部組
織に弾性を似せて作られる。

「軟部組織の形成」とは、軟部組織用移植片を挿入して
非骨組織と置換したり、再形成したり、強化したりする
処置をいう。この様な処置の代表的な例として、損傷を
受けた手足や外傷によって変形したり破壊されたりした
容ぼうの修復を目的とする復元（形成）外科や、美容上
の目的、先天的欠陥の修復、及び豊胸術といった体形の
整形を意図する整形（ｐｌａｓｔｉｃ）外科がある。上
述のリストは総てを網羅したものではなく、本発明の移
植片の適用に適する再形成（復元）の種類を例示したに
過ぎない。

「コラーゲン被覆」は、ここでは特に、軟部組織用移植
片を軟部組織復元外科に用いる前にその全表面に薄くつ
けるコラーゲンの覆いをいう。これはホスト有機体によ
って、挿入された物質に対して形成されるコラーゲンに
富むカプセルのことではない。

本発明に適した「コラーゲン」には、テロペプチドを除
去した微小繊維状又は不溶性コラーゲンがある。使い易
く入手も容易なことから再生（ないし再構成）コラーゲ
ン（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄｃｏ　ｌ　ｌａｇｅｎ
）が好ましいが、可溶死後再沈澱して処理した再生コラ
ーゲンのようなものでない他の形態のコラーゲンも利用
できる。事実、コラーゲン溶液を直接人工補填物に塗布
後溶媒を蒸発させても良いし、移植片を未処理のコラー
ゲン材料のシーｊ・て覆っても良い。この再生コラーゲ
ンは、典型的には、コラーゲン溶液から微小繊維状のコ
ラーゲンを沈殿させて形成される。この微小繊維は天然
のものと類似の大きさであり、直径は凡そ１１００−３
００ｎのオーダーのものである。

Ｂ、　改　された　工補−物 本発明の改良された人工補填物は、移植された異物が周
囲の組織と接触しないようにコラーゲン層で完全に覆わ
れた１例えばシリコーンゲルバングの様な典型的な軟部
組織移植片から成る。コラーゲン被覆は、酵素処理によ
ってテロペプチドを除去した大部分がＩ型コラーゲンか
ら成る、繊維又はアモルファス状の調製物から構成され
る。この様な処理によって作成された微小繊維状又はア
モルファス状コラーゲンは三重らせん形をしており、天
然のコラーゲンにある免疫性ペプチドは含まない。好適
なコラーゲン調製物は皮膚、骨等の結合Ｍｌ織から得る
ことができるが、皮膚から得るのが最も好都合である。

この様な調製物は、実際にはＺＹＤＥＲＭ’ヤ）コラ−
ケン移植片（ＺＣＩ）１の商品名で市販されている。

Ｃ１−された、工補填物の　取方法 本発明に用いることのできる人工補填物にコラーゲン被
膜する方法は多数ある。形成された被覆は均一であるの
が好ま１−く、未被覆の大王補填物と周囲の組織との接
触を防イ゛ため欠落部分のない完全なものでなくてはな
らない。被覆は例えばＺＣＩの懸濁液を人工補填物にス
プレーした後表面を乾燥ぎせたり、人工補填物をこの様
な溶液中に浸漬したり、ＺＣＩの＠濁液を人工補填物の
表面全体に流したりすることによって作１戊できる。

こうした方法によって被覆することができるが、これら
の方法は、望ましい被覆が得られるだけでなく被覆と元
の人工補填物の間に空間を設けるもう一つの方法はどに
は好ましくない。これはコラーゲン懸濁液を被覆した、
被覆される人工補填物より若干大きい型（モールド）を
使って行うことができる。

例えばこのプロセスの−・つの態様においては、原型の
大王補填物に例えばパラフィンを塗布して寸法を大きく
する。こうして拡大した人工補填物を原型として、この
人工補填物の周囲で硬化させた抜工つの割型に分割でき
る注型用樹脂の二°つ割り構成の型を作成する。

次いでこの型を洗浄し、新しい人工補填物を挿入してそ
の周りを型で再度封じた時コラーゲンが全表面に広がり
均一な被覆を形成するように、十分な量のコラーゲン懸
濁液を各割型に供給する。

密閉後、組合せた型を装置しコラーゲン層を部分的に固
化させる。次いで型を取り外し、被覆されていない部分
をＺＣＩを追加して覆う。しかし、この様な未被覆の部
分が生じないように最初から十分量のＺＣＩを加えるの
が好ましい。

