JPS60184397A - １１β，１７α，２０，２１‐テトラヒドロキシステロイド及び１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐２０‐オキソステロイドの製造方法 - Google Patents
１１β，１７α，２０，２１‐テトラヒドロキシステロイド及び１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐２０‐オキソステロイドの製造方法Info
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- JPS60184397A JPS60184397A JP60019376A JP1937685A JPS60184397A JP S60184397 A JPS60184397 A JP S60184397A JP 60019376 A JP60019376 A JP 60019376A JP 1937685 A JP1937685 A JP 1937685A JP S60184397 A JPS60184397 A JP S60184397A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は１１β−ヒドロキシステロイドの製造方法に関
し、更に詳しくは、１１β、１７α。
し、更に詳しくは、１１β、１７α。
２０．２１−テトラヒドロキシステロイド及び対応する
１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−２０−オキソ
ステロイドの微生物学的製造方法に関する。本発明は医
薬の製造に有用である。
１１β、１７α、２１−）ジヒドロキシ−２０−オキソ
ステロイドの微生物学的製造方法に関する。本発明は医
薬の製造に有用である。
従来の技術
１１β−ヒドロキシステロイドが抗炎症作用ヲ有するこ
とはよく知られている。たとえば、ヒドロコルチゾンは
慢性関節リウマチ及び他の炎症性疾患の治療に有効な治
療薬である。コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタ
シン、ペタメタシン、プレドニゾロン及びフルランドレ
ノロンを含むこのようなステロイドは、費用のかかる多
段合成によって天然ステロイドから製造することができ
る。
とはよく知られている。たとえば、ヒドロコルチゾンは
慢性関節リウマチ及び他の炎症性疾患の治療に有効な治
療薬である。コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタ
シン、ペタメタシン、プレドニゾロン及びフルランドレ
ノロンを含むこのようなステロイドは、費用のかかる多
段合成によって天然ステロイドから製造することができ
る。
化学的または微生物学的手法を用いた１１β−ヒドロキ
システロイドの製造方法を見い出すためにこれまで長年
にわたって徹底的研究努力が続けられてきた。このよう
な化合物の合成において最も困難な工程は、ステロイド
分子のＣ−１１位のヒドロキシル基の立体特異的導入で
ある。
システロイドの製造方法を見い出すためにこれまで長年
にわたって徹底的研究努力が続けられてきた。このよう
な化合物の合成において最も困難な工程は、ステロイド
分子のＣ−１１位のヒドロキシル基の立体特異的導入で
ある。
米国特許第２，６５８，０２３号［１９５３年１１月３
日にシュル（５ｈｕｌｌ ）らに対して発行〕は式：で
表わされる出発原料からヒドロコルチゾンを製造するた
めの微生物学的方法に関する。この方法は、多数のクル
ブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｌａ ）属の微生物のいず
れか、たとえば、クルブラリア・ルナ−ｆｉ （Ｃｕｒ
ｖｕｌａｒｉａ １ｕｎａｔａ ）の存在下で出発原料
をインキュベートすることを含み、ヒドロコルチゾンを
４０％までの収率で生成せしめる。しかしながら、これ
よシもけるかに高い収率でヒドロコルチゾンを製造でき
ることが望ましいであろう。
日にシュル（５ｈｕｌｌ ）らに対して発行〕は式：で
表わされる出発原料からヒドロコルチゾンを製造するた
めの微生物学的方法に関する。この方法は、多数のクル
ブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｌａ ）属の微生物のいず
れか、たとえば、クルブラリア・ルナ−ｆｉ （Ｃｕｒ
ｖｕｌａｒｉａ １ｕｎａｔａ ）の存在下で出発原料
をインキュベートすることを含み、ヒドロコルチゾンを
４０％までの収率で生成せしめる。しかしながら、これ
よシもけるかに高い収率でヒドロコルチゾンを製造でき
ることが望ましいであろう。
米国特許第３．４．１９，４７０号［１９６８年１２月
３１日にツァファロニ（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ ）らに対
して発行〕は、対応する１１−デスオキシステロイド（
これらのいくつかＦｉ１７α位に嵩高い基を有する）を
反応媒体中、クルブラリア・ルナータ及び５０容量チ以
下のジメチルスルホキシドの存在下においてヒドロキシ
ル化することによってヒドロコルチゾンを含む種々のス
テロイドを製造する同様な方法に関する。この方法は約
７８％までの収率でヒドロコルチゾンを生成せしめるこ
とが報告されている。しかしながら、微生物の破壊を避
けるためには反応媒体中にジメチルスルホキシドまたは
他の有機溶媒を多量に用いるのは望ましくない。米国特
許第３，５３０，０３８号［１９７０年９月２２日にフ
ラインズ（Ｆｌｉｎｅｓ ）らに対して発行〕は式： 〔式中、Ｒは炭素数１〜１８の有機カルデン酸のアシル
であり、Ｒ１は水素またはＲと同様である〕で表わされ
る１１−デスオキシ−２０−オキソ化合物をクルブラリ
ア・ルナータの存在下でヒドロキシル化することによる
ヒドロコルチゾンの製造に関する。
３１日にツァファロニ（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ ）らに対
して発行〕は、対応する１１−デスオキシステロイド（
これらのいくつかＦｉ１７α位に嵩高い基を有する）を
反応媒体中、クルブラリア・ルナータ及び５０容量チ以
