【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はグアニジン誘導体、特に式叩で示されるＮ−シ
アノ−Ｎ−メチル−Ｎ−１：（，４−メチル−５−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンの製造法に関
する。
上記化合物（Ｖｌ、：Ｉは、Ｈ２−受容体拮抗作用を有
し、胃および十二脂賜潰瘍治療薬として有用な化合物で
、一般名をシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）として
知られている。
従来、シメチジン〔■）の合成法として種々の方法が提
案されているが、それらは反応試薬としてシステアミン
（ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）−このものは高価で、しか
も安定性に問題がある−を必要とし、また反応生成物を
精製するには再結晶を多数回繰返さねばならない。など
工業的に不向きな点が多い。その他に４−メチル−５−
メルカプトメチルイミダゾールのナトリウム塩とＮ−シ
アノ−Ｎ −メチル−Ｎ−（２−ブロモメチル）グアニ
ジンと反応させる合成法も知られているが、出発物質で
あるイミダゾール化合物がアルカリ条件下で酸化し易い
ため、生成物の収率は極めて低いのが難点である。本発
明はこれらの問題を解決したものである。
本発明方法は、
で示される４−メチル−５−クロロメチルイミダゾール
またはその塩酸塩と、
−ＣＮ
で示されるＮ−シアノ−Ｎ’、Ｓ−エチレンイソチオウ
レアを塩基の存在下に反応させて
で示されるＮ−シアノ−Ｎ、Ｓ−エチレン−Ｎ−（（４
−メチル−５−イミダゾリル）メチル）インチオウレア
を得、この化合物とメチルアミンＣＩＶ）ＣＨａＮＨ２
（ｆｆ）
とを反応させて、
メルカプトエチル）−Ｎ−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチル）グアニジンを得、ついでこの化合物の
アルカリ金属塩を加熱することを特徴とする。
化合物（１）と化合物〔１１〕との縮合反応における塩
基性物質としては、金属ナトリウム、金属カリウム、金
属リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウ
ムアルコラード、カリウムアルコラードなどが好ましく
使用される。
また、グアニジンのような有機塩基を使用することもで
きる。
溶媒は、例えばメタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなど”である。
上記反応は０℃から還流温度まで広い範囲で行うことが
でき、１〜２時間で反応の完結をみる。
なお、化合物〔ｌ〕が塩酸塩である場合には、化合物〔
■〕は２倍モル量使用することが望ましい。過剰の化合
物〔ｌｌ）は反応後、反応生成物（化合物（Ｉｌｌ）
）の分１１ｉ！操作の過程で回収し、再使用することが
できる。
化合物（ＩＩＩ）とメチルアミン〔ハ〕との反応には、
溶媒として、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等が使用されるが、メチルアミ
ン原液を溶媒として使用すると反応の円滑な進行をみる
。反応は室温において１〜２時間で完結し、反応後は溶
媒を留去するだけで化合物〔Ｖ〕が得られる。
上記反応により得られた化合物〔Ｖ〕を、アルカリ金属
塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）の形
で加熱することにより目的化合物〔■〕が得られる。
この反応は、化合物〔Ｙ〕を溶媒中、アルカリ金属、ア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドまたは
アルカリ金属水素化物で処理することにより達成される
。化合物〔ｖ〕はアルカリ金属塩となり、ついで化合物
（Ｖｌ）に交換する。アルカリ金属は、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウムである。溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類
、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの極性溶媒が好
ましい。反応温度は８０〜１５０℃の広範囲であり、２
〜５時間で反応の完結をみる。なお、この反応工程で生
成する目的化合物（１）は仙い塩基性条件下では一部分
解するが、逐次酸性物質を加えることにより収率の低下
を防ぐことができる。酸性物質としては、塩酸、硫酸、
酢酸、リン酸など、またはこれらの弱１ｆｉ Ｍとによ
る塩を使用ずれはよい。
実施例１
（Ａ） 化合物０ｉｌ）の製造：
メタノール３０ｍ１に化合物（１１〕２．５４ｙ（２０
ミリモル）および水酸化ナトリウム０．８０ｙ（２０ミ
リモル）を加える。１５分ｔＬ拌したのち、化合物ＣＩ
）の塩酸塩１．６７ｙ（１０ミリモル）を加え、１時間
撹拌する。溶媒を留去したのち、ｌＮ塩酸２０ｍＣを加
えて冷却すると過剰の化合物The present invention relates to a method for producing guanidine derivatives, particularly N-cyano-N-methyl-N-1:(,4-methyl-5-imidazolylmethylthio)ethyl]guanidine. The above compound (Vl,:I) has H2-receptor antagonistic activity and is a compound useful as a therapeutic agent for gastric and deuteran ulcers, and its generic name is known as cimetidine. Conventionally, cimetidine Various methods have been proposed for the synthesis of [■), but they require cysteamine (NH2CH2CH2SH) as a reaction reagent, which is expensive and has stability problems, and they also require the production of reaction products. To purify it, recrystallization must be repeated many times. There are many points that make it unsuitable for industrial use. In addition, 4-methyl-5-
