JPS60105615A - 避妊調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、避妊調節剤、殊に子宮頚管粘液の粘度全精子
に対して本質的に非浸透性であるような程此に増大させ
るために適用するか又は殺精子作用量又は精子非可動化
量全精子又は精子の着床場所に適用する避妊調節剤に関
する。

作用 従って、本発明によれば、式■： Ｒ’　Ｒ２Ｈ，Ｃ（：Ｎｆ（）Ｎ：Ｃ（ＮＲ２）Ｎ−Ａ
−Ｎ、Ｃ（ＮＲ２）：Ｎ、Ｃ（：ＮＨ）ＮＲＲＩ 〔式中、 （＋）　Ｒ１及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく
、それぞれアルキル、アルコキシ、ニトロ又はハロゲン
によって置換されているフェニル基であり　Ｒ２及びＲ
４は双方とも水素原子であり、Ａは３〜９Ｃポリメチレ
ンニ端遊離基でおり、七の際ポリメチレン鎖は、酸素原
子によって中断させることができ及び／又は芳香族核に
よって中断させることができるか；又は （１１）二価の橋Ａは、 （ａ）　Ｍなる炭素原子に結合した原子価結合を有する
２〜１２個の炭素原子のアルキレン基、（ｂｌ　ｍ及び
ｎがそれぞれ２〜６の整数を表わしかつＹが０又はＳで
あるような −（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−１（ｄ）ｚ及びＺ
ｌがそれぞれ１〜３個の炭素原子のアルキレン基である
ような （ｅ）　Ｑが一〇−１−ｓ−１−ＳＯ−又は−８Ｏ２−
であるような であり、 Ｒ１及びａＳはそれぞれ、 （ａ）６〜１０個の炭素原子のアルキル基又は（ｂ）　
ｙがＯ又はＳでありかつアルキル基及びアルキレン基が
一緒になって３〜１５個の炭素原子を有するようなアル
キル−Ｙ−アルキレン基でおり、 ｉｔ２及びｔｔ’はそれぞれ水素原子又は１〜６Ｃアル
キル基である〕で示されるビスビグアニド。

化合物又はその酸付加塩の粘液製化量全含有することを
特徴とする、避妊調節剤力；得られる。

置換分が前記（１）に記載されているもの金表わすよう
な式Ｉのビスビグアニド化合物は、英国特許第７０５８
３８号明細書に完全に記載されており、置換分が前記（
１）に記載されているものを表わすような式Ｉのビスビ
グアニド化合物は、英国特許第１０９５９０２号明細書
し完全にＳ己載嘔れ℃おり、式Ｉの全部の該化合物は、
殺菌剤又は植物殺菌剤として記載されている。

式Ｉの好’！しいビスビグアニド化合物は、り口々へキ
シジンＣＩ、Ｒ’＝Ｒ””Ｐ−クロルフェニル酸、Ｒ２
＝＝　Ｒ４−水素原子、Ａ　＝−（ＣＨ２）６−基）な
らびに化合物Ｉ　（Ｒ’＝Ｒ’＝２−ｘｆルヘ＃シル基
、Ｒ２＝Ｒ’−水素原子、Ａ　＝−（ＣＨ２）６−基）
及びそれらの塩、殊に二塩酸塩、二酢酸塩及びニゲルコ
ン酸塩である。

式Ｉの化合物は、適当な濃度で粘膜に適用する場合、そ
の粘度を精子に対して本質的に非浸透性になるような程
度に著しく迅速に増大嘔せ、ゴムサック又は隔膜キャッ
プと同様に妊娠に対して生理的障壁を形成する。

膣粘液の粘度ヲ、粘液が式Ｉのビスビグアニドと接触す
る際に増大させること以外に、内的性質、例えば形態学
、流動学ならびに水消費及び粘弾性の性質の点で他の変
化が起こり、それは、精子に対する浸透可能性にも影響
企及ばずことができる。

試験管内で、式Ｉの化合物は、約１０−Ｓ〜１０−４％
までの濃度で有用な粘液濃化作用を生じ、遅遅調節の目
的のためにヒトの腟に適用するのに適当な量は、１．０
ｙ〜１０””ｙである。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式ＩＯビスビグ
アニド化合物は、′ｇ、精子作用量又は精子非可動化量
で雌の哺乳動物の腟に適用される。

本発明のこの点で使用するのに好ましい式Ｉのビスビグ
アニドは、クロルヘキシジン及びその塩、殊に二塩酸塩
、二部酸塩及びニゲルコン酸塩である。

試験管内で、式■の化合物は、ｌ　Ｏ−’　ｗ／ｖ　％
の最小濃度で殺Ｍ子作用又は精子非可動化作用を生じる
。

式Ｉの化合物は、常法で、例えばペッサリー、乳剤、液
体洗浄剤、ゲル剤、煙霧質泡沫又は含浸タンポンとして
膣に適用することができるか又は重合体マトリックス中
の化合物の導出制御装置で膣に適用することができる。