下のジメチルスルホキシドの存在下においてヒドロキシ
ル化することによってヒドロコルチゾンを含む種々のス
テロイドを製造する同様な方法に関する。この方法は約
７８％までの収率でヒドロコルチゾンを生成せしめるこ
とが報告されている。しかしながら、微生物の破壊を避
けるためには反応媒体中にジメチルスルホキシドまたは
他の有機溶媒を多量に用いるのは望ましくない。米国特
許第３，５３０，０３８号［１９７０年９月２２日にフ
ラインズ（Ｆｌｉｎｅｓ ）らに対して発行〕は式： 〔式中、Ｒは炭素数１〜１８の有機カルデン酸のアシル
であり、Ｒ１は水素またはＲと同様である〕で表わされ
る１１−デスオキシ−２０−オキソ化合物をクルブラリ
ア・ルナータの存在下でヒドロキシル化することによる
ヒドロコルチゾンの製造に関する。
さらに最近の文献、米国特許第４，３５３，９８５号［
１９８２年１０月１２日にペツォルゾ（Ｐｅｔｚｏｌｄ
ｔ ）らに対して発行〕はクレームの前文（Ｐｒｅａｍ
ｐｌｅ ）に列挙した特徴について記述している。この
文献は式： 〔式中、−及び＝は各々、単結合及び二重結合を表わし
、Ｘけ水素、弗素、塩素またはメチルであり、■はメチ
レン、エチレン、エチリデンまた悼ビニリデンであり、
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであｌ）、Ｒ２はＣ
１−６アルキルである〕で表わされる１１−デスオキシ
−２０−オキソ化合物をクルブラリア属（たとえば、ク
ルブラリア・ルナータ）の培養菌の存在下において発酵
させることによるヒドロコルチゾン及び関連ステロイド
の製造に関する。この方法でけ高収率（８５〜９０％）
のヒドロコルチゾンまたけ関連ステロイドが得られると
言われている。 以下余白（６） 発明が解決しようとする問題点 米国特許第２，６５８，０２３号の方法が知られるや、
多くの後進の研究者の目的は米国特許第４．３５３，９
８５号に記載されているように１７α及び７寸たけ２１
位によシ嵩高いまたは複線な基を有する１１−デスオキ
シ−２０−オキソ化合物をヒドロキシル化することによ
って米国特許第２．６５８，０２３号の方法の収率な改
善することにあったのは明白である。しかしながら、こ
れらの公知方法には、出発原料の製造がしばしば困難で
極めて費用がかかるという問題がある。
１９８２年１０月１２日にペツォルゾ（Ｐｅｔｚｏｌｄ
ｔ ）らに対して発行〕はクレームの前文（Ｐｒｅａｍ
ｐｌｅ ）に列挙した特徴について記述している。この
文献は式： 〔式中、−及び＝は各々、単結合及び二重結合を表わし
、Ｘけ水素、弗素、塩素またはメチルであり、■はメチ
レン、エチレン、エチリデンまた悼ビニリデンであり、
Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであｌ）、Ｒ２はＣ
１−６アルキルである〕で表わされる１１−デスオキシ
−２０−オキソ化合物をクルブラリア属（たとえば、ク
ルブラリア・ルナータ）の培養菌の存在下において発酵
させることによるヒドロコルチゾン及び関連ステロイド
の製造に関する。この方法でけ高収率（８５〜９０％）
のヒドロコルチゾンまたけ関連ステロイドが得られると
言われている。 以下余白（６） 発明が解決しようとする問題点 米国特許第２，６５８，０２３号の方法が知られるや、
多くの後進の研究者の目的は米国特許第４．３５３，９
８５号に記載されているように１７α及び７寸たけ２１
位によシ嵩高いまたは複線な基を有する１１−デスオキ
シ−２０−オキソ化合物をヒドロキシル化することによ
って米国特許第２．６５８，０２３号の方法の収率な改
善することにあったのは明白である。しかしながら、こ
れらの公知方法には、出発原料の製造がしばしば困難で
極めて費用がかかるという問題がある。
本発明の目的は、比較的安価で入手の容易な出発原料か
らヒドロコルチゾン及び関連ステロイドを高収率で製造
する方法を提供することにある。
らヒドロコルチゾン及び関連ステロイドを高収率で製造
する方法を提供することにある。
問題点を解決するための手段
従って、本発明によれば、１１β、１７α。
２０αまたはβ、２１−テトラヒ＋ｙロキシステロイド
の製造方法は、１７α、２０αまたはβ。
の製造方法は、１７α、２０αまたはβ。
２１−トリヒドロキシステロイド出発原料を、該出発原
料を１１β−ヒドロキシル化し得る培地の存在下におい
てインキュベートすることを含んでなる。
料を１１β−ヒドロキシル化し得る培地の存在下におい
てインキュベートすることを含んでなる。
本発明はまた、対応する１１β、１７α、２１−トリヒ
ドロキシ−２０−オキソステロイドの製造方法を提供す
る。この方法は前記方法によって製造されたテトラヒド
ロキシステロイドの２０αまたけβ−ヒドロキシ基をオ
キソ基に転換することを含んでなる。
ドロキシ−２０−オキソステロイドの製造方法を提供す
る。この方法は前記方法によって製造されたテトラヒド
ロキシステロイドの２０αまたけβ−ヒドロキシ基をオ
キソ基に転換することを含んでなる。
実施態様の説明
本発明方法の出発原料はグレダナン類の１７α。
２０αまたはβ、２１−トリヒドロキシステロイドであ
る。これらのステロイドは１１位に２個の水素原子がお
れば、飽和及び不飽和のいずれであってもよい。対応す
るＡ−ツルー、Ｄ−ホモ−または１９−ツルー化合物の
ようなより高級またはよシ低級の同族体もまた本発明の
実施に使用できる。二重結合は、たとえば、１．２，３
，４，５゜６．７，８．８（１４）、１４４たは１５位
に存在することができ、２位と３位を架橋する融合環も
存在できる。
る。これらのステロイドは１１位に２個の水素原子がお
れば、飽和及び不飽和のいずれであってもよい。対応す
るＡ−ツルー、Ｄ−ホモ−または１９−ツルー化合物の
ようなより高級またはよシ低級の同族体もまた本発明の
実施に使用できる。二重結合は、たとえば、１．２，３
，４，５゜６．７，８．８（１４）、１４４たは１５位
に存在することができ、２位と３位を架橋する融合環も
存在できる。
前述のように、出発原料は１７α、２０αまたはβ及び
２１位にヒドロキシ基を有する。一般に、２０位のヒド
ロキシ基はβ位にある。これらの出発原料は、所望なら
ば、水素原子を除去し得る１１位以外の位置においてさ