より好ましいのは更にコラーゲン被Ｈりの架橋過程を加
える方法である。架橋剤を加えると被覆の完全性が保持
され、添加しなかった場合には被膜を弱めることになる
組織に固有の酵素に対する抵抗性が得られる９代表的な
製造法においては、コラーゲンは上述の様に好ましくは
型を使用せず浸漬又はコーティングによってＦｆｌ　１
（ｊし、続いて塗布した移植片を適当な時間装置してか
らアセトン等で洗浄し、ホルマリン又はグルグルアルデ
ヒド等のアルデヒド水溶液の浴中で所望の架橋を行う。

架橋剤の適用は、もちろん、塗布、コーティング等の常
法を用いて行うこともで、きる。架橋剤を塗Ｉｔｊ後、
移植片を再び洗浄し乾燥する。

架橋被１１すもしくは未架橋被Ｈり（奸才しぐは架橋し
たもの）を複層被覆することもできる。作成した被覆人
工補填物を注意深く検査して、被覆に隙間や断点かない
かを確認するのが極めて好ましい。

Ｄ　、径ｊＬＬ法 コラーゲン被覆移植片の移植方法は通常の軟部組織用移
植片に用いられるのと同様であり、もちろん、整形もし
くは矯正される状態の性質によって変化する。外科治療
は局部麻酔又は全身麻酔下で行うことができ５通常は移
植片を収容するための切開、挿入及び縫合を伴う。

Ｅ、　支凰遺− 以下に挙げる実施例は本発明を説明するためのもので、
これを制限するためのものではない。コラーゲン被覆の
有効性は動物を使って、コラーゲン＊ｉしたものとしな
いものについて各々の移植片の状態を評価して確認した
。

１、ａ、Ｌ樵丼９崖差 ｉＩ’ＮＷ２ｃｍ、体積的２瓜父のシリコーノバッン・
ケル微小人工補填物（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅ
ｒｉｎｇ　Ｃａｒｐ。

から購入、ウィスコンシン州うシーン）を用いた。これ
らは胸部移植用のもので、ソフトシリコーンゴムの外殻
中に粘稠なシリコーンゲル充填物を含むものである。

移植片の寸法を増して移植片と使用する型との間に隙間
を設けるため、人工補填物を溶融パラフィン中に繰返し
て漬けてから０℃に冷却し、鋭い刃で形を整えた。被覆
人工補填物をダグラス・スタージェスＮｏ、３のスチレ
ンモノマー透明注型用樹脂（触媒／ｌｉ！！化剤として
ポリエステル１％含有）の入ったカップのドーム側に入
れ、移植片の半分を空気に曝した。６時間硬化後、曝露
表面に熱したパラフィンを塗布してから樹脂で覆って１
４）た完全な型を終夜硬化させた。続いてこれをパラフ
ィンの継ぎ目から分離し１人丁補填物と過剰のパラフィ
ンを取り去り、型を洗浄後乾燥した。

各割型に約１ｍ文のｚｙＤＥＲＭ’ｔｊ＋コラーゲン移
植片（Ｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｃｏｒｐ、、カリフォルニア
州パロアルト）を入れ、パックから取り出したはかりの
新１−い微小人工補填物を挿入した。２個の割型を合わ
せテープで密封後３７°Ｃで１時間部首した。次いで人
工補填物を取り出して検査し、未被覆の部分にＺＣＩを
手作業で塗布した。移植片を更に１時間部首後、室温で
アセトン浴と水浴で交互に６回洗浄し、３７°Ｃで３日
間乾燥後９５％エタノール中に貯蔵した。使用する直前
に、移植片を殺菌した等張食塩水に漬けてコラーゲン被
覆を再水和した。被覆は連続な非粘着性の皮膜として移
植片をゆるやかに包む理想的な状態であった。

１、ｂ、Ｌ蔓井工翌込 ハロナイン麻酔下に傍を椎を対状に切開しプラントシセ
クションにより、１２匹のＳｐｒａｇｕｅ−１１ａｗｌ
ｅｙ種の酸ラット（２００〜２２０ｇ）の背中の皮Ｆに
左右対称のポケットを設けた。各ラットに被覆移植片と
対照用移植片を反対側に１個づつ、ラントごとに交互に
左右を逆にして挿入した。対照用移植片は、コラーゲン
被覆していない同様の微小人工補填物を石けん水で洗浄
しすすいでからイソプロピルアルコールに１０〜２０分
間浸漬後、空気乾燥したものである。