A synthetic method in which the sodium salt of mercaptomethylimidazole is reacted with N-cyano-N-methyl-N-(2-bromomethyl)guanidine is also known, but since the starting material, the imidazole compound, is easily oxidized under alkaline conditions. However, the problem is that the yield of the product is extremely low. The present invention solves these problems. The method of the present invention comprises reacting 4-methyl-5-chloromethylimidazole or its hydrochloride represented by the following with N-cyano-N',S-ethyleneisothiourea represented by -CN in the presence of a base. The indicated N-cyano-N, S-ethylene-N-((4
-Methyl-5-imidazolyl) methyl) inthiourea, and this compound and methylamine CIV) CHaNH2
(ff) to obtain mercaptoethyl)-N-((4-methyl-5-imidazolyl)methyl)guanidine, and then heat the alkali metal salt of this compound. Basic substances in the condensation reaction between compound (1) and compound [11] include sodium metal, potassium metal, lithium metal, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and water. Lithium oxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium alcoholade, potassium alcoholade, and the like are preferably used. It is also possible to use organic bases such as guanidine. Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and pyridine. Check for completion of the reaction. In addition, when compound [l] is a hydrochloride, compound [l]
(2) is preferably used in twice the molar amount. After the reaction, the excess compound [ll] is converted into a reaction product (compound (Ill)
) minute 11i! It can be recovered and reused during the process of operation. For the reaction between compound (III) and methylamine [c],
Alcohols such as methanol and ethanol, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. are used as the solvent, but the reaction proceeds smoothly when methylamine stock solution is used as the solvent. The reaction is completed in 1 to 2 hours at room temperature, and after the reaction, compound [V] can be obtained by simply distilling off the solvent. The target compound [■] is obtained by heating the compound [V] obtained by the above reaction in the form of an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc.). This reaction is achieved by treating compound [Y] with an alkali metal, alkali metal hydroxide, alkali metal alkoxide, or alkali metal hydride in a solvent. Compound [v] becomes an alkali metal salt and is then exchanged into compound (Vl). Alkali metals are, for example, sodium, potassium, lithium. As the solvent, alcohols such as methanol, ethanol, and t-butanol, and polar solvents such as dimethylformamide and pyridine are preferable. The reaction temperature ranged from 80 to 150°C, and
The reaction was completed in ~5 hours. Note that although the target compound (1) produced in this reaction step is partially decomposed under slightly basic conditions, a decrease in yield can be prevented by sequentially adding an acidic substance. Acidic substances include hydrochloric acid, sulfuric acid,
It is better to use acetic acid, phosphoric acid, etc., or their weak 1fiM salts. Example 1 (A) Production of compound (0il): Add 2.54y (20ml) of compound (11) to 30ml of methanol.
mmol) and 0.80y (20 mmol) of sodium hydroxide. After stirring for 15 min, compound CI
) and stirred for 1 hour. After distilling off the solvent, add 1N hydrochloric acid (20 mC) and cool to remove excess compound.