らに置換されていてもよい。他の位置に可能な置換基の
例は次の通りである：ヒドロキシ、炭素数１８以下の対
応するエステル、オキソ、芳香核の炭素数が１４以下の
了り−ルオキシ（たとえば、フェノキシなど）、アルキ
ルアリールを含む炭素数１〜１８の置換または未置換ア
ルキル（たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、クロロメチル、ペンノルなど）、炭素数１〜
１８の置換または未置換アルコキシ（たとえば、メトキ
シ、ｎ−ゾロポキシ、ｔ−ブトキシなど）、芳香核の炭
素数が６〜１４の置換または未置換了り−ルオキシ（た
とえば、フェノキシ）、ハロ（たとえは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモなと）、芳香核の炭素数が６〜１４の置換
または未＃換アリール（たとえば、フェニル、キシリル
、ｐ−クロロフェニルなト）及びヘテロ原子（たとえば
、置換または未置換チオール、アミンまたは燐成分）。
２１位にヒドロキシ基を有する。一般に、２０位のヒド
ロキシ基はβ位にある。これらの出発原料は、所望なら
ば、水素原子を除去し得る１１位以外の位置においてさ
らに置換されていてもよい。他の位置に可能な置換基の
例は次の通りである：ヒドロキシ、炭素数１８以下の対
応するエステル、オキソ、芳香核の炭素数が１４以下の
了り−ルオキシ（たとえば、フェノキシなど）、アルキ
ルアリールを含む炭素数１〜１８の置換または未置換ア
ルキル（たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ
−ブチル、クロロメチル、ペンノルなど）、炭素数１〜
１８の置換または未置換アルコキシ（たとえば、メトキ
シ、ｎ−ゾロポキシ、ｔ−ブトキシなど）、芳香核の炭
素数が６〜１４の置換または未置換了り−ルオキシ（た
とえば、フェノキシ）、ハロ（たとえは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモなと）、芳香核の炭素数が６〜１４の置換
または未＃換アリール（たとえば、フェニル、キシリル
、ｐ−クロロフェニルなト）及びヘテロ原子（たとえば
、置換または未置換チオール、アミンまたは燐成分）。
本発明の実施に特に有用なステロイド出発原料は式：
〔式中、−及び＝は各々、単結合及び二重結合を表わし
、Ｒ，Ｒ１及びＲ２け各々独立して水素またはアルキル
アリールを含む炭素数１〜１８の置換もしくは未置換の
アルキル（たとえば、メチル、エチル、イソゾロビル、
ｔ−ブチル、ベンジル、クロロメチルなど）であり、Ｒ
３は水素、Ｒ，Ｒ。
、Ｒ，Ｒ１及びＲ２け各々独立して水素またはアルキル
アリールを含む炭素数１〜１８の置換もしくは未置換の
アルキル（たとえば、メチル、エチル、イソゾロビル、
ｔ−ブチル、ベンジル、クロロメチルなど）であり、Ｒ
３は水素、Ｒ，Ｒ。
及びＲ２について定義したのと同様なアルキル、または
ハロ（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモなど）であ
り、Ｘは置換または未置換のメチレン、エチレン、エチ
リデンまたはビニリデンであす、Ｒ４はヒドロキシまた
はオキソである〕で表わされる。
ハロ（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモなど）であ
り、Ｘは置換または未置換のメチレン、エチレン、エチ
リデンまたはビニリデンであす、Ｒ４はヒドロキシまた
はオキソである〕で表わされる。
有用な出発原料の例を以下に挙げるが、本発明において
使用する出発原料はこれらに限定されるものではない： １７α、２０β、２１１リヒドロキシ−４−プレグネン
−３−オン、 １７α、２０β、２１−）リヒドロキシ−１゜４−プレ
グナジェン−３−オン、 １７α、２０β、２１−トリヒドロキシ−６−メチル−
４−プレグネン−３−オン、 １７α、２０β、２１−）リヒドロキシ−６−クロロー
４，６−プレグナジェン−３−オン、１７α、２０β、
２１−）ジヒドロキシ−６−エチル−１，４，６−ブレ
グナトリエンー３−オン、 １７α、２０β、２１−トリヒＰロキシー１６−メチル
−４−プレグネン−３−オン、 １７α、２０β、２１−トリヒドロキシ−１６−メチレ
ン−１，４−プレグナジェン−３−オン、１７α、２０
β、２１−）リヒドロキシーＤ−ホモー４−ｆレグネン
−３−オン、 １７α、２０β、２１−）ジヒドロキシ−２０−メチル
−４−プレグネン−３−オン、 ２１−ジメチル−１７α、２０β、２１−トリヒドロキ
シ−４−プレグネン−３−オン、１７α、２０α、２１
−トリヒドロキシ−４−ゾレグネン−３−オン、及び １７α、２０β、２１−）ジヒドロキシ−２１−クロロ
メチル−４−プレグネン−３−オン。
使用する出発原料はこれらに限定されるものではない： １７α、２０β、２１１リヒドロキシ−４−プレグネン
−３−オン、 １７α、２０β、２１−）リヒドロキシ−１゜４−プレ
グナジェン−３−オン、 １７α、２０β、２１−トリヒドロキシ−６−メチル−
４−プレグネン−３−オン、 １７α、２０β、２１−）リヒドロキシ−６−クロロー
４，６−プレグナジェン−３−オン、１７α、２０β、
２１−）ジヒドロキシ−６−エチル−１，４，６−ブレ
グナトリエンー３−オン、 １７α、２０β、２１−トリヒＰロキシー１６−メチル
−４−プレグネン−３−オン、 １７α、２０β、２１−トリヒドロキシ−１６−メチレ
ン−１，４−プレグナジェン−３−オン、１７α、２０
β、２１−）リヒドロキシーＤ−ホモー４−ｆレグネン
−３−オン、 １７α、２０β、２１−）ジヒドロキシ−２０−メチル
−４−プレグネン−３−オン、 ２１−ジメチル−１７α、２０β、２１−トリヒドロキ
シ−４−プレグネン−３−オン、１７α、２０α、２１
−トリヒドロキシ−４−ゾレグネン−３−オン、及び １７α、２０β、２１−）ジヒドロキシ−２１−クロロ
メチル−４−プレグネン−３−オン。
本発明の実施に有用なトリヒドロキシステロイドは、当
業界で公知の方法を用いて市販の大豆ステロールから容
易に製造できる。たとえば、１７α。
業界で公知の方法を用いて市販の大豆ステロールから容
易に製造できる。たとえば、１７α。
２０β、２１−）リヒドロキシー４−プレグネン−３−