実施例 次に、式Ｉの化合物の粘液濃化及び精子非可動化の性質
を実施例につき証明する： 例　１ クロルヘキシジンニ酢酸塩をヒトのアルフミン４η／ｍ
ｌを含イ１するタイロードＴ６平衡塩溶液に溶解し、こ
の浴液を次いで牛の発情性粘液のｐｉｐ　、Ｍと混合し
た。混合を混合物を含有する管の４回の転倒によって達
成し、次に１５分間放置し、平衡を達成した。次に、こ
の混合物の試料を真空によって毛管の矩形部分（１００
μＸｌ闘Ｘ　５　ｃｍ　）中に引き取った。次に、充填
した毛管の１端を、ヒトの精液を少なくとも５０×１０
’／ｍｌの精子濃度及び少なくとも８０９６の死亡率で
有する貯蔵器中に装入した。この系を水蒸気で飽和した
雰囲気中で２５℃で３時間恒温保持し、次に主要な精子
が毛管に沿って移動する距離を倍率約２００×の顕微鏡
のもとで検査することによって測定した。次の結果が得
られた： 例２ クロルヘキシジンニ酢酸塩（適当な冷水浴液５０１１６
）ｆ、ヒトのアルブミン４　＝ｉｍｉで補充した、クイ
ロードＴＯ平衡塩帛液に溶解し、この浴液を少なくとも
５０×１０７／ｍ１３の精子濃度及び少なくとも８０％
の死亡率含有する新しいヒトの硝子５０　ｐＨと混合し
、２５℃で３分間恒温保持した。こうして処理された精
子の死亡率を次の２つの方法の１つによって測定した：
（＆）　クロルヘキシジンの濃度により蛋白質の沈降が
起きた場合、死亡率を深場１０μの言＋側室中で倍率２
００×の位相差顕微鏡によって評価した。

（ｂ）　浴液が光学的に澄明のままである場合、死亡率
ケレーザードップラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ　）分光分析法
によって測定した。この技術は、入射レーザーと硝子頭
部との間の相互作用によって発生したドツプラー（Ｄｏ
ｐｐｌｅｒ　）−シフト周波数を有する散乱レーザー光
線の部分を自動補正することによる分析を包含する。

次の結果が得られた。

例３ おとなの雄及び雌のオランダウサギ（Ｄｕｔｃｈｒａｂ
ｂｌｔｓ　）を使用した。発情期の膣徴候を示すものの
みを処理のために選択した。これらの５匹の雌ウサギを
上腟中に装入されるシラスティック（ａＨａａｔｉｃ　
）カニユーレを装備した注射器を用いて子宮頚管に沈着
されるクロルヘキシジンニ酢酸塩２　ＩＬｌ、　（水中
で１９６）で処理した。処理の２時間後、５匹の雌ウサ
ギを２回繁殖力のある雄ウサギとつがわせた。これら５
匹の雌ウサギを１５日後に殺し、子宮着床及び黄体の数
を記録した。次の結果は、平均着床数の百分率での抑制
率及び水２−のみを注入した６匹の対照群と比較した卵
子損失として表わされている。

例　４ クロルヘキシジン及び化合物ゝゝ八″（■、Ｒ１＝＝８
３＝２−エチルヘキシル、Ｒ２＝Ｒ’＝Ｉ（）の精子−
１Ｆ可動化の性質を市場で得られる殺精子剤ツノキシノ
ー／Ｌ／　（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ　）　９の精子−非可
動イヒの性質ト次のよりに比較した。

２０ＸＩＯ’／−よりも大きい精子数及び６０％よりも
大きい死亡率を有するヒトの精液（５０μｌ）を試験化
合物の溶液（５０μ））と混合し、この混合物の一滴を
マフラ−（Ｍａｋｌａｒ　）室上に置いた。３分後、非
運動性精子の数を計測し、非可動化された精子の百分率
を計算した。

例　５ 試験化合物の殺精子作用を次のように測定した： ヒトの精液（２００μ））及び牛血清アルゾミン（ＢＳ
Ａ）を添加したタイロード媒質媒質中の試験化合物の１
，０％溶液を温オロに混合した。３分後、さらに媒質１
．０−を添加し、この混合物を４１５１で１５分間遠心
分離した。上澄液を除去し、方法を繰り返した。第２の
ペレットをタイロード媒質１．０−中に再び懸濁させ、
精子の死亡率を検査した。クロルヘキシジン及びノノキ
シノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ　）の双方は、不可逆的
に１′ａ＋をこの濃度で非可動化し、したがって殺精子
作用を有する。