〔０〕が析出するので、こ
れをｐ取し回収する（回収率８４．７％）。ｎ３Ｍを炭
酸カリウムでアルカリ性にすると結晶が析出する。これ
をＰ取し、エタノールから再結晶して化合物［１１１）
１．３５７ ｊ／を得る。収率６１．４％。
融点１８３〜１８４℃
元素分析値（Ｃ９ＨｔＩＮ５ Ｓとして）計算値（％）
：Ｃ４８，８５、Ｈ５，０１、Ｎ３１．６５、実測値（
チ）：Ｃ４８，６１、Ｈ５，０２、Ｎ３１．６２゜−Ｉ
Ｒ（Ｎｕ ｊｏ １ ） 二’ｌ ２ ０ ０ ｔ ｌ
ｂ ９ ０ ｃｍ 。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ２．２０ （Ｓ＋ ＣＨ
８＋３Ｈ）、δ３，２０〜３．６０てｔ、ＮＣＨ２ＣＨ
２５゜２Ｈ）、δ８．７６〜４゜ｌ Ｏ（ｔ、 ＮＣＨ
２，ＣＨ２５１２８）、δ４．４３（Ｓ、ベザ２Ｎ ２
Ｈ）、δ７．４６ＩＨ）。１（
（Ｂ） 化合物〔ｖ〕の製造：
メチルアミンｌｏｄを冷却し、これに化合物〔出）１．
１０６ｙ（５ミリモル）を加え、封管して室温で７０分
間撹拌する。反応終了後、メチルアミンを留去して化合
物（Ｙ）を得る。得られた化合物ＣＤはそのまま次の合
成工程に用いることができる。単離する場合には次のよ
うに２．４−ジニトロクロルベンゼン誘導体として単彫
される。例えば、化合物ＣＤをエタノール１５−に溶解
し、これに水酸化ナトリウム０．２ｙを水１．５ ｍｅ
に溶解した液を加えたのち、２．４−ジニトロクロルベ
ンゼン１．ｏｌｙをエタノール２５ｍｅに溶解した液に
注入する。このとき、化合物ＣＤは足糸的に反応してス
ルフィドを沈澱する。水蒸負謬上で１０分間加熱して浴
解しすばやく濾過して冷却すると黄色針状結晶が析出す
る。これをエーテル、水で況浄し乾燥する。収量１．９
０２ｐ（９１，０チ）。融点２０６〜２０７℃。
（Ｃ）シメチジン〔ｖ１〕の裂Ｑニ
ジメチルホルムアミド（ＩＪＭＦ）２０ｍＥに上記で得
られた化合物〔ｖ〕を溶解し、冷却下に水系化ナトリウ
ム（ＮａＨ）０．２４？（５ミリモル）を加え、１０分
間撹拌する。反応Ｍ液を３０分を要して８５℃に加熱し
、窒素気流中、そのＵ度で２時１８１４５分保持して反
応を完結させる。反応途中、温度８５℃匂達１５分後か
ら反応終了まで、６１：酸０、５７ ｍｅを含むＤＭＦ
溶液１０ ｍｅを０．３１ｎｌずつ１５分間隔で添加す
る。反応終了後、溶媒、を留去し、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム２５１１Ｉｆ！を加え、酢酸エチル３０ｄで３回抽出
する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃
縮し、ワコーゲルＣ−３００１０９を用い、酢飯エチル
を溶媒としてカラムクロマトグラフィーに付す。目的分
画を集めたのち、溶妹を留去し、アセトニトリル力）ら
結晶化させてシメチジンＣ％１） ０．８９７９を得る
。
収率７１．２チ（化合物ＣＤから）。
融点１４０〜１４１℃
元素分析（ＣＩＯＨｔａ Ｎａ Ｓ として）計算値（
チ）：Ｃ４７，６０，Ｈ６，３９、Ｎ３８．３０、実測
値（幻：Ｃ４７，５９、）［６，３７、Ｎ３Ｂ、２９゜
実施例２
（Ａ） 化合物Ｃｍ）の製造：
ＤＭＦ２０ｍｅを冷却し、５０チ水素化ナトリウム０．
４８ｐ（１０ミリモル）を加えたのち、化合物（１１）
１．２７ｙ（１０ミリモル）を除々番と加える。
水素の発生が止むまで撹拌したのち、化合物ＣＩ）の塩
酸塩０．８３５ｙ（５ミ！Ｊモル）を除々に加え２時間
撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、ＩＮ塩酸を加え
て冷却する。析出した過剰の化合物〔ｌ）を戸数し回収
する（回収率７６．２％）。υ” ７１ｋを酢酸エチル
で洗浄したのち、Ｐ液を炭亀カリウムでアルカリ性にし
て結晶を析出させる。結晶を１戸取し、エタノールから
再結ｉｎ″・して化合物〔ＩＪ１〕ｏ、８９５＆を得る
。収率８１．０≠。／＋ｉｊｔ点１８３〜１ ８４ ℃
（Ｂ） 化合物〔ｖ〕の製造：
実施例１〔Ｂ〕と同様にして化合物ＣＤをイ６゛る。
（Ｃ） 化合物ＤＩ）の製造：
ＤＭＦ２０ｍｅに上Ｂ＋ｊ −（（Ｊ タ化合’ｒＡ
（１”Ｊ ’２加え、水酸化ナトリウム０．２ｙ（５ミ
リモル）を添加し、１５分間撹拌する。反応温度を８０
°Ｃとし、窒素気流中５時間で反応の完結をみる。反応
終了後、溶媒を留去し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２
゜ｄを加え、酊叡エチル１５ｍｅで４回抽出する。酢酸
エチル層を乾燥し、乾固したのら、少量の溶離液（タロ
ロポルム：メタノール−９：１）に溶解し、ワコーゲル