オンは、１７α−ヒドロキシ−４，２０−プレグナジェ
ン−３−オンと四酸化オスミウムとの反応によって〔ル
ツィッカ（Ｒｕｚｉｃｋａ ）、Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ
、 Ａｃｔａ、、 ２２ 、７５５〜７５７ページ（１
９３９年）参照〕、１７．２１−ジアセトキシ−４−プ
レグネン−３，２０−ジオンの３−エノールエステルの
還元及びそれに続く鹸化によって〔スイス国特許第２０
７．４９６号（１９４０年２月１６日発行）〕、捷たは
米国特許第４．２７２，４４４号［１９８１年６月９日
にマツコームス（ＭｃＣｏｍｂｓ ）らに対して発行〕
の教示に従って製造できる。
オンは、１７α−ヒドロキシ−４，２０−プレグナジェ
ン−３−オンと四酸化オスミウムとの反応によって〔ル
ツィッカ（Ｒｕｚｉｃｋａ ）、Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈｉｍ
、 Ａｃｔａ、、 ２２ 、７５５〜７５７ページ（１
９３９年）参照〕、１７．２１−ジアセトキシ−４−プ
レグネン−３，２０−ジオンの３−エノールエステルの
還元及びそれに続く鹸化によって〔スイス国特許第２０
７．４９６号（１９４０年２月１６日発行）〕、捷たは
米国特許第４．２７２，４４４号［１９８１年６月９日
にマツコームス（ＭｃＣｏｍｂｓ ）らに対して発行〕
の教示に従って製造できる。
前記トリヒドロキシステロイドを本発明の実施に用いて
、このトリヒドロキシステロイドの１１β位をヒドロキ
シル化することによって対応する１１β、１７α、２０
αまたはβ、２１−テトラヒドロキシステロイドを製造
する。このヒドロキシル化は、１１β−ヒドロキシル化
の可能な培地の存在下において出発原料をインキュベー
トスることによって実施する。この方法は、クルジ２Ｊ
Ｉ属の真菌またはこの真菌によって生産される酵素の使
用を含んでなる。酵素は、所望ならば微生物から単離し
て単独で用いることもできるし、胞子または無傷のもし
くは溶解された細胞の浮遊液を用いることもできる。こ
のインキュベーションは久ムＡグユ１菌を用いた１１β
−ヒドロキシル化に常用される条件下で実施する。一般
に、インキュベーションは４０℃以下の温度において４
８時間以下の時間、実施する。微生物またはこの微生物
由来の酵素は所望ガらば適当な基質上に固定することが
できる。
、このトリヒドロキシステロイドの１１β位をヒドロキ
シル化することによって対応する１１β、１７α、２０
αまたはβ、２１−テトラヒドロキシステロイドを製造
する。このヒドロキシル化は、１１β−ヒドロキシル化
の可能な培地の存在下において出発原料をインキュベー
トスることによって実施する。この方法は、クルジ２Ｊ
Ｉ属の真菌またはこの真菌によって生産される酵素の使
用を含んでなる。酵素は、所望ならば微生物から単離し
て単独で用いることもできるし、胞子または無傷のもし
くは溶解された細胞の浮遊液を用いることもできる。こ
のインキュベーションは久ムＡグユ１菌を用いた１１β
−ヒドロキシル化に常用される条件下で実施する。一般
に、インキュベーションは４０℃以下の温度において４
８時間以下の時間、実施する。微生物またはこの微生物
由来の酵素は所望ガらば適当な基質上に固定することが
できる。
１１β−ヒドロキシル化に適当なりルブラリア属の真菌
の酵素添加種としては、たとえば、又聞が挙げられる。
の酵素添加種としては、たとえば、又聞が挙げられる。
これらの微生物の多くは公的微生 □物収集機関から入
手可能であシ、他は土壌のような天然材料から蘭学者に
知られている標準方法によって単離できる。
手可能であシ、他は土壌のような天然材料から蘭学者に
知られている標準方法によって単離できる。
適当な培地中で、たとえば、チャーネイ（Ｃｈａｒｎａ
ｙ ）及び７％−ジープ（Ｈｅｒｚｏｇ） ｒ ｉ Ｉ
Ｃ”ｔｉｏｎ ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ） ＋ １
９６７年、アカデミツク・プレス（Ａｃ［Ｌｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ ） ＋ ＝ ニー Ｅ−りに記載されて
いるようにこれらの微生物に常用される培養条件（たと
えば、炭素及び窒素源、濃度、生長促進剤、基質、溶媒
、乳化剤、ｐｌ（、温度など）を用いて通気しながら深
部培養菌を増殖させる。この培養菌にトリヒドロキシス
テロイド出発原料を粉末として、乳化された形態でまた
は適当な有機溶媒に溶解して添加することができろ。出
発原料（基質としても知られる）の培地中濃度は、培地
の全重量に基づき５％以下であることができる。
ｙ ）及び７％−ジープ（Ｈｅｒｚｏｇ） ｒ ｉ Ｉ
Ｃ”ｔｉｏｎ ｏｆ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ） ＋ １
９６７年、アカデミツク・プレス（Ａｃ［Ｌｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ ） ＋ ＝ ニー Ｅ−りに記載されて
いるようにこれらの微生物に常用される培養条件（たと
えば、炭素及び窒素源、濃度、生長促進剤、基質、溶媒
、乳化剤、ｐｌ（、温度など）を用いて通気しながら深
部培養菌を増殖させる。この培養菌にトリヒドロキシス
テロイド出発原料を粉末として、乳化された形態でまた
は適当な有機溶媒に溶解して添加することができろ。出
発原料（基質としても知られる）の培地中濃度は、培地
の全重量に基づき５％以下であることができる。
本発明方法で得られる１１β、１７α、２０αまたばβ
、２１−テトラヒドロキシステロイドの収量は使用イン
キーベーション条件によって変化するが、一般に出発原
料の量に基づく理論収量の約９０％を超える。当業者な
らば、通常の実験によって、所定の出発原料に対して最
良の微生物を含む、至適収量を生ずる至適条件を選択す
ることができる。
、２１−テトラヒドロキシステロイドの収量は使用イン
キーベーション条件によって変化するが、一般に出発原
料の量に基づく理論収量の約９０％を超える。当業者な
らば、通常の実験によって、所定の出発原料に対して最
良の微生物を含む、至適収量を生ずる至適条件を選択す