例　６ クロルヘキシジン及びノノキシノール（ｎｏｎ−ｏ：ｃ
ｙｎｏｌ　）　９の粘液濃化作用を次のように比較した
： 試験化合物の浴液（５０μｌ）を転倒を繰り返すことに
よって牛の発情期子宮頚管粘液（１００μｌ）と混合し
、この混合物全１５分間放置した。

処理した粘液を平らな毛管゛（内径０．１ｘ５ｏｉｉｔ
ン中に吸込み、管の１端をゝゝゾラスチシン（Ｐｌ−ａ
ｓｔｉｃｉｎｅ　）“でシールし、他端を精子含有貯蔵
器中に装入した。この管を湿り薄葉紙を有するヘトリ皿
中に置き、湿気を維持し、精液及び粘液を乾燥から避け
た。２時間後、硝子の貫入を倍率１００Ｘで視野当りの
精子の数を計測することによって評価した。精子が貫入
した最大距離を測定し、対照と比較した貫入の百分率で
の減少率を計算した。

例　７ 精子貫入の際の粘液中への試験化合物の拡散作用を次の
ように測定した： 毛管（内径０．２　ｘ　０．２　ｘ　５０朋）を牛の発
情期子宮頚管粘液で充填した。注射器を試験化合物の浴
液で充填し、シリコーンチューブによって平らな毛管の
１端と結合した。毛管の他端で精液を直ちに（１＝０）
添加するか又は粘液が初めて試験化合物に触れた後に時
間間隔をおいて（ｔ＝ｌｏ分間、３０分間及び６０分間
）添加した。この管を精液の添加後２時間放置し、精子
の貫入を倍率１００Ｘで視野当りの精子数を計測するこ
とによって評価した。また、対照の管を試験溶液の代り
にタイロードＴｏ媒質を用いて評価した。精子が貫入し
た最大距離を測定し、結果を対照と比較した減少率％と
して次のように表わした： 例　８ 例３に記載した方法を繰り返したが、試験処理及び処理
とつがいとの間の時間を変えた。次の結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、避妊調節剤において、式Ｉ： ＲＲＮ、Ｃ（：ＮＨ）Ｎ：ＣＣＮＨ２）Ｎ−Ａ−Ｎ、Ｃ
   ＣＮＨ２）：Ｎ、Ｃ（：Ｎ１１）ＮＲＲ１ 〔式中、 （１）　Ｒ’及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく
   、それぞれアルキル、アルコキシ、ニトロ又はハロゲン
   によって置換されているフェニル基でｈ　Ｄ　、Ｒ２及
   びＲ４は双方とも水素原子であり、Ａは３〜９Ｃポリメ
   チレンニ端遊離基であり、その際ポリメチレン鎖は、酸
   素原子によって中断でせることができ及び／又は芳香族
   核によって中断させることができるか；又は （幻　二価の橋Ａは、 （ａ）　異なる炭素原子に結合した原子価結合金有する
   ２〜１２個の炭素原子のアルキレン基、 （ｂ）　ｍ及びｎがそれぞれ２〜６の整数を表わしかつ
   ＹがＯ又はＳであるような −（ＣＨ，）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−１（ｃ）−’ｃＨ
   ２−Ｃ）−ｃｍ、、− （ｄ）　Ｚ及びｚｌがそれぞれ１〜３個の炭素原子のア
   ルキレ／基であるような （ｅ）　Ｑが一昨、−５−１−ｓｏ−又は一５ｏ２−で
   であり、 Ｒ１及びＲ’はそれぞれ、 （ａ）６〜１０個の炭素原子のアルキル基又は（ｂ）　
   ＹがＯ又はＳでありかつアルキル基及びアルキレ／基が
   一緒になって３〜１５個の炭素原子を有するような・ア
   ルキル−Ｙ−アルキレン基であり、 Ｒ２及びＲ４はそれぞれ水素原子又は１〜６Ｃアルキル
   基である〕で示されるビスビグアニド化合物又は七の酸
   付加塩の粘液濃化量を含有することを特徴とする、避妊
   調節剤。 ２、　ビスビグアニド化合物の粘液濃化量を雌の哺乳動
   物の膣内の粘膜に適用するか又はビスビグアニド化合物
   の殺精子作用量もしくは精子非可動化量を精子もしくは
   精子の着床場所に適用する、特許請求の範囲第１項記載
   の避妊調節剤。 ５、ヒスビグアニド化合物がクロルヘキシジン又はその
   酸付加塩である、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の避妊調節剤。