Ｃ−３００を用いてカラムクロマトクラフィーに付す。
目的分画を集め溶媒を留去し、アセトニトリルから結晶
化させてシメチジン０００、７８２ ｐを得る。収率６
２，１％（化合物〔ｖ〕から）。融点１４０〜ｌ ４１
’ｅ。
実施例３
（Ａ） 化合物（ｉｌｌ）の製造：
水酸化ナトリウム０．８（１／（２０ミリモル）を加熱
俗解したピリジン５０ｍｅに化合物〔ＬＤ ２．５４ｙ
（２０ミリモル）を加え、１０分間撹拌したのち、化合
物〔■〕の塩酸塩１．６７＠（１０ミリモル）を加え、
９０分間撹拌する。溶媒を留去し、ＩＮ塩酸２− Ｏｍ
ｅを加えて冷却すると過剰の化合物ＣＩＤが析出するの
で、これをｉ月収し回収する（回収率７７．５１．、炉
液を炭酸カリウムでアルカリ性に調ｈ１１すると結晶が
析出する。これをｐ取しエタノールから再結晶して化合
４３ Ｃ１１ｊ） １．７０６９を街る。
収率７７．２％。
（Ｂ） 化合物〔ｖ〕の製造：
実施例１〔Ｂ〕と同様にして化合物ＣＤを得る。
（Ｃ） 化合物００の製造：
ピリジン２０ｍｅに上記化合物〔ｖ〕を溶解し、これに
水酸化ナトリウム０．２（Ｊ５’（５ミリモル）を加え
１０分間撹拌する。反応溶液を８５℃に加熱し、窒素気
流中、２時ＩＦＤ ４５分反応させる。途中、８５°Ｃ
到達４０〜６０分後から反応終了まで、酢酸０．５７
ｍｅを含むピリジンン容液ｌａｍｅを５〜１．０ｍｅ／
Ｈｒの速度で添加する。反応終了後、実施例２〔Ｃ〕
と同様に処理してシメチジン〔〜ｌ〕０．７２２２を得
る。収率５７．３％（化合物〔ｖ〕から）。融点１４０
〜１４１’Ｃ０
実施例４
（Ａ） 化合物（ｉｌｌ）の製造：
Ｄ Ｍ Ｆ ４０ ｍｅに水酸化リチウム１水塩０．８
４ｙ（２０ミリモル）を加熱溶解し、これに化合物Ｃ１
１’３２．５４ ｆｌ （２０ミリモル）を加え１０分
間撹拌したのち、化合物〔１〕の塩酸塩１．６７１（１
０ミリモル）を添加し、１時間撹拌する。反応終了後、
溶媒を留去し、ＩＮｔｌｉｉｉ酸を加えて冷却すると過
剰の化合物〔■〕が析出するのでこれを戸取し回収する
（回収率６７．５ ％ ）。ｒＰｎ’ｔ、を水酸化ナト
リウムでアルカリ性に調節すると結晶が析出１−る。
結晶をＦ取し、エタノールから再結晶して化合物（ＩＩ
Ｉ〕１．８３ ｙを得る。収率８３チ。
（Ｂ） 化合物ＣＤの製造：
実施例Ｉ ＣＥ）と同様にして化合物〔ｖ〕を得る。
（Ｃ） 化合物〔■〕の製造：
ＤＭＦ４０ｍｅに上記の化合物〔ｖ〕を溶解し、これに
水酸化リチウム１水ｔｆａ０．２１ｐ（５ミｌＪモル）
を加え、１５分間撹拌する。反応溶液を１００℃に加熱
し、窒素気流中で２時間反応させる。反応終了後、溶媒
を留去し、実施例２〔ｃ〕と同様にその後の処理を行い
シメチジン（Ｖｌ） ０．６８９ Ｙを得る。収率５４
．７％（化合物〔ｖ〕から）。融点１４０〜１４１ ℃
。
上記各実施例で得られた化合物〔ｖＩ〕の融点および赤
外吸収スペクトルは標品のシメチジンのそれと一致する
。
代理人 弁理士 宮崎新八部Since [0] is precipitated, it is collected as P (recovery rate 84.7%). When n3M is made alkaline with potassium carbonate, crystals precipitate. P was removed from this and recrystallized from ethanol to form compound [111]
We get 1.357 j/. Yield 61.4%. Melting point 183-184℃ Elemental analysis value (as C9HtIN5S) Calculated value (%)
:C48.85, H5.01, N31.65, actual value (
H): C48,61, H5,02, N31.62°-I
R(Nu jo 1) 2'l 2 0 0 t l
b 90 cm. NMR (DMSO-d,): δ2.20 (S+ CH
8+3H), δ3, 20-3.60t, NCH2CH
25゜2H), δ8.76~4゜l O(t, NCH
2, CH25128), δ4.43 (S, Beza 2N 2
H), δ7.46IH). 1 ((B) Production of compound [v]: Cool the methylamine lod, and add compound [v] to it.