ることができる。
本発明に従って製造された１１β、１７α。
２０αまたけβ、２１−テトラヒドロキシステロイドは
、プレグナン類の対応する１１β、１７α。
、プレグナン類の対応する１１β、１７α。
２１−トリヒドロキシ−２０−オキソステロイドの製造
方法において中間体として使用できる。この方法におい
ては、テトラヒドロキシステロイドの２０α−またはβ
−ヒドロキシ基が当業界で公知の手法によってオキソ基
に転換される。たとえば、前述の好ましいテトラヒドロ
キシステロイドを、クレモネジ（Ｃｒｅｍｏｎｅｓｉ
）ら、 Ｂｉｏｔｅｃｈ、ａｎｄ。
方法において中間体として使用できる。この方法におい
ては、テトラヒドロキシステロイドの２０α−またはβ
−ヒドロキシ基が当業界で公知の手法によってオキソ基
に転換される。たとえば、前述の好ましいテトラヒドロ
キシステロイドを、クレモネジ（Ｃｒｅｍｏｎｅｓｉ
）ら、 Ｂｉｏｔｅｃｈ、ａｎｄ。
Ｂｉｏｅｎｇ、、 １７ 、１１０１〜１１０８ページ
（１９７５年）に記載された手法によってヒドロキシコ
ルチゾン（１１β、１７α、２１−トＩＪヒドロキシー
４−プレグネン−３，２０−ジオン）に転換できる。こ
の手法は２相環境において酵素２０β−ヒドロキシステ
ロイド： ＮＡＤ＋オキシドレダクターゼ（Ｅ、Ｃ，１
，１，１，５３）を使用して、２０β−ヒドロキシ基を
２０−オキソ基に酸化するかまたは２０−オキソ基を２
０β−ヒドロキシ基に還元する。弱塩基性条件下では、
酸化反応を優先させることができる。
（１９７５年）に記載された手法によってヒドロキシコ
ルチゾン（１１β、１７α、２１−トＩＪヒドロキシー
４−プレグネン−３，２０−ジオン）に転換できる。こ
の手法は２相環境において酵素２０β−ヒドロキシステ
ロイド： ＮＡＤ＋オキシドレダクターゼ（Ｅ、Ｃ，１
，１，１，５３）を使用して、２０β−ヒドロキシ基を
２０−オキソ基に酸化するかまたは２０−オキソ基を２
０β−ヒドロキシ基に還元する。弱塩基性条件下では、
酸化反応を優先させることができる。
別の転換方法は、テトラヒドロキシステロイドのＣ−２
１ヒドロキシ基を酢酸エステルまたは燐酸エステルに転
換し、フィツナーーモファット（Ｐｆｌｔｚｎｅｒ −
Ｍｏｆｆａｔ ）酸化〔フィツナー（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ
）ら、 Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、 Ｅｊユ、５６６１（１
９６５年）及びＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、 ８７ 、５６７０
（１９６５年）’：ｌによって２０−ヒドロキシ基をオ
キソ基に酸化し、そしてＣ−２１位の酢酸エステルまた
は燐酸エステルをもとのヒドロキシ基に転換することを
含んでなる。
１ヒドロキシ基を酢酸エステルまたは燐酸エステルに転
換し、フィツナーーモファット（Ｐｆｌｔｚｎｅｒ −
Ｍｏｆｆａｔ ）酸化〔フィツナー（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ
）ら、 Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、 Ｅｊユ、５６６１（１
９６５年）及びＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、 ８７ 、５６７０
（１９６５年）’：ｌによって２０−ヒドロキシ基をオ
キソ基に酸化し、そしてＣ−２１位の酢酸エステルまた
は燐酸エステルをもとのヒドロキシ基に転換することを
含んでなる。
以下の実施例は本発明の詳細な説明するものであって、
限定するものではない。実施例中、久〃プラリアー酌カ
ニノはメリーランド州ロックビルのアメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙ
ｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ）から
入手しくＡＴＣＣ１２０１７）、酵母・麦芽エキス・寒
天及びサブロー（５ａｂｏｒａｕｄ ）・デキストロー
ス・寒天は各々、ミシガン州デトロイトのディフコ・ラ
プズＪ工（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｓ 、 Ｉｎｃ、 ）及
びメリーランド州コツキースピルの？ルチモア・バイオ
ロジカＡ／１１ラブズ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｌａｂａ ）かう購入し、コーン・ステ
イープ・リカーはイリノイ州アルがのコーン・グロダク
ツ・インターナシロナル（Ｃｏｒｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ）から入手した。
限定するものではない。実施例中、久〃プラリアー酌カ
ニノはメリーランド州ロックビルのアメリカン・タイプ
・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙ
ｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ）から
入手しくＡＴＣＣ１２０１７）、酵母・麦芽エキス・寒
天及びサブロー（５ａｂｏｒａｕｄ ）・デキストロー
ス・寒天は各々、ミシガン州デトロイトのディフコ・ラ
プズＪ工（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｓ 、 Ｉｎｃ、 ）及
びメリーランド州コツキースピルの？ルチモア・バイオ
ロジカＡ／１１ラブズ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｂｉｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｌａｂａ ）かう購入し、コーン・ステ
イープ・リカーはイリノイ州アルがのコーン・グロダク
ツ・インターナシロナル（Ｃｏｒｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ）から入手した。