１、Ｃ１屹叉夏更眉 ラットを４匹づつの３グループに分けてケージに入れ、
６０及び１２０日目に各ケージの１７２のラットをクロ
ロホルムで処理した。カリバーを使って縦方向及び横方
向の移植片の隆起（マウンド）を測定し、続いて移植片
、付着するゆるやかな結合組織、及び上部の皮膚を深筋
膜から分離した。組織及びそれに包まれた人工補填物を
形状保存のため１０°Ｃホルマリン溶液につけて固定し
、４８時間後に組織ブロフクを半分に分割し内部のカプ
セルが十分潅流されるようにした。皮膚及び完全なカプ
セルを含む各プロ・ンクの中心部の断面をパラフィン中
に埋め込んで６ｐｍに分割し、Ｈ＆Ｅ又はマンノのトリ
クロームで着色し細網法（ｒｅｔｉｃｕｌａｒｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅｓ）で分析した。この方法でコラーゲン被覆
の有無を容易に確認することができた。結果の一部を表
１に示す。

表　１ ６０日　１２０日 ｌ　朋　ｌ　朋 各　各　各　Ｘ 高さくｃ＋ｎ）　ｎｄ　ｎｄ　、８　．８長さくｃｍ）
　２．６　２．４　２．５　２．５幅（ｃｍ）　２．５
　２．５　２．４　２．５長さ７幅　１．０　１．０　
＋、０　１．０厚さくｍｍ）　、０４　．１０　．０？
　、０８（ｎｄ＝測定せず） これらの結果から判るように、移植片の全長及び幅は被
覆試料、対照試料で変わらなかった。しかし、６０日後
には、対照試料の周りのカプセルの平均厚さく０．１ｍ
ｍ）が被覆試料の厚さく０．０４ｍｍ）の２借景−トに
なった。１２０日後にはこの差が減少したように見える
が、これらの平均値では、被覆移植片についてはカプセ
ルが認られない領域が多くあることが見逃がされている
。実際、１２０日後には、カプセルの存在が移植片の被
覆が不完全だった部分に偏在していることが明らかに認
められた。

組織学的な検査により、６０及び１２０日後に全ての対
照試料が細長い繊維芽細胞及び円形細胞を含Ｊ・、移植
片表面を平行に薄層状に覆う、若干管状を帯びた繊維構
造を持つ正常のカプセルで取り囲まれていることが判っ
た。このカプセルは移植片に付着してはおらず、単に周
囲の結合組織と希薄に連らなっていた。Ｈ＆Ｅで染色し
た部分では、用いたコラーゲン被覆が連続した濃密で青
白い均一な親エオシン性領域（程度は様々に異なる）と
して認められ、トリクロムで染色した部分では、コラー
ゲン被覆は濃い青色を畠した。コラ−ケン被覆中に認め
られる微小ｍ維をコラーゲン被覆内で見分けることがで
き、これらは移植片表面に対して平行な直線状に配向し
７ていることが多かった。トリクローム染色により、時
には人工補填物とコラーゲン被膜の界面に非細胞質の好
醇性皮１りが存在することが実証された。

従って、移植片の特定の位置に存在するか否かについて
の可視的なデータを得ることができた。

コラーゲン被覆の検出はその偏光による複屈折のおかげ
で容易になった。周囲にカプセルが成長した全ての部位
には明らかにコラーゲン被覆の欠如が見られたことから
、カプセルの成長は被覆自体の有効性の欠如によるもの
ではなく作成過程での被覆の不完全さによるものである
。

被覆したグループについて、６０日後には全ての試料に
、また１２０日後の試料では６個中４個に量は異なるが
コラーゲン被覆が認められた。このグループでは、６個
のうち２個には全く被覆が残存していなかった。６０日
後については、６個の被覆試料中５個がカプセルを全く
持たないか部分的に、つまりシリコーン外皮と皮覆の間
の界面の限定された領域に極く僅かにカプセルが認めら
れた。１２０日後では、６個の被覆試料中３個に正常な
カプセルが認められたが、他の３個には表面の種々の領
域にそれぞれ異なる量のカプセルが認められた。重要な
ことは、局部的に多かれ少かれカプセルが存在した全て
の被覆移植片で、被覆が存在する場所にはカプセルがな
いかあっても極ぐ僅かしかなく、被覆が存在しない場所
には明らかにカプセル形成が多かったことである。

繊維芽細胞と栄枯細胞が主体で炎症のない細胞はコラー
ゲン被覆を浸潤できたが、この浸潤は通常コラ−ケン被
覆の不連続部から起きた。

定量的な組織学的評価の結果、６０日後の試料周辺のカ
プセル量は、対照試料よりも被覆試料の方が少なかった
。この差は１２０１Ｅ後には減少したが、依然として被
覆移植試料では対照試料よりもカプセルが認められない
領域がはるかに多かった。組織学的な検査から、６０−
１２０日の間にコラーゲン被覆が消失するように見える
例がいくつかあることが判り、これによってカプセルが
形成された理由を説明できる。