Add 106y (5 mmol), seal the tube, and stir at room temperature for 70 minutes. After the reaction is completed, methylamine is distilled off to obtain compound (Y). The obtained compound CD can be used as it is in the next synthesis step. When isolated, it is isolated as a 2,4-dinitrochlorobenzene derivative as follows. For example, compound CD is dissolved in 15-ml of ethanol, and 0.2y of sodium hydroxide is added to 1.5ml of water.
After adding the solution dissolved in 2,4-dinitrochlorobenzene 1. Inject oly into a solution of ethanol 25me. At this time, compound CD reacts in a byssus manner to precipitate sulfide. The solution is heated on a steam oven for 10 minutes to dissolve the solution, quickly filtered, and cooled to precipitate yellow needle-like crystals. Clean this with ether and water and dry. Yield 1.9
02p (91,0chi). Melting point: 206-207°C. (C) Dissolve the compound [v] obtained above in 20 mE of cimetidine [v1] dimethylformamide (IJMF) and form an aqueous solution of 0.24% sodium (NaH) under cooling. (5 mmol) and stir for 10 minutes. The reaction M solution was heated to 85° C. over 30 minutes and maintained at that temperature in a nitrogen stream for 2:18,145 minutes to complete the reaction. During the reaction, from 15 minutes after reaching the temperature of 85°C until the end of the reaction, DMF containing 61: acid 0, 57 me
Add 0.31 nl of solution 10 me at 15 minute intervals. After the reaction, the solvent was distilled off and 5N sodium hydroxide 2511If! and extracted three times with 30 d of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate, concentrated, and subjected to column chromatography using Wakogel C-300109 and ethyl vinegar as a solvent. After collecting the desired fractions, the dissolved fractions are distilled off and crystallized from acetonitrile to obtain cimetidine C%1) 0.8979. Yield 71.2cm (from compound CD). Melting point 140-141℃ Elemental analysis (as CIOHta Na S) Calculated value (
H): C47,60, H6,39, N38.30, actual value (phantom: C47,59,) [6,37, N3B, 29° Example 2 (A) Production of compound Cm): Cool DMF20me , 50 sodium hydride 0.