実施例
寒天またはサグロー・デキストロース・寒天の斜面培地
から、コーン・ステイープ・リカー２０１７１及びグル
コース２０１１／ｌを含む第１培地２５−の入った２５
０ゴのフラスコ中に移植して増殖させた。培地のＰＨは
濃水酸化カリウムを用いて６，２令に調整した。次いで
、モデルＧ−２６サイクロサーム”（Ｍｏｄｅｌ Ｇ
−２６ＰｓｙｃｒｏｔｈｅｒｍＴ’）振盪機〔ニューシ
ャーシー州、二二一プランズウィックの二二一プランズ
ウィック・サイエンティフィック社（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎ
ｓｗｉｅｋ ５ｅｉｅｎｔ１ｆｌｃ Ｃｏ、から入手）
を用いて２６℃及び２０ Ｏｒｐｍの条件でインキュベ
ートした。
から、コーン・ステイープ・リカー２０１７１及びグル
コース２０１１／ｌを含む第１培地２５−の入った２５
０ゴのフラスコ中に移植して増殖させた。培地のＰＨは
濃水酸化カリウムを用いて６，２令に調整した。次いで
、モデルＧ−２６サイクロサーム”（Ｍｏｄｅｌ Ｇ
−２６ＰｓｙｃｒｏｔｈｅｒｍＴ’）振盪機〔ニューシ
ャーシー州、二二一プランズウィックの二二一プランズ
ウィック・サイエンティフィック社（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎ
ｓｗｉｅｋ ５ｅｉｅｎｔ１ｆｌｃ Ｃｏ、から入手）
を用いて２６℃及び２０ Ｏｒｐｍの条件でインキュベ
ートした。
このような条件で３日経過後、第１培地の８〜１０ ｖ
／ｖ ％の接種材料を、コーン・ステイープ・リカー５
１１／ｌ及びグルコース５１１／ｌを含む第２培地５０
−の入った２５０ｍ１のフラスコに接種した。
／ｖ ％の接種材料を、コーン・ステイープ・リカー５
１１／ｌ及びグルコース５１１／ｌを含む第２培地５０
−の入った２５０ｍ１のフラスコに接種した。
この培地の…も同様にして６．２“４に調整し、前述と
同様にしてフラスコを３０時間インキュベートした。
同様にしてフラスコを３０時間インキュベートした。
第２培地の１０チ接種材料を、コーン・ステイープ・リ
カー４０１／／ｌ及びグルコース８１１／ｌを含む第３
培地５０−の入った２５０ｔｎｔのフラスコに加えた。
カー４０１／／ｌ及びグルコース８１１／ｌを含む第３
培地５０−の入った２５０ｔｎｔのフラスコに加えた。
この培地のｐｉ（も同様にして６．２：！に調整し、前
述と同様にしてフラスコを１０時間インキュベートした
。
述と同様にしてフラスコを１０時間インキュベートした
。
然る後に、１７α、２０β、２１−）ジヒドロキシ−４
−′ｆレグネン−３−オンをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド９１％溶液としてその最終濃度が０．０５重８％と
なるように第３培地に加えた。
−′ｆレグネン−３−オンをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド９１％溶液としてその最終濃度が０．０５重８％と
なるように第３培地に加えた。
トリヒドロキシステロイドのヒドロキシル化を促進する
ために、得られた溶液を２６℃、 ２０Ｏｒｐｍで２４
時間インキュベートした。
ために、得られた溶液を２６℃、 ２０Ｏｒｐｍで２４
時間インキュベートした。
インキーペーション開始から１５時間後及び２４時間後
に数個のフラスコの全内容物をフラスコ容量の１／２の
容量のジクロロメタンで抽出し、常用の回転振盪機で３
０分間撮振盪ることによって混合した。有機層を３０分
間放置し、分離し、この工程を繰り返した。次いで、合
した抽出物を高性能液体クロマトグラフィーによって分
析し、存在するテトラヒドロキシステロイド生成物の量
を測定した。このクロマトグラフィーは、自動ループイ
ンジェクター〔レオダイン・モデル（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ
Ｍｏｄｅｌ ） ７１２５ ）及びパリアン−ノ４リ
クローム？Ｍ（Ｖａｒｌａｎ ＶａｒｉｃｈｒｏｍｅＴ
Ｍ） ＵＶ−５０可変波長検出器を装着したパリアン・
モデル（Ｖａｒｉａｎ Ｍｏｄｅｌ ） ５０２１液体
クロマトグラフを用いて実施した。ピーク面積及び保持
時間を、パリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＣＤＳ−１１１Ｌ実
験データシステムを用いて測定した。ステロイドと転換
生成物は、Ｃ４８逆相ミクローノリクＴＭ（Ｍｌ ｃｒ
ｏ −Ｐａｋ”ＭＣＨ−１０カラム（内径３０ ｃｍ
Ｘ ４ ｍ ）及びアセトニトリル／水（容量比１０：
４０）の溶媒系を用いて分離した。操作条件は次の通シ
であった：流速：２−／分；Ｕｖ検出波長；２５４１１
ＩＩ＋＋；チャート速度：１ｍ／分；溶離温度：周囲温
度。クロマトグラフィー曲線は既知化合物の対照曲線に
対して確認した。
に数個のフラスコの全内容物をフラスコ容量の１／２の
容量のジクロロメタンで抽出し、常用の回転振盪機で３
０分間撮振盪ることによって混合した。有機層を３０分
間放置し、分離し、この工程を繰り返した。次いで、合
した抽出物を高性能液体クロマトグラフィーによって分
析し、存在するテトラヒドロキシステロイド生成物の量
を測定した。このクロマトグラフィーは、自動ループイ
ンジェクター〔レオダイン・モデル（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ
Ｍｏｄｅｌ ） ７１２５ ）及びパリアン−ノ４リ
クローム？Ｍ（Ｖａｒｌａｎ ＶａｒｉｃｈｒｏｍｅＴ
Ｍ） ＵＶ−５０可変波長検出器を装着したパリアン・
モデル（Ｖａｒｉａｎ Ｍｏｄｅｌ ） ５０２１液体
クロマトグラフを用いて実施した。ピーク面積及び保持
時間を、パリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＣＤＳ−１１１Ｌ実
験データシステムを用いて測定した。ステロイドと転換
生成物は、Ｃ４８逆相ミクローノリクＴＭ（Ｍｌ ｃｒ
ｏ −Ｐａｋ”ＭＣＨ−１０カラム（内径３０ ｃｍ
Ｘ ４ ｍ ）及びアセトニトリル／水（容量比１０：
４０）の溶媒系を用いて分離した。操作条件は次の通シ
であった：流速：２−／分；Ｕｖ検出波長；２５４１１