本発明の有効性には関連しないが、ＺＣＩ被膜がこの過
程で変性されることが結論づけられた。

このことは被覆移植片の示した複屈折によって証明され
た。しかし、この性質は被覆に用いたコラーゲン調製物
にはないので、元来は存在しなかつた秩序だった構造が
被覆過程において導入されたことが判る。

’＆に例２．’ＬＵコラーゲン　シリコーン　植２、ａ
、！Ｌ碌几り崖） 実験的なカプセル拘縮の事例は人工補填物の性：ｄに依
存する。また、人工補填物のこの点に関する性質は製造
業者により異なる（Ｋｓａｎｄｅｒ、　Ｇ、　Ａ。

等、　Ｔｒａｎｓ　ｏｆ　ＶＩＩ［Ｔｎｔｌ　Ｇａｎｇ
　ｏｆ　Ｐｌａｓｔｉｃ　＆Ｒｅｃｎｒ＋５ｔｒｕｃｔ
ｉｖｅ　Ｓｕｒｇｅｎｃｙ、１９８８年、６６頁）。本
実施例においては、カプセル形成傾向及び拘縮性か強い
、Ｈｅｙｅｒ−３ｈｕｌｔｅ社（カリフォルニア州ゴレ
タ）からめた長さ２ｃｍ、体積２ｍＭのンリコ〜ンゲル
小型人工補填物を用いた。

２１個の移植片には被覆を施し、１２個は対照１１１と
した。１３個の移植１ｊ−にホルマリン架橋剤を使って
以下の様にして被覆した。

移植片をパラフィルム上に展開したコラーゲン懸濁液（
ＺＣＩ）上に置き、移植片の残りの表面に注射器で更に
直接懸濁液を加えた。３７°Ｃで２時間部首後、アセト
ン浴中に５分間浸漬した。続いて移植片と第１層を蒸留
水中で３回すすいでから５０ｍ文ずつの基留水で３回洗
浄した。被覆の欠陥を新たに懸濁液を加えて補修後、被
覆移植片を再度部首してから洗浄した。被覆人工補填物
を２．５％ホルマリン水溶液（３７％ホルムアルデヒド
２．５ｍ文を蒸留水で１００ｍ文に希釈）の浴に２０秒
間入れてから一ヒ述の様にしてすすぎと洗浄を行い３７
°Ｃで一夜風乾した。乾燥過程で損傷を受けた人工補填
物を検査して取り除いた後、」−記の手順を繰返して第
２層を形成した。完成した被覆移植片は乾燥状態で保存
し、移植前に等張食塩水中で本和した。

８個の被覆移植片については、上記と同様にしてグルタ
ルアルデヒド架橋を実施した。但し、被覆をホルマリン
の代わりにｏ、ｏｉ％グルタルアルデヒド水溶液に終夜
室温で曝した後、蒸留水で終夜洗浄した（法留水は各５
００ｍ文とし４〜５回交換した）。

２、ｂ、　ｌ菫几り１込 実験的に被覆した人工補填物を、未被覆移植片を用いる
対照試料を別のラットに適用した点以外は前記１．ｂ、
と同様にし、て、皮下に挿入した。

２、Ｃ１１瑯 約１５日間隔でラットに麻酔を施し、移植片のマウンド
を切り取った。次いで各マウンドがｒ拘縮」、つまり長
卵形に歪んでいるか、「正常」、つまり対称形であるか
を視覚的に判定した。各マウンドの頭尾方向の長さ及び
背腹方向の幅をカリバーで測定した。移植後１３日後及
び２８日後の結果は表２に示した４６日後の結果と一致
した。

表　２ Ｎ＝１２　Ｎ−１３Ｎ−８ 収縮％　９１．７χ　０χ　０χ マウンド長（ｃ＋＋）　２．２　２．８　２．７マウン
ド幅（Ｃｓ）　２，１１　２．７　２．７長さ７幅　、
８　１．０　１．０ データからコラーゲン被覆移植片では４６日後にも全く
拘縮が認められないが、対照動物では１２例中１１例で
拘縮が起きることが実証された。拘縮が起きる場合、収
縮は頭尾方向に生じ背腹方向ではほとんど寸法変化がな
い。