After adding 48p (10 mmol), compound (11)
Add 1.27y (10 mmol) gradually. After stirring until the evolution of hydrogen stops, 0.835y (5 mm!J mol) of the hydrochloride of compound CI) is gradually added and stirred for 2 hours. After the reaction is completed, the solvent is distilled off, IN hydrochloric acid is added, and the mixture is cooled. The precipitated excess compound [l] is collected in several cases (recovery rate 76.2%). After washing υ" 71k with ethyl acetate, the P solution is made alkaline with potassium carbonate to precipitate crystals. One crystal is taken and reconstituted with ethanol to form the compound [IJ1]o, 895&. obtain. Yield 81.0≠. /+ijt point 183-184°C (B) Production of compound [v]: Compound CD was prepared in the same manner as in Example 1 [B]. (C) Production of compound DI): B+j −((J ta compound'rA
Add 0.2y (5 mmol) of sodium hydroxide and stir for 15 minutes. Reduce the reaction temperature to 80
°C and complete the reaction in a nitrogen stream for 5 hours. After the reaction, the solvent was distilled off and 5N sodium hydroxide aqueous solution 2
Add ゜d and extract 4 times with ethyl 15me. After drying the ethyl acetate layer to dryness, it is dissolved in a small amount of eluent (taloloporum: methanol - 9:1) and subjected to column chromatography using Wakogel C-300. The desired fractions are collected, the solvent is distilled off, and the fractions are crystallized from acetonitrile to obtain cimetidine 000,782p. Yield 6
2.1% (from compound [v]). Melting point 140~l 41
'e. Example 3 (A) Production of compound (ill): Compound [LD 2.54y
(20 mmol) was added, and after stirring for 10 minutes, 1.67 @ (10 mmol) of hydrochloride of compound [■] was added.
Stir for 90 minutes. The solvent was distilled off and IN hydrochloric acid 2-Om
When e is added and cooled, excess compound CID is precipitated, so this is collected and collected every i month (recovery rate 77.51).When the furnace liquid is made alkaline with potassium carbonate h11, crystals are precipitated. The compound 43C11j) 1.7069 is obtained by recrystallization from ethanol. Yield 77.2%. (B) Production of compound [v]: Compound CD is obtained in the same manner as in Example 1 [B]. (C) Production of compound 00: Dissolve the above compound [v] in 20me of pyridine, add 0.2 (J5' (5 mmol) of sodium hydroxide) and stir for 10 minutes. Heat the reaction solution to 85 ° C. , in a nitrogen stream, 2:00 IFD for 45 minutes. During the reaction, 85°C.
From 40 to 60 minutes after arrival until the end of the reaction, acetic acid 0.57
Add pyridine solution lame containing 5 to 1.0 me/
Add at a rate of Hr. After completion of the reaction, Example 2 [C]
Cimetidine [~l]0.7222 was obtained by treatment in the same manner as above. Yield 57.3% (from compound [v]). Melting point 140
~141'C0 Example 4 (A) Production of compound (ill): 0.8 lithium hydroxide monohydrate in DMF40me
4y (20 mmol) was heated and dissolved, and compound C1 was added to it.
After adding 1'32.54 fl (20 mmol) and stirring for 10 minutes, 1.671 (1
0 mmol) and stirred for 1 hour. After the reaction is complete,
When the solvent is distilled off, INtliii acid is added and the mixture is cooled, an excess of the compound [■] is precipitated and collected at home (recovery rate: 67.5%). When rPn't is made alkaline with sodium hydroxide, crystals are precipitated. The crystals were collected from F and recrystallized from ethanol to obtain compound (II
I] Obtain 1.83 y. Yield: 83 cm. (B) Production of compound CD: Compound [v] is obtained in the same manner as in Example I CE). (C) Production of compound [■]: Dissolve the above compound [v] in DMF40me, add lithium hydroxide 1 water tfa0.21p (5 ml J mol)
and stir for 15 minutes. The reaction solution is heated to 100° C. and reacted for 2 hours in a nitrogen stream. After the reaction is completed, the solvent is distilled off, and the subsequent treatment is carried out in the same manner as in Example 2 [c] to obtain cimetidine (Vl) 0.689 Y. Yield 54
．． 7% (from compound [v]). Melting point 140-141℃
. The melting point and infrared absorption spectrum of the compound [vI] obtained in each of the above Examples match those of the standard cimetidine. Agent Patent Attorney Miyazaki Shinhachibe