ＩＩ＋＋；チャート速度：１ｍ／分；溶離温度：周囲温
度。クロマトグラフィー曲線は既知化合物の対照曲線に
対して確認した。
液体クロマトグラフィー分析の結果を下記第１表に示す
。これらの結果は、１７α、２０β。
。これらの結果は、１７α、２０β。
２１−トリヒドロキシ出発原料が対応する１１β。
１７α、２０β、２１−テトラヒドロキシステロイドに
、特に２４時間のインキーペーション時間後に、高収率
で転換されることを示している。各化合物の収率は、各
化合物のピーク面積を培地中の全生成物の全面積で割っ
てから被除数に１００を掛けることによってめた。
、特に２４時間のインキーペーション時間後に、高収率
で転換されることを示している。各化合物の収率は、各
化合物のピーク面積を培地中の全生成物の全面積で割っ
てから被除数に１００を掛けることによってめた。
発明の効果
本発明は公知ステロイド製造方法の問題を回避する。本
方法は、比較的簡単で安価な出発原料を用いて１１β−
ヒドロキシステロイドを高収率で提供する。本発明によ
って得られる目的ステロイドの収率は一般に９（）％よ
りも太きい。本発明方法の出発原料は市販材料である大
豆ステロールから容易に得られる。本発明の利点は、特
定の種類のステロイド出発原料を使用するために達成さ
れる。これらの出発原料は１７α、２０αまたはβ。
方法は、比較的簡単で安価な出発原料を用いて１１β−
ヒドロキシステロイドを高収率で提供する。本発明によ
って得られる目的ステロイドの収率は一般に９（）％よ
りも太きい。本発明方法の出発原料は市販材料である大
豆ステロールから容易に得られる。本発明の利点は、特
定の種類のステロイド出発原料を使用するために達成さ
れる。これらの出発原料は１７α、２０αまたはβ。
２１−トリヒドロキシステロイドである。
特許出願人
イーストマン コダック カンノ千ニー特許出願代理人
弁理士 青 木 朗
弁理士西舘和之
弁理士 石 １） 敬
弁理士 山 口 昭 之
弁理士 西 山 雅 也
（２３）
第１頁の続き
０発 明 者 チャールズ ハワード アメリカ合衆目
フォスター ビンズ ドラ４ ０発 明 者 チャールズ アラン アメリカ合衆四マ
ツコムス ロニアル ハイ Ｉ、テネシー ３７６６３．キンゲスポート、ドブ１４
１３ １、テネシー ３７６６３．キンゲスポート、コツ ロ
ード ５２８
フォスター ビンズ ドラ４ ０発 明 者 チャールズ アラン アメリカ合衆四マ
ツコムス ロニアル ハイ Ｉ、テネシー ３７６６３．キンゲスポート、ドブ１４
１３ １、テネシー ３７６６３．キンゲスポート、コツ ロ
ード ５２８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、１７α、２０αまたはβ、２１−）リヒドロキシス
テロイド出発原料を、該出発原料を１１β−ヒドロキシ
ル化し得る培地の存在下においてインキュベートするこ
とを含んでなる１１β。 １７α、２０αまたはβ、２１−テトラヒドロキシステ
ロイドの製造方法。 ２、（ａ） １７α、２０αまたはβ、２１−）リヒド
ロキシステロイド出発原料を、該出発原料を１１β−ヒ
ドロキシル化し得る培地の存在下においてインキュベー
トして１１β、１７α、２０αまたはβ、２１−テトラ
ヒドロキシステロイドを形成し、そして （ｂ）該テトラヒドロキシステロイドの２０αまたはβ
基をオキソ基に転換する ことを含んでなる１１β、１７α、２１−）ジヒドロキ
シ−２０−オキソステロイドの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US577467 | 1984-02-06 | ||
| US06/577,467 US4588683A (en) | 1984-02-06 | 1984-02-06 | Method of preparing 11β, 17α, 20, 21-tetrahydroxy steroids and corresponding 11β, 17α, 21-trihydroxy-20-oxo steroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60184397A true JPS60184397A (ja) | 1985-09-19 |
| JPH0634749B2 JPH0634749B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=24308867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60019376A Expired - Lifetime JPH0634749B2 (ja) | 1984-02-06 | 1985-02-05 | １１β，１７α，２０，２１‐テトラヒドロキシステロイド及び１１β，１７α，２１‐トリヒドロキシ‐２０‐オキソステロイドの製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588683A (ja) |
| EP (1) | EP0154407B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0634749B2 (ja) |
| CA (1) | CA1220195A (ja) |
| DE (1) | DE3566678D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX245674B (es) * | 2000-10-30 | 2007-05-07 | Pharmacia Corp | 11 alfa hidroxilasa y oxidorreductasa de aspergillus ochraceus. |
| KR20030057549A (ko) * | 2000-11-09 | 2003-07-04 | 아스트라제네카 아베 | 블록 공중합체를 포함하는 경구용 약학 조성물 |
| EP1399463A1 (en) * | 2001-06-18 | 2004-03-24 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | PROCESS TO PREPARE 11$g(b),17$g(a),21-TRIHYDROXY-6$g(a)-METHYLPREGNA-1,4-DIENE-3,20-DIONE 21-ACETATE |