動物の観察を更に２１０日間続けた。２５６日後に動物
を殺し、移植マウンド、周囲の組織、及び包蔵された人
工補填物を切り取り、組織学的方法で切断、検査するた
めホルマリン中に固定した。コード化した試料を使って
全て盲検観察した。各組織片中の被覆及びカプセル量の
評価には４段階のレーティングスケールを用いた。

拘縮の測定及び組織学的観察の結果を、グループ間の差
の有意性の統計的評価と共に表３に示した。

（以Ｔ−侘臼） 表　３ グループ　数　拘　縮　最初の出現日　被覆量　カプセ
ル量（Ｎ）　Ｃ％）　（日）　（０−３）　（０−３）
（平均±ＳＥ）　（平均±ＳＥ） 対照　１２　１００　１３　０　２．３±、６７グルタ
ルアルデヒド　８　５０　１４０　１．１±、４４　１
．６±、４２ホルムアルデヒＦ’　１４　７　’　２３
０　２．２±２２　０．７±、２６有意性　＜＜、００
１　＜＜、００１　＜、００１　．００１このデータか
ら、全ての未被覆対照人工補填物で拘縮が現れるのに対
して、コラーゲン被覆人工補填物では拘縮率が顕著に低
いことが判る。特にホルムアルデヒド架橋被覆では拘縮
率が僅か７％（１／１４）に低下した。更に、コラーゲ
ン被覆が存在すると拘縮が初めて生じる日が顕著に遅く
なり、ホルムアルデヒド架橋被覆では１８倍も遅くなっ
た。

また、組織学的な観察結果から、未被覆移植片では全て
に多量のカプセルが存在するが、コラーゲン被覆移植片
では、特にホルムアルデヒド架橋した被覆では、カプセ
ル量が顕著に減少することが実証された。

要約すると、コラーゲン被覆によりカプセルの拘縮率が
顕著に低下する。また、拘縮率の低下はカプセル形成量
と相関し、存在する被覆量に逆相関する。

（発明の効果） 以り詳述の通り、人工補填物のコラーゲン被覆によりカ
プセルの拘縮率が顕著に低減し、またカプセルの形成量
も低減する。この効果は、ホルムアルデヒドで架橋した
コラーゲン被覆において特に顕著である。

出願人　サφボード・オブ拳トラスティーズ・オブ・ザ
・リーランド・スタンフォー ト−ジュニア・ユニパーシティ 代理人　方理士　加藤　覇道　（他１名）手続補正書（
自発） 昭和６０年８月９日 特許庁長官　宇賀　道理　殿 １、本件の表示 昭和６０年特許Ｗ第０９６８１１号 （昭和６０年５月９日　出願） ２　発明の名称 コラーゲン被覆軟部組織用人工補填物及びその製造方法
３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 氏名　ザ中ボード・オブ令トラステイーズ・オブ中ザ・
リーランド・スタッフォード嗜ジュニア・ユニ／ヘーシ
ティ 氏名　（ｓｏｓｉ）弁理士加藤朝；、＋？、、、（ｍ、
１名）５、補正命令の日付　自発 ６、補正の対象 補正の内容 １、明細書第４頁第７行目、「を可溶性コラーゲンめ再
生」を「をアテロペプチド、好ましくは可溶性コラーゲ
ンの再生（再構成）」と補正する。

２、同第６頁第１７行目、「［コラーゲンＪにはＪを「
「コラーゲン」は」と補正する。

３、同第６頁第１８行目、「除去した微小」を「除去し
たアテロペプチド型のものであり、微小」と補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　木質的にアテロペプチドコラ−ケンから成る完全
   な被膜で被覆されたアロプラスチックな人工補填物から
   成る改良された軟部組織用移植片。 ２、　コラーゲンが再生コラーゲンである特許請求の範
   囲第１項に記載の移植片。 ３、７０プラスチツクな人工補填物かシリコーン人工補
   填物である特許請求の範囲第１項に記載の移植片。 ４、　コラーゲン被膜が架橋されている特許請求の範囲
   第１項に記載の移植片。 ５、　アロプラスチックな人工補填物に再生アテロペプ
   チドコラーゲンを被覆することから成る軟部組織用移植
   片の改良方法。 ６、　コラーゲンが再生コラーゲンである特許請求の範
   囲第６項に記載の方法。 ７、７０プラスチツクな人工補填物がシリコーン人工補
   填物である特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、　コラーゲン被膜を架橋させる過程を含む特許請求
   の範囲第６項に記載の方法。 θ、　コラーゲン被覆を２つの連続層として適用する特
   許請求の範囲第６項に記載の方法。