| US20070212751A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-09-13 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Microbial method for the 11beta hydroxylation of 9beta, 10alpha-steriods |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3530038A (en) * | 1966-04-25 | 1970-09-22 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for preparation of trihydroxy steroids |
| EP0042451A1 (de) * | 1980-06-21 | 1981-12-30 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 11-beta-Hydroxysteroiden |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH207496A (de) * | 1937-07-17 | 1939-11-15 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung einer Polyoxyverbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe. |
| US2658023A (en) * | 1953-04-21 | 1953-11-03 | Pfizer & Co C | Oxygenation of steroids |
| US3264194A (en) * | 1962-11-16 | 1966-08-02 | Syntex Corp | Process for the transformation of steroids using a mutant strain of arthrobacter (corynebacterjum) simplex |
| GB1083204A (en) * | 1965-03-15 | 1967-09-13 | Syntex Corp | Process for the production of 11-hydroxylated steroids |
| DE2803660A1 (de) * | 1978-01-25 | 1979-07-26 | Schering Ag | Neue in 17-position substituierte steroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
| DE2803661A1 (de) * | 1978-01-25 | 1979-07-26 | Schering Ag | Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
| US4353985A (en) * | 1980-07-14 | 1982-10-12 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 11 β-hydroxy steroids |
| US4272444A (en) * | 1980-08-14 | 1981-06-09 | Eastman Kodak Company | Dehydroformylation of steroidal aldehydes |
-
1984
- 1984-02-06 US US06/577,467 patent/US4588683A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-25 CA CA000452689A patent/CA1220195A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-02-04 DE DE8585300721T patent/DE3566678D1/de not_active Expired
- 1985-02-04 EP EP85300721A patent/EP0154407B1/en not_active Expired
- 1985-02-05 JP JP60019376A patent/JPH0634749B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3530038A (en) * | 1966-04-25 | 1970-09-22 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for preparation of trihydroxy steroids |
| EP0042451A1 (de) * | 1980-06-21 | 1981-12-30 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 11-beta-Hydroxysteroiden |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0154407B1 (en) | 1988-12-07 |
| US4588683A (en) | 1986-05-13 |
| CA1220195A (en) | 1987-04-07 |
| DE3566678D1 (en) | 1989-01-12 |
| JPH0634749B2 (ja) | 1994-05-11 |
| EP0154407A2 (en) | 1985-09-11 |
| EP0154407A3 (en) | 1986-06-25 